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1、 醫藥生物/行業深度分析報告/2025.04.03 請閱讀最后一頁的重要聲明！全球前沿創新專題報告（六）證券研究報告 投資評級投資評級:看好看好(維持維持)最近 12 月市場表現 分析師分析師 張文錄 SAC 證書編號：S0160517100001 分析師分析師 華挺 SAC 證書編號：S0160523010002 分析師分析師 趙千 SAC 證書編號：S0160524020001 相關報告 1.聯用治療成為降脂趨勢，新型藥物崛起 2025-03-30 2.腦機接口行業動態梳理 2025-03-28 3.創新醫藥雙周報 2025-03-25 ActR 通路通路阻斷阻斷的臨床應用之增肌的臨床應用

2、之增肌 核心觀點核心觀點 阻斷阻斷 ActR 信號通路可以有效促進肌肉增長信號通路可以有效促進肌肉增長：轉化生長因子（TGF）超家族中的 Activin A、Myostatin（GDF8）、GDF11 被發現通過激活素受體通路對肌肉、血液和骨骼起到重要的調節作用。以目前研究相對成熟的 Myostatin為例，Myostatin 與激活素受體（ActR）結合后激活 Smad2/3 信號通路，抑制肌肉細胞的增殖與分化。因此，阻斷激活素受體（ActR）通路被臨床用于治療肌肉萎縮相關疾?。ㄈ?SMA 等遺傳性神經肌肉疾病或因癌癥、減肥導致的肌肉流失）。ActR 通路阻斷八仙過海，陸續迎來數據讀出通路阻

3、斷八仙過海，陸續迎來數據讀出：主流通路阻斷策略包括：1）I 型受體抑制劑（AKT 抑制劑主要集中在腫瘤領域）；2）II 型受體抗體（以單抗為主，阻斷 ActRIIA/B 的受體結合域），代表藥物為 Bimagrumab（禮來）、LAE102（來凱醫藥）；3）配體陷阱，代表藥物為 Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma）、Luspatercept（Acceleron）；4）配體選擇性抑制劑（與 Myostatin 等特定配體結合，阻斷其與相應受體的結合），代表藥物為 Trevogrumab（Regeneron）、Taldefgrobep(BIOHAVEN)、Gareto

4、smab（Regeneron）、Apitegromab（Scholar Rock）、GYM329（Roche）等。增肌治療需求較大，市場空間廣闊增肌治療需求較大，市場空間廣闊：遺傳性神經肌肉疾病患者（如 SMA、DMD 等）、老齡人群和減重人群均存在較大增肌治療需求。SMA 患者接受SMN 靶向治療后仍會因肌無力而逐漸喪失功能，SMN 靶向治療+肌肉靶向治療是未來治療趨勢；目前全球獲批 SMA 藥物均為 SMN 靶向治療，合計銷售額大約 45 億美元左右，暫無肌肉靶向治療獲批，存在較大臨床未滿足需求。除了 SMA、DMD 等基因相關疾病導致的肌肉萎縮，衰老和減肥等也都會帶來肌肉流失、肌力衰弱，

5、會帶來全因死亡風險的顯著提升；尤其是近年來 GLP-1RA 類藥物的廣泛使用，目前的 GLP-1RA 療法會帶來使用者約 25-40%肌肉流失，因此老齡人群和減重人群也存在較大的增肌治療需求。投資投資建議建議：建議關注國內布局相關資產的公司，如來凱醫藥-B（2105）、宜明昂科（1541）等。風險提示：風險提示：臨床數據不及預期風險，臨床研發進度不及預期風險，監管審批不及預期風險。數據來源：wind 數據，財通證券研究所 -19%-11%-3%4%12%19%醫藥生物滬深300上證指數 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 2 行業深度分析報告/證券研究報告 1 激活素受體通路（激

6、活素受體通路（ActR Pathway）.4 1.1 通路作用機制通路作用機制.4 1.2 通路阻斷策略通路阻斷策略.5 1.3 關鍵配體之一：關鍵配體之一：Myostatin.6 2 ActR 通路阻斷的臨床應用：脊髓性肌萎縮癥（通路阻斷的臨床應用：脊髓性肌萎縮癥（SMA）.7 2.1 脊髓性肌萎縮癥（脊髓性肌萎縮癥（SMA）.7 2.2 SMA 獲批療法局限性獲批療法局限性.8 2.3 SMA 臨床未滿足需求臨床未滿足需求.9 3 ActR 通路阻斷的臨床應用：體重管理通路阻斷的臨床應用：體重管理.10 4 靶向靶向 ActRII 通路藥物通路藥物.11 4.1 Apitegromab(S

7、cholar Rock).11 4.1.1 SMA 適應癥適應癥.11 4.1.2 體重管理適應癥體重管理適應癥.13 4.2 Taldefgrobep(BIOHAVEN).14 4.3 GYM329(ROCHE).18 4.4 Trevogrumab(REGENERON).19 4.5 Bimagrumab(Eli Lilly).21 4.6 LAE102（來凱醫藥）（來凱醫藥）.24 5 風險提示風險提示.24 圖圖 1.激活素受體通路激活機制激活素受體通路激活機制.5 圖圖 2.靶向靶向 latent Myostatin 有望減輕藥物毒性問題有望減輕藥物毒性問題.6 圖圖 3.Myost

8、atin 的生物合成的生物合成.7 圖圖 4.SMA 的臨床分型的臨床分型.8 圖圖 5.SMA 存在肌肉萎縮針對性治療需求存在肌肉萎縮針對性治療需求.10 圖圖 6.SMA 現有治療方案市場空間大約現有治療方案市場空間大約 45 億美元億美元.10 圖圖 7.肌肉保留對于健康減重具有重要意義肌肉保留對于健康減重具有重要意義.11 圖圖 8.Apitegromab Ph3 達到主要終點達到主要終點.12 圖圖 9.Apitegromab Ph3 所有亞組均顯示所有亞組均顯示 Apitegromab 獲益優于安慰劑組獲益優于安慰劑組.12 內容目錄 圖表目錄 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和

9、行業評級標準 3 行業深度分析報告/證券研究報告 圖圖 10.Apitegromab Ph3 HFMSE 取得顯著優勢取得顯著優勢.12 圖圖 11.Apitegromab Ph3 中中 HFMSE3 分比例顯著高于安慰劑組分比例顯著高于安慰劑組.12 圖圖 12.Apitegromab Ph3 安全性數據顯示安全耐受安全性數據顯示安全耐受.13 圖圖 13.Apitegromab Ph3 試驗設計試驗設計.13 圖圖 14.Apitegromab Ph3 患者基線患者基線.13 圖圖 15.Ph2 臨床計劃臨床計劃.14 圖圖 16.SRK-439 臨床前數據顯示具有肌肉保護作用臨床前數據顯

10、示具有肌肉保護作用.14 圖圖 17.Taldefgrobep 作用機制作用機制.15 圖圖 18.Taldefgrobep、Apitegromab 和和 GYM329 的作用機制示意圖的作用機制示意圖.15 圖圖 19.Taldefgrobep Ph2 主要終點未達到統計學差異主要終點未達到統計學差異.16 圖圖 20.Taldefgrobep ph1 數據顯出具有肌肉質量增長效應數據顯出具有肌肉質量增長效應.17 圖圖 21.GYM329 作用機制和給藥方式作用機制和給藥方式.18 圖圖 22.GYM329 臨床前數據顯示出具有更優的肌肉質量增長效應臨床前數據顯示出具有更優的肌肉質量增長效

11、應.18 圖圖 23.Trevogrumab ph2 試驗設計試驗設計.19 圖圖 24.聯合療法可以顯著改善減重結構聯合療法可以顯著改善減重結構.21 圖圖 25.Bimagrumab ph2 臨床設計臨床設計.22 圖圖 26.Bimagrumab ph2 數據顯示可以顯著提升肌肉質量數據顯示可以顯著提升肌肉質量.22 圖圖 27.Bimagrumab ph2 安全性數據安全性數據.23 圖圖 28.Bimagrumab 目前正在開展目前正在開展 2 項臨床試驗項臨床試驗.23 圖圖 29.來凱醫藥管線布局來凱醫藥管線布局.24 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 4 行業深

12、度分析報告/證券研究報告 1 激活素受體通路（激活素受體通路（ActR Pathway）1.1 通路作用機制通路作用機制 轉化生長因子（TGF）超家族包含三十多個成員；其中許多在胚胎發育和出生后的生長過程中至關重要。其中 Activin A、Myostatin（GDF8）、GDF11 被發現通過激活素受體通路對肌肉、血液和骨骼起到調節作用。以其中一個配體 Myostatin 為例，激活素受體通路的激活機制可以簡述為以下過程：1）Myostatin（GDF8）與激活素受體復合物結合（II 型受體捕獲配體、進而吸引I 型受體靠近并與配體結合、受體復合物以緊密構型完成組裝）；2）受體復合物的空間鄰近

13、性使得 II 型受體得以磷酸化激活 I 型受體；3）I 型受體磷酸化 Smad2/Smad3 復合物，并招募 Smad4 組分；下調 AKT 的表達，并在下游去磷酸化 FOXO；4）Smad 復合物和 FOXO 進入細胞核后，作為轉錄因子，激活參與肌肉萎縮的下游基因的表達，如 MuRF1 和 Atrogin1；5）通過泛素化作用加速肌肉蛋白的分解，導致肌肉萎縮。激活素受體復合物包括兩個 I 型受體和兩個 II 型受體，與經典 TGF 信號通路類似，I 型受體負責信號轉導，但自身無法單獨結合配體；II 型受體捕獲胞外配體，進而激活 I 型受體。其中：1）I 型受體：有七種不同的 I 型受體（AL

14、K17），它們對不同的配體有不同的偏好性：ALK4 被認為是 Activin A 的主要 I 型受體，而 ALK7 主要是 Activin B和 Activin AB 的 I 型受體；ALK4 和 ALK5 均介導肌 Myostatin 和 GDF11 的信號傳導。2）II 型受體：有五種不同的 II 型受體，包括轉化生長因子受體 II 型（TRII）、骨形態發生蛋白受體 II 型（BMPRII）、抗繆勒管激素受體 II 型（AMHR）、激活素受體 IIA 型（ActRIIA）和激活素受體 IIB 型（ActRIIB）。Activin 和 GDF11 的主要 II 型受體功能由 ActRIIA

15、 和 ActRIIB 共同承擔，每個受體對配體的親和力大致相同；ActRIIB 對 Myostatin 的親和力顯著強于 ActRIIA，因此 Myostatin 的主要 II 型受體是 ActRIIA。此外，Myostatin 還通過下調 GLUT1/GLUT4 參與葡萄糖代謝，臨床試驗證明抑制Myostatin 具有減少脂肪堆積、改善葡萄糖代謝的作用。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 5 行業深度分析報告/證券研究報告 圖1.激活素受體通路激活機制 數據來源：Inhibition of myostatin and related signaling pathways for

16、 the treatment of muscle atrophy in motor neuron diseases,Elena,et al.，財通證券研究所 1.2 通路阻斷策略通路阻斷策略 1）I 型受體抑制劑 以小分子為主，通過占據ALK激酶的腺苷三磷酸結合位點，從而阻斷其對Smad2/3的磷酸化。ALK 抑制劑的研究主要集中在惡性腫瘤領域，本文不做重點闡述。2）II 型受體抗體 以單抗為主，阻斷 ActRIIA/B 的受體結合域。代表藥物：Bimagrumab（禮來）是一種針對 ActRIIA 和 ActRIIB 的單抗，可以同時靶向這兩種受體；LAE102（來凱醫藥）是 ActRIIA

17、 高選擇性單抗、LAE103 是ActRIIB 高選擇性單抗、LAE123 是 ActRIIA/IIB 雙靶點抑制劑。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 6 行業深度分析報告/證券研究報告 3）配體陷阱（誘餌受體）誘餌受體是一種重組蛋白，通過 ActRIIA/B 的配體結合域與 Fc 段融合，實現對相應配體的捕獲，從而阻斷配體與相應受體的結合。代表藥物：Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma）是一種 ActRIIA-Fc 分子，獲批用于治療肺動脈高壓；Luspatercept（Acceleron）是一種 ActRIIB(modified)-Fc 分子，獲

18、批用于治療輸-地中海貧血和低風險骨髓增生異常綜合征；經修飾后的Luspatercept 僅保留對 GDF11 的親和力，而不與 Activin 等其他配體結合。4）配體選擇性抑制劑 與特定配體（如 Myostatin）結合，阻斷其與相應受體的結合。代表藥物：Trevogrumab（regeneron）和 Taldefgrobep(BIOHAVEN)是 Myostatin 特異性抑制劑；Garetosmab（regeneron）是 Activin A 特異性抑制劑；Apitegromab（Scholar Rock）和 GYM329（roche）則通過靶向 latent Myostatin 實現對

19、 Myostatin的特異性抑制，從而避免因錯誤結合同源 TGF 家族成員導致的藥物毒性問題。1.3 關鍵配體之一：關鍵配體之一：Myostatin Myostatin 是激活素受體通路中研究相對更為成熟的一個主要配體，主要由骨骼肌肌細胞分泌，并通過激活素受體負向調控骨骼肌生長。Myostatin 由 MSTN 基因編碼，其氨基酸序列在進化中高度保守。人類和動物的 MSTN 基因發生工程改造或自然突變時，會導致肌肉質量增加，肌纖維數量和尺寸更大，而細胞增殖并未增加。圖2.靶向 latent Myostatin 有望減輕藥物毒性問題 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 謹請

20、參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 7 行業深度分析報告/證券研究報告 Myostatin 以無活性的前體形式分泌，其含有一個阻止成熟 Myostatin 肽結合的前域（藍色部分）。Myostatin 前體轉化為活性形式的過程：1.Myostatin 前體被 furin 蛋白酶切割，成為 latent Myostatin。latent Myostatin 因前域（N 末端）與 Myostatin（C 末端）之間非共價結合而保持無活性。2.latent Myostatin 被 BMP-1/TLD、TLL-1、TLL-2 二次切割。圖3.Myostatin 的生物合成 數據來源：Inhi

21、bition of myostatin and related signaling pathways for the treatment of muscle atrophy in motor neuron diseases,Elena,et al.，財通證券研究所 臨床前研究表明，對其他 TGF-家族成員（尤其是 Activin A）具有更廣泛親和力的化合物，比選擇性靶向 Myostatin 的化合物更有效。然而，像 ActRIIB/Fc 這樣的分子具有更廣泛的特異性，可能在骨骼肌以外的組織中帶來更高的脫靶效應風險。例如，在 Acceleron 的試驗中，在 DMD 患者觀察到了如鼻出血和毛細

22、血管擴張等脫靶效應。這些不良反應可能是由于 ActRIIB/Fc 抑制了 BMP-9（GDF-2）和BMP-10 的作用。2 ActR通路阻斷的臨床應用通路阻斷的臨床應用：脊髓性肌萎縮癥（脊髓性肌萎縮癥（SMA）2.1 脊髓性肌萎縮癥（脊髓性肌萎縮癥（SMA）脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經肌肉疾病，由生存運動神經元 1（SMN1）基因的功能缺失型突變引起，這種突變以常染色體隱性方式遺傳。因此，對運動神經元在延髓和脊髓中存活至關重要的 SMN 蛋白水平受到嚴重影響，導致廣泛的肌肉萎縮和因呼吸窘迫而死亡。SMN 蛋白在多種細胞中廣泛表達，并參與細胞穩態的多條通路，包括剪接體的組裝、內吞作

23、用和蛋白質翻譯。因此，SMN 功能缺失可能影響多個系統，而不僅僅是運動神經元。SMN2 基因是 SMN1 的同源基因，其基因組序列與 SMN1 相似，只是在第 7 外顯子的第 280 位密碼子處有一個胸腺嘧啶而不是胞嘧啶。這導致 85%到 90%的轉錄 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 8 行業深度分析報告/證券研究報告 本在剪接過程中排除第 7 外顯子，編碼截短的、無功能的 SMN 蛋白。剩下的 10%到 15%的 SMN2 來源的 mRNA 被翻譯成功能性 SMN 蛋白，其低水平部分補償了SMA 患者中 SMN1 來源產物的缺失。因此 SMA 的嚴重程度與 SMN2 拷貝數

24、呈反比。美國的發病率約為 1/11,000（341.2M/11000=3 萬人），其中 SMA1 型是最常見的亞型（占所有患者的 60%），其次是 SMA2 型和 3 型（各占約 20%的患者）。根據臨床癥狀的嚴重程度和發病年齡，SMA 被分為 0、1、2、3、4 五個亞型：0 型：SMA 在產前發病，通常在子宮內致命。1 型：最常見，通常在 6 個月大之前出現癥狀?；颊邿o法在沒有支撐的情況下坐立，如果不接受治療，通常會在 2 歲以內因呼吸功能不全而死亡。2 型：SMA 通常在幼兒早期發病，導致進行性近端肌肉無力，無法行走，脊柱側彎，肌腱攣縮和限制性肺病。3 型：SMA 通常在兒童后期發病，癥

25、狀類似但較輕，某些情況下可能導致失去行走能力。4 型：SMA 是最輕微的形式，通常在成年后發病。圖4.SMA 的臨床分型 數據來源：Mercuri,E.,Sumner,C.J.,Muntoni,F.et al.Spinal muscular atrophy.Nat Rev Dis Primers 財通證券研究所 2.2 SMA 獲批療法局限性獲批療法局限性 目前 SMA 主要療法靶向 SMN 蛋白，依然存在一定局限：1）SPINRAZA 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 9 行業深度分析報告/證券研究報告 批準用于治療各年齡段 SMA 患者，但大多數研究證明 SPINRAZA

26、在嬰兒和兒童上可以減緩或穩定 SMA 的進展，但在成年患者中療效有限，使得業界質疑對成年人持續給藥的必要性；此外，患者需要接受四次初始鞘內注射，之后每年還需三次維持劑量，患者接受度較低。2）ZOLGENSMA AAV 載體中的 SMN cDNA 是外源性的，會隨著時間的推移因細胞分裂而被稀釋，因此永久表達可能僅限于神經元這樣的非分裂細胞，這可能會導致治療效果隨時間減弱。臨床前試驗表明，由于外周器官對疾病的影響，系統性療效對于維持患者整體療效至關重要，因此對于 ZOLGENSMA 的長期效果存疑，且目前還沒有長期數據來確定這種“一次劑量”治療的效果能持續多久。由于對病毒載體獲得免疫力，可能無法進

27、行重復治療，藥物劑量也受到限制。此外，靜脈注射 AAV 病毒對肝臟的親和力導致許多患者觀察到肝毒性。目前臨床上采用強的松龍治療和預防肝毒性，但長期使用強的松龍會阻礙兒童的生長和發育。大多數患者僅靠 ZOLGENSMA 治療無法實現“正?！钡纳钯|量，因此必須考慮聯合治療。3）Risdiplam 作為Nusintersen和Onasemnogene的替代治療方法，尤其是老年患者的治療選擇。部分患者對 Risdiplam 治療無響應：在 FIREFISH 中，41%的患者在 24 個月時無法達到無需輔助坐立的主要終點；在 SUNFISH 試驗中，老年患者沒有表現出癥狀改善，最多只是癥狀穩定。SMA

28、 患者隨著年齡增長可能會出現肝功能異常，因此很多肝功能異常的老年患者無法使用 Risdiplam；Risdiplam 還可能影響男性生育能力。2.3 SMA 臨床未滿足需求臨床未滿足需求 美國約 10,000 名 SMA 患者中三分之二已接受 SMN 靶向療法，全球約 35,000 名患者接受治療。盡管現有療法有效，患者仍因肌無力逐漸喪失功能。74%的神經科醫生認為未來需聯合靶向運動神經元和肌肉的療法。SMN 療法可以延緩運動神經元的退化，但是并不直接解決肌肉萎縮的問題。目前已獲批的三種 SMN 靶向療法似乎可延緩運動神經元進一步退化，但其改善運動功能的作用在治療初期最顯著，隨后趨于平緩。謹請

29、參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 10 行業深度分析報告/證券研究報告 圖5.SMA 存在肌肉萎縮針對性治療需求 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 圖6.SMA 現有治療方案市場空間大約 45 億美元 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 3 ActR 通路阻斷的臨床應用通路阻斷的臨床應用：體重管理體重管理 肌肉萎縮會導致日常生活能力下降，除了 SMA、DMD 等基因相關疾病導致肌肉萎縮，另一影響因素是衰老帶來的肌肉萎縮，數據顯示：60 歲以上成年人每年流失 1%肌肉，肌力每十年下降 10%-15%；年齡相關性肌肉萎縮患病率約 25%，而

30、2 型糖尿病、慢性心血管疾病、慢性肺病或慢性腎臟病相關肌肉萎縮患病率高達16-35%。此外，肌肉萎縮不僅導致日常生活能力下降，肌肉萎縮常伴隨骨量流失，進而跌倒導致病情惡化的惡性循環，且顯著提升全因死亡風險。在美國，骨質疏松性骨 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 11 行業深度分析報告/證券研究報告 折所致住院人數超過心肌梗死、腦卒中及乳腺癌總和，其中髖部骨折患者第一年死亡率高達 30%。此外，研究發現肌肉功能較低的人群全因死亡風險提高了 29%。除了年齡外，近年來由于 GLP-1RA 類藥物的廣泛使用帶來非老齡群體的肌肉流失也成為顯著現象，目前的 GLP-1RA 療法大約導致

31、25%-40%肌肉流失，例如司美格魯肽的STEP 1試驗和SUSTAIN 8試驗中患者接受雙能X射線吸收法（DEXA）掃描發現減少的體重中分別有 39%、40%來自肌肉流失。肌肉流失會帶來肌力、運動能力與胰島素敏感性顯著下降。因此保留肌肉甚至肌肉增強成為體重管理中的關鍵一環。圖7.肌肉保留對于健康減重具有重要意義 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 4 靶向靶向 ActRII 通路藥物通路藥物 4.1 Apitegromab(Scholar Rock)Apitegromab 是由 Scholar Rock 公司開發的一款靶向 latent Myostatin 的單抗藥物，

32、目前 SMA 適應癥已讀出積極 3 期數據并于 2025 年 Q1 向 FDA 提交上市申請，體重管理適應癥預期 2025 年 Q2 讀出概念驗證數據；此外，公司開發的下一代Myostatin 抑制劑 SRK-439 有望于 2025 年 Q3 提交臨床試驗申請。4.1.1 SMA 適應癥適應癥 Apitegromab 用于治療 SMA 適應癥的注冊性 3 期臨床研究（SAPPHIRE）取得積極頂線結果：謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 12 行業深度分析報告/證券研究報告 1）治療 52 周后，apitegromab 聯合標準治療（SOC）組相較于安慰劑聯合 SOC組，在 S

33、MA 特異性 Hammersmith 運動功能量表（HFMS）上平均改善 1.8 分（P3 分比例顯著高于安慰劑組 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 安全性：與 2 期臨床 TOPAZ 研究一致，95%患者轉入長期隨訪研究，累計超 200 名患者數據支持其良好安全性；因 AE（副反應）終止治療/退出臨床比例均為 0；謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 13 行業深度分析報告/證券研究報告 最常見 AE：發熱、鼻咽炎、咳嗽、嘔吐、上呼吸道感染和頭痛；常見 SAEs（嚴重副反應）：肺炎和脫水（8%），且

34、所有 SAE 經評估后認為與患者潛在疾病和 SOC 有關，0 例認為與 Apitegromab 有關；10mg 組和 20mg 組的 AE 在臨床上并無顯著區別；圖13.Apitegromab Ph3 試驗設計 圖14.Apitegromab Ph3 患者基線 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 4.1.2 體重管理體重管理適應癥適應癥 除了 SMA 適應癥外，Scholar Rock 公司還開發了 Apitegromab+tirzepatide（替爾泊胎）用于減重的適應癥，目前正處于臨床二期，預期 2025 年

35、Q2 讀出二期概念驗證結果。二期臨床方案如下：主要終點（第 24 周）：通過 DEXA 掃描顯示的肌肉質量與基線相比的變化 次要終點：其他減重指標、安全性和耐受性、PK/PD 圖12.Apitegromab Ph3 安全性數據顯示安全耐受 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 14 行業深度分析報告/證券研究報告 探索性終點（第 24 周和第 32 周）：心血管代謝概況（如 HbA1c）、身體成分、身體功能 此外，公司管線中還布局了下一代 Myostatin 阻斷劑產品 SRK-439，其與 GLP-1RA聯合療法用于心腦血

36、管代謝適應癥，計劃于 2025 年 Q3 提交臨床試驗申請。4.2 Taldefgrobep(BIOHAVEN)圖15.Ph2 臨床計劃 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 圖16.SRK-439 臨床前數據顯示具有肌肉保護作用 數據來源：Scholar Rock 官網，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 15 行業深度分析報告/證券研究報告 Taldefgrobep 是由 BIOHAVEN 公司開發的靶向 active Myostatin 的單抗藥物，Taldefgrobep 通過與 Myostatin 特異性結合，阻斷 Myostatin

37、 與 ActRIIB 的結合以及 ALK4/5 的募集，從而阻斷 Smad2/3/4 通路，促進肌肉生成。圖17.Taldefgrobep 作用機制 數據來源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，財通證券研究所 圖18.Taldefgrobep、

38、Apitegromab 和 GYM329 的作用機制示意圖 數據來源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，財通證券研究所 備注：從左至右分別為 Taldefgrobep、Apitegromab 和 GYM329 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票

39、和行業評級標準 16 行業深度分析報告/證券研究報告 BIOHAVEN 目前正在開發 Taldefgrobep 用于治療 SMA 適應癥，但該適應癥 2 期臨床 RESILIENT 研究中未達到臨床終點：48 周時 Taldefgrobep 在 MFM-32（主要終點）與安慰劑+SOC 組相比，未達到統計學差異?？紤]到在基線時有相當大比例（35%）的受試者沒有可測量的 Myostatin 水平，且在治療組間存在一些遺傳因素（SMN2 拷貝數、種族）的不平衡，公司認為有繼續推進臨床的價值。盡管在總人群中未達到臨床終點，但在亞組分析中看到獲益趨勢：最大亞組（87%為白人；n=180）在 48 周時

40、，與相應的安慰劑+SOC 組相比，Taldefgrobep 治療在 MFM-32 上顯示出從基線改善 2.2 分，而安慰劑+SOC 組從基線改善 1.1 分（p0.039），達到統計學顯著性?；€時有可測量 Myostatin 水平的受試亞組中，48 周時 MFM-32 改善3 分，Taldefgrobep 組達到 50%，安慰劑組為 30%。此外，次要終點分析中也看到 Taldefgrobep 的臨床獲益趨勢：所有受試中，總脂肪質量（DXA 測量），Taldefgrobep 組相較于安慰劑組減少更多（p=0.008）；肌肉質量、骨密度，Taldefgrobep 組增加更大；此外，種族或基線

41、Myostatin 水平等因素并未改變 Taldefgrobep 對脂肪質量的影響，表明 Taldefgrobep 除了對 Myostatin 產生抑制作用還可能對其他靶點（如 Activin A）產生效應。安全性：Taldefgrobep 在 RESILIENT 試驗中耐受性良好，97%的受試者繼續進入可選的長期擴展研究，沒有與 Taldefgrobep 治療相關的 SAE。圖19.Taldefgrobep Ph2 主要終點未達到統計學差異 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 17 行業深度分析報告/證券研究報告 公司此前披露的 1 期臨床數據中也看到 Taldefgrobep

42、 在肌肉質量增加上的效果：Taldefgrobep 組在第 29 天和第 57 天相較于安慰機組右大腿肌肉體積數量增加；較高 Taldefgrobep 劑量（45 mg、90 mg 和 180 mg Q1W）組中，在第 57 天觀察到與基線相比具有統計學意義的增加，平均增加范圍從 45 mg 的 3.41%（p=0.003;n=11）和 180 mg 的 3.52%（p=0.003;n=10）到 90 mg 的 4.75%（p 0.0001;n=9）。數據來源：Biohaven 官網，財通證券研究所 圖20.Taldefgrobep ph1 數據顯出具有肌肉質量增長效應 謹請參閱尾頁重要聲明及

43、財通證券股票和行業評級標準 18 行業深度分析報告/證券研究報告 4.3 GYM329(ROCHE)GYM329 是由羅氏公司開發的靶向 latent Myostatin 的單抗藥物，GYM329 能有效阻斷 Myostatin，但對其他配體如 GDF11 無阻斷作用，因此具有相對較高的特異性。GYM329 采用 CHUGAI 專利的 sweeping antibody 技術可以有效清除循環Myostatin，并實現每 4 周皮下注射（Q4W SC）。臨床前小鼠模型顯示可以特異性降低循環 Myostatin 水平，不影響 GDF11 水平，并顯著增加小鼠肌肉質量及改善小鼠肌力。公司目前正在開展

44、 GYM329 在 SMA 等多個適應癥上的臨床試驗：1)GYM329+Evrysdi 聯合治療 SMA 適應癥的 II/III 期（MANATEE）研究，預期 2025 年數據讀出。臨床前數據顯示聯合療法可以顯著改善 SMA 動物模型的肌肉萎縮。2)GYM 329 用于面肩肱型肌營養不良癥的 II 期（MANOEUVRE），預計 2025年數據讀出。數據來源：Servais,L.;Lair,L.L.;Connolly,A.M.;Byrne,B.J.;Chen,K.S.;Coric,V.;Qureshi,I.;Durham,S.;Campbell,D.J.;Maclaine,G.;et al.

45、Taldefgrobep Alfa and the Phase 3 RESILIENT Trial in Spinal Muscular Atrophy，財通證券研究所 圖21.GYM329 作用機制和給藥方式 數據來源：Roche 官網，財通證券研究所 圖22.GYM329 臨床前數據顯示出具有更優的肌肉質量增長效應 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 19 行業深度分析報告/證券研究報告 4.4 Trevogrumab(REGENERON)Trevogrumab 是 REGENERON 公司開發的特異性靶向 Myostatin 的單抗藥物，此外公司還開發了特異性阻斷 acti

46、vin A、activin AB 和 activin AC 信號的單抗藥物Garetosmab，探索 Trevogrumab 單藥、Garetosmab 單藥、Trevogrumab+Garetosmab聯合治療用于減重適應癥的療效。公司正在開展用于減重適應癥的 2 期 COURAGE 研究，預期 2025 年 H2 讀出主要臨床終點。試驗設計如下：試驗分為階段 1 和階段 2；階段 1 持續 26 周，分為四組：司美格魯肽+安慰劑、司美格魯肽+Trevogrumab低劑量、司美格魯肽+Trevogrumab 高劑量、司美格魯肽+Trevogrumab 高劑量+Garetosmab；階段2從2

47、5周持續到52周，撤掉司美格魯肽，均分為安慰劑對比Trevogrumab高劑量；主要終點和關鍵次要終點：階段 1 結束后觀察 26 周治療后，各組相較于基線水平的總減重比例、脂肪減少比例、肌肉變化比例；次要終點：階段 2 結束后觀察 52 周時撤掉司美格魯肽后相較于 26 周時的減重效果是否可以維持。數據來源：Roche 官網，財通證券研究所 圖23.Trevogrumab ph2 試驗設計 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 20 行業深度分析報告/證券研究報告 公司于 2024 年 6 月在 ADA 大會上披露了 1 期研究結果，取得了積極臨床結果：1)SAD 組給藥后 8

48、周，a)trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 組的大腿肌肉體積（TMV）從基線增加了 7.7%（P0.001）（與此前非人靈長類試驗中的數據基本吻合：-2.5%vs.+0.5%vs.+6.2%(sema vs.sema+trevogrumab vs.sema+trevogrumab+garetosmab)），b)trevogrumab 6 mg/kg 組增加了 4.6%（P0.05），c)trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 組的總脂肪量和內臟脂肪量（AFM）從基線分別減少了 4.6%和 6.7%（P0.05）

49、。2)MAD 組經過 3 次 trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 給藥后（第六周時）觀察到 TMV 增加，但在第 28 周降至與安慰劑相似水平；AFM 和內臟脂肪量分別從基線減少了 14.3%和 20.1%（P0.05）。3)SAD 組 trevogrumab+garetosmab 高劑量組耐受性良好。4)MAD 組觀察到：a)在聯合療法組中出現了 1 例嚴重不良事件（SAE）（未具體說明），在其他組中未出現；b)女性 garetosmab 單藥治療組中出現了 1 例與治療相關的停藥（未具體說明）；數據來源：Roche 官網，財通證券研究所 謹請參閱

50、尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 21 行業深度分析報告/證券研究報告 c)與garetosmab相 關 的 副 作 用 主 要 是 潰 瘍；與garetosmab/trevogrumab+garetosmab 聯合療法相關的副作用主要是眉毛或睫毛脫落（madarosis）；總體而言，出現的 AE 以輕度免疫副反應為主，安全性相對較好。表1.Trevogrumab ph1 臨床設計 SAD MAD 入組人群 絕經后女性 絕經后女性 男性 a trevogrumab 6 mg/kg（n=6）garetosmab 10 mg/kg 每 4 周一次（n=6）garetosmab 10 mg/

51、kg 每 4 周一次（n=8）b garetosmab 10 mg/kg（n=6）安慰劑（n=2）安慰劑（n=8）c trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab（1 mg/kg，n=6；3 mg/kg，n=6；10 mg/kg，n=12）trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 每 2 周一次（n=6）d 安慰劑（n=12）安慰劑（n=4）數據來源：ADA 大會，財通證券研究所 4.5 Bimagrumab(Eli Lilly)Bimagrumab 是一種與 ActRII A 和 ActRII B 均可以結合的單抗藥物，可以廣泛阻斷 Ac

52、tRII 通路信號從而增加骨骼肌質量。Bimagrumab 起初為諾華公司開發用于治療包涵體肌炎（sIBM），然而在2016年宣布該適應癥3期臨床失??；隨后Versanis Bio 公司引進 Bimagrumab 并開展其用于體重管理適應癥并于 2023 年推進到臨床圖24.聯合療法可以顯著改善減重結構 數據來源：Roche 官網，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 22 行業深度分析報告/證券研究報告 2b 期；同年，禮來公司通過收購 Versanis Bio 公司獲得了 Bimagrumab 權益，并繼續開展臨床試驗，預期 2025 年年內讀出 2 期數據。有

53、效性：第 48 周：Bimagrumab（10mg IV）與安慰劑（熱量限制和運動）肌肉質量：+1.7kg（+3.6%）vs.-0.44kg(-0.8%)安全性：圖25.Bimagrumab ph2 臨床設計 數據來源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，財通證券研究所 圖26.Bimagrumab ph2 數據顯示可以

54、顯著提升肌肉質量 數據來源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 23 行業深度分析報告/證券研究報告 14%（5/39）患者因為 AE 終止臨床，1 例為胰腺炎、1 例為幽門螺桿菌感染、2 例為肌肉痙攣、1 例為血清淀粉酶升高（報告 2 次）伴上腹部疼痛和

55、膽結石；3 例 SAE：1 例為血清淀粉酶升高伴上腹部疼痛和膽結石、1 例為胰腺炎、1例為肺炎；（可能與患者自身基線有關）最常發生且發生比例顯著高于 placebo 組的 AE：腹瀉（41%vs11%）、肌肉痙攣（41%vs3%）、轉氨酶升高（11%vs5%）、惡心（11%vs0）、上呼吸道感染（16%vs13%）。腹瀉在首次給藥后發生率最高（9 名患者），之后逐漸減少?；颊叱霈F過一過性的轉氨酶、血清淀粉酶、脂肪酶升高，可能與首次給藥導致機體重新建立代謝平衡，改為 1 周給藥 1 次的皮下制劑有可能改善這個問題。ADA：有 2 名患者出現藥物誘導的非中和性抗藥物抗體，但不影響 Bima 的暴露

56、水平。圖27.Bimagrumab ph2 安全性數據 數據來源：Heymsfield,Steven B et al.Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial，財通證券研究所 圖28.Bimagrumab 目前正在開展 2 項臨床試驗 數據來源：禮來公司官網，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 24 行業深度分析報告/證券研究報告 4.6 LAE1

57、02（來凱醫藥來凱醫藥）LAE102 是來凱醫藥自主研發的一款 ActRIIA 單抗藥物，通過阻斷 Activin-ActRII通路促進肌肉增長和脂肪減少。公司于 2024 年 6 月啟動 LAE102 在中國的 1 期臨床試驗，用于評估 LAE102 的安全性、藥代動力學及藥效動力學。截止 2024 年 12 月底，公司已完成 SAD 部分研究，SAD 研究數據顯示較好的安全性和耐受性，無 SAE 事件、無患者因 AE 而終止治療，主要 AE 為輕度（1 級）實驗室檢查異常、無腹瀉事件。此外，SAD 數據還顯示出了強有力的靶點一直作用，單次劑量的 LAE102 給藥引起 Activin A

58、水平顯著且持續增加?；?SAD 數據，公司計劃于 2025 年 3 月啟動 MAD 研究。公司于 2024 年 11 月與禮來公司簽訂臨床合作協議，用于加速 LAE102 的體重管理適應癥在全球臨床開發，協議規定禮來公司負責在美國開展 1 期臨床試驗并承擔相關費用，來凱醫藥保留 LAE102 的全球權益，預計將于 2025 年 Q2 啟動 1 期臨床。此外，公司管線中還布局了 LAE103（ActRIIB 選擇性抗體）、LAE123（ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑），計劃于 2025 年 Q2 及 Q4 遞交臨床試驗申請。5 風險提示風險提示 圖29.來凱醫藥管線布局 數據來源：來凱醫藥

59、公司公告，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 25 行業深度分析報告/證券研究報告 1）臨床數據不及預期風險：臨床數據讀出后存在增肌效果不及預期、出現嚴重不良反應等風險；2）臨床研發進度不及預期風險：臨床研發進度可能受到患者入組進度等因素影響存在不及預期風險；3）監管審批不及預期風險：藥物提交上市申請經監管部門評估后可能存在因認定臨床獲益不足或生產等因素導致上市進度不及預期等風險。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 26 行業深度分析報告/證券研究報告 分析師承諾分析師承諾 作者具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格，并注冊為證券分析師，具備專

60、業勝任能力，保證報告所采用的數據均來自合規渠道，分析邏輯基于作者的職業理解。本報告清晰地反映了作者的研究觀點，力求獨立、客觀和公正，結論不受任何第三方的授意或影響，作者也不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。資質聲明資質聲明 財通證券股份有限公司具備中國證券監督管理委員會許可的證券投資咨詢業務資格。公司評級公司評級 以報告發布日后 6 個月內，證券相對于市場基準指數的漲跌幅為標準：買入：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于 10%；增持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在 5%10%之間；中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間；減持：相對同期相

61、關證券市場代表性指數漲幅小于-5%；無評級：由于我們無法獲取必要的資料，或者公司面臨無法預見結果的重大不確定性事件，或者其他原因，致使我們無法給出明確的投資評級。A 股市場代表性指數以滬深 300 指數為基準；中國香港市場代表性指數以恒生指數為基準；美國市場代表性指數以標普 500指數為基準。行業評級行業評級 以報告發布日后 6 個月內，行業相對于市場基準指數的漲跌幅為標準：看好：相對表現優于同期相關證券市場代表性指數；中性：相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平；看淡：相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數。A 股市場代表性指數以滬深 300 指數為基準；中國香港市場代表性指數以恒生指數為

62、基準；美國市場代表性指數以標普 500指數為基準。免責聲明免責聲明 本報告僅供財通證券股份有限公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為本公司的當然客戶。本報告的信息來源于已公開的資料，本公司不保證該等信息的準確性、完整性。本報告所載的資料、工具、意見及推測只提供給客戶作參考之用，并非作為或被視為出售或購買證券或其他投資標的邀請或向他人作出邀請。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的價格、價值及投資收入可能會波動。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司通過信息隔離墻對可能存在利益沖突的業務部門或關聯

63、機構之間的信息流動進行控制。因此，客戶應注意，在法律許可的情況下，本公司及其所屬關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券或期權并進行證券或期權交易，也可能為這些公司提供或者爭取提供投資銀行、財務顧問或者金融產品等相關服務。在法律許可的情況下，本公司的員工可能擔任本報告所提到的公司的董事。本報告中所指的投資及服務可能不適合個別客戶，不構成客戶私人咨詢建議。在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見均不構成對任何人的投資建議。在任何情況下，本公司不對任何人使用本報告中的任何內容所引致的任何損失負任何責任。本報告僅作為客戶作出投資決策和公司投資顧問為客戶提供投資建議的參考?？蛻魬敧毩⒆鞒鐾顿Y決策，而基于本報告作出任何投資決定或就本報告要求任何解釋前應咨詢所在證券機構投資顧問和服務人員的意見；本報告的版權歸本公司所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表或引用，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。信息披露信息披露