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1、中國抗體藥物產業圖譜中國抗體藥物產業圖譜火石創造火石創造2017年年8月月 摘要abstract 2016年全球抗體藥物全球市場規模超千億，目前是生物制品占比最大和增速最快的子行業市場 抗體藥物歷經整體水平抗體生產術、細胞工程抗體生成術，目前已步入基因工程時代，人源化、小型化、功能化、特色化是抗體藥物發展新方向技術 目前FDA已批準69個抗體藥物，自身免疫性疾病、癌癥仍是抗體主要應用領域；新靶點、新適應癥的出現給抗體藥物前景更多想象空間產品 國內抗體涉足抗體領域企業近300家，抗體申報同質化競爭激烈企業 抗體產業資本熱度居高不下，近5年抗體企業披露融資筆數47次，涉及融資金額130億，大額融資

2、頻頻出現資本 新技術驅動抗體產業不斷向前，抗體偶聯藥物、雙特異性抗體藥物、納米抗體等新型抗體不斷有新藥上市新方向生物技術藥市場份額快速增長、尤其在TOP100產品中TOP100藥品中生物技術藥份額2008（30%）、2016（49%）、2022（52%）數據來源：EP2008-2022生物技術藥所占市場份額全球生物藥市場規模將20012年的1690億美元增長至2017年的2210億美元制藥巨頭紛紛通過收購等手段進入生物技術產業數據來源：湯森路透、火石創造200620072008200920102011201220132015默克收購Sirna11億美元阿斯利康收購MedImmue156億美元羅

3、氏收購基因泰克44%股權，從而掌握其全部股權468億美元輝瑞收購惠氏680億美元賽諾菲收購健贊201億美元GSK收購人類基因組科學公司30億美元安進收購Onyx104億美元輝瑞收購Hospira170億美元禮來收購ImClone65億安進收購Micromet11.6億美元2016艾伯維收購Stemcentrx98億美元單抗產業是生物占比最大子行業，是生物藥快速增長驅動力單抗在全球生物制品行業中的市場占比已由1997 年2.5%上升到2015 年的34.7%2006年，單克隆抗體規模僅為220億美元，2015年達916億美元，復合增長率17%數據來源：IMS美國生物藥九大類別（10億美元，201

4、2）國內抗體藥物起步相對較晚數據來源：FDA、CFDA、火石創造商品名產品名稱生產企業批準時間注射用抗人T細胞CD3鼠單抗武漢生物制品研究所1999 恩博克抗人白介素-8鼠單抗乳膏大連亞維藥業有限公司2003 利卡汀碘131I美妥昔單抗注射液成都華神生物技術有限責任公司2006 泰欣生尼妥珠單抗注射液百泰生物藥業有限公司2008 益賽普注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白上海中信國健藥業股份有限公司2006 唯美生碘【131】腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗注射液上海美恩生物技術有限公司2006 健尼哌達利珠單抗上海中信國健藥業股份有限公司2011 朗沐康柏西普眼用注射液成都康弘藥業集團股份有限

5、公司2014 強克注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白上海賽金生物醫藥有限公司2011 安佰諾注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白浙江海正藥業股份有限公司2015 僅10個國產單抗上市，創新單抗藥物缺乏商品名產品名稱原研企業批準進口FDA上市愛歐山莫羅單抗古巴分子免疫學中心19991985美羅華利妥昔單抗羅氏20011997賽尼哌達利珠單抗羅氏20011997赫賽汀曲妥珠單抗羅氏20031998舒萊巴利昔單抗諾華20031998類克英夫利昔單抗強生20071998愛必妥西妥昔單抗默克20062004修美樂阿達木單抗艾伯維20102002安維汀貝伐珠單抗羅氏20102004恩利依

6、那西普輝瑞20101998諾適得雷珠單抗諾華20112006雅美羅托珠單抗羅氏20132010已上市進口單抗比在美國上市時間平均滯后6年左右時間制定機構政策名稱主要內容2011.7科技部國家“十二五”科學和技術發展規劃重點突破藥物創制、新型疫苗、抗體藥物及規?；苽?、疾病早期診斷等關鍵技術和生產工藝，建設抗體、疫苗、診斷試劑等新型生物醫藥開發及產業化基地3040個，培育10個龍頭企業。2011.10科技部醫學科技發展“十二五”規劃突破一批藥物創制關鍵技術和生產工藝，研制30 個創新藥物，改造200 個左右藥物大品種，2011.11科技部“十二五”生物技術發展規劃建立疫苗和抗體的大規模和快速反應

7、生產新技術，人源化抗體構建及優化技術；針對新發、再發重大傳染病和多發感染性疾病研制新疫苗和抗體藥物；針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病等重大非感染性疾病，研制治療性疫苗和抗體藥物。2012.1工信部醫藥工業“十二五”發展規劃跟世界生物技術發展前沿，結合國內疾病防治需要，加快發展人源化/人源單克隆抗體藥物2012.7國務院“十二五”國家戰略性新興產業發展規劃促進自主知識產權抗體藥物產業化；提升大規模動物細胞培養、蛋白純化等生產新工藝技術和新型制藥裝備的保障能力2012.12國務院國務院關于印發生物產業發展規劃的通知 加速治療性抗體等蛋白質和多肽藥物的研制和產業化，促進核酸類藥

8、物發展。2013.1國務院生物產業發展十二五規劃促進自主知識產權抗體藥物產業化；提升大規模動物細胞培養、蛋白純化等生產新工藝技術和新型制藥裝備的保障能力2015.5國務院中國制造2025發展針對重大疾病的化學藥、中藥、生物技術藥物新產品，重點包括新機制和新靶點化學藥、抗體藥物、抗體偶聯藥物等2016.3國務院關于促進醫藥產業健康發展的指導意見加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發和產業化2016.8國務院“十三五”國家科技創新規劃圍繞惡性腫瘤、心腦血管疾病等10 類（種）重大疾病，加強重大疫苗及抗體研制工作2017.7科技部重大新藥創制科技重大專項2018年度課題申報指南針對新型疫苗、抗體、重組

9、蛋白、免疫細胞治療產品等創新生物技術藥研發及國際化發展需求，開展關鍵質量屬性的創新性評價方法研究及關鍵技術標準化研究近年來，抗體藥物產業發展逐步被納入國家生物醫藥發展戰略之中作為生物產業的重點方向之一，科技部、工信部、國務院等國家機關連續發布多個政策文件，制定抗體藥物在創新、產業化及國際化等方面的發展規劃，并給與創新政策等方面的支持。國內抗體藥物市場受政策市場驅動未來前景可期數據來源：中投顧問產業政策支持支持生物藥自主創新研發，促進自主知識產權抗體藥物產業化人口老齡化腫瘤和類風濕患者人數將越來越多支付能力提高居民收入水平的提高和醫保藥物范圍的拓展中國共有384個抗體藥物在研及上市，僅次于美國的

10、1213個 ，但中國絕大多數為仿制數據來源：IMS抗體藥物研發國家/地區分布美國、中國、加拿大、韓國、歐洲是抗體研發TOP5地區人源化、小型化、功能化是抗體藥物的主要發展方向。小型化的技術研究更多體現在功能化的雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物的制備等方面基因工程抗體基因工程抗體：消除人體對抗體的排斥反應鼠源單抗：易引起人抗鼠抗體（HAMA）反應多克隆抗體（抗血清）：特異性不高，易發生交叉反應，臨床應用不多基因工程抗體特點人-鼠嵌合抗體將鼠源單抗可變區和人抗體恒定區重構在合適的宿主細胞表達，人源化低于80%，HAMA反應比鼠源單抗明顯減少人源化抗體鼠單抗的CDR移植到人抗體骨架，鼠源比例5-10%，

11、保持了鼠源的抗原特異性，并最大限度降低其異源性全人源抗體主要通過噬菌體展示技術、轉基因動物制備，不會引發人抗鼠反應；全人源化的同時保持特異性和親和力是核心技術壁壘，F(ab)2胃蛋白酶處理，分子量小，穿透力強Fv和單鏈抗體ScFv將重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL共價結合得到的完成抗原結合活性的最小功能片段雙體分子Diabody一條單鏈抗體分子上的VH和VL與另一條相同的單鏈抗體分子上的VH和VL分別配對形成雙價抗體分子單域抗體比Fv更小的亞單位結構組成的具有抗原結合活性的分子，如重鏈可變區最小識別單位抗體互補決定區CDR衍生的多肽小分子，具有親和單抗的親和力和選擇性，無免疫原性雙/多特異性抗體

12、含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，在靶細胞和功能分子（細胞）之間架起橋梁，激發具有導向性的免疫反應抗體融合蛋白導向抗體與毒素、免疫粘附素、酶或細胞因襲或Fc段與功能蛋白融合等特殊類型抗體細胞內抗體和抗原化抗體人源化小型化功能化整體水平抗體生成技術細胞工程抗體生成技術基因工程抗體生成技術隨著單抗人源化進程不斷深入，抗體庫技術、轉基因小鼠已成為抗體篩選重要手段抗體類型鼠源單抗嵌合抗體人源化單抗全人源抗體制備技術雜交瘤技術DNA重組技術CDR移植抗體表面重塑抗體抗體庫技術轉基因小鼠技術內容將骨髓瘤細胞與B淋巴細胞融合，以建立可以分泌單一性抗體的雜交瘤細胞系將鼠源單抗V區基因分離出來并同人Ig的C

13、區基因重組，通過質粒導入小鼠骨髓瘤細胞中，經擴大培養后采用體外培養或小鼠腹腔內接種等方法獲得將鼠抗體的互補決定區（CDR）移植到人抗體可變區框架中將鼠單抗可變區表面暴露的骨架區氨基酸殘基中與人可變區相應的氨基酸殘基改為人源的。主要過程包括模型設計-肽庫篩選-高變區構建-抗原性檢測-Fc區篩選-抗體組6個步驟目前比較成熟的是噬菌體抗體庫技術，基本步驟包括構建大容量高質量抗體庫-將抗體庫呈現在噬菌體表面-利用目的抗原對抗體庫進行高通量篩選-陽性單克隆鑒定-利用哺乳動物細胞表達系統制備重組抗體。滅活小鼠Ig基因，轉染人Ig基因，創造出攜帶人抗體重輕基因簇的轉基因小鼠效果引發人抗鼠（HAMA）反應有效

14、降低HAMA反應保持了鼠單抗的抗原特異性，并最大限度地降低其異源性，形成改型抗體，HAMA 反應更低。不會引發人抗鼠反應；全人源化的同時保持特異性和親和力是核心技術壁壘，需進行大量的電腦模擬與試驗摸索工作。轉基因小鼠全人源抗體藥物篩選平臺在國內仍屬于稀缺資源單克隆抗體藥物的發展歷程1957Burnet提出克隆選擇學說1975雜交瘤技術誕生，單抗大規模培養成為可能人們開始利用基因工程方法制備抗體，降低鼠源抗體的免疫原性1980s1986首個鼠源單抗Muromonab1993首個嵌合單抗Abciximab阿昔單抗1994首個人源化單抗Daclizumab達利珠單抗首個抗體融合蛋白Etanercep

15、t依那西普199820001997噬菌體技術庫技術出現首個ADC抗體Mylotarg吉妥單抗20022006首個全人源單抗Adalimumab阿達木單抗首個抗體片段藥物Ranibizumab雷珠單抗2009首個雙特異性抗體Catumaxomab卡妥索單抗20112014首個腫瘤免疫治療抗體Ipilimumab伊匹單抗首個PD-1抗體Nivolumab納武單抗首個抗腫瘤單抗Rituximab利妥昔單抗ADC藥物開始相關臨床試驗首個FDA批準的PD1單抗Pembrolizumab乳腺癌藥物Herceptin曲妥珠單抗TNF單抗Remicade英夫利昔單抗FDA累計批準69個 治療性抗體藥物 -截至

16、2017.826個全人源單抗3個抗體類似物24個人源化單抗8個嵌合單抗3個鼠源單抗4個抗體偶聯藥物1個雙特異性抗體數據來源：FDA、火石創造數據來源：生物制藥小編自身免疫性疾病TNF一家獨大、癌癥治療VEGF/HER2/PD1/CD20四分天下，IL-17/IL-17R、47、骨質疏松、降脂、抗菌等新靶點新適應癥的出現給抗體藥物前景更多想象空間數據來源：IMS,火石創造IL-17自身免疫疾病冉冉升起的“新星” 產品 上市時間Secukinumab（諾華） 2015/1/21Ixekizumab（禮來） 2016/3/22Brodalumab（Amgen/AZ） 2017/2/15IL-17已上

17、市藥物表現及未來預測IL-17已上市藥物3個藥物，諾華Secukinumab上市第二年即突破10億美元，IMS預測其銷售峰值約40億美元。國內企業如恒瑞、康方生物已在IL-17領域布局備注：Opdivo還包括小野制藥日本市場銷售，此處未列出PD1/PDL1腫瘤治療領域的一匹“黑馬”已上市PD1/PDL1抗體藥物商品名公司藥品名美國上市時間OpdivoBMS/小野NIVOLUMAB2014/12/22Keytruda默沙東PEMBROLIZUMAB2014/9/4Tecentriq羅氏ATEZOLIZUMAB2016/10/18Bavencio輝瑞/默沙東AVELUMAB2017/3/23Imf

18、inzi阿斯利康DURVALUMAB2017/5/1PD1/PDL1市場增長迅速，2016年市場份額約60億美元治療性抗體藥物根據結構可分為單克隆抗體、抗體片段、抗體偶聯物等單抗 鼠源單抗 嵌合單抗 人源化單抗 全人源化單抗小分子抗體 Fab（抗原結合片段） ScFv（單鏈抗體） VHHS（單域抗體）抗體偶聯物 抗體與放射性核素 抗體與化療藥物 抗體與細菌毒素抗體融合蛋白 抗體片段和活性蛋白 雙特異性抗體 可以同時特異結合2個不同抗原的雙功能的抗體分子小分子抗體單克隆抗體抗體偶聯藥物雙特異性抗體抗體融合蛋白抗體藥物產業圖譜CRO/CMO更多公司請掃碼關注中國277家抗體藥物研發企業分布圖上海6

19、4家：復宏漢霖、上海恒瑞、張江生物、嘉和生物等北京42家：東方百泰、綠竹生物、天廣實等江蘇64家：信達生物、康寧杰瑞、基石藥業、啟德醫藥等四川10家：康弘、科倫博泰、海思科等浙江19家：海正、特瑞思等山東9家：齊魯、榮昌生物等廣東21家：麗珠、龍瑞、中山康方等共申報55個產品共申報37個產品共申報16個產品共申報16個產品共申報8個產品共申報18個產品共申報26個產品中國抗體藥物企業分布地圖湖北13家：友芝友、武漢生物制品研究所等共申報3個產品新成立抗體企業近年來以20個/年的數量增長，目前抗體藥物企業已達277家新產品申報從2012年開始呈現指數增長產品名稱：注射用抗人T細胞CD3鼠單抗批準

20、文號： S19990012適 應 癥：腎臟移植、器官移植病人之急性排斥反應所屬企業：武漢生物制品研究所有限責任公司批準時間：1999年國內首個國產抗體藥物國內首個進口抗體藥物產品名稱：鼠源CD3單克隆抗體產品用途：腎臟移植、器官移植病人之急性排斥反應所屬公司：古巴分子免疫學中心批準時間：1999年在抗體領域布局上市/新三板公司超過30家近5年抗體藥物企業披露融資筆數47次，涉及融資金額130億近5年國內抗體藥物企業披露投融資金額及筆數近5年融資熱度明顯升溫，以A輪、B輪較多數據來源：火石創造抗體治療藥物領域活躍投資機構 百濟神州 信達生物 君實生物 恒瑞醫藥 岸邁生物 信達生物 基石藥業 啟德

21、醫藥 百濟神州 基石藥業 天演藥業 北?？党?信達生物 三生制藥 邁博斯 奕安濟世 康乃德 北?？党?再鼎醫藥 義翹神州 高瓴資本元禾原點藥明康德/毓承資本禮來亞洲基金啟明創投近5年抗體藥物公司融資金額TOP10公司名稱輪次融資日期披露金額投資方信達生物D輪 2016/11/292.6億美元國投創新領投,國壽大健康基金、理成資產、中國平安、泰康保險集團等新投資人及君聯資本、淡馬錫、高瓴資本等原有投資人共同出資百濟神州IPO2016/2/41.58億美元高瓴資本天境生物B輪 2017/3/231.5億美元天士力創投、康橋資本基石藥業A輪 2016/7/41.5億美元元禾原點、毓承資本、博裕資本信

22、達生物C輪 2015/1/221億美元禮來亞洲基金, 斯道資本, 君聯資本 美國富達、 Temasek淡馬錫康弘藥業IPO2015/6/266.21億元未披露百濟神州B輪 2015/5/120.966億美元中信產業基金, 富達股權投資基金管理（天津）有限公司, Boxer Capital, 高瓴資本、巖泉資本、T Rowe Price & Associates喜康（武漢）生物-2016/12/50.8億美元賽諾菲（中國）投資有限公司百濟神州A輪 2014/11/144.5億元高瓴資本杭州奕安濟世B輪 2016/8/84億元淡馬錫領投， 禮來亞洲基金 (Lilly Asia Ventures)、

23、ARCH Venture Partners ；泰康、杭州經濟技術開發區國資公司、中國銀行和杭州銀行跟投近年來抗體領域大額融資頻發國內抗體藥物申報扎堆嚴重，特色化和國際化或是抗體企業未來方向截止2017年7月，國內共有205條抗體藥物申報（按品種計），熱門靶點申報扎堆現象嚴重，TNF單抗、VEGF單抗、CD20單抗、EGFR單抗等靶點有超過15家以上企業申報截止日期：2017年7月數據來源：CDE、火石創造國內企業治療性抗體申報情況數據來源：CDE、火石創造截止日期：2017年7月齊魯制藥、海正藥業資本充足，以高質量生物類似藥破局，產品廣撒網藥品名稱靶點重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液C

24、D20重組抗CD52人源化單克隆抗體注射液CD52注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體HER2重組抗人表皮生長因子受體人源化單克隆抗體注射液HER2注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體偶聯美登素衍生物DM1HER2抗體偶聯重組抗白介素-6受體人源化單克隆抗體注射液IL-6重組抗RANKL全人源單克隆抗體注射液RANKL注射用重組人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體TNF注射用重組人鼠嵌合抗腫瘤壞死因子-單克隆抗體TNF重組抗腫瘤壞死因子-全人源單克隆抗體注射液TNF注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白TNF融合蛋白重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯合注射液（MIL77）埃博拉病毒藥品名稱靶點注

25、射用重組人血小板生成素擬肽-Fc融合蛋白融合蛋白注射用重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白TNF融合蛋白注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體-DM1HER2抗體偶聯注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體HER2重組人血管內皮生長因子受體-抗體融合蛋白注射液VEGFR融合蛋白重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液VEGF重組抗VEGF人源化單克隆抗體Fab注射液VEGF重組抗TNF全人單克隆抗體注射液TNF重組抗RANKL全人單克隆抗體注射液RANKL重組抗HER2結構域人源化單克隆抗體注射液HER2重組抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液EGFR重組抗EGFR全人單克隆抗體注射液EGFR類似企業還

26、有復宏漢霖、嘉和生物等恒瑞、信達著眼國際，以自主創新打造核心競爭力藥品名稱靶點SHR-1314注射液IL-17ASHR-1309注射液HER2注射用SHR-A1403c-Met抗體偶聯注射用SHR-A1201HER2抗體偶聯注射用SHR-1210PD-1SHR-1316注射液PD-L1貝伐珠單抗注射液VEGF藥品名稱靶點IBI308PD-1重組人血管內皮生長因子受體-抗體-人補體受體1融合蛋白注射液VEGFR/CR1融合蛋白重組人抗腫瘤壞死因子-單克隆抗體注射液TNF重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液CD20重組全人源抗前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）單克隆抗體注射液PCSK9重

27、組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液VEGF類似企業還有百濟神州等熱門靶點大公司云集，新靶點與新適應癥仍有機會全球抗體研發熱門靶點集中在EGFR、TNF、CD20及PD-1/PD-L1等新靶點和新適應癥的機會數據來源：IMS、Antibodies to watch in 2017、火石創造整理近幾年有可能上市的新靶標和新適應癥32個新靶標CD4、CD22、Dipeptidyl-peptidase 4 (CD26)、CD45、神經節苷脂GM3、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、IL-1、von Willebrand factor、淀粉樣蛋白、Rhesus D、Factor Ixa和 Factor X、

28、IL-5R、IL-13、IL-3R（CD123）、IL-4R、IFN 、IFN a, b, w-R1、CCR5、成纖維細胞生長因子-23（FGF 23 ）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、CGRP受體神經生長因子（NGF）、補體因子D、硬化蛋白、TROP-2、糖蛋白NMB、間皮素、葉酸受體1、纖連蛋白、Endoglin（CD105）、血漿激肽釋放酶、絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）18種新適應癥Merkel細胞癌、急性髓細胞樣白血病、毛細胞白血病、惡性血管皮內細胞瘤、獲得性血栓性血小板減少性紫癜、AD、Rh病、甲型血友病、遺傳性血管性水腫發作、非典型溶血性尿毒癥綜合征、慢性阻塞性肺疾病、視神經脊

29、髓炎和視神經脊髓炎譜系障礙、原發性嗜血細胞性淋巴組織細胞增生（PHLH）、HIV感染、X連鎖低磷血癥、慢性或陣發性叢集性頭痛和發作性偏頭痛、癌癥或膝關節或髖關節骨性關節炎的疼痛、地圖樣萎縮或萎縮性年齡相關性黃斑變性抗體偶聯藥物將小分子藥物通過化學鏈接連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中降低細胞毒性，腫瘤細胞特異性高，誤殺率小非靶點細胞毒性弱，治療效力強免疫原性弱，不易產生抗藥性ADC兼具單克隆抗體的高選擇性、穩定性和良好的藥物動力學特性，以及小分子細胞毒化學藥的抗腫瘤能力ADC藥物的特點抗體偶聯藥物三要素“抗體+連接物+細胞毒素” 1，在腫瘤中比在健康組織中有更高表達；

30、2，在配體存在下通過內吞作用抗原被內化，并循環回到質膜。 3，腫瘤微環境中均質的抗原表達和循環中低抗原豐度。 CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA與TROP2這幾個靶點目前進度較快 1，抗體的作用 有效地把偶聯物輸送到靶向細胞表面 誘導單克隆抗體的細胞吞噬 誘導抗體依賴性的細胞毒性 2，抗體修飾 抗體人源化 抗體去鹽藻糖基化 改變抗體鏈接linker位點類型及數目 1，連接物選擇（穩定，防止藥物提前釋放；進入細胞易于裂解） 二硫鍵（谷胱甘肽敏感性）、腙（低pH敏感性，Mylotarg）、多肽（蛋白酶敏感性、硫醚、馬來酰亞氨基己?；?2，鏈接方式（DAR接近4為

31、佳） 連接在lysine 連接在cysteine 其他：THIOMAB、ThioBridge、Fleximer .高效的治療指數 在血液循環中穩定 對溶酶體的酶降解反應不敏感 能與接頭偶聯 常用效應分子：微管抑制劑（美登素衍生物、多拉司他?。?；作用于DNA（多柔比星、倍癌霉素、卡奇霉素、PBD、吲哚酰胺衍生物）、拓撲異構酶抑制劑藥物靶點選擇重組抗體制備接頭和連接物效應分子基于定點偶聯的第三代ADC是目前的主要開發方向理想的抗體偶聯藥物包括：合適的靶點（Tumor Antigen）、高度特異性的抗體（Antibody）、理想的偶聯子（Linker）、高效的細胞毒性藥物（Cytotoxic Dru

32、g）。第一代抗原特異性低，毒性載荷不夠強大，接頭不穩定。第二代比第一代接頭穩定，毒性載荷更有效，但基于隨機耦合策略而使其DAR（藥比物抗體）有異質性，藥物穩定性低，非特異性毒性增加，ADCs半衰期減少第三代位點特異偶聯（硫橋法、引入非天然氨基酸、酶促策略），擁有均質、單一性ADC，更有效的細胞毒性載體等。代表藥物：Adcetris（ Seattle Genetics，2011 ）代表藥物：Kadcyla (羅氏，2013)代表藥物：吉妥單抗（輝瑞，2000）代表藥物：Vadastuximab Talirine （ Seattle Genetics）代表藥物：IMGN779 (ImmunoGen

33、)定向偶聯與多價偶聯ADC是ADC發展新方向定向偶聯技術多價偶聯ADC藥物分類每個抗體偶聯藥物數目缺點優點no-specific conjugation隨機，Adcetris：08Kadcyla：061，得到的產品是一種每個抗體載有不同藥物分子數的混合物,2，無法實現特定位置偶聯，臨床評價難以得到均一數據1，制備簡單,2，保持抗體的天然結構3，應用范圍廣，適于所有抗體site-specific conjugation每個抗體偶聯藥物數目固定1，需對抗體進行改造，對上市產品改造會對免疫原性產生不確定性影響2，需要提前篩選適用于不同抗體的突變位點，保證不影響抗體自身功能1，每個抗體上攜帶相同數目的

34、藥物分子數，2，不改變特定位點之外的氨基酸，3，實現特定位點定點偶聯,4，可以選擇遠離抗原結合位點區域作為偶聯藥物位點，降低對親和力的影響在一個抗體上同時偶聯多種藥物在進行Site-specific修飾時，設計多種不同的偶聯基團，使用一種基團來針對帶有對應基團的linker進行藥物偶聯。通過linker多樣化改造進行多種藥物的鏈接，實現多價偶聯ADC藥物國內抗體偶聯藥物主要布局廠家由于ADC藥物開發技術難度高及專利問題,技術授權合作已成為行業慣例。國內ADC領域尚無藥物批準，藥企一旦有推進臨床試驗甚至是成功上市的藥物,將形成巨大的領先地位。企業產品/布局浙江醫藥與Ambrx合作，重組人源化抗H

35、ER2單抗-AS269偶聯注射液煙臺榮昌國內ADC先行者，注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑（臨床I期）齊魯制藥注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體-DM1浙江海正注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體偶聯美登素衍生物DM1百奧泰注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯物（臨床I期）恒瑞醫藥注射用SHR-A1201、注射用SHR-A1403特瑞思注射用TRS005美雅珂MRG003，公司核心管理團隊成員來自于美國GSK, SeattleGenetic三生制藥/三生國健2015年10月12日,三生制藥與韓國生物制藥公司Alteogen達成合作協議，開發ALT-P7，ALT-P7

36、是靶向HER2的ADC麗珠單抗2016年4月18日，煙臺邁百瑞與麗珠單抗宣布正式啟動戰略合作，邁百瑞將為麗珠單抗提供抗體藥物偶聯藥物(ADC 藥物)從候選藥物分子篩選到新藥臨床試驗申報(IND)全過程的研發及生產的一站式服務，多禧生物多禧生物由數位留美博士共同創建，致力于抗體藥物偶聯物的研究與開發，擁有4大類新一代毒素分子和系列定點連接體專利技術。注射用DX126-262、注射用DX138-235正在安評。東曜藥業公司擁有治療性單抗及抗體交聯藥物技術平臺，抗體偶聯藥物（ADCs）處于早期研發階段昭華生物與美國Concortis Biosystem公司合作，引入抗體-藥物偶聯體類藥物的開發技術上

37、海交聯藥物從事抗體偶聯藥物開發，主要在研產品有T-DM1和CD30-DM1，2013年，上海醫藥收購上海交聯藥物100%股權復星醫藥2015年，復星醫藥領投，聯合厚樸投資、藥明康德和光大控股收購Ambrx2015年8月17號，復星醫藥就ADC項目與韓國LegoChem Biosciences(LCB)達成合作啟德醫藥采用自主知識產權的國際領先技術連接酶催化耦聯技術，開展具有自主知識產權的新一代ADC藥物研發同宜醫藥公司擁有自主知識產權的多靶點配體藥物偶聯體（LDC）技術平臺蘇州邁博斯2017年1月，與圣地哥Ambrx公司達成合作協議，雙方合作在中國和世界研究和開發多種新型ADCs抗體偶聯藥物，

38、用于治療癌癥雙特異性抗體比具備更強特異性、增強細胞殺傷毒性、降低脫靶性1 將T細胞募集到腫瘤周圍，直接溶解腫瘤細胞 2 通過Fc片段介導的ADCC細胞吞噬作用，吞噬腫瘤細胞3 發揮T細胞和抗原遞呈細胞的協調刺激作用，釋放多種細胞因子增強殺傷腫瘤細胞作用 4 兩個抗原結合域增強抗體的特異性，降低脫靶毒性等副作用 雙特異性抗體制備技術改進帶來治療效果的提升化學偶聯法 先表達抗體，后使用交聯劑進行化學聯合 快速簡便，易于純化 容易破壞抗原結合部位結構從而影響抗體活性； 交聯劑本身的安全性和致癌性不確定 一般只應用于基 礎研究雜交瘤技術 表達不同單克隆 抗體的雜交瘤融合 治療效果良好 有排異反應，非功

39、能性雜質多， 制備過程復雜， 不利于長期大量注射 代表技術： Triomab 代表產品： Catumaxomab （Trion Pharma） 基因工程技術 基因工程直接設 計產生抗體的基因進行表達 組織穿透性強， 治療效果好，使 用劑量低 存在半衰期短的問題 代表技術：BiTE 代表產品： Blinatumomab （Amgen） 在基因工程基礎上 提高抗體半衰期 聚乙二醇化 （PEG） 與人血清白蛋白 （HAS）融合 與Fc片段融合 多聚tandAB、DART、BiTE、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等是目較有潛力的雙特異性抗體平臺技術TriomabsKnobs-

40、into-holesCrossmabBiTEDARTbi-NanobodyTandAbsTrion GenentechGenentechMicromet MacroGenics AblynxAffimed將CD3特異性大鼠源IgG2b抗體和腫瘤靶向小鼠源IgG2a抗體進行體細胞雜交利用基因工程技術，在其中一條重鏈上做一個紐（Knob），在另一條重鏈上做一個扣（hole），兩個咬合在一起形成單抗在“knobs-holes”結構基礎上通過鏈交換技術，將Fab結構域中的CL 與CH1 互換，其他交換方式還有Fab交換、VH-VL交換抗CD3 單鏈抗體( scFv) 與不同抗腫瘤細胞表面抗原的單鏈抗體

41、通過肽段進行連接而獲得其結構是將一個抗體可變區的VH和VL 序列分別與另一個抗體可變區的VL 和VH序列連接形成將2 個或多個抗體分子的VH 區進行連接而實現多特異性結合。是由兩分子肽鏈反向配對形成的同源二聚體分子Catumaxomab、Blinatumomab的上市證明了雙特異性抗體臨床應用的可行已上市的雙特異性抗體 德國Fresenius Biotech/Trion Pharma合作開發的Catumaxomab（商品名Removab）于2009年獲批上市，用于治療癌性腹水，它能與CD3、EpCAM（上皮細胞粘附分子）兩個抗原結合。 Amgen公司開發的Blinatumomab(商品名Bli

42、ncyto)在2014年12月3日提前五個月獲得FDA批準上市，用于治療費氏染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病，或者白血病。它同時與CD3、CD19兩個抗原結合。CatumaxomabBlinatumomab國內雙特異性抗體技術目前處于早期研究階段公司產品/布局信達生物與Adimab公司、禮來達成合作協議，開發包括IBI302 在內的雙特異性抗體博生吉針對多發性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE麗珠集團2016年2月，麗珠投資300萬美元認購美國 AbCyte 公司發行的3千萬股A輪優先股，用于針對多種腫瘤適應癥的單功能或雙功能抗體和細胞治療產品的研發。武漢友芝友雙抗體嵌合技術岸邁生物

43、FIT-Ig技術平臺康寧杰瑞CRIB技術平臺健能隆iTAB技術平臺天演藥業藥物篩選平臺“動態高精度抗體技術”君實生物創新型人源化 JS005雙特異抗體注射劑；創新型人源化 JS003雙特異抗體注射劑；康眾生物公司研發兩大類創新腫瘤細胞治療產品，一是納米抗體CAR-T（nanoCAR-T）產品；二是納米抗體雙特異性抗體（nanoBiTE）蘇州華飛生物目前主要產品有三個，用于治療癌癥的新型雙特異性抗體和用于治療自身免疫性疾病和視網膜變性性疾病的重組融合蛋白，目前均在臨床前開發階段。海正藥業2014年，Ambrx和浙江海正藥業宣布基于Ambrx技術為bispecifics的研發和商業化進行合作復宏漢

44、霖2015年，復星醫藥聯合厚樸投資、藥明康德和光大控股收購Ambrx蘇州康聚生物康聚生物已經建立并完善了四大核心技術平臺，包括糖基化工程技術平臺、抗體偶聯藥物技術平臺、大腸桿菌表達擬小分子抗體技術平臺和創新型雙特異分子藥物開發技術平臺復宏漢霖：資本+技術，中國抗體藥物領跑者單抗類似藥生物改良型單抗創新型單抗HLX01：重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液（利妥昔單抗）HLX02：注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體（曲妥珠單抗）HLX03：重組抗TNF全人單克隆抗體注射液（阿達木單抗）HLX04：重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液（貝伐珠單抗）HLX05：重組抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注

45、射液（西妥昔單抗）HLX11：羅氏帕妥珠單抗（Pertuzumab）生物類似藥HLX07： 以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的人源化單克隆抗體 已獲中國大陸、美國和臺灣三地臨床批準，HLX06：HLX08：HLX10：HLX09：HLX20：KTN0216 ：2016年11月從美國Kolltan 授權AC101： 2016年10月27日從韓國AbClon授權抗體偶聯藥物雙特異性抗體2015年，復星醫藥聯合厚樸投資、藥明康德和光大控股收購Ambrx2015年8月17號，復星醫藥就ADC項目與韓國LegoChem Biosciences(LCB)達成合作Ambrx產品線包括ADC、雙特異性及多

46、特異性抗體藥物復合體、長效型治療性蛋白（ARX788 her2 ADC、PSMA ADC、CD70 ADC、Bi-sepcific Anti-CD3 X Folate等）科學家領銜的“小而美”抗體藥物公司杭州多禧成立于2012年，致力于ADC抗體藥物開發公司核心技術團隊包括5位海歸博士，其中三位“千人計劃專家”曾作為核心技術骨干參與了Kadcyla(T-DM1)藥物的研發和臨床上市的全過程公司新一代ADC藥物注射用DX126-262、注射用DX138-235正在安評2017年5月，多禧獲得5000萬元A輪融資，華海領投岸邁生物成立于2016年，主要業務是雙特異性抗體研發岸邁生物創始人吳辰冰博士

47、曾任雅培制藥資深科學家，上海中信國健首席科學官公司自主研發的FIT-Ig技術是一項獨特高效的開發雙特異性抗體產品的創新平臺技術2016年6月，岸邁與信達達成1.2億美元雙特異抗體開發協議2017年4月，岸邁生物獲2500萬美元A輪投資，元禾原點領投信達：立足中國，放眼世界2011年10月A輪，500萬美元，富達領投2012年6月B輪，3000萬美元，禮來亞洲基金領投2015年1月C輪，1.15億美元，新晉投資人包括聯想君聯資本、新加坡淡馬錫2015年3月與美國禮來達成總額超過23億美元的合作，將PD-1抗體海外市場授權給禮來2015年10月與美國禮來達成10億美元全面合作，3個腫瘤免疫治療雙特

48、異性抗體2016年11月D輪2.6億美元，國投創新領投，新晉投資人包括國壽大健康基金、理成資產、中國平安、泰康保險集團研發代號產品描述IBI301抗CD20注射液，用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎。IBI302治療眼底病和實體瘤的雙靶點單克隆抗體注射液IBI303抗TNF-單克隆抗體注射液IBI305抗VEGF單克隆抗體注射液，可用于治療結直腸癌、肺癌等。IBI306抗PCSK9單克隆抗體注射液，可用于高血脂癥。IBI308抗PD-1單克隆抗體注射液，可用于一系列腫瘤如肺癌、胃癌、黑色素瘤、腎癌等。IBI310重組人CTLA-4融合蛋白注射液寫在最后1，抗體藥物研發火熱，

49、由于生物醫藥專利的復雜性、抗體靶點和技術的易重疊性，專利問題越來越成為新型抗體藥物開發不可回避的重要議題2，我國抗體藥物開發同質化程度較高，創新程度較低，仿制藥競爭激烈，目前未有相關重磅產品破局，距離抗體成熟市場的形成仍需漫長的發展和市場洗牌3，我國抗體產業化在動物細胞大規模培養、抗體大規模純化及藥物質量分析和質量保證方面仍面臨瓶頸4，國內抗體市場相對有限，市場培育也相對緩慢，隨著生物藥以及生物類似物監管政策的不斷明朗，國內企業以高質量生物類似物、創新性抗體開拓國際市場是未來抗體產業發展壯大必經之路5，我國抗體領域小型創新型企業眾多，合作、技術授權或被收購或將成為小型創新性企業未來選擇，這其中存在著大量的資本介入機會