【研報】2020年醫藥行業抗病毒藥物深度研究報告（145頁）.pdf

1、抗病毒領域整體研發趨勢抗病毒領域整體研發趨勢 從目前整個抗病毒領域來看，乙肝(HBV)、HIV、呼吸道病毒(流感病毒、呼吸道荷包病毒)等領域是未來研發的主戰場。 全球抗病毒研發管線中抗HBV藥物最多，占34%，且作用機制豐富多樣，包括直接抗病毒藥物和間接抗病毒藥物，發展潛力巨 大，也是國內公司重點布局的抗病毒細分領域； 抗HIV藥物是近30年獲批藥物數量最多的細分領域（占49%），但目前AIDS仍無法治愈，抗HIV藥物在全球研發管線中的占比 仍達到28%，仍是未來的重點方向； 急性呼吸道感染危害大、影響廣，臨床治療需求高，但由于呼吸道病毒種類多、變異頻繁，近20年以來鮮有療效理想的新藥上 市，

2、目前全球約有8%的抗病毒研發管線是抗流感藥物。 火石創造，興業證券經濟與金融研究院整理 HIV-1, 43, 49% HCV, 17, 19% HBV, 8, 9% CMV, HSV, 11, 12% Influenza, 4, 5% Others, 5, 6% 圖、圖、不同病毒適應癥近不同病毒適應癥近3030年獲批藥物數量年獲批藥物數量 HBV, 34% HIV, 28% Influenza, 8% RSV, 8% HCV, 5% CMV, 5% HPV, 3% Ebola, 2% Others, 9% 圖、圖、全球在研抗病毒藥物適應癥分布全球在研抗病毒藥物適應癥分布 2 細分賽道臨床現狀和

3、研發趨勢細分賽道臨床現狀和研發趨勢 目前丙肝藥物基本可以滿足現有臨床需求，對于所有基因型的有效率基本可以達到95%以上，蛋白酶抑制劑組合療法（骨干+核 心）是標準方案，骨干基本用索磷布韋，核心藥物是競爭的關鍵，是否能提供一整套組合方案是關鍵點。未來在患者依從性、 縮短治療周期上仍有探索空間；難治適應癥（如失代償肝硬化）仍存在一定臨床缺口，有待攻克。 AIDS仍無法治愈，但可以在按時服藥的前提下不發病，目前雞尾酒療法是全球標準，國內目前使用的臨床藥物較為單一（單藥、 NRTIs、PIs為主），和西方國家差距明顯，隨著新藥加速引進、醫保、政府免費用藥范圍的擴大，復方制劑、INSTIs、新作用機 制

4、藥物必然的發展趨勢。目前抗HIV藥物需要終生按時服藥才能不發病，依從性問題較大，融合抑制劑（融合抑制劑（FIs）、抗體等新作用）、抗體等新作用 機制藥物有望進一步改善遠期獲益、降低服藥頻次機制藥物有望進一步改善遠期獲益、降低服藥頻次。 HBV由于不易被清除、半衰期長等天然屬性，慢性乙肝仍無法徹底治愈，在臨床上存在較大的缺口，現有的長效干擾素及核苷 類藥物（NAs）無法實現徹底治愈，在遠期療效和風險控制上有待提升。慢性乙肝發病機理研究、新作用機制藥物研發均存在巨慢性乙肝發病機理研究、新作用機制藥物研發均存在巨 大的探索空間，大的探索空間， 衣殼抑制劑、衣殼抑制劑、HBsAg抑制劑、抑制劑、siR

5、NAs、免疫靶向藥物（包括、免疫靶向藥物（包括 PD-(L)1、OX40、TLR）等在研藥物均值得關注）等在研藥物均值得關注 。 抗流感病毒的神經酰胺酶抑制劑、M2蛋白阻滯劑在療效和耐藥性方面存在不足，針對病毒聚合酶（包括針對病毒聚合酶（包括PB1、PB2、PA蛋白）蛋白） 或核蛋白（或核蛋白（NP）的抑制劑是未來的研究方向）的抑制劑是未來的研究方向。 3 國內主要公司國內主要公司 中國生物制藥(1177.HK)：肝病領域龍頭，產品布局完善，乙肝研發管線包括TQA3334 、PD1+安羅替尼等 凱因科技(A16155.SH)：專注于抗肝炎領域，具有丙肝全基因型新藥方案（可洛派韋+索磷布韋）、培

6、集成干擾素-2 前沿生物(688221.SH) ：專注于抗HIV領域，具有首個國產的抗HIV新藥艾博衛泰（HIV-1），艾博衛泰+抗體組合方案在研 特寶生物(688278.SH ) ：深耕重組蛋白、干擾素等廣譜類抗病毒，包括PEG-IFN-2b等 歌禮藥業(1672.HK) ：深耕抗肝炎和HIV病毒領域，NS3/4A抑制劑拉維達韋、NS5A抑制劑達諾瑞韋等產品已上市，抗病毒藥物管線豐富 東陽光藥(1558.HK) ：奧司他韋市場份額90%以上，具有依米他韋、伏拉瑞韋、莫非賽定等抗HBV藥物管線 艾迪藥業(688488.SH) ：布局抗HIV領域，NNRTI抑制劑AC007和NNRTI復方制劑A

7、C008處于臨床3期 南新制藥(688189.SH) ：主要布局抗流感病毒的神經酰胺酶抑制劑領域，具有帕拉米韋的多個在研劑型（吸入溶液、干粉吸入劑等） 摯盟醫藥(未上市)：聚焦乙肝和中樞神經系統藥物，具有衣殼抑制劑、HBsAg抑制劑TLR8抑制劑等創新管線 騰盛博藥(未上市)：專注于抗病毒和中樞神經系統領域，在乙肝、HIV等細分領域具有多個新機制研發管線 海外抗病毒海外抗病毒biotech公司公司 吉利德、Aligos、Ansun、ViiV、Vir Technology等 注：以上僅列出主營業務包括抗病毒領域的公司，排序部分先后 風險提示：風險提示：1）抗病毒藥物本身的研發風險巨大，投入研發成

8、本高，失敗率高；2）吉利德、GSK等外資龍頭在抗病毒藥物領域有較強的研 發和市場基礎，國內企業在經驗上存在明顯短板；3）抗病毒藥物市場培育不如腫瘤，存在新藥市場推廣不達預期風險；4）國內頭部藥企 如恒瑞、中生的加大投入將加劇市場競爭（特別是對于biotech公司）；5）抗病毒藥物頂層設計研發投入巨大，恐存在長期虧損狀態過長的 風險；6）預防性抗病毒產品的成功會影響抗病毒治療藥物市場。 主要公司一覽主要公司一覽 4 目錄目錄 CATALOGUE HCV：已實現治愈，全基因型方案是主流，療：已實現治愈，全基因型方案是主流，療 效效/安全性、用藥時間仍有探索空間安全性、用藥時間仍有探索空間 02 H

9、IV：仍無法治愈，復方制劑是主流，抗體和：仍無法治愈，復方制劑是主流，抗體和 長效藥物是研發趨勢長效藥物是研發趨勢 04 風險提示風險提示07 國內公司一覽國內公司一覽 08 中國生物制藥、東陽光藥、前沿生物、凱因科技、特 寶生物、歌禮制藥、艾迪藥業、南新制藥、摯盟醫藥、 騰盛博藥 病毒結構、病毒結構、分類、致病分類、致病機制機制及藥物及藥物作用原理作用原理01 1.1、病毒結構及分類 1.2、常見病毒、致病機制及藥物作用原理 1.3、抗病毒藥物市場前景 全球主要全球主要biotech公司一覽公司一覽06 6.1. 吉利德 6.2. Ansun 6.3. Aligos 6.4. Vir Tec

10、hnology HBV：難以徹底治愈，未來核心細分賽道，在：難以徹底治愈，未來核心細分賽道，在 研藥物作用機制百花齊放研藥物作用機制百花齊放 03 5 14 31 74 51 86 98 145 抗流感：新藥研發難度大，靶向聚合酶或核蛋抗流感：新藥研發難度大，靶向聚合酶或核蛋 白是未來研發方向白是未來研發方向 04 5 01 病毒結構、分類、致病機制及病毒結構、分類、致病機制及 藥物作用藥物作用原理原理 1.1、病毒結構及分類 1.2、常見病毒及致病機制 1.3、抗病毒藥物作用原理 蛋白質衣殼蛋白質衣殼 由一定數量的衣殼粒按一定的排列組合構成的病毒外殼，成蛋白質衣殼。由于 衣殼粒的不同排列組合

11、，使病毒有三種對稱性構型。 （1）立體對成型：外觀韋球狀，實際韋20面體，呈立體多面體，如腺病毒等； （2）螺旋對稱型：衣殼粒一個接一個地呈螺旋對稱排列而成，核酸存在于螺旋 狀溝中，如煙草花葉病毒； （3）復合對稱型：頭部韋立體堆成，尾部為螺旋對稱，如大腸桿菌T系噬菌體。 核酸核酸 核糖核酸RNA和脫氧核糖核酸DNA兩種類型，每種病毒只含一種類型。噬菌體 大多含DNA，植物病毒大多數含RNA。核酸地功能是決定病毒遺傳、變異和對 敏感宿主細胞地感染力。 包膜包膜 如痘病毒、冠狀病毒具有包膜，除含有蛋白質和核酸外，還含類脂質和多糖。 病毒結構及分類病毒結構及分類 病毒學概論，興業證券經濟與金融研究

12、院整理 1.1 圖、病毒結構圖、病毒結構 完整的病毒分為兩個部分：蛋白質衣殼和核酸內芯，兩者構成核衣殼。完整的具有感染力的病毒體叫病毒粒子。一種是不具被膜的裸露病 毒粒子；另一種是在核衣殼外面有包膜（裹膜）包圍所構成的復雜病毒粒子。 7 國際病毒分類委員會（ICNV）第七次報告（1999），將所有已知的病毒根據核酸類型分為單股DNA病毒、雙股DNA病毒、DNA與RNA反 轉錄病毒、雙股RNA病毒、負單股RNA病毒、正單股RNA病毒，裸露RNA病毒、亞病毒因子（新增）等8大類。 病毒結構及分類病毒結構及分類 1.1 圖、病毒分類圖、病毒分類 DNA病毒科重要病毒病毒科重要病毒 痘痘毒科：痘痘毒科

13、：天花病毒、豆苗病毒、傳染性軟疣病毒等； 皰疹病毒科：皰疹病毒科：單純皰疹病毒I型和II型、水痘-帶狀皰疹病毒等； 腺病毒科：腺病毒科：腺病毒；嗜肝病毒科：嗜肝病毒科：乙型肝炎病毒； 小小DNA病毒科：病毒科：細小B19病毒、腺病毒伴隨病毒； 乳多空病毒科：乳多空病毒科：乳頭瘤病毒; RNA病毒科重要病毒病毒科重要病毒 副粘病毒科：副粘病毒科：副流感病毒、仙臺病毒、麻疹病毒、腮腺病毒等； 小小RNA病毒科：病毒科：Poliovirus、ECHOV、Coxsackievirus； 正粘病毒科：正粘病毒科：流感病毒；逆轉錄病毒科：逆轉錄病毒科：HIV、HTLV； 冠狀病毒科：冠狀病毒科：冠狀病毒；

14、沙粒病毒科：沙粒病毒科：沙粒熱病毒等； 彈狀病毒科彈狀病毒科：狂犬病病毒、水皰口炎病毒； 纖絲病毒科：纖絲病毒科：埃博拉病毒、馬爾堡病毒 8 病毒感染的致病機制病毒感染的致病機制 病毒對宿主細胞的致病作用主要有殺細胞效應、穩定狀態感染、包涵體形成、細胞凋亡及 基因整合與細胞轉化。 殺細胞效應：殺細胞效應：病毒在宿主細胞內復制完畢，可在很短時間內一次釋放大量子代病毒，細胞 被裂解死亡，主要見于無包膜病毒，其作用機制主要通過阻斷細胞大分子合成、破壞細胞 溶酶體以及病毒毒性蛋白的作用。 穩定狀態感染：穩定狀態感染：穩定狀態感染多見于有包膜病毒，這些非殺細胞性病毒在細胞內增殖，它 們復制成熟的子代病毒

15、以出芽方式從感染的宿主細胞中逐個釋放出來，因而細胞不會溶解 死亡，造成穩定狀態感染的病毒常在增殖過程中引起宿主細胞膜組分的改變。 細胞內形成包涵體：細胞內形成包涵體：病毒感染的細胞漿/核內，出現的光鏡下可見的圓形或橢圓形板塊，可 作為病毒感染的依據。 細胞凋亡：細胞凋亡：病毒感染可啟動細胞凋亡基因。 基因整合與轉化：基因整合與轉化：病毒基因與細胞染色體整合，并隨宿主細胞分裂而傳給子代，病毒基因 整合與腫瘤發生滅且相關。 常見病毒及致病原理常見病毒及致病原理 1.2 表表、人類病毒感染途徑人類病毒感染途徑 圖、圖、病毒致病效應病毒致病效應 主要感染途徑主要感染途徑傳播方式及途徑傳播方式及途徑病毒

16、種類病毒種類 呼吸道空氣、飛沫或皮屑流感病毒、鼻病毒 消化道污染水或食品脊髓灰質炎病毒、其他腸道病毒等 輸血、注射或器官移植污染血或血制品污染注射器HIV、乙型肝炎病毒 眼或泌尿生殖道接觸、游泳池、性交HIV皰疹病毒1、2型 經胎盤、圍產期宮內、分娩產道、哺乳等乙型病毒、HIV等 破損皮膚昆蟲叮咬、狂犬、鼠類腦炎病毒、出血熱病毒等 9 1.2 抗病毒藥物可以靶向、破壞病毒復制的任何一個步驟，以阻止病毒感染。根據目前抗病毒藥物的不同作用機制，主要可分為穿入和托殼抑穿入和托殼抑 制劑、神經氨酸酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、制劑、神經氨酸酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA多聚酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑及廣譜抗病

17、毒藥物。多聚酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑及廣譜抗病毒藥物。 表表、抗病毒藥物作用機制、抗病毒藥物作用機制 分類分類代表藥物代表藥物作用機制作用機制適應癥適應癥 穿入和脫殼抑制劑 恩夫韋肽抑制病毒進入宿主細胞HIV 正二十二醇 與宿主細胞膜結合 , 并被代謝為磷脂類化合物如磷脂酞膽堿和磷脂酞乙醇胺 , 使細胞膜的脂質組成發生某種變 化 , 不利于病毒包膜與宿主細胞膜的融合 , 從而阻止病毒核殼體進人宿主細胞及隨后的病毒復制 廣譜 金剛烷胺 選擇性作用于包膜蛋白M2，阻斷該蛋白的通道功能，抑制病毒的復制過程，還能干擾病毒進入細胞，阻止病 毒脫殼及其核酸的釋出，也可改變血凝素的構型而抑制病毒裝配 甲型流

18、感 金剛乙胺改變宿主細胞的表面電荷，抑制病毒穿入敏感細胞核釋放核酸的過程，抑制病毒的增殖甲型流感 神經氨酸酶抑制劑 奧司他韋抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播流感 扎那米韋通過抑制病毒顆粒從呼吸道上皮細胞釋放減少病毒傳播甲型和乙型流感 蛋白酶抑制劑 沙奎那韋 與HIV蛋白酶的活性部位結合并使抑制其活性，阻斷病毒聚合蛋白裂解，導致不成熟的非傳染性病毒顆粒形 成。 HIV 茚地那韋HIV 利托那韋HIV DNA多聚酶抑制劑 阿昔洛韋 與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，從而干擾病毒DNA多 聚酶，中斷病毒DNA鏈的延長，最終抑制病

19、毒復制 皰疹 伐昔洛韋阿昔洛韋的前藥，口服吸收后能迅速完全地轉化為阿昔洛韋單純皰疹和帶狀皰疹 逆轉錄酶抑制劑 （包括核苷類與非核 苷類） 齊多夫定 在受病毒感染的細胞內被細胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，選擇性抑制HIV逆轉酶，導致HIV鏈合成終 止從而阻止HIV復制 HIV 恩曲他濱 口服后被磷酸化為具有細胞活性的5-三磷酸鹽，5-三磷酸鹽通過進入病毒DNA主鏈，與主鏈結合，導致 鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉錄酶及HBV DNA聚合酶活性 HIV 依法韋侖 與HIV逆轉錄酶非競爭性結合，從而抑制HIV逆轉錄酶 HIV 奈韋拉平HIV 廣譜抗病毒藥物 干擾素干擾素不直接抑制病毒復制，而是誘

20、導細胞合成另一類對病毒復制有抑制作用的蛋白質廣譜 利巴韋林 不改變病毒吸附、侵入和脫殼，藥物進入被感染的細胞后迅速磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制 劑，會引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，影響病毒的RNA和蛋白合成，從而抑制病毒的復制傳播 廣譜 抗病毒藥物作用機制抗病毒藥物作用機制 10 全球抗病毒藥物市場以抗全球抗病毒藥物市場以抗HIV病毒及抗肝炎病毒藥物為主病毒及抗肝炎病毒藥物為主 全球抗病毒藥物市場規模有所起伏，在2016年達到峰值614億美元后近年來整體規模有所下降。2018年全球抗病毒藥物市 場規模為551億美元，其中抗HIV病毒藥物的銷售規模進一步上升至315億美元，占據市場份額

21、為58%；抗肝炎藥物市場的 銷售規模為195.21億美元，占據市場份額為35%。目前全球抗病毒藥物市場仍以抗HIV藥物及抗肝炎藥物為主流。 從地區分布來看，北美洲占據抗病毒藥物市場的最大份額從地區分布來看，北美洲占據抗病毒藥物市場的最大份額 2018年全球抗病毒藥物市場中，北美洲占據最大份額，為59.3%；其次為歐洲，而拉丁美洲所占市場份額僅0.5%。 抗病毒藥物市場規模及競爭格局抗病毒藥物市場規模及競爭格局 藥渡咨詢，興業證券經濟與金融研究院整理 圖、圖、全球抗病毒藥物市場規模（億美元）全球抗病毒藥物市場規模（億美元） 1.3 圖、圖、2018年年全球抗病毒藥物市場份額全球抗病毒藥物市場份額

22、圖、圖、2018年年全球抗病毒藥物市場地區分布全球抗病毒藥物市場地區分布 226 238 266 292 315 182 325 313 237 195 42 35 35 37 41 0 100 200 300 400 500 600 700 20142015201620172018 抗HIV藥物抗肝炎藥物其他 3% 4% 58% 35%抗皰疹病毒藥物 抗流感病毒藥物 抗HIV病毒藥物 抗肝炎病毒藥物 59.30% 27.20% 13% 0.50% 北美洲 歐洲 亞洲/非洲/大洋洲 拉丁美洲 11 中國抗病毒藥物市場持續增長中國抗病毒藥物市場持續增長 中國抗病毒藥物市場穩步增長， Frost

23、丁肝III期) 衣殼抑制劑：干擾病毒衣殼抑制劑：干擾病毒DNA蛋白的形成蛋白的形成 JNJ 56136379衣殼抑制劑Janssen, IrelandII期 ABI-H0731衣殼抑制劑Assembly Biosciences, USAII期 ABI-H2158衣殼抑制劑Assembly Biosciences, USAI期 RG7907衣殼抑制劑Roche, SwitzerlandI期 EDP-514衣殼抑制劑Enanta Pharma, USAI期 ABI-H3733衣殼抑制劑Assembly Biosciences, USAI期 GLP-26衣殼抑制劑Emory University臨床

24、前 AB-836衣殼抑制劑Arbutus Biopharma,USA臨床前 ALG-000184衣殼抑制劑Aligos Therapeutics,USA臨床前 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-直接抗病毒藥物在研直接抗病毒藥物在研 注：藍色為國內公司有布局的藥物類別 43 3.3 ：醫學論壇網，興業證券經濟與金融研究院整理 HBsAg抑制劑及抑制劑及HBV反義藥物的研發也穩步推進反義藥物的研發也穩步推進 Ionis與GSK合作開發的HBV反義藥物能減少乙肝相關病毒蛋白的產生，從而抑制病毒感染與復制，目前處于二期臨床試 驗中，用于初治慢性乙肝患者。Replicor公司的Rep 2139和Rep 21

25、65能夠快速消除血液中的肝炎表面抗原，從而降低乙型 肝炎病毒載量，并增加抗-HBs抗體效價。 類別類別/藥物名稱藥物名稱作用機制作用機制生產企業生產企業臨床實驗階段臨床實驗階段 HBsAg抑制劑：干擾抑制劑：干擾HBsAg的產生的產生 REP 2139HBsAg抑制Replicor, CanadaII期 REP 2165HBsAg抑制Replicor, CanadaII期 ALG-010133STOPsAligos Therapeutics, USA臨床前 反義反義RNA：與病毒：與病毒mRNA結合以防止結合以防止 GSK 3228836（IONIS-HBVRx）病毒蛋白抑制劑Ionis Ph

26、arma,USAwith GSK II期 ALG-020572（原ALG-ASO）病毒蛋白抑制劑Aligos Therapeutics, USA臨床前 ALG-020576（原ALG-ASO）病毒蛋白抑制劑Aligos Therapeutics, USA臨床前 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-直接抗病毒藥物在研直接抗病毒藥物在研 表表、 全球主要直接抗病毒藥物管線（續前表）全球主要直接抗病毒藥物管線（續前表） 44 3.3 ：醫學論壇網，興業證券經濟與金融研究院整理 免疫療法是針對乙肝病毒的一種新型療法免疫療法是針對乙肝病毒的一種新型療法 慢性HBV感染會導致T細胞耗竭，因此免疫療法作 為一種新

27、型療法，通過防止T細胞耗竭來抑制病毒， 如先天免疫重要受體TLR的激活劑GS9688和 RG7854。 CRISPR技術是徹底清除宿主體內技術是徹底清除宿主體內HBV基因序基因序 列的潛力技術列的潛力技術 CRISPR技術可以特異地作用于HBV基因序列，干 擾病毒的復制和插入序列的翻譯，但目前治療乙型 肝炎的CRISPR技術還未進入臨床研究。 表表、 全球主要在研間接抗病毒藥物全球主要在研間接抗病毒藥物 類別類別/藥物名稱藥物名稱作用機制作用機制生產企業生產企業臨床實驗階段臨床實驗階段 先天免疫防御途徑：激活先天免疫系統的化合物先天免疫防御途徑：激活先天免疫系統的化合物 GS9688TLR-8

28、激動劑Gilead SciencesII期 RG7854TLR-7激動劑Roche, SwitzerlandI期 宿主作用途徑：誘導程序性細胞死亡（凋亡）的化合物宿主作用途徑：誘導程序性細胞死亡（凋亡）的化合物 CRV-431Ciclofillin抑制劑ContraVir, USAI期 基因編輯基因編輯 EBT106病毒基因編輯（CRISPR/Cas）Excision Biotherapeutics, USA臨床前 HBV病毒基因編輯（ARCUS）Precision Biopharma, USA with Gilead臨床前 其他其他 GC1102HBsAg單克隆抗體Green Cross,

29、South KoreaII期 EYP001FXR激動劑Enyo Pharma, FranceII期 GS4224PD-L1抑制劑Gilead Sciences, USAI期 RG6084靶向宿主（反義鎖核酸技術）Roche, SwitzerlandI期 RG6217靶向宿主（反義鎖核酸技術）Roche, SwitzerlandI期 LTCR-H2-1T細胞免疫治療Lion TCR, Singapore臨床前 HBVMicroRNARegulus Therapeutics, USA臨床前 ENOB-HB-01核酸直接殺傷HBV感染細胞Enochian BioSciences, USA臨床前 抗乙

30、抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-間接抗病毒藥物在研間接抗病毒藥物在研 注：藍色為國內公司有布局的藥物類別 45 3.3 ：ClinicalTrials.gov，CDE，興業證券經濟與金融研究院整理 表表、 國內主要在研國內主要在研HBV新藥新藥 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-國內在研藥物國內在研藥物 藥品名稱企業名稱藥品類型創新類型靶點本企業進度 ASGPR抑制劑：抑制劑： JNJ-73763989注射劑強生化學藥品 創新藥ASGPR, HBVPhase II GSK3389404注射液GSK化學藥品 創新藥ASGPR, HBVPhase II VIR-2218注射液（ALN- HBV02) 騰盛博

31、藥, Ajinomoto, Vir化學藥品創新藥ASGPR, HBVPhase II HBsAg抑制劑：抑制劑： GST-HG131片廣生堂 化學藥品創新藥HBsAgPhase I 衣殼抑制劑：衣殼抑制劑： JNJ-56136379片強生 化學藥品創新藥HBV capsidPhase II QL-007片齊魯制藥 化學藥品創新藥HBV capsidPhase II RO7049389片羅氏 化學藥品創新藥HBV capsidPhase II 甲磺酸莫非賽定膠囊東陽光藥化學藥品創新藥HBV capsidPhase II ZM-H1505R摯盟醫藥化學藥品創新藥HBV capsidPhase I

32、ABI-H2158片 Austarpharma, Assembly, 艾杉貝瑞生 物 化學藥品創新藥HBV capsidPhase I HRS5091片恒瑞醫藥 化學藥品創新藥HBV capsidPhase I GST-HG141片廣生堂 化學藥品創新藥HBV capsidPhase I 異噻氟定膠囊中國科學院上海藥物所化學藥品創新藥HBV capsidPhase I KL060332膠囊科倫藥業 化學藥品創新藥HBV capsidPhase I NAs： 艾美酚胺替諾福韋片豪森藥業化學藥品創新藥 HBV polymerase, RT 申請上市 替諾福韋十八烷氧乙酯片欣凱醫藥化學藥品創新藥 H

33、BV polymerase, RT Phase I 甲磺酸帕拉德福韋片ICN Dutch, Solco Basel AG, 新通藥物 化學藥品創新藥HBV polymerasePhase III 目前國內乙肝藥物管線不多，作用機目前國內乙肝藥物管線不多，作用機 制相對單一，包括衣殼抑制劑、凋亡制相對單一，包括衣殼抑制劑、凋亡 抑制劑等抑制劑等，東陽光藥、齊魯、摯盟醫，東陽光藥、齊魯、摯盟醫 藥、亞盛、歌禮等公司有研發布局藥、亞盛、歌禮等公司有研發布局。 QL-007：QL-007的第二階段試驗 的研究目的在于評估QL-007聯合 TDF治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 患者的療效和安全性，并II

34、I期研究 推薦合理的方案，預計第2期試驗 將于2020年12月初步完成。 ZM-H1505R：其在美國進行的 ZM-H1505R首次人體試驗，已完 成第一個劑量組給藥，經安全評估 委員會評估，安全性良好，順利進 入第二個劑量組，并計劃于今年下 半年在中國啟動該藥物在HBV感染 患者中的安全性和初步藥效學臨床 研究。 46 藥品名稱企業名稱藥品類型創新類型靶點本企業進度 干擾素：干擾素： 聚乙二醇新型集成干擾素突變體注射液 三元基因生物制品創新藥IFNPhase I Ropeginterferon alfa-2b注射液藥華醫藥, 永昕生物生物制品創新藥 IFNPhase III 重組人血清白蛋白

35、干擾素-2a融合蛋白 (酵母) 齊魯制藥生物制品創新藥IFNPhase I 聚乙二醇干擾素-2b注射液安科生物生物制品創新藥IFNPhase I 重組人血清白蛋白干擾素-2a融合蛋白 天津林達生物生物制品創新藥IFNPhase I 重組人血清白蛋白干擾素-2b融合蛋白 天津林達生物生物制品創新藥IFNPhase I 其他：其他： 鹽酸艾咪朵爾片沈陽藥科大學化學藥品創新藥not availablePhase II STSG-0002注射液三諾佳邑生物, 舒泰神 生物制品創新藥not availablePhase I 替芬泰片貴州百靈化學藥品創新藥not availablePhase I 鹽酸哌博

36、賽定片東陽光藥化學藥品創新藥not availablePhase I PA1010片 柏拉阿圖醫藥化學藥品創新藥not availablePhase I BRII-179(VBI-2601)注射液騰盛博藥, SciVac Ltd., Brii Biosciences 生物制品創新藥 not availablePhase I/II 注射用賀普拉肽賀普藥業化學藥品創新藥NTCPPhase I HH-003注射液華輝安健 生物制品創新藥PreS1Phase I 美他卡韋腸溶膠囊南京長澳醫藥化學藥品創新藥RTPhase II 富馬酸海普諾福韋片廣東奇方藥業, 西安新通藥物化學藥品創新藥RTPhase

37、I 聚乙二醇胸腺肽1注射液豪森藥業化學藥品創新藥thymosin alpha 1 Phase III 免疫相關靶向藥：免疫相關靶向藥： 注射用IBI101 信達生物生物制品創新藥OX40Phase I HLX10注射液復宏漢霖 生物制品創新藥PD1Phase III 恩沃利單抗注射液思路康瑞, 康寧杰瑞, 歌禮生物生物制品創新藥PDL1Phase III TQ-A3334片正大天晴 化學藥品創新藥TLR7Phase II RO7020531膠囊羅氏 化學藥品創新藥TLR7Phase I HRS9950片恒瑞醫藥 化學藥品創新藥TLR8Phase I RO7062931注射液羅氏 化學藥品創新藥

38、HBVPhase I 宿主作用途徑：誘導程序性細胞死亡（凋亡）宿主作用途徑：誘導程序性細胞死亡（凋亡） 注射用APG-1387亞盛醫藥 化學藥品創新藥IAPPhase II 3.3 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-國內在研藥物國內在研藥物 表表、 國內主要在研新藥國內主要在研新藥 APG-1387：一項臨床前研究結 果顯示，APG-1387能夠通過獨 特的凋亡誘導和免疫調節機制來 清除多種慢性小鼠模型中的 HBV感染，IAP抑制劑的應用有抑制劑的應用有 望成為促進望成為促進HBV功能性治愈的功能性治愈的 新型免疫治療方案。新型免疫治療方案。目前第2期 臨床試驗目的在于評估APG- 1387聯合恩

39、替卡韋在慢性乙肝患 者中的安全性與有效性，預計將 于2022年10月31日初步完成。 ASC22（KN035）：）：其評估第二 階段主要在于慢性乙肝患者的安 全性、耐受性、藥代動力學以及 療效試驗，試驗共包括2個部分： 乙肝在研新藥ASC22的單次劑量 IIa研究及多次劑量IIb研究，預 計將于2022年1月16日獲得II期 初步結論。 47 ：ClinicalTrials.gov，CDE，興業證券經濟與金融研究院整理 3.3 ：Journal of Hepatology 2020 vol. 73，興業證券經濟與金融研究院整理 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-PD-(L)1、OX-40 圖、圖、

40、PD-1/L1作用機制作用機制 圖、圖、OXOX- -4040影響影響T T細胞示圖細胞示圖 PD-1是T細胞上一個非常重要的免疫檢查點。PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細胞 上的PD-L1結合來抑制其表達，從而能夠使功能受抑制的T細胞恢復對腫瘤細胞的識別功 能，從而實現通過自身免疫系統達到抗癌作用。PD-1在CHB患者肝臟中的HBV特異性T細 胞中表達最高，而PD-L1在HBV感染的肝細胞中的表達最高。通過阻斷PD-1/PD-L1可能逆 轉CHB患者的T細胞耗竭，改善特異性抗病毒T細胞應答。在近期一個小樣本臨床試驗中， BMS對納武利尤單抗（PD-1）單獨使用或聯合GS-4774

41、在病毒抑制的CHB患者中進行了研 究，發現納武利尤單抗安全且耐受性良好，大部分患者出現HBsAg的下降，且24例患者中 有1例活的HBsAg的清除，治療性疫苗GS-4774在該研究中沒有表現出明顯的臨床和病毒學 獲益。 OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被定義為T細胞活化標記物，后發現是具有共激活功能的 NGFR/TNFR超家族成員，主要在活化的效應T細胞（Teffs）和調節性T細胞（Tregs）上表 達，也在NKT細胞，NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。臨床前研究數據證實， OX-40作用 機制明確，能顯著增強效應T細胞的活化，并介導調節性T細胞的清除，從而起到抑制腫瘤 細胞生長的

42、作用。有研究表明，肝臟固有免疫細胞對共刺激分子OX40配體（OX40L）的 年齡依賴性表達是決定HBV免疫的關鍵，肝臟OX40L轉錄表達是年齡依賴性的，成人外周 血CD4+T細胞上OX40表達增加與HBV清除有關。這些發現提供了對HBV免疫所必需的免 疫途徑和細胞的新的機制性理解，并確定了解決CHB的潛在治療靶點。 48 3.3 ：Journal of Hepatology 2020 vol. 73，興業證券經濟與金融研究院整理 抗乙抗乙肝病毒藥物肝病毒藥物-TLR Toll樣受體(TLR)是先天免疫的組成部分，在新一輪的免疫 治療浪潮中正成為有希望的靶標。共有13種TLR，它們在免 疫細胞譜

43、中廣泛表達，可以促進針對腫瘤的T細胞應答，因 此TLR激動劑正在被開發用作腫瘤免疫治療藥物。最佳表征 的化合物是咪唑喹啉，例如咪喹莫特(imiquimod)及其衍生 物，這些化合物被用作TLR7/8激動劑。母體化合物咪喹莫 特已被批準用于局部基底細胞癌。針對轉移性黑色素瘤和 局限性膀胱癌的試驗也在進行中，后者獲得了積極的結果。 咪喹莫特類似物瑞喹莫德(resiquimod)也被用于局部皮膚T細 胞淋巴瘤，并已得到初步陽性結果。目前，開發進度領先 的TLR8激動劑是吉利德的GS-9688，這是一款可口服使用 的選擇性TLR8小分子激動劑，處于臨床II期。 TLR激動劑激活乙肝患者的天然免疫：激動

44、劑激活乙肝患者的天然免疫：TLR激動劑GS-9620 的I期和II期臨床試驗顯示其可以增強T細胞和自然殺傷細胞 反應，但血清HBsAg水平無變化。TLR8激動劑GS-9688可 降低慢性土撥鼠肝炎病毒（WHV）感染鼠血清WHV DNA 和表面抗原，目前正處于II期臨床試驗研究階段。 圖、圖、 TLR信號通路信號通路 49 3.4 ：慢性乙型肝炎防治指南（2019年版），興業證券經濟與金融研究院整理及預測 HBV：國內抗：國內抗HBV藥物市場規模測算藥物市場規模測算 抗HBV的臨床藥物稀缺，技術迭代和新藥研發潛力巨大，目前仍無法治愈，具有廣闊的市場前景。 2017201820192020E202

45、1E2022E2023E2024E2025E2026E 存量HBV感染者（萬人）90008971.08942.28911.38798.48634.18373.48007.87545.56996.2 篩查率35%37.0%39.0%41.0%43.0%45.0%47.0%49.0%51.0%53.0% 存量CHB患者（萬人）3150.03319.33487.53653.63783.33885.33935.53923.83848.23708.0 治療率治療率10.0%10.2%11.0%31.0%34.0%38.0%43.0%48.0%52.0%56.0% 參與治療患者數（萬人）315.0338.

46、6383.61132.61286.31476.41692.31883.42001.12076.5 治愈率治愈率10.0%10.0%10.0%11.0%14.0%19.0%23.0%26.0%29.0%32.0% 年治愈患者數（萬人）31.533.938.4124.6180.1280.5389.2489.7580.3664.5 每年轉肝硬化/肝癌的患者數（萬人）10098.096.094.190.486.783.379.976.773.7 每年新發患者數（萬人）100.81100.54101.04101.55102.06102.57103.08103.59104.11104.63 每年人均藥物治

47、療總費用（元）每年人均藥物治療總費用（元）607045533414512538581650748853964 總體市場規模（億元）191.21154.14130.9958.0169.1885.75110.08140.89170.65200.10 yoy-19.39%-15.02%-55.71%19.25%23.96%28.37%27.99%21.12%17.26% 表、表、國內抗國內抗HBV藥物市場規模測算藥物市場規模測算 假設：假設：1）2017年國內HBV存量感染者為9000萬人，2017年篩查率為35%，治療率為10%，診斷率和治療率受體檢推廣、公共意識普及、 藥物可及性增加等因素影響而

48、持續提升，每年新發HCV患者數為100萬人左右，每年轉/肝硬化/肝癌的數量約100萬人，呈逐年下降趨勢； 2）因2019年恩替卡韋、TDF等主要NAs進入第一批集采，2020年年人均HBV治療費用大幅下降，但未來隨著新療法/藥物的持續推出， 人均抗HBV治療總費用呈趨勢上漲； 3）假設目前可預見的新療法/藥物仍無法實現HBV的完全治愈。 50 04 HIV：仍無法治愈，復方制劑是主流，：仍無法治愈，復方制劑是主流， 抗體和長效藥物是研發趨勢抗體和長效藥物是研發趨勢 HIV：病毒結構及基因組：病毒結構及基因組 HIV 病毒是一種傳染性逆轉錄病毒，可感染人體免疫細胞，引起體內免疫細胞水平下降。HI

49、V 病毒屬于病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒 組，HIV 病毒為直徑100-120 nm 的球形顆粒，由核心和包膜兩部分組成。 HIV 病毒最外層為包膜，來源于宿主細胞膜的膜質結構，其中 嵌有外膜糖蛋白gp120和跨膜糖蛋白gp41，包膜結構之下的是基質蛋白（MA，p17）。 HIV病毒為雙鏈正鏈RNA病毒?；蚪MRNA長約9.6 kb，2 條RNA鏈通過5 端氫鍵結合形成二聚體。二聚體5 端和3 端各有1個帽狀結構 （m7G5ppp5GmpNp）和poly A尾。作為逆轉錄病毒家族成員，HIV基因組的結構與其他逆轉錄病毒類似，含有gag、pol和env三個基本結 構基因，以及5 端和3 端LTR結構。但HIV基因組較為復雜，它還包含了tat、rev、nef、vpr、vif、vpu（HIV-1）或vpx（HIV-2）等6個輔助 或調節基因。 圖、圖、HIV病毒結構病毒結構 4.1 圖、圖、HIV- -1 1基因組結構及編碼的主要蛋白質基因組結構及編碼的主要蛋白質 52 HIV：病毒生命周期：病毒生命周期 4.1 圖、圖、HIV生命周期生命周期 HIV病毒由其表面蛋白gp120與淋巴CD4細胞受 體結合，然后通過誘導gp41亞基使