細胞基因治療CDMO行業報告：未來已來關注病毒載體外包生產-220216（70頁）.pdf

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1、細胞基因治療細胞基因治療CDMOCDMO行業報告行業報告未來已來，關注病毒載體外包生產未來已來，關注病毒載體外包生產行業深度研究行業深度研究證券研究報告證券研究報告細胞與基因療法發展如火如荼細胞與基因療法發展如火如荼，臨床開發熱情高漲臨床開發熱情高漲CGT能夠克服傳統小分子和抗體藥物在蛋白質水平進行調控的局限性，可在分子層面通過基因表達、沉默或者體外改造的手段來實現療法升級或罕見病的治療。隨著基因編輯、載體改造等技術逐步成熟與相關產品上市，領域內投融資迅速升溫，大量在研藥物進入臨床，根據ASGCT數據截至2021年10月已有1890項CGT在研項目（從臨床前到注冊前，2015年僅不到400項）

2、，其中近30%處于臨床階段，適應癥涵蓋癌癥（以CAR-T、TCR-T為主）、罕見病和AD、帕金森癥（以基因療法為主），預期2030年前后上市藥物數有望超100個（以20%臨床成功率計算）。CGT生產生產外包意愿強外包意愿強，CDMO巨頭有望分享廣闊市場巨頭有望分享廣闊市場由于復雜的技術機制、高門檻的工藝開發和大規模生產、嚴苛的法規監管要求、有限的產業化經驗，使得CGT產品相比傳統制藥更加依賴CDMO，其外包滲透率超過65%，遠超傳統生物制劑的35%。而考慮到作為核心的病毒載體的生產涉及十分復雜的工藝，難度極高，且制備周期較長，預期未來CGT的外包率仍將維持高位。根據藥明康德投資者交流數據，預計

3、2025年全球CGT CDMO市場規模將達到101億美元（五年復合35%）、國內市場達到17億美元（五年復合51%）。由于CXO巨頭如Lonza、藥明康德等產能相對較大，GMP標準完善，預計未來CDMO市場快速發展紅利將由各大巨頭分享。病毒載體生產壁壘高病毒載體生產壁壘高、步驟復雜步驟復雜，AAV載體存在較大供需缺口載體存在較大供需缺口病毒載體是目前CGT主要遞送手段，主流包括AAV（多用于基因治療）和LV（多用于細胞療法），其表達生產是CGT藥物生產核心。病毒載體生產上游（USP）主要包括轉染和培養，轉染目前主流仍以多質粒共轉染的瞬轉工藝為主，培養上可采用貼壁（工藝成熟、滴度高）或懸?。Z化

4、HEK293細胞或采用SF9昆蟲細胞后，可采用大體積反應器）的方式?？紤]到產能擴充，遠期預計穩轉懸浮培養將成為主流（降低成本、擴大規模）。下游（DSP）步驟較生物藥復雜，其收率通常僅15-30%。根據生產模型測算，預計AAV載體供需缺口將主要體現在商業化產品（部分適應癥劑量大）；LV載體供應則可以滿足商業化需求（患者數較少、劑量較?。?，大量在研CAR-T類項目或將影響企業產能的釋放。相關企業相關企業。藥明康德（并購OXGENE獲得TESSA技術）、金斯瑞生物科技（質粒業務領先）、博騰股份（團隊履歷優異、發展迅速）、和元生物（溶瘤病毒業務優勢）、康龍化成（收購Absorption、Allerga

5、n Biologics切入）。風險提示：風險提示：訂單獲取不及預期；新技術研發不及預期；業務拓展不及預期。投資要點投資要點 細胞細胞與與基因基因療法療法潛力潛力巨大，有望迎來爆發式增長巨大，有望迎來爆發式增長病毒載體生產供需分析病毒載體生產供需分析相關公司相關公司123PPT模板下載： 1.細胞與細胞與基因基因療法療法潛力潛力巨大，有望迎來爆發式增長巨大，有望迎來爆發式增長 細胞與基因療法初露崢嶸，研發熱情高漲細胞與基因療法初露崢嶸，研發熱情高漲 研發生產壁壘高企，研發生產壁壘高企，CGT CXO成為產業鏈關鍵環節成為產業鏈關鍵環節 基因治療基因治療是指將外基因治療是指通過基因添加、基因修飾、

6、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異?；蜻_到治愈疾病目的的療法 。細胞治療細胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細胞并通過體外擴增、特殊培養等處理后使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞等功能從而達到治療某種疾病的目的。根據治療途徑CGT可分為體內基因治療和體外基因治療。其中體內基因治療體內基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內；體外基因治療體外基因治療則指將患者的細胞在體外進行遺傳修飾后回輸。CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產品；2、基因修飾的人類細胞（如CAR-T、CAR-NK）產品；3、經過或未經基因修飾的、具有

7、特定功能的溶瘤病毒產品。CGT最初主要應用于遺傳性疾病治療，逐步廣泛應用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病?；蚧?細胞治療（細胞治療（CGT）：）：改變細胞原有基因表達以治療疾病的方法改變細胞原有基因表達以治療疾病的方法圖表圖表：基因治療途徑示意圖：基因治療途徑示意圖資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表圖表：基因治療產品的分類：基因治療產品的分類資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理產品分類產品分類說明說明全球范圍內已獲全球范圍內已獲批的藥品數量批的藥品數量基因治療載體產品基因治療載體產品通過基因治療載體向患者特定組織的細胞遞送治療性基因，用

8、于治療性蛋白的表達或調控。該類產品依賴于基因治療載體的遞送2細胞產品細胞產品借助整合型病毒載體（如慢病毒載體）在體外條件下將基因導入前體細胞或干細胞基因組，伴隨細胞分裂將基因傳遞至子代細胞，再將細胞回輸至體內細胞產品主要包括T細胞、NK細胞、干細胞等類別8溶瘤病毒產品溶瘤病毒產品基于對具有腫瘤殺傷力的溶瘤病毒改造所得，原理為利用其對腫瘤細胞的特異性識別，以及感染腫瘤細胞后引起的免疫激活過程，對腫瘤細胞進行靶向殺傷1 圖表圖表：全球：全球CGT技術發展史技術發展史：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT產業上下游相關公司產業上下游相關公司資料來源：醫麥客，太平洋證券研究院整理此

9、前受到第一代基因編輯技術ZFN專利壟斷的限制，整個基因編輯行業的發展停滯了多年，隨著新一代基因編輯技術（TALEN和CRISPR）的出現，行業的發展速度得到大幅提升。CRISPR的技術的開發使得基因編輯變得簡單、高效、便宜，契合了市場的需求。此外病毒載體在制備工藝上的進步使得載體純度和效力得到大幅提升，目前的病毒載體具備復制可控性、低細胞毒性、基因片段大小可調節性、癌變風險低等特性。CGT產業鏈上游主要是設備、試劑以及細胞株和模式動物等供應商，包括Thermo Fisher、Sartorius等龍頭企業；下游研發端則主要是初創型研發企業，如Bluebird、Uniqure等企業具有自研技術平臺

10、和專利，開發目的基因以及載體等；生產端除部分研發企業自建產能外，CDMO如Lonza、Catalent和藥明康德等企業構成產能的主要部分?；蚓庉嫾夹g的創新和病毒載體的優化升級基因編輯技術的創新和病毒載體的優化升級是推動行業發展是推動行業發展的重要原因的重要原因 截至目前FDA和EMA共批準4款針對遺傳性罕見病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領域內的產品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國FDA已批準的在售CGT藥物有8個，其中5個CAR-T，2個病毒載體療法，1個溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批準的在售基因治療藥物有9個，其中3個是CAR-T 療法。截至2021年7月，我國批準上市的CG

11、T藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組人p53基因腺病毒顆粒（今又生）、復星凱特的CD19 CAR-T產品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19 CAR-T產品（瑞基奧侖賽注射液） ?；蛑委熁蛑委煯a品產品圖表圖表：FDA已批準的在售基因治療制品已批準的在售基因治療制品資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理通用名通用名商品名商品名廠商廠商上市時間上市時間適應癥適應癥類別類別病毒載體病毒載體2020年銷售年銷售額（億美元）額（億美元）生產生產Idecabtagene VicleucelAbecmaCelgene2021（FDA、EMA）成人復發或難治性

12、多發性骨髓瘤患者CAR-T慢病毒-自產Lisocabtagene MaraleucelBreyanziJuno2021（FDA）成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤CAR-T慢病毒-自產Elivaldogene AutotemcelSkysonaBluebird2021（EMA）腦性腎上腺腦白質營養不良癥基因療法慢病毒MinarisBrexucabtagene AutoleucelTecartusKite2020（FDA、EMA）成人復發/難治性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤CAR-T逆轉錄病毒0.44自產Autologous CD34+ cell enriched population that c

13、ontains HSPCLibmedly Orchard2020（EMA）異色性白細胞營養不良自體造血干細胞慢病毒Onasemnogene Abeparvovec- xioi Zolgensma諾華2019（FDA）、2020（EMA）脊髓性肌肉萎縮癥基因療法腺相關病毒9CatalentBetibeglogene autotemcelZyntegloBluebird2019（EMA）-地中海貧血自體造血干細胞慢病毒MinarisTisagenlecleucelKymriah諾華2017（FDA）、2018（EMA） 難治或復發性B淋巴細胞白血病、DLBCLCAR-T慢病毒4.74OxfordV

14、oretigene Neparvovec-rzylLuxturnaSpark2017（FDA）、2019（EMA）RPE65基因突變相關的視網膜萎縮基因療法腺相關病毒-自產Axicabtagene CiloleucelYescartaKite2017（FDA）、2018（EMA）復發或難治性成人大B細胞淋巴瘤CAR-T逆轉錄病毒5.63自產Autologous CD34+ enriched cell fraction that contains CD34+ cellsStrimvelisGSK2016（EMA）由于腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）而導致的嚴重聯合免疫缺陷自體造血干細胞 逆轉

15、錄病毒Talimogene LaherparepvecImlygic安進2015（FDA、EMA）不能通過手術完全切除的晚期黑色素瘤溶瘤病毒單純皰疹病毒- CGT有望引領全球新一代療法發展有望引領全球新一代療法發展圖表圖表：細胞和基因治療行業投融資情況（億美元）：細胞和基因治療行業投融資情況（億美元）資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表圖表：細胞和基因治療領域交易情況：細胞和基因治療領域交易情況資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理CGT能夠克服傳統小分子和大分子抗體藥物在蛋白質水平進行調控的局限性，可在分子層面通過基因表達、沉默或者體外改造的手段來實現現有療法升

16、級（如CAR-T治療急性淋巴細胞白血?。┗颉盁o藥可醫”疾病的治療（如對于罕見病的治療龐大需求），從原理上來說CGT屬于新一代療法。隨著技術的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業布局的CAR-T、基因治療藥物取得優異的臨床效果，并于2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場潛力和示范效應，也使得行業融資不斷升溫，風險投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術、資本和政策的驅動下，全球基因治療行業快速升溫，大量基因治療藥物研發進入臨床階段，并自2015年起呈現爆發式增長。05010015020025020162017201820192020IPO私募投資風險投資企業合作FPO其他3913127226

17、15620246810121416182002004006008001000120014001600180020152016201720182019交易金額（億美元）交易數量（右軸） 從2016年到2020年，全球CGT藥物市場規模從5,040萬美元增長到20.8億美元，根據Frost&Sullivan預測，預計到2025年將達到305.4億美元。全球全球CGT藥物市場規模藥物市場規模圖表圖表：基因和細胞療法藥物市場規模預測（億美元）：基因和細胞療法藥物市場規模預測（億美元）資料來源：Evaluate Pharma，太平洋證券研究院整理圖表圖表：2024年全球預測銷售額年全球預測銷售額TOP1

18、0藥物（百萬美元）藥物（百萬美元）資料來源：Evaluate Pharma，太平洋證券研究院整理產品產品公司公司類別類別2019E2024ELentiglobinBluebird Bio-珠蛋白基因治療241,758AAVrh74.MHCK7.Micro-DystrophinSarepta Therapeutics微肌養蛋白基因治療-1,659SGT-001Solid Biosciences微肌養蛋白基因治療-1,589ZolgensmaNovartis生存運動神經元 （SMN） 基因治療1561,565ValoctocogeneroxaparvovecBiomarin Pharmaceuti

19、calVIII因子AAV基因治療-1,210AMT-061UniqureIX因子基因治療-741SPK-8011Spark TherapeuticsVII因子I基因治療-458Ad-RTS-hIL-12Ziopharm OncologyIL-12基因治療-378HMI-102Homology Medicines肝臟基因治療-362NSR-REP1Nightstar Therapeutics 編碼 REP1 基因治療的腺相關病毒載體-358其他其他2135289合計合計39315,36826112345761201680.3210285794136050100150200250300350201

20、7201820192020E2021E2022E2023E2024E基因療法細胞治療 現有的臨床治療布局主要還是集中在腫瘤領域，而針對系統疾病等領域也有所布局：根據ASGCT數據統計，截至2021年10月，已有1890項CGT在研項目（從臨床前到注冊前），其中約72%（1353項）處于臨床前階段、14%（264項）處于臨床臨床I期、13%（239項）處于臨床臨床II期、2%（29項）處于臨床臨床III期、5項處于即將注冊階段。按CGT在研項目所屬適應癥（存在交叉），全球超過50%在研項目針對腫瘤，罕見?。ò[瘤類，約占49%）相關項目次之，其他（不屬于腫瘤或罕見?。╉椖縿t有356項。CGT產

21、品臨床布局產品臨床布局全球全球圖表圖表：CGT在研項目數（截至在研項目數（截至2021年中）年中）資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT在研項目按適應癥分類（有交叉）在研項目按適應癥分類（有交叉）資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理10834452081491337564514843342822641020040060080010001200腫瘤相關非腫瘤罕見病神經系統感覺系統代謝相關血液相關骨骼相關抗感染相關無特定免疫系統相關心血管相關呼吸系統相關皮膚相關生殖系統相關混合激素相關（除性激素） 全球在研CGT項目中約68%為基因修飾細胞療法，其中CAR-T療法占比達到

22、49%、TCR-T占比12%；98%的CAR-T療法適應癥為腫瘤。從腫瘤適應癥相關靶點來看，CD19和BCMA為CAR-T療法常見靶點，因此是針對腫瘤在研項目最多的兩大靶點。CGT產品臨床布局產品臨床布局全球全球圖表圖表：細胞療法在研項目按類別劃分：細胞療法在研項目按類別劃分資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表圖表：細胞療法在研項目對應靶點：細胞療法在研項目對應靶點資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理 罕見病適應癥中，有445項針對非腫瘤適應癥，其中項目數較多的主要是色素性視網膜炎（27項）、肌萎縮性（脊髓）側索硬化（22項）、A型血友?。?2項）、鐮狀細胞貧血（19項）和杜氏

23、進行性肌營養不良（16項） 。非腫瘤罕見病主要是以AAV載體為主的基因治療。CGT產品臨床布局產品臨床布局全球全球圖表圖表：CGT在研非腫瘤罕見病適應癥分類在研非腫瘤罕見病適應癥分類資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT在研非腫瘤罕見病適應癥臨床后期項目在研非腫瘤罕見病適應癥臨床后期項目資料來源：ASGCT，太平洋證券研究院整理2722221916151513121111111010987655051015202530色素性視網膜炎漸凍癥血友病A鐮狀細胞貧血杜氏肌營養不良癥囊性纖維化血友病B地中海貧血貝敦氏癥戈謝病雷伯氏先天性黑朦癥遺傳性耳聾-視網膜色素變性綜合征法布里病亨

24、廷頓病額顳葉癡呆龐貝病雷特綜合征IIIB亞型黏多糖貯積癥天使綜合征弗里德賴希共濟失調癥II期期III期期注冊前注冊前獲批獲批色素性視網膜炎色素性視網膜炎 AAV-RPGR（AAV2/5-hRKp.RPGR），MeiraGTx和強生合作開發，美國III期 VoretigeneNeparvovec，Spark開發，美國、歐盟等獲批上市漸凍癥漸凍癥 DonaperminogeneSeltoplasmid（VM202），Helixmith和ReyonPharmaceuticals合作開發，美國II期血友病血友病A Giroctocogene Fitelparvovec（PF-07055480），Pfi

25、zer與Sangamo合作開發，日韓、臺灣、土耳其和美國III期 SPK-8011（SPK-FVIII AAV），Spark開發，美國III期 Roctavian（ValoctocogeneRoxaparvovec），Biomarin開發，歐盟和英國NDA鐮狀細胞貧血鐮狀細胞貧血 Betibeglogene Autotemcel（bb1111），Bluebird開發，美國III期杜氏肌營養不良癥杜氏肌營養不良癥 FordadistrogeneMovaparvovec（PF-06939926），輝瑞開發，美國和英國III期 DelandistrogeneMoxeparvovec（SRP-9001

26、），Sarepta開發，美國III期 基因治療研發和生產外包商產業鏈上游主要為設備、儀器、試劑耗材供應商，下游主要為基因治療新藥研發公司。和傳統藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學研究和臨床研究階段的相關服務外，還包括：1、目的基因的篩選、確認與功能研究；2、針對目的基因的模型構建；3、載體選擇和構建?；蛑委烠DMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業化生產階段的相關工藝開發和生產服務。目前基因治療上市藥物還較少，成熟開發經驗不多，且鑒于基因治療的特點，其臨床轉化與生命科學基礎研究關聯緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務現階段多集中于臨床

27、前及更早期研究階段，所服務客體主要為科研院所和新藥公司的基因治療先導研究。CGT CXO業務業務圖表圖表：基因治療產業鏈：基因治療產業鏈資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表圖表：基因治療：基因治療CRO（上）和（上）和CDMO（下）服務內容（下）服務內容資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理 基于基因治療行業發展環境不同，國內外的基因治療 CDMO公司的發展程度也不同?？傮w來說歐美發達地區的基因治療CDMO行業發展相對更為成熟，市場規模更大，行業格局更為成型；國內的基因治療CDMO行業處于發展初期。根據和元生物招股說明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO

28、市場規模從4.0億美元增長至7.1億美元。隨著基因治療行業的快速發展，未來全球基因治療CRO市場規模將持續穩步增長，預計于2025年增至17.4億美元。2016年至2020年，中國基因治療CRO市場規模從1.7億元增長至3.1億元，預計將于2025年增至12.0億元。CGT CRO行業規模行業規模圖表圖表：全球基因治療：全球基因治療CRO市場規模預測市場規模預測資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理圖表圖表：中國基因治療：中國基因治療CRO市場規模預測市場規模預測資料來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院整理3.964.775.446.307.058.329.9512.2314

29、.8017.410%5%10%15%20%25%02468101214161820201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場規模（億美元）同比增速（右軸）1.752.152.513.133.073.925.066.759.1112.03-5%0%5%10%15%20%25%30%35%40%02468101214201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場規模（億元）同比增速（右軸） 全球基因治療CDMO行業處于快速發展階段。根據藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場規模從10億美元

30、增長到23億美元，年復合增長率達22%；預計到2025年，全球基因治療CDMO市場規模將達到101億美元，2020年至2025年的年復合增長率將上升至35%。市場份額方面，目前外包業務相對集中于全球巨頭如Catalent、Lonza、Thermo Fisher和藥明康德等，主要是由于巨頭產能相對較大，GMP標準完善；Catalent20年CGT CDMO業務收入7.2億美元，市場份額32%居首，其次為Lonza的5.2億美元占比23%。國內基因治療CDMO行業經過近年的穩定增長，將邁入高速發展階段。根據藥明康德投資者交流資料，預計國內CDMO市場規模有望在2025年達到17億美元，20-25年

31、復合增長率達51%、25-30年仍可保持近30%復合增速。CGT CDMO行業規模行業規模圖表圖表：全球基因治療：全球基因治療CDMO市場規模預測市場規模預測資料來源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理圖表圖表：2020年全球基因治療年全球基因治療CDMO市場份額（億美元）市場份額（億美元）資料來源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理Catalent, 7.23, 32%Lonza, 5.19, 23%Thermo Fisher, 3.01, 13%藥明生基, 1.50, 7%Charles River, 1.35, 6%Oxford BioMedical, 0.60, 3%其他, 3

32、.68, 16% 圖表圖表：國內細胞與基因治療：國內細胞與基因治療CDMO企業業務涵蓋與產能建設企業業務涵蓋與產能建設太平洋證券研究院整理目前在國內CGT行業主要經營CDMO業務的企業包括16家。從這些企業的成長路徑和發展史來看主要是1）傳統CXO向CGT CDMO領域的延申；2）早期的CGT企業向CDMO轉型布局；3）學術界、產業界人才攜技術、資源與團隊打造。對國內目前CGT CDMO的主要業務情況、進行整理，可以看出“產能設施擴建”是目前應對行業難題即病毒載體的產能的主要解決手段，也是融資的主要目的。各家企業均可提供“一體化服務”：業務覆蓋到GMP級質粒、腺病毒、慢病毒、AAV、溶瘤病毒、

33、CAR-T等臨床級載體和細胞制劑的開發制備，全面滿足客戶的早期研發、臨床和大規模商業化生產的需求”，同時各企業依然有優勢業務，如和元生物的溶瘤病毒業務，宜明的AAV病毒載體生產。CGT CDMO行業國內競爭格局行業國內競爭格局公司公司目前核心工藝平臺及生產規模目前核心工藝平臺及生產規模五加和基因五加和基因在北京擁有7000多實驗場地，包括3100的GMP級中試生產車間以及配套的藥品質檢實驗室和研發實驗室,可按照GMP要求生產滿足基因藥物pre-IND和1/1I期臨床試驗的病毒載體普瑞金生物普瑞金生物擁有全球唯一融合細胞藥物與納米抗體藥物的生物藥研發平臺；分別在北京和深圳建有研發、生產用的細胞與

34、基因工程平臺、動物實驗平臺、病毒和細胞大規模制備平臺、納米抗體篩選平臺和小試、中試工藝平臺等，車間總面積約3500和元生物和元生物擁有包括貼壁細胞工廠、貼壁微載體生產，基于固定床反應器的細胞培養，基于滾瓶的細胞培養以及多種細胞的懸浮細胞培養工藝；近4500的基因治療載體研發生產綜合平臺、近7000的基因治療產品GMP生產平臺派真生物派真生物已在廣州建成“一次性技術”的占地為1500的cGMP AAV生產基地，C+A潔凈標準云舟生物云舟生物目前投入使用的GMP生產設施有將近1700；所有設施均遵循美、日、歐盟、中國以及PIC/S的GMP法規和指南進行設計及建設?？蓾M足臨床一期/二期/三期乃至商品

35、化生產的需求宜明細胞宜明細胞已建成的濟南基地GMP廠房面積達2600，C+A潔凈標準，全封閉A級隔離器生產、灌裝;按照法規要求建有獨立質粒生產平臺、病毒包裝平臺、細胞培養平臺、細胞庫平臺等，并擁有涵蓋生化、微生物、化學的質量檢測平臺;質粒載體發酵規?？蛇_200L;懸浮細胞培養最大規模為500L，慢病毒產能1E12IU; AAV產能1E16VP源興基因源興基因符合GMP要求的廠房9000，滿足病毒載體藥物從毒種建庫到細胞培養、病毒擴增、純化、質檢、分裝全流程的藥學研究工作，滿足IND和BLA申報要求， 承擔藥物臨床試驗樣品的生產和上市產品的生產碧博生物碧博生物擁有全球規模最大一一單罐3萬升哺乳動

36、物細胞生物藥生產技術，碧博臨港一期全技術-體化平臺涵蓋哺乳動物細胞培養（2000L一次性）、微生物發酵（2000L不銹鋼）、基因治療（BSL2, 500/2000L）以及制劑灌裝（凍干、水針、預充針）生產線，總產能超過1.5萬升賽諾生賽諾生全球首個也是全球唯-的最大規模GMP腺病毒基因制藥生產線，擁有設施齊全的GMP配套車間6500，質量檢測場地700藥明生基藥明生基AAV和LV貼壁：采用細胞工廠，生產規模28L65L;；AAV和LV懸浮工藝:采用一次性生物反應器，生產規模50 200L;美國費城約20000、中國無錫約13000的實驗室和生產基地澳斯康澳斯康生物生物擁有多條符合cGMP生產要

37、求的生產線，配備多臺50L、200L、500L及2,000L一次性生物反應器，能為海內外生物大分子藥物研發和生產企業提供多個項目連續批次的臨床申報樣品生產服務；目前投產10,000cGMP廠房，具備2,000L批次培養及50L灌流培養生產能力博騰生物博騰生物目前可提供DNA質粒工藝開發和GMP生產;細胞治療產品工藝開發，non-GMP和GMP生產;病毒載體工藝開發，non-GMP和GMP生產; AAV新血清型分子進化和篩選等服務;約5,000研發中心，支持GMP工藝放大和中試生產（50L規模）君厚生物君厚生物萬級潔凈車間；臨床級逆病毒載體GMP工業化生產平臺百因諾生物百因諾生物在江蘇建有2萬升

38、總細胞培養體積的CDMO生產基地，年產固體培養基320噸、液體培養基50萬升康龍化成康龍化成國內目前未有現成生產設施；國內所收購公司Allergan Biologics Limited擁有150多名員工，在英國利物浦配備了先進的cGMP生物藥生產設施金斯瑞蓬勃生物金斯瑞蓬勃生物鎮江質粒病毒商業化生產中心占地面積為200畝； GMP車間5,000；1200慢病毒：提供5L-150L不同規模的質粒生產，滿足研發、小試、中試等各個階段生產需求;慢病毒臨床級GMP生產：符合GMP法規，適用于早期臨床試驗階段，擁有成熟的慢病毒貼壁工藝和懸浮工藝;腺相關病毒臨床申報整體方案；懸浮培養工藝，滿足臨床申報要求

39、 復雜的技術機制、高門檻的工藝開發和大規模生產、嚴苛的法規監管要求、有限的產業化經驗，使得CGT產品相比傳統制藥更加依賴CDMO。據J.P.Morgan統計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統生物制劑的35%?；蛑委熜袠I的高外包率有利基因治療CDMO企業的快速發展。CRB公司于2020年完成了一份針對150家ATMP（Advanced TherapyMedical Products，即基因治療企業）企業調查的結果顯示，無論是做自體療法（autologous，利用自身采血進行CAR-T療法對自身回輸）抑或是異體療法（allogeneic，可泛指基因治療療法）以及兩者兼有的企業，選擇完全自主

40、搭建產線的一共占23%，而77%的企業選擇完全或部分交給CDMO企業來幫助完成產品的生產，尤其是針對兩者兼有的企業而言，這一比率達到84%，自體、異體療法分別為71%、72%。根據調查結果，企業對于外包業務的驅動力主要有以下因素（按影響大小從高到低）：1、現存的GMP產能的嚴重不足；2、資金成本壓力；3、相關專業的人才和勞動力的缺乏。CDMO的優勢和外包的驅動因素的優勢和外包的驅動因素圖表圖表：CGT療法研發企業對于業務外包療法研發企業對于業務外包CDMO意愿調查意愿調查資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT療法研發企業選擇療法研發企業選擇CDMO的驅動因素的驅動因素資料來源：

41、CRB，太平洋證券研究院整理29%27%16%11%15%30%60%57%54%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%僅自體療法僅異體療法均有自有工廠CMO、CDMO二者結合56%56%51%25%16%15%6%9%17%3%3%13%9%16%4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%僅自體療法僅異體療法均有現有GMP生產能力限制資本支出可用勞動力時間表安排臨床結果的不確定性 根據發表于Biopress International的一篇文章：分析腺相關病毒和慢病毒/逆轉錄病毒載體，并考慮了載體產品產量的范圍、潛在批次大小、對疾病/產

42、品類型的載體需求、靶器官、試驗數量和患者登記。結果表明，到2020年第一季度，病毒載體需求將超過CDMO的生產能力。所以，當下游的研發公司極有可能會面對本身無法滿足的產能需求時，則需要將生產的任務外包給CDMO。選擇選擇CDMO外包的必要性外包的必要性產能的缺口問題短時間內無法滿足產能的缺口問題短時間內無法滿足圖表圖表：Biopress病毒載體產能模型預測（左圖為產能不再增加情形、右圖產能為產能保持穩定增速情形）病毒載體產能模型預測（左圖為產能不再增加情形、右圖產能為產能保持穩定增速情形）資料來源：Biopress，太平洋證券研究院整理 圖表圖表：CGT研發企業在商業化生產方面的挑戰（最難研發

43、企業在商業化生產方面的挑戰（最難=1）資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT研發企業認為項目成功的驅動因素研發企業認為項目成功的驅動因素資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理如果企業為了增大產能而選擇自己搭建的話會面臨的巨大的資金壓力大規模的GMP生產平臺及配套的純化、檢測等設備；基因治療載體的研制開發和生產技術。建造平臺會在短期內給企業帶來巨大的資金壓力，而后續對于技術的研發不僅會產生額外的費用同時也會分散企業在藥物研發和臨床試驗上的精力和人力。人才與工藝經驗人才與工藝經驗外包給外包給CDMO節省時間成本節省時間成本，縮短研發縮短研發周期：周期：基因治療藥物的工藝開發難度大，

44、控制復雜，具備良好技術、工藝背景和豐富生產管理經驗的復合型人才已經成為行業的稀缺人才。同時，根據CRB的報告，我們可以看出基因治療的企業非?？粗亓鞒痰膬灮c集成流程和設備自動化解決方案兩個方面。無論是人才的培養還是流程的優化和自動化的方案解決經驗都是企業自身需要花費較高的時間成本來完成的。相對成熟的CDMO企業往往在建立初期已經摸索并對這些問題有著較好的解決方案。根據CRB的調查統計，34%的企業都認為快速上市是首要因素。尤其是對初創企業而言，時間成本的節省是其后續發展的不可忽略的重要因素。選擇選擇CDMO外包的必要性外包的必要性降低成本的考慮降低成本的考慮2.73.34.04.14.24.8

45、4.92.13.93.94.23.64.95.32.63.64.63.64.44.05.10123456工藝開發和優化工藝整合和廠房自動化法規理解勞動力資源資本資源設備選擇供應鏈物流（如冷鏈運輸）僅自體療法僅異體療法均有上市速度, 34%風險管控, 33%開支確定性, 19%透明度, 7%責任心, 6%其他, 1% CDMO提供多樣化的工藝選擇及優化服務：提供多樣化的工藝選擇及優化服務：根據調查，大部分的基因治療公司對于是否保持現有產品技術有著很強的不確定性，只有19%的公司選擇不會更換。而在剩下的81%的公司中，全部表示會在5年時間內發生技術的更換。根據FDA的規定，基因治療產品在申報IND

46、時就必須確定生產工藝，此后若有重大變更須申報驗證。因此基因治療工藝要保持靈活性，而企業存在一定的轉換成本，所以選擇CDMO公司可以規避公司本身更換的風險。質檢成本對于初創小規模企業或高達質檢成本對于初創小規模企業或高達1/3：我們認為對于處于研發期的CGT產品，生產批次較小，CDMO企業具備規模優勢。針對目前行業內大多數為初創企業，外包給CDMO企業無疑是個理想的選擇。選擇選擇CDMO外包的必要性外包的必要性降低成本的考慮降低成本的考慮圖表圖表：CGT研發企業近期更換基因編輯技術意愿研發企業近期更換基因編輯技術意愿資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表圖表：CGT研發企業產品技術更換時間調

47、查研發企業產品技術更換時間調查資料來源：CRB，太平洋證券研究院整理是, 19%否, 19%不確定, 62%未來1年內, 30%未來1-3年內, 52%未來3-5年內, 19% 圖表圖表：近五年大型藥企在：近五年大型藥企在CGT領域的并購布局領域的并購布局，太平洋證券研究院整理天時：基因治療需求迅猛增長，短時間內產能無法跟上；目前初創企業較多，在研發成本和時間成本的因素下，選擇CDMO是明智的；而大藥企可以將精力集中在藥物的研發和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合cGMP的生產設備和其它資源。地利：基因治療行業的固有屬性：生產工藝具有高度多樣性和復雜性，需要數年才能構建相關的專業知識體

48、系；生產平臺的搭建需要大量的資金和時間投入；后續工藝的選擇與質檢對小規模初創企業不友好。通過將部分關鍵試劑/非核心輔料產品外包，藥企可以將精力集中在藥物的研發和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合GMP標準的相關生產設備和其它資源。以推出全球首款CAR-T產品的跨國大藥企Novartis為例,Novartis與CDMO企業Oxford BioMedica公司簽訂了數年的合同，為其已上市基因療法產品Kymriah提供制造過程中所需要的病毒載體。包括像聯合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T產品的Kite/Gilead也簽訂了CDMO外包服務協議。如前所述，CGT行業面臨來自于

49、除了腫瘤外的罕見病和慢性病的極大需求，而CGT本身的全新治療理念是這一行業可以持續發展的重要原因，受益于CGT本身的發展，我們認為CGT CDMO也具備著持續發展的動力?；蛑委熁蛑委烠DMO占據天時占據天時和地利和地利 2. 行業行業面臨的瓶頸面臨的瓶頸病毒載體產能病毒載體產能 病毒載體病毒載體的生產是潛在“卡脖子”的生產是潛在“卡脖子”障礙障礙 病毒載體的供需計算病毒載體的供需計算 針對基因治療的遞送，目前有兩種解決思路：機械和物理遞送以及基于載體的基因遞送。非病毒載體遞送主要是考慮到病毒載體安全性、治療性DNA容量以及成本等問題，目前非病毒載體包括質?；蚵懵禗NA（非病毒）、LNP遞送

50、系統等，但體內轉染效果差以及毒性過大嚴重制約了非病毒載體的臨床轉化。病毒載體則包括常用的腺相關病毒AAV、慢病毒LV和逆轉錄病毒RV等載體。優質的病毒載體應具備有足夠的空間來遞送大片段的治療基因；具有高轉導效率，能感染分裂和非分裂的細胞；能靶向特定的細胞，且可以長期穩定表達轉基因；具有較低的免疫原性的或致病性，不會引起炎癥；具備大規模生產的能力等優點。人工改造的病毒是目前基因治療中最常用的載體。病毒載體優化升級則貫穿了整個基因治療的發展史，感染效率更高、安全性更好的病毒載體的使用也是近年基因治療取得成功的關鍵動因。根據ASGCT數據，89%在研CGT項目采用病毒載體作為遞送系統，AAV和LV是