醫藥行業小核酸藥物：劍指慢性病廣闊市場-220217（61頁）.pdf

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1、2021華創 版權所有華創證券醫藥團隊2022-02-17小核酸藥物：劍指慢性病廣闊市場此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。2核酸藥物是一種從基因轉錄后、蛋白質翻譯前階段進行調控的療法，不同于傳統的小分子或者單抗藥物，其藥物成分由序列經過特定設計的核苷酸構成，可以靶向多種蛋白質合成上游的mRNA。小核酸藥物是其中長度較短，堿基少于30nt的一類，主要通過堿基互補配對原則作用于細胞內的mRNA，調控蛋白質的表達，從而達到治療效果?？梢赃M一步分為單鏈的反義寡核苷酸ASO，以及雙鏈核苷酸siR

2、NA。小核酸藥物基因治療小分子/單抗生命活動過程中小核酸藥物的作用階段資料來源：https:/ 作用于蛋白質產生前，范圍廣 作用長效，有望半年給藥一次DNARNA蛋白質疾病轉錄翻譯此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。 Fire和Mello因發現RNAi獲得諾貝爾獎 羅氏諾華終止和Alnylam合作關系 Bevasiranib因免疫毒性3期臨床終止 首款GalNAc-siRNA藥物Givlaari上市，用于治療急性肝卟啉癥 首個經GalNAc修飾的產品Revusiran致18名患者死亡，3

3、期臨床試驗終止 首款ASO藥物因銷售額過低退市 三款ASO藥物臨床III期試驗失敗1978 發現ASO現象1998 發現RNAi現象2006201820192020202119892003200220112012201320142016201720092010 首款ASO藥物Vitravene上市，用于治療巨細胞病毒視網膜炎 ASO藥物Kynamro上市，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥 ASO藥物Exondys 51上市，用于治療DMD ASO藥物Spinraza上市，用于治療SMA 硫代磷酸修飾出現，大幅提升ASO的穩定性、活性和遞送效率 Dlin-MC3-DMA LNP設計 首款LNP-

4、siRNA藥物Onpattro上市，用于治療hATTR ASO藥物Tegsedi上市，用于治療hATTR1985 Ionis成立 Merck以不到20%的價格將Sirna資產出售給Alnylam Alnylam發表GalNAc-siRNA偶聯技術 Alnylam成立 輝瑞和雅培終止RNAi藥物項目 GalNAc-siRNA藥物Oxlumo上市，用于治療1型原發性高草酸尿癥 GalNAc-siRNA藥物Leqvio上市，用于治療高膽固醇血癥及混合性血脂異常 ASO藥物Waylivra上市，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征 ASO藥物Vyondys 53上市，用于治療DMD ASO藥物Viltep

5、so上市，用于治療DMD Ionis發表GalNAc-ASO偶聯技術自反義核酸和RNAi分別于1978年和1998年發現以來，小核酸藥物的機制優勢和廣闊靶點引起了制藥界的關注，到2003年已有多家致力于開發RNAi藥物的公司成立。然而未經修飾的小核酸藥物在臨床試驗中并未取得預期的療效，并且引起了免疫相關的毒性，大型制藥公司于2010年左右紛紛退出RNAi領域。隨著化學修飾和遞送系統的技術發展解決決安全性問題，小核酸藥物領域自2016年進入收獲期，當前已有8種ASO藥物和4種siRNA藥物獲批。3資料來源：https:/ (Vitravene)Ionis&NovartisCMV UL123巨細胞

6、病毒視網膜炎美國：1998.08（退市）-Mipomersen (Kynamro)Ionis&Genzyme&KastleAPOB 純合子家族性高膽固醇血癥美國：2013.01（退市）因肝毒性被EMA拒批-Eteplirsen (Exondys 51)SareptaDMD exon 51杜氏肌營養不良美國：2016.09335.244（Q1-3）Nusinersen (Spinraza)Ionis&BiogenSMN2 exon 7脊髓性肌萎縮癥美國：2016.12中國：2019.02440.7Inotersen (Tegsedi)IonisTTR 遺傳性轉甲狀腺素淀粉樣變性多發性神經病變歐洲

7、：2018.07美國：2018.1046.901（Q1-3）Volanesorsen (Waylivra)IonisAPOC3家族性乳糜微粒血癥綜合征歐洲：2019.5有條件批準因血小板減少被FDA拒批Golodirsen (Vyondys 53) SareptaDMD exon 53杜氏肌營養不良美國：2019.1264.648（Q1-3）Viltolarsen (Viltepso)Nippon ShinyakuDMD exon 53杜氏肌營養不良美國：2020.08日本：2020.03-Patisiran (Onpattro)AlnylamTTR遺傳性轉甲狀腺素淀粉樣變性多發性神經病變美國

8、：2018.08歐洲：2018.08475Givosiran (Givlaari)AlnylamALAS1急性肝卟啉癥美國：2019.11128Lumasiran (Oxlumo)AlnylamHAO11型原發性高草酸尿癥美國：2020.11歐洲：2020.1160Inclisiran (Leqvio)Alnylam&NovartisPCSK9高膽固醇血癥及混合性血脂異常歐洲：2020.12美國：2021.1212Casimersen (Amondys 45)SareptaDMD exon 45杜氏肌營養不良美國：2021.0233.784（Q1-3）資料來源：相關公司官網，華創證券此頁包含機

9、密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。單基因罕見病遺傳型ATTR DMD SMA高膽固醇血癥 慢性乙肝 高血壓肝臟慢性疾病肺部囊性纖維化 糖尿病 癌癥其他組織疾病野生型ATTR 1-抗胰蛋白酶缺乏蛋白沉積疾病5當前，GalNAc技術正在推動小核酸藥物全面進軍慢病領域，有望來帶來更好依從性和有效性。從罕見病到常見病，小核酸藥物商業價值有望迎來大幅增長。資料來源：Alnylam官網，華創證券GalNAc技術推動小核酸大舉進軍慢病領域半年一次降脂siRNA獲批，靶向心血管代謝通路產品研發火熱小核酸降壓藥初

10、露鋒芒，長效降壓安全性好010203小核酸藥物高效降低HBsAg，聯合用藥有望實現乙肝功能性治愈04第一部分056投資建議此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。偶聯修飾是當前最常用的小核酸藥物遞送系統GalNAc（N-乙?；陌肴樘前罚┡悸撔揎検钱斍白畛Ｓ玫男『怂崴幬镞f送系統，最近上市的三款siRNA藥物均采用GalNAc修飾，通過將GalNAc以三價態的方式共價偶聯至核酸3末端構成。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）配體，能以nM級高親和性結合ASGPR，隨后受體在網格蛋白介

11、導的內吞作用下將GalNAc及核酸攝取進入細胞。GalNAc偶聯修飾的優勢在于偶聯的核酸分子量較小，可以通過皮下注射的方式達到較好的藥物分布效果，并且作用時效長達數月。此外由于高效靶向肝臟，所需藥物劑量小，副作用小。但由于ASGPR僅在肝實質細胞特異性高表達，存在組織局限性。肝癌細胞分化程度高，受體表達降低，也難以用于肝癌治療。GalNAc：受體為ASGPR，僅在肝臟實質細胞特異性高表達細胞表面ASGPR數量級為106內吞循環速度快，僅需15分鐘內吞體逃逸速度低于0.01%其他配體、多肽或抗體：受體不具有組織特異性，在多個器官表達細胞表面受體數量級為104-105內吞循環速度慢，約90分鐘內吞

12、體逃逸速度低于0.01%GalNAc遞送系統作用特點7資料來源：https:/ 迅速被肝臟細胞內吞 在溶酶體中累積（對siRNA穩定性要求高） siRNA能夠持續不斷從溶酶體中釋放，相比LNP遞送有更持久的RISC裝載過程 完成裝載后RISC半衰期變化不大皮下注射血液循環肝臟細胞攝取胞內運輸及RISC裝載幾乎完全吸收大部分遞送至肝臟僅代謝產物據Alnylam公司相關研究顯示，GalNAc-siRNA偶聯化合物經皮下注射后能夠迅速通過循環系統進入肝臟，血漿中濃度迅速降低。進入肝臟后，經ASGPR介導快速被肝臟細胞內吞，并在溶酶體中積聚，緩慢釋放，持久不斷地裝載到RISC上，從而實現長效的抑制作用

13、。此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。9 慢性病患者需長期服藥，藥物依從性低。據統計，每100片開出處方的藥物中僅有25-30片能夠被正確服用。 一項研究通過分析大型健康保險公司數據庫探究藥物依從性與心血管疾病的關系，該數據庫適用于因心肌梗死或動脈粥樣硬化性疾病而住院的患者。根據使用他汀類藥物和血管緊張素轉換酶抑制劑覆蓋的天數占比，將患者分層為完全依從（80%），部分依從（40%至79%）或不依從（40%）。結果顯示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠狀動脈血運重建手術的發生比例與藥物依從性密切

14、相關。資料來源：https:/millionhearts.hhs.gov/files/TipSheet_HCP_MedAdherence.pdf，https:/ (Onpattro)Inotersen (Tegsedi)VutrisiranEplontersen公司AlnylamIonisAlnylamIonis/AstraZeneca臨床進度2018.8獲批hATTR-PNATTR-CM處于3期2018.7獲批hATTR-PNATTR-CM處于3期hATTR-PN 3期ATTR-CM 3期hATTR-PN 3期ATTR-CM 3期藥物成分LNP包裹的siRNA未包裹的ASOGalNAc-si

15、RNAGalNAc-ASO用法用量靜脈注射，每三周一次，100kg以下 0.3mg/kg，100kg及以上30mg皮下注射，第一周三次，之后每周一次，每次284mg皮下注射，每三個月一次，每次25mg（半年一針探索中）皮下注射，每月一次安全性試驗組與安慰劑組不良事件發生率相似（36.5% vs 40.3%）。試驗組發生4例嚴重的房室傳導阻滯，更高比例的眼部不良反應。嚴重不良反應比例更高（32% vs 21%），實驗組三名患者出現嚴重的血小板減少癥，其中一名腦出血，三名患者患上腎上腺炎，五名患者死亡。有黑框警告耐受性良好，未發生藥物相關的停藥或死亡，2例嚴重不良反應與藥物相關耐受性良好有效性血清

16、TTR水平降低80%，試驗組相比對照組顯著改善病情，mNIS+7 LS平均值相比基線變化9個月-2 vs 14，18個月 -6 vs 28 。血清TTR水平降低74%，試驗組相比對照組延緩病情發展，mNIS+7 LS平均值相比基線變化35周2.5 vs 11.2，70周5.8 vs25.5血清TTR水平降低80%，試驗組相比對照組顯著改善病情，mNIS+7 LS平均值相比基線變化9個月-2.24 vs 14.76將健康志愿者的TTR水平降低高達94%ATTR小核酸藥物對比10資料來源：相關公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購

17、買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。小核酸藥物為例，技術發展提升安全性及作用長效性11 對比patisiran和vutrisiran對血漿中TTR水平的降低效果，可以看出經GalNAc偶聯修飾以及優化后ESC+化學修飾的vutrisiran在每三個月給藥一次的頻率下能達到優于每三周給藥一次patisiran的抑制效果。 藥代動力學模型預測，每6個月給藥一次50mg vutrisiran或每3個月給藥一次25mg vutrisiran可能均能達到類似于每3周給藥一次30mg patisiran降低血漿TTR效果。Alnylam正在臨床III期試驗HELIOS A中進行每半年用

18、藥一次50mg vutrisiran治療ATTR-PN的探索。資料來源：Alnylam官網，華創證券Patisiran和Vutrisiran降低血漿TTR效果不同給藥劑量和頻次下Vutrisiran降低血漿TTR效果預測此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。12 小核酸藥物長效作用的特點有望提升藥物依從性，近年來大藥企針對慢性病領域的小核酸療法進行了多項重磅交易。時間出讓方受讓方交易類型交易價合作內容2021.12Arbutus齊魯制藥許可預付款：4000萬美元預付款里程碑付款：最高2.4

19、5億美元，分層特許權使用費及1500萬股權投資治療慢性乙肝藥物AB-729的大中華地區獨家開發和商業化權利2021.12Ionis阿斯利康許可預付款：2億美元里程碑付款：4.85億美元及最高29億美元的銷售里程碑共同開發用于治療ATTR的ASO藥物Eplontersen，獲得美國以外地區的獨家權益2021.11Dicerna諾和諾德收購每股38.25美元，總價值33億美元獲得該公司GalXC RNAi技術平臺及針對慢性乙肝、NASH、2型糖尿病、肥胖和罕見病等多種肝靶向藥物2020.04Alnylam黑石集團許可20億美元Inclisiran的50%特許權使用費和里程碑付款，支持vutrisi

20、ran和降血壓藥ALN-AGT等在研RNAi療法的研發2019.11Dicerna羅氏許可預付款：2億美元里程碑付款：14.7億美元及銷售分成慢性乙肝siRNA療法DCR-HBVS2019.11Medicines諾華收購每股現金85美元，總價值97億美元該公司與Alnylam合作研發針對心臟病患者降膽固醇siRNA藥物Inclisiran2019.10Akcea/Ionis輝瑞許可預付款：2.5億美元里程碑付款：13億美元及銷售分成心血管代謝疾病ASO藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，獲得該產品全球開發和商業化權益，全權負責II期以后的開發和商業化2019.08IonisGSK許可預付款

21、：2500萬美元里程碑付款：2.37億美元及雙位數銷售分成兩款針對慢性乙肝的藥物IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx2019.04Alnylam再生元許可預付款：4億美元及4億美元股權投資里程碑付款：高達2億美元合作開發靶向眼球及中樞神經系統的siRNA藥物，以及一系列肝靶向藥物，包括早先達成合作的靶向補體C5的siRNA藥物cemdisiran及再生元C5單抗聯用治療NASH2018.10Arrowhead強生許可預付款：2.5億美元，里程碑付款及銷售分成慢性乙肝藥物ARO-HBV2018.10Dicerna禮來許可預付款：2.5億美元里程碑付款：每個藥物3.5億美元獲得使用D

22、iceran的GalXC平臺開發針對心臟代謝疾病和神經退行性疾病藥物的權利2018.10Ionis羅氏許可預付款：7500萬美元里程碑付款：最高6.83億美元及銷售分成共同開發ASO藥物IONIS-FB-LRx，用于治療補體介導的疾病如干性AMD和嚴重的腎臟疾病等2018.04IonisBiogen許可預付款：3.75億及6.25億股權投資共10億美元，及里程碑付款共同開發用于治療神經疾病的多種ASO藥物2017.10AlnylamVir許可預付款及Vir股票里程碑付款：超過10億美元共同開發用于治療慢性乙肝的siRNA藥物ALN-HBV02（VIR-2218），以及其他四種用于治療傳染病的s

23、iRNA藥物2017.01Akcea/Ionis諾華許可預付款：7500萬美元，1億美元的股權投資及未來5000萬美元投資里程碑付款：共11.3億美元及銷售分成共同開發兩款治療心血管疾病的藥物AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx及其全球獨家選擇權2016.09Arrowhead安進許可預付款：3500萬美元及2150萬美元股權投資里程碑付款：6.17億美元銷售分成治療心血管疾病的siRNA藥物ARC-LPA及另一款未公開靶點的藥物獨家選擇權2015.09Ionis阿斯利康許可預付款：6500萬美元，及里程碑付款共同開發治療心血管疾病、代謝疾病及腎臟疾病的ASO藥

24、物資料來源：相關公司公告，華創證券GalNAc技術推動小核酸大舉進軍慢病領域半年一次降脂siRNA獲批，靶向心血管代謝通路產品研發火熱小核酸降壓藥初露鋒芒，長效降壓安全性好010203小核酸藥物高效降低HBsAg，聯合用藥有望實現乙肝功能性治愈04第二部分0513投資建議此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）是嚴重威脅人類，特別是中老年人健康的常見病。據世衛組織估計，2019年有1790萬人死于心血管疾病，占全球所有死亡人

25、數的32%。全球前十大死因中前兩名為缺血性心臟病和卒中，均為心血管疾病。據國家心血管病中心統計，中國心血管疾病患者人數約3.3億，因心血管疾病導致的死亡占城鄉居民總死亡原因首位，農村為46.66%，城市為43.81%，遠高于腫瘤。14資料來源：WHO “The top 10 causes of death”，國家心血管病中心中國心血管健康與疾病報告2020，華創證券2019年全球死亡原因Top10（百萬人）8.96.23.22.62.01.81.61.51.51.30246810缺血性心臟病卒中慢性阻塞性肺病 下呼吸道感染新生兒疾病肺部癌癥失智腹瀉糖尿病腎臟疾病此頁包含機密資料，其全部或任何部

26、分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。LDL-C療效有限15動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是心血管系統疾病中最常見的疾病，而血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是導致ASCVD發生/發展的關鍵因素，研究表明降低LDL-C水平能夠有效降低心血管疾病風險。當前常用他汀類藥物控制LDL-C水平，預防動脈粥樣硬化心血管疾病，但60%以上的患者療效有限，7%患者不耐受。此外，他汀類藥物存在“6%效應”，即高劑量的他汀僅比中等劑量的他汀降低6%水平的膽固醇，然而不良反應風險卻成倍增加。從美國ASCVD情況來

27、看，經他汀藥物治療后，僅20%的患者達到了LDL-C控制的目標，存在較大的臨床未滿足需求。資料來源：https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758#article_citing_articles，諾華官網，華創證券他汀類降低LDL-C效果美國ASCVD治療情況此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。是調控LDL-C水平的新靶點16 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/ke

28、xin type 9）是參與調控LDL-C的重要靶點之一。血液經過肝臟時，肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein receptor，LDLR）能夠結合LDL，并內吞進入溶酶體降解。隨后LDLR會循壞返回細胞表面繼續結合新的LDL-C，進一步降低血漿中LDL-C的水平。PCSK9能夠高親和性結合LDLR，導致LDLR內吞后降解，降低細胞表面LDLR水平從而造成患者體內LDL-C蓄積，增加心血管疾病風險。家族性高膽固醇血癥的患者體內PCSK9存在功能獲得性突變。因此，降低PCSK9的表達水平能夠恢復LDLR運載LDL-C的能力，降低LDL-C水平。資料來源：h

29、ttps:/ LDLR和PCSK9 同時結合LDL1. LDLR結合LDL2. 內吞進入溶酶體，降解LDL及LDLR2. 內吞進入溶酶體3.降解LDL4.LDLR回到細胞表面此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。單抗依從性較差，銷售爬坡較慢17當前已有Alirocumab和Evolocumab兩種靶向PCSK9的全人源化單抗于2015年獲FDA批準上市，能夠結合血漿中游離的PCSK9并促進其降解。臨床試驗結果顯示，這兩種單抗能夠降低LDL-C水平約50-60%，并降低心血管疾病風險。由于P

30、CSK9單抗需每兩周皮下注射一次，用藥頻率仍較高。年用藥費用價格約為5700美金，相比他汀類藥物昂貴，患者依從性較差。兩款單抗銷售額均增長緩慢，市場表現不佳。資料來源：Regeneron官網，Amgen官網，華創證券PCSK9單抗銷售額（百萬美元）藥品名公司LDL-C降低幅度給藥方式儲存方式年用藥費用（美元）他汀類藥物-30%-50%每日一片，口服室溫Repatha(Evolocumab)安進47%-63%皮下注射，兩周一次，每次140mg2-85718Praluent(Alirocumab)再生元賽諾菲47%-58%皮下注射，兩周一次，每次75mg2-85748Leqvio(Inclisir

31、an)諾華40%-51%皮下注射，第0、3個月各注射一次，之后每6個月一次20-25第一年9750，后續每年6500當前獲批降脂藥對比0200400600800100012002015201620172018201920202021Repatha(evolocumab)Praluent(alirocumab)此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。有望提高患者依從性，展現競爭優勢18 2021年12月22日，諾華旗下siRNA藥物Inclisiran獲得FDA批準，用于治療動脈粥樣硬化性心血

32、管疾?。ˋSCVD）。 不同于單抗，Inclisiran通過靶向PCSK9 mRNA并誘導其降解，抑制PCSK9蛋白的表達，從而降低LDL-C水平。Inclisiran基于Alnylam ESC平臺設計，通過GalNAc技術偶聯修飾靶向肝臟，可以通過皮下注射的方式達到較好的藥物分布效果，并且作用時效長達數月。 Inclisiran的長效性有望提高患者依從性。他汀類藥物服藥頻率為每日一次，單抗類藥物每兩周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可達到良好的降低LDL-C效果，大幅降低了患者的用藥頻率，有望提高患者依從性，達到更好的治療效果。資料來源： Reduction o

33、f Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Monoclonal Antibody Inhibition of PCSK9, Evan A. Stein et al.，https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758，華創證券Evolocumab（AMG 145）PK/PD曲線Inclisiran降低LDL-C效果此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。Inclisiran能夠持久且顯著地降低LDL-C

34、水平19Inclisiran的獲批是基于3項3期臨床試驗結果，其中ORION-10試驗招募了1561名動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，ORION-11試驗招募了1617名動脈粥樣硬化性心血管疾病風險等效患者，這些患者經最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法控制LDL-C升高，患者以1:1的比例隨機分配接受inclisiran（284mg）或安慰劑，在第1天、第90天通過皮下注射給藥，此后每6個月一次，為期540天。ORION-9試驗招募了482名患有雜合子家族性高膽固醇血癥的成年人，以1:1的比例隨機分配，在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射inclisiran（300mg）或安慰

35、劑。臨床試驗結果表明，每6個月皮下注射一次Inclisran能夠顯著降低LDL-C的水平，與安慰劑相比降低LDL-C的幅度相差48%-52%，表現出持久且明顯的療效。安全性方面，Inclisiran的耐受性良好。試驗組和安慰劑組中最常見的不良事件發生頻率相近。藥物相關的不良事件均為輕度或中度，并且得到迅速治療，無后遺癥。常見不良反應 ( 3%) 包括注射部位反應、關節痛、尿路感染、腹瀉、支氣管炎、四肢疼痛和呼吸困難。臨床試驗名稱受試人群入組人數LDL-C與基線相比下降幅度兩組平均降低幅度差LeqvioPlaceboORION-10動脈粥樣硬化性心血管疾病患者1561-51%1%-52%(p 0

36、.0001)ORION-11動脈粥樣硬化性心血管疾病風險等效患者1617-46%4%-51%(p 0.0001)ORION-9雜合子家族性高膽固醇血癥患者482-40%8%-48%(p 0.0001)資料來源：Novartis官網，https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387，華創證券Inclisiran臨床試驗結果此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。AZD8233有望實現口服給藥20AZD8233（ION-863633）是由阿斯利

37、康和Ionis研發的靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）藥物，由單鏈核苷酸構成，通過堿基互補配對靶向mRNA，誘導其降解，從而抑制蛋白的表達。AZD8233經GalNAc修飾，通過皮下注射靶向肝臟，當前正處于II期臨床階段。臨床試驗結果表明，單次皮下注射AZD8233有效地降低了人類血漿PCSK9蛋白濃度。在90mg劑量組中，LDL-C的最大平均降低幅度為68%。PCSK9和LDL-C在用藥后隨訪的16周內緩慢恢復到基線或接近基線水平。研究人員同時探索了AZD8233口服給藥的可行性。通過將其與癸酸鈉（一種瞬時滲透增強劑）一起制成片劑增加腸道通透性。在猴中的臨床前試驗結果顯示，口服AZD82

38、33能夠有效降低猴子的血漿中的PCSK9和LDL-C水平。皮下注射AZD8233在人體中的試驗結果口服或皮下注射AZD8233在猴子中的試驗結果資料來源：https:/www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abe9117，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。21心血管疾病的一個重要致病原因是脂質代謝出現問題，而肝臟正是脂質代謝的重要器官。當前小核酸藥物常用的遞送系統GalNAc能夠高效靶向肝臟，實現對靶點的抑制作用。心血管疾病是慢性病，

39、需長期服藥，患者用藥依從性低，小核酸藥物長效作用的特點有望提升依從性，在慢性病領域具有顯著優勢。資料來源：https:/www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(17)30002-8/fulltext，華創證券脂質代謝通路中的治療靶點此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。22 當前有多種針對心血管疾病的小核酸藥物處于臨床研究階段，靶點多樣。從公布的數據來看，小核酸藥物對不同靶點均有較好的抑制效果。資料來源：Ionis官網，Arrowhead官網，Dicerna

40、官網，華創證券類型名稱公司適應癥靶點臨床階段用藥方式最新療效數據ASOAKCEA-APOCIII-LRxIonisCVD、FCS、高甘油三酯血癥ApoC3III50/80mg，每月一次，皮下注射ApoCIII最高降低74%，甘油三酯最高降低60%TQJ230/AKCEA-APO(a)-LRxIonis/NovartisCVDApo(a)III80mg，每月一次，皮下注射98%受試者Lp(a)降低到50mg/dL，最高降低80%ION 449/AZD 8233IonisCVDPCSK9II15/30/90mg，每月一次皮下注射PCSK9最高降低95%，LDL-C最高降低73%AKCEA-ANGP

41、TL3-LRx(ION 702803)Ionis/Pfizer血脂異常、FCSANGPTL3II40/80mg，每月一次，皮下注射ANGPTL3最高降低59%，TG最高降低53%，已終止siRNAARO-APOC3 Arrowhead高甘油三酯血癥、乳糜微粒血癥ApoC3III10/25/50/100mg，第1/4周各一針，觀察至第16周皮下注射ApoCIII降低80-99%，TG降低74-92%AMG 890Arrowhead/Amgen心血管疾病Lp(a)II3-225mg，一針皮下注射Lp(a)第43天降低71-96%，第113天降低80-94%ARO-ANG3Arrowhead高甘油三

42、酯血癥、血脂異常ANGPTL3II100/200/300mg，第1/4周各一針，觀察至第16周皮下注射ANGPTL3降低78-88%，高TG患者TG降低75%，高脂血癥患者LDL-C降低29-35%SLN 360Silence Therapeutics高Lp(a)LPAI100-900mg，皮下注射Lp(a)降低46%-98%，持續150天時最高降低81%LY3561774Dicerna/禮來心血管代謝疾病ANGPTL3I皮下注射-LY3819469Dicerna/禮來心血管代謝疾病Lp(a)I皮下注射-處于臨床階段靶向脂質代謝通路的小核酸藥物GalNAc技術推動小核酸大舉進軍慢病領域半年一次

43、降脂siRNA獲批，靶向心血管代謝通路產品研發火熱小核酸降壓藥初露鋒芒，長效降壓安全性好010203小核酸藥物高效降低HBsAg，聯合用藥有望實現乙肝功能性治愈04第三部分0523投資建議此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。24乙肝（慢性乙型病毒性肝炎，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種傳染病。全球乙肝病毒攜帶者約2.96億人（WHO），國內乙肝攜帶者約8000萬左右。乙肝早期多數無癥狀，隨著疾病進展會逐漸出現肝炎、肝纖維化乃至肝癌。乙肝全球流行情況資料來源：https:/ H

44、BV通過低親和力受體（如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等），黏附到肝細胞表面，再通過大包膜蛋白的preS1區與病毒受體結合，介導細胞對病毒的內吞作用，病毒基因組rcDNA被釋放入細胞核。 在細胞核內，rcDNA可能通過細胞的DNA復制機制轉化成共價閉合環狀DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的穩定性，在細胞核內可以維持數月至數年，是抗病毒治療結束后病毒反彈的根本原因，因此清除cccDNA對根治乙型肝炎具有決定性意義。 病毒利用cccDNA轉錄出多個不同大小的mRNA，其中3.5kb為前基因組RNA（pgRNA），可反轉錄出基因組DNA并作為編碼病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，裝配好的病毒以出芽方

45、式分泌出宿主細胞而完成復制周期。資料來源： Hepatitis B virus infection, Man-Fung Yuen et al., 華創證券乙肝病毒復制周期肝細胞血液循環此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。26目前仍然沒有藥物能夠完全治愈乙肝。常用的核苷類藥物（NA，恩替卡韋、替諾福韋等）需要終身服藥且只能抑制HBV DNA復制，從而緩解炎癥活動性。對乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝整合DNA（intDNA）均無作用，更無法清除肝細胞核內的乙肝cccDNA，停藥后ccc

46、DNA又重新成為病毒復制模板。在無法徹底治愈乙肝的情況下，當前臨床上首先追求實現乙肝的功能性治愈（Functional cure），也即HBsAg和HBV DNA持續檢測不到、HBeAg陰轉、伴或不伴HBsAg血清學轉換，從而實現肝臟炎癥和組織病理學改善、降低終末期肝病包括肝癌發生率。從指標上看，與部分治愈相比，HBsAg清除（定義為HBsAg0.05 IU/mL）成為乙肝功能性治愈的核心。HBsAg會影響患者的免疫功能，導致肝細胞壞死和炎癥，從而引發肝硬化乃至肝癌。數據顯示，越早實現HBsAg清除，肝癌發生風險越低?，F有藥物經過2-5年的長期治療后，只有很低比例的患者能夠達到HBsAg轉陰和

47、停藥。其中，長效干擾素是乙肝功能性治愈的首選藥，但其副作用大、要求患者年齡60歲以下且沒有基礎疾病，臨床價值有限。資料來源：https:/www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(08)01316-4/fulltext，華創證券乙肝治愈定義特征指標縮寫部分治愈功能性治愈完全治愈乙肝表面抗原HBsAg陽性陰性陰性乙肝表面抗體抗-HBs陰性陰性/陽性陰性/陽性乙型肝炎E抗原HBeAg陰性陰性陰性乙肝病毒基因HBV DNA水平低或檢測不到檢測不到檢測不到共價閉環DNAcccDNA檢測到檢測到檢測不到整合DNAintDNA檢測到檢測到檢測不到治療藥物核苷類藥物干

48、擾素低概率/無無肝病非活動非活動，纖維化可恢復無肝癌風險較活動性肝癌風險降低隨時間下降未增加HBsAg清除時間與肝癌累積風險此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。HBsAg水平27乙肝病毒基因組cccDNA能夠轉錄多個不同長度的RNA，并翻譯為多種病毒蛋白，其中DR1和DR2兩個片段在多個轉錄本中相同。因此針對該區域設計的小核酸藥物可直接作用于病毒轉錄產生的所有mRNA，并同時誘導其降解，在病毒蛋白產生前發揮抑制作用。而經GalNAc修飾后，小核酸藥物能夠被高效遞送至肝臟組織，安全性和耐受

49、性良好。近期，多款小核酸候選藥物在臨床II期中表現出了強大的降低HBsAg的能力。Vir Biotechnology的VIR-2218聯合干擾素可清除HBsAg，強生的JNJ-3989降低HBsAg數據優異。此外還有多款其他小核酸藥物產品臨床進行中。資料來源：騰盛博藥招股書，華創證券藥物公司分類進度GSK3228836GSK/IONSASOIIGSK3389404GSK/IONSASOIIJNJ-73763989/ARO-HBVJNJ/ARWRsiRNAIIVIR-2218VIR/ALNYsiRNAI/IIRG6346/DCR-HBVSRoche/DRNAsiRNAIAB-729ABUSsiR

50、NAI處于臨床階段的治療乙肝小核酸藥物乙肝病毒基因組結構此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。28-降低HBsAg數據優異資料來源：https:/ RNA，抑制所有HBV蛋白的產生。2021年11月AASLD上，強生公布了JNJ-3989與NA、JNJ-6379聯合用藥的臨床2b期試驗數據。JNJ-6379是衣殼組裝調節劑，能夠干擾乙肝病毒衣殼與基因組組裝，導致產生空衣殼，抑制乙肝病毒的復制。研究招募了470名慢性乙型肝炎患者，按照 2:2:2:2:1:1的比例隨機分為6個組，主要終點是第