醫藥行業創新藥系列研究：PROTAC蓄勢待發蛋白降解百花齊放-211224（50頁）.pdf

1、2021華創 版權所有華創證券醫藥團隊2021-12-24創新藥系列研究：PROTAC蓄勢待發，蛋白降解百花齊放PROTAC：新一代小分子成藥技術，突破不可成藥靶點及耐藥PROTAC技術升級以及蛋白降解賽道未來發展方向蛋白降解劑臨床POC，未來或將拓展更多疾病領域010203投資建議04第一部分此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。3靶向致病蛋白有望通過降解系統實現資料來源：Cancer Drug Resistance官網，future science官網，Cancers官網，華創證券人類

2、蛋白質組包含大約20,000種蛋白質，約80%被認為是“undruggable”的不可成藥靶點。主要原因如下：1）傳統占位驅動藥理學難以靶向非酶蛋白，例如轉錄因子。2）結合“口袋”平滑，小分子難以穩定結合，例如KRAS。3）通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）發揮活性的蛋白結合位點通常較大或無規則。同時，已成藥靶點易產生耐藥突變，如EGFR-TKI等多種激酶抑制劑。小分子降解劑的發展，尤其是蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs），使得靶向不可成藥的蛋白靶點或耐藥突變靶點成為可能。EGFR-TKI耐藥突變典型的酶-底物相互作用典型的蛋白-蛋白相互作用KRAS疏水口袋圖：難成藥及耐藥突變靶點舉例此頁包含

3、機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。4細胞內蛋白降解主要通過兩大系統資料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727826/，華創證券真核細胞進化出動態和自我調節的“內控”機制，以適應新的環境條件和防止長期損害。細胞為維持內環境穩態，實現精細調控，需要將新陳代謝等生理過程以及應激等病理過程中產生的“異物”清除。真核細胞中負責蛋白質和細胞器降解的兩大系統：泛素-蛋白酶體系統，自噬-溶酶體系統。泛素-蛋白酶體系統錯誤折疊的可溶性蛋白Ub E3 ligase為底物蛋白

4、貼上泛素（Ub）標簽被貼上泛素標簽的蛋白可以直接結合蛋白酶體的泛素受體被降解也可結合到運輸載體上，通過載體的PBD端與蛋白酶體結合，進而被降解自噬-溶酶體系統聚集的蛋白，損傷的細胞器（線粒體、內質網），細菌等被貼上泛素標簽與自噬受體結合大量吞噬小泡與包含LIR基序的自噬受體結合吞噬小泡融合，形成自噬小體自噬小體與溶酶體融合，蛋白被降解圖：細胞內兩大蛋白降解系統此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。5蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術資料來源：https:/www.cancer.gov/

5、research/annual-plan/scientific-topics/drug-resistance，華創證券PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白靶向降解嵌合體）是通過泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。PROTAC分子由三種元素組成：E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子Linker。E3泛素連接酶配體負責特異性招募E3泛素連接酶；靶蛋白配體用于靶向和捕獲目標蛋白；Linker用于結合這兩個配體，形成穩定的三元復合物。因此，PROTAC分子能夠將E3泛素連接酶募集到靶點蛋白附近，為靶點蛋白“貼上”泛素“標簽”。而在細胞中，打上泛

6、素“標簽”的蛋白將被送入蛋白酶體進行降解。這樣，PROTAC分子就能夠特異性地促進致病蛋白的降解。E3 連接酶靶蛋白（致病蛋白）靶蛋白-PROTAC分子-E3 連接酶三元復合物連接子E3 連接酶配體靶蛋白配體形成三元復合物后，E3 連接酶為靶蛋白“貼上”泛素“標簽”帶有泛素“標簽”的靶蛋白被招募進入蛋白酶體靶蛋白被降解圖：PROTAC介導目標蛋白降解的機制此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。6PROTAC無需與靶蛋白高強度結合，可靶向蛋白范圍擴大資料來源：https:/ “占位驅動” 的

7、傳統小分子藥物 需以高親和力持續占據蛋白的活性位點 需足夠高的藥物劑量使靶點飽和 需半衰期足夠長能持續抑制 “事件驅動”觸發靶蛋白與E3 ligase結合 無需直接抑制靶蛋白的功能活性 無需與靶蛋白長時間和高強度的結合 引發靶蛋白降解后即可從復合物中解離，并進入下一個催化循環，藥物作用效率高圖：PROTACs與傳統小分子藥物作用機制對比此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。7PROTAC克服靶點耐藥潛力明確資料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/245505

8、12/，https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32657579/，華創證券耐藥突變在腫瘤治療中一直是尚未突破的領域，例如BCR-ABL融合蛋白可誘發慢性粒細胞白血病和部分急性淋巴細胞白血病，臨床用藥是以伊馬替尼為代表的多靶點TKI。隨著耐藥突變的產生，伊馬替尼（一代）和達沙替尼（二代）針對T315I突變體幾乎無抑制活性，三代藥物泊那替尼仍存在嚴重的毒副作用；BTK的C481突變導致共價抑制劑伊布替尼療效驟降。PROTAC藥物可有效降解突變型的BCR-ABL，對T315I突變的腫瘤細胞具有較高的抑制活性。理論上講，突變型可用同一個PROTAC分子降解，對該靶點后續可能產生

9、的耐藥突變也有治療作用，從而有潛力解決由于靶蛋白突變引起的臨床患者耐藥問題。T315I/F359V雙突變導致BCR-ABL1結合口袋重排三代靶向藥泊那替尼對突變體的抑制效果減弱一代、二代TKI伊馬替尼、達沙替尼對突變體幾乎無抑制活性PROTAC分子（19）對T315I突變體降解效果明顯PROTAC分子（19）對T315I突變的腫瘤細胞具有較高的抑制活性圖：PROTAC分子對BCR-ABL耐藥突變腫瘤細胞具有良好抑制作用此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。8PROTAC選擇性不同于TKI資

10、料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29129718/，華創證券PROTAC發揮功能除了與靶蛋白結合之外，還需要使靶蛋白與E3連接酶保持穩定的空間構象才能完成泛素化反應，這相當于對蛋白選擇性進一步篩選。例如，多激酶抑制劑Foretinib，在競爭性結合實驗中對100余種激酶具有較強的抑制活性（選擇性差），而基于Foretinib設計的PROTAC分子可以結合54種激酶（選擇性有所提高），但最終只能降解15種激酶（選擇性大幅提高）。PROTAC在某些靶點上有潛力實現較高的選擇性，從而避免“off target”帶來的毒副作用。Foretinib對100余種激酶具

11、有較強抑制活性VHL E3連接酶配體（ VHL PROTAC ）CRBN E3連接酶配體（CRBN PROTAC）VHL PROTAC可降解9種靶蛋白CRBN PROTAC可降解14種靶蛋白圖：PROTAC分子選擇性顯著高于對應激酶抑制劑此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。9PROTAC有望實現低劑量、低頻次用藥資料來源：https:/ (MW = 812)ARV-471 (MW = 723)小分子抑制劑結構式名稱(分子量)阿帕魯胺 (MW = 477)他莫昔芬(MW = 371)表：P

12、ROTAC與對應小分子抑制劑結構對比圖：細胞膜對不同分子的通透性此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。13E3連接酶種類尚待豐富迄今為止，在600多個E3泛素連接酶中，只有不到10個被開發用于靶向蛋白質降解，在報道的PROTAC分子中，以靶向CRBN E3泛素化連接酶為主。目前已經公布結構的分子中，Arvinas的ARV-110、ARV-471都選擇IMiDs配體去靶向CRBN的E3連接酶；C4 therapeutics的TORPEDO平臺選擇CRBN作為E3連接酶；Dialectic公司

13、的DT-2216則選擇靶向VHL E3連接酶。比較CRBN和其他E3連接酶的物理化學性質，我們會發現更小的分子質量以及更少的可旋轉鍵數目促使CRBN配體更加符合“類藥五規則”。E3連接酶結合配體代表性臨床藥物CRBNIMiDsARV-110、ARV-471VHLVHL peptidomimeticsDT-2216MDM2idasanutlin暫無-TRCPphosphorylated peptide暫無clAPbestatin esters暫無MV-1暫無LCL161 (SMAC mimetics)暫無RNFCCW-16 (covalent fragment) 暫無RNF14nimbolide

14、 (natural product) 暫無DCAF16KB02 (covalent fragment) 暫無參數CRBN ligandVHL ligandIAP ligand結構式分子量273.29444.59322.40ClogP-0.22.222.08總極化表面積78.5194.03101.65旋轉鍵數目279ARV-110ARV-471DT-2216表：用于開發PROTAC分子的E3連接酶舉例表：常用E3連接酶配體及其參數資料來源：Arvinas官網，https:/ motif應用占比特征聚乙二醇54% 易合成，具有較高可及性 允許微調Linker的長度 靈活、具有柔性烷基鏈31%其他乙

15、二醇14%炔烴7% 改進潛力較大 物理屬性更優 具有構象限制三唑6% 合成高產 在三元復合物中可形成潛在的氫鍵相互作用哌嗪4% 前體分子量較低 物理屬性更優 需避免發生Click反應哌啶4%注：由于許多PROTACs將不止一個結構基序組合到它們的Linker中，因此百分比總和超過100對BRD4有降解能力對BRD4無降解能力表：常用Linker結構及特征對比圖：Linker對PROTAC分子蛋白降解能力的影響此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。16Linker的設計合成需要復雜的優化過程

16、資料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012605/，華創證券輝瑞在一項基于用CRBN作為E3連接酶，靶向降解BTK蛋白的實驗中發現：采用更長的聚乙二醇作為PROTAC的Linker，能夠更有效的促進E3連接酶、Linker、BTK蛋白形成三元復合物，從而更有效的降解BTK蛋白。PROTAC三個組分之間通常由酰胺偶聯而成，但酰胺偶聯一般會導致細胞滲透性較低且ADME性質較差。Alessio Ciulli團隊用極性較小的酯基代替酰胺鍵，發現基于酯基的PROTAC總體上比酰胺化合物具有更好的膜滲透性和降解活性，且降解活性的提高主要由滲透性增加引起。設計不同Li

17、nker長度的PROTACs分子Linker越長越有利于促進三元復合物形成Linker越長蛋白降解效率越高檢測三元復合物形成及蛋白降解效率酯基代替酰胺鍵，PROTAC實現了更好的膜滲透性和降解活性圖：輝瑞探究不同長度PEG Linker對BTK蛋白降解效率的影響圖：偶聯基團對PROTAC分子性質及蛋白降解作用的影響此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。17當前研究局限成熟腫瘤靶點，未來拓展空間大資料來源：Clinical trials，https:/ (CNS) 靶點被認為是“Undrug

18、gable”，且血腦屏障的存在使得治療藥物難于到達病灶。阿爾茲海默癥等神經退行性疾病以及中樞神經系統慢性炎癥尚無有效治療藥物，存在大量未滿足的臨床需求。蛋白降解劑有望通過降解中樞神經系統的致病蛋白，如Tau、Alpha-synuclein、Huntingtin等，帶來差異化的治療效果，有潛力克服現有療法的局限性，包括小核酸藥物，抗體等。Arvanis的PROTAC平臺已經開發出具有治療中樞神經系統疾病潛力的化合物。臨床前結果顯示，PROTAC分子（外周給藥）可顯著降低小鼠大腦皮質中致病Tau蛋白的水平。圖：PROTAC、ASO、Ab治療神經系統疾病技術對比圖：PROTAC分子對小鼠模型中Tau

19、蛋白的降解作用此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。19高通量評價PROTAC活性手段有限資料來源：promega官網，https:/ recruiter泛素（Ub）PROTACS圖：評價PROTAC分子的五個步驟圖：Western blot及熒光定量方法檢測蛋白降解效率此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。20分子膠（Molecular Glue Degraders）資料來源：Mon

20、te Rosa官網，華創證券分子膠降解劑（Molecular Glue Degraders，MGDs）是另一類可以誘導泛素E3連接酶復合體/底物受體與靶蛋白相互作用的小分子。MGD可以拉近致病蛋白與E3連接酶的空間距離（增強原本具有的PPI或促進形成新的PPI），從而使得被泛素化的致病蛋白被蛋白酶體所降解。分子膠發揮作用需要首先與E3連接酶復合體結合成一個二元復合物，在二元復合物表面創造出一個可以與靶蛋白結合的表面，這時靶蛋白才能與二元復合物結合成三元復合物（單獨的分子膠不與靶蛋白結合）。免疫調節劑（IMiDs）沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等是典型的分子膠，其發揮治療腫瘤作用機制之一就是通過分

21、子膠水的作用介導IKZF1/3（淋巴細胞增殖關鍵轉錄因子）的降解。IMiDs均可與E3連接酶CRL4-CRBN復合體的CRBN（底物受體）結合，形成可與靶蛋白相互作用的表面底物受體CRBNE3連接酶復合體靶蛋白被泛素化靶蛋白在蛋白酶體被降解圖：分子膠介導目標蛋白降解的機制此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。21PROTACs vs MGDs 資料來源：https:/ ，華創證券盡管PROTAC技術極具潛力，其應用仍然存在諸多限制性因素。PROTAC的作用依賴于特定的E3連接酶亞基，特定E

22、3連接酶的表達量限制了PROTAC在不同細胞類型中的應用。對特定E3連接酶亞基的依賴也可能導致較長時間PROTAC藥物治療后的腫瘤細胞耐藥。目前較為成熟的蛋白降解技術，PROTAC和分子膠均依賴于蛋白酶體系統。而基于自噬/內體-溶酶體系統（機體另一重要的蛋白降解系統）去開發新型蛋白降解劑同樣成為研究熱點?；谌苊阁w的蛋白降解技術主要包括：溶酶體靶向 嵌 合 體 （ LYTAC ） 、 自 噬 靶 向 嵌 合 體（AUTAC）、自噬小體偶聯技術（ATTEC）等，該類技術有望與現有的蛋白降解劑形成互補，拓展可降解靶點的范圍。溶酶體早期內體晚期內體自噬小體吞噬泡通過內體、自噬途徑的POI，最終經溶酶

23、體降解自噬小體吞噬泡圖：自噬/內體-溶酶體蛋白降解途徑及其相關技術此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。23利用內體-溶酶體途徑的LYTAC技術資料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767387/，華創證券LYTACs技術主要包括：CI-M6PR-LYTAC（離子通道非依賴的甘露糖-6磷酸受體）和ASGPR-LYTAC（去唾液酸糖蛋白受體）。CI-M6PR表達于機體大多數組織器官中，是高爾基轉運過程中的關鍵受體，在內吞途徑發揮重要作用。CI-M6PR在

24、胞外結合攜帶甘露糖6-磷酸（M6P）或胰島素樣生長因子1（IGF-I）的蛋白，經內化后，通過內體包裹從而進入溶酶體降解。而M6P受體可以回到細胞膜上，重復此循環過程?；贑I-M6PR的蛋白降解劑由靶向的POI的抗體或小分子共價連接M6Pn構成（M6Pn與抗體的絲氨酸/蘇氨酸位點結合），胞外或細胞膜表面的靶蛋白與M6PR在空間上被拉近后，該復合物被內化從而進入內體，最終在溶酶體中被降解。2021年8月，禮來宣布與Lycia就該項蛋白降解技術達成一項總額超16億美元的合作。ASGPR是肝組織特異性的溶酶體受體，N-乙酰半乳糖（GalNAc）或半乳糖（Gal）糖基化的蛋白將通過網格蛋白介導的內吞作

25、用，進入溶酶體途徑。LYTAC技術的優勢：其通過普遍表達的內源性降解途徑可降解細胞外和膜表面的POI。局限性：LYTAC分子相對較大，抗體或多肽性質也可引起免疫反應。M6PR-LYTACASGPR-LYTACM6PGalNAc受體回到細胞表面，參與下一個循環M6P與CI-M6PR受體結合抗體與靶蛋白結合內化后進入溶酶體途徑靶蛋白被降解圖：LYTAC結構及誘導蛋白降解作用機制此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。24利用自噬-溶酶體途徑的AUTAC和ATTEC技術資料來源：https:/ ，

26、https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666698/，華創證券AUTAC和ATTEC均是通過自噬-溶酶體途徑實現蛋白降解，但其作用機制有所不同。AUTAC由鳥苷酸衍生物作為降解標簽，通過linker連接靶向POI的小分子（與PROTAC結構類似）。經S-guanylation修飾的底物蛋白，其K63位點會被泛素化（K63 泛素化可被自噬受體SQSTM1/p62特異性識別），從而導致底物蛋白進入吞噬泡，最終在溶酶體中被降解。ATTEC通過更直接的策略利用溶酶體途徑來降解靶蛋白，其可同時與POI和LC3（自噬小體形成的關鍵蛋白）相互作用，使靶蛋白進入吞噬泡，最終與溶酶體

27、融合并降解。 ATTEC分子量小，具有較好的血腦屏障通透性，中樞神經系統疾病的治療中具有較大潛力。一項概念驗證研究高通量篩選出可靶向mHTT（導致亨廷頓病的關鍵蛋白）的ATTEC分子，該分子可顯著降低亨廷頓患者來源的細胞中mHTT水平。圖：AUTAC和ATTEC的結構及其誘導蛋白降解作用機制鳥苷酸衍生物POI進入吞噬泡吞噬泡延長形成自噬體小體溶酶體自噬體小體溶酶體融合POI降解圖：ATTEC分子對mHTT的降解作用ATTEC分子AN2對亨廷頓患者細胞中的致病蛋白mHTT有顯著降解作用此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責

28、聲明全文，詳見本PPT最后部分。25蛋白降解技術參數對比資料來源：https:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767387/，華創證券蛋白降解技術降解途徑潛在靶標優勢局限性PROTAC蛋白酶體途徑胞內蛋白結構明確作用機制明確選擇性較高具有催化活性依賴特定E3連接酶的表達分子量大，PK存在限制靶蛋白譜存在限制LYTAC內體-溶酶體途徑降解糖基化蛋白胞外蛋白跨膜蛋白將可降解靶標拓展至胞外及胞膜蛋白不依賴于泛素化過程分子量大滲透性差可能導致免疫應答AUTAC選擇性的自噬-溶酶體途徑胞內蛋白損傷細胞器相關的特定蛋白可降解蛋白譜廣泛有潛力降解損傷細胞器，如線粒體作用機制的關鍵信息尚

29、闡明依賴K63泛素化對選擇性自噬途徑可能產生影響ATTEC自噬-溶酶體途徑胞內蛋白自噬可降解的非蛋白物質可降解蛋白譜廣泛降解機制直接有潛力應用于所有細胞類型分子量低可直接結合LC3的分子仍在研究開發過程中PROTAC：新一代小分子成藥技術，突破不可成藥靶點及耐藥PROTAC技術升級以及蛋白降解賽道未來發展方向蛋白降解劑臨床POC，未來或將拓展更多疾病領域010203投資建議04第三部分此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。27蛋白降解技術發展里程碑資料來源：https:/pubmed.nc

30、bi.nlm.nih.gov/34131295/，各公司官網，華創證券20011992 氟維司群被發現可導致ER降解2004200220052008201020112013201220142015201620172018201920202021 PROTAC技術首次被提出，通過招募TRCP降解爪蟾卵提取物中的MetAP2 氟維司群獲FDA批準用于治療ER陽性的轉移性乳腺癌 一種基于VHL的多肽PROTAC被用來降解AR 氟維司群被發現可增加ER表面的疏水性 首款小分子PROTAC通過nutlin-3a招募MDM2來誘導AR降解 發現沙利度胺能結合E3 ligase CRBN 發現可招募BIRC

31、2的小分子PROTAC降解劑 發現基于cIAP1的小分子PROTAC降解劑，可降解CRABP/ 基于Adamantane的疏水標簽（HyT）被用于降解HaloTag融合蛋白 發現一種強效VHL抑制劑，并明確了其與VHL的共晶結構 Arvinas于美國成立，開發基于蛋白降解技術的療法 發現來那度胺可結合CRBN，并介導IKZF1/3降解 首次報道了DDB1CRBNIMiD復合物的晶體結構 發現首個高親和力的E3 ligase VHL的小分子配體 KYMERA于美國成立 研發了首個招募CRBN的小分子PROTAC降解劑 研發了首個招募VHL的小分子PROTAC降解劑 C4 Therapeutics

32、于美國成立 發現磺胺類藥物通過與E3連接酶DCAF15結合作為RBM39的分子膠降解劑 揭示首個POIPROTACCRBN三元復合物晶體結構 首款PROTAC AR降解劑ARV-110進入期臨床 第二款PROTAC ER降解劑ARV-471進入期臨床 研發首個DCAF16的共價配體和招募DCAF16的PROTAC降解劑 研發首個RNF114的共價配體和招募RNF114的PROTAC降解劑 ARV-110和ARV-471有效性在臨床試驗中完成概念驗證 發現靶向cyclin K的分子膠降解劑 研發first-in-class的選擇性EZH2降解劑 研發首個突變選擇性PROTAC BRAF降解劑 研

33、發first-in-class的PROTAC HPK1降解劑 Arvinas與輝瑞合作開發ARV-471 Nurix開發的BTK降解劑初步臨床數據積極 Kymera開發的IRAK4降解劑初步臨床數據積極蛋白降解的歷史可以追溯到1992年，研究發現氟維司群可降解ER。2001年，PROTAC技術概念被首次提出。至今，蛋白降解劑的研發探索已有20年的歷史。PROTAC與分子膠技術不斷取得關鍵突破。一批專注于開發蛋白降解劑的biotech公司，Nurix Therapeutics、 Arvinas、Kymera Therapeutics、C4 Therapeutics相繼成立，推動多款蛋白降解劑進入

34、臨床研究并獲得初步積極數據。 Nurix Therapeutics成立此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。28十余個蛋白降解劑進入臨床階段，聚焦腫瘤治療資料來源：Arvinas官網，Clinical trials，華創證券類別藥品名稱研發公司靶點適應癥臨床階段開發領域PROTACsARV-110AR前列腺癌期腫瘤/腫瘤免疫/神經科學ARV-471ER乳腺癌期ARV-766AR前列腺癌期AR-LDDAR前列腺癌期多種DT2216BCL-XL腫瘤期腫瘤GT20029AR脫發、痤瘡期脫發KT-

35、474IRAK4特應性皮炎、汗腺炎期皮膚病、自免、腫瘤NX-2127BTKB細胞淋巴瘤期腫瘤CFT7455IKZF1/3多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤期腫瘤FHD-609BRD9晚期滑膜肉瘤期腫瘤HSK29116BTKB細胞淋巴瘤期腫瘤BGB-16673BTKB細胞淋巴瘤期腫瘤MGDsIberdomideCRBN多發性骨髓瘤期腫瘤CC-90009GSPT1/CRBN急性髓系白血病/期腫瘤CC-92480CRBN多發性骨髓瘤/期腫瘤CC-99282CRBN非霍奇金淋巴瘤期腫瘤DKY709IKZF2實體瘤期腫瘤此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買

36、、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。29蛋白降解劑賽道已達成多項重磅交易資料來源：各公司官網，華創證券時間并購方/合作方被并購方/合作方交易價交易類型合作內容2021.08禮來Lycia Therapeutics里程碑費用：16億美元許可利用Lycia公司的LYTAC蛋白降解技術平臺，開發靶向創新靶點的蛋白降解療法，涉及免疫學和疼痛等多個治療領域2021.08拜耳Vividion Therapeutics股權投資及預付款：15億美元里程碑費用：5億美元并購收購完成后，拜耳將擁有 Vividion 專有發現平臺的全部權利，該平臺包括三個集成的協同組件：新型化學蛋白質組學篩選技術

37、、集成數據門戶和專有化學庫2021.07輝瑞Arvinas預付款：6.5億美元里程碑費用：14億美元合作共同開發和推廣PROTAC蛋白降解劑ARV-4712020.05羅氏Vividion Therapeutics預付款：1.35億美元里程碑費用：數十億美元許可利用其蛋白質組學篩選平臺和專有的小分子數據庫，開發靶向E3連接酶的新型小分子藥物，以及靶向腫瘤學和免疫學治療靶點的候選藥物2019.06拜耳Arvinas預付款：1.1億美元里程碑費用：6.85億美元合作利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技術，打造全新的人類療法，用于心血管疾病、腫瘤疾病、以及婦科疾病的治療2019.06吉利德Nu

38、rix預付款：4500萬美元里程碑費用：23億美元合作利用Nurix專有的泛素/E3泛素連接酶平臺，開發創新蛋白降解藥物，治療癌癥和其它具有挑戰性的疾病2019.01渤健C4 Therapeutics預付款：4.15億美元合作共同開發治療阿茲海默病和帕金森病的靶向蛋白降解療法2018.04葛蘭素史克Kymera TherapeuticsN/A合作利用基于小分子的靶向蛋白降解和相關建庫技術開發創新藥物2018.01輝瑞Arvinas預付款：8.3億美元里程碑費用許可利用Arvinas專有的PROTAC平臺，發現和開發可降解致病細胞蛋白的小分子療法2015.04默沙東Arvinas預付款：4.3億

39、美元合作利用Arvinas公司獨有的PROTAC技術通過激活細胞內部的蛋白降解途徑定向降解某些“不受歡迎”的蛋白質，從而將一個個細胞轉變為藥物單位此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。30蛋白降解劑重點公司隨產品突破迎來價值成長資料來源：Wind，各公司官網，華創證券Arvinas開發的AR降解劑ARV-110和ER降解劑ARV-471率先在臨床研究中獲得POC，數據積極。重點布局蛋白降解劑的biotech公司有望隨技術突破實現價值躍遷。0102030405060ARVINASNURIX

40、THERAPEUTICSC4 THERAPEUTICSKYMERA THERAPEUTICSArvinas更新ARV-110和ARV-471 期臨床中期積極數據（有效性）Arvinas公布兩款PROTAC分子ARV-110和ARV-471 期臨床初步積極數據（安全性、耐受性、PK）Arvinas與輝瑞達成20.5億美元合作協議，共同開發并商業化ARV-471此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。31ARVINAS：PROTAC先驅，ARV-471潛力巨大數據來源：Arvinas官網，華創證

41、券Arvinas由PROTAC領域的先驅Craig Crews教授于2013年創立，并于2019年1月在納斯達克上市。Arvinas擁有一體化的PROTAC分子發現平臺，在連接酶、彈頭選擇、分子設計、成藥性優化方面均積累了豐富的經驗。公司在PROTAC領域的靶點布局最為豐富，研發進度全球領先。治療mCRPC的AR-PROTAC（ARV-110）和治療ER+/HER2-乳腺癌的ER-PROTAC（ARV-471）已經進入期研究，均取得積極臨床進展。靶向降解Tau蛋白治療中樞神經系統疾病以及治療KRAS突變患者的PROTAC分子有望分別在2022年和2023年提交IND。2021年7月22日，Ar

42、vinas與輝瑞達成合作協議，共同開發和推廣ARV-471。Arvinas將獲得6.5億美元前期付款，以及潛在可達14億美元的里程碑付款，輝瑞同時將對Arvinas進行3.5億美元股權投資。圖：Arvinas研發管線此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。32ARV-110治療AR抑制劑耐藥的末線前列腺癌顯示潛力資料來源：Arvinas官網，華創證券Arvinas研發的ARV-110是首款進入臨床研究的雄激素受體（AR）PROTAC降解劑，用于治療晚期轉移性前列腺癌。目前AR拮抗劑是前列腺癌

43、的標準療法，而期臨床結果顯示，ARV-110有望在AR拮抗劑耐藥的末線前列腺癌患者中發揮療效。期臨床患者獲益情況患者中位治療線數同時接受過阿比特龍和恩雜魯胺治療的患者比例接受過化療的患者比例未發生AR突變的患者比例ARV-110在劑量爬坡至700mg每天時耐受性良好，有早線用藥的潛力AR降解在多種疾病狀態下均有潛力發揮治療作用ARV-110在末線患者中的優異療效可能會獲得加速審批入組人群為難治性前列腺癌患者此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。33ARV-110治療AR抑制劑耐藥的末線前列

44、腺癌顯示潛力資料來源：Arvinas官網，華創證券經三線治療的前列腺癌患者對于標準治療的PSA50響應率會降低至8%-15%（PSA50是指前列腺癌的標志物較基線下降50%）。ARV-110的I期臨床試驗入組的是中位治療線數為5的末線患者，所有患者的PSA50響應率為14%（4/28），在T878/H875突變的亞組人群中，PSA50響應率為40%（2/5），其中1例患者腫瘤減小達到80%。Arvinas計劃開展關鍵性期注冊臨床評估ARV-110在3L去勢抵抗性前列腺癌患者中的有效性，以獲得加速審批；計劃繼續在期臨床中評估ARV-110對早線患者亞組（1/2L）的療效?；€：腹膜后淋巴結腫大壓

45、迫下腔靜脈治療后：淋巴結腫大幾乎全部消失ARV-110的PSA50響應率高于預期在T878/H875突變的亞組人群中，PSA50響應率達40%（2/5），其中1例患者腫瘤減小達到80%圖：ARV-110治療末線前列腺癌患者臨床獲益情況圖：腫瘤縮小80%患者治療前后CT掃描此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。34ARV-471治療末線乳腺癌療效優于SERDsARV-471是Arvinas開發的另一款進入臨床的PROTAC抑制劑，靶向雌激素受體（ER），用于治療ER陽性的晚期乳腺癌。乳腺癌已

46、成為全球發病率最高的腫瘤，其中ER+/HER-約占乳腺癌患者的70%，患者數目龐大。預計2021年美國ER+/HER-乳腺癌新發患者將達到19萬例。耐藥問題是限制現有療法應用的最大挑戰。ARV-471在治療末線乳腺癌患者的期臨床試驗中展現出優于SERDs（選擇性雌激素受體下調劑）的ER降解能力及治療效果。期臨床患者獲益情況患者中位治療線數經CDK4/6治療的患者比例經氟維司群治療的患者比例具有ER非依賴疾病的患者比例臨床獲益率（CBR）入組人群為難治性乳腺癌患者3名患者出現PR，其他患者也出現了腫瘤縮小前3個劑量下，ER降解比例最大達到89%，而氟維司群ER降解比例一般為40%-50%TRAE

47、均為1/2級，未觀察到DLTs資料來源：Arvinas官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。35ARV-471治療末線乳腺癌療效優于SERDs氟維司群為注射劑，而ARV-471對ER降解作用更強，并且是口服用藥。期臨床試驗入組的是中位治療線數為4的末線患者，且100%的患者經CDK4/6抑制劑治療后疾病進展。ARV-471治療的CBR達到40%，較氟維司群的14%有顯著提高。與在研SERDs新藥相比，ARV-471在ER降解能力、療效及安全性上均展現出明顯優勢。Arvinas

48、正在開展4項ARV-471治療乳腺癌的臨床研究，包括輔助治療、聯合帕博西尼一線治療、二線治療、聯合依維莫司三線治療。憑借其口服用藥的便利性及優異的療效，ARV-471單藥及聯合用藥治療乳腺癌潛力巨大?；€：病灶部位治療后：病灶部位縮小51%圖：ARV-471治療末線乳腺癌患者臨床獲益情況圖：發生PR患者治療前后CT掃描3名患者出現PR，到數據截止日仍有14名患者接受治療，其中2名患者持續治療時間已超過18個月資料來源：Arvinas官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。36N

49、urix：搭建E3連接酶開發平臺，BTK降解劑進度領先數據來源：Nurix官網，華創證券Nurix therapeutics于2014年5月22日由Third RockVentures和The Column Group發起成立，并于2020年在納斯達克上市。Nurix擁有一套容量超過十億的DNA編碼化合物庫，名為DELigase，用來篩選靶標蛋白和E3連接酶；依托DELigase，Nurix目前已覆蓋超過30種E3連接酶。Nurix目前有兩款靶向BTK的蛋白降解劑，其中1款NX-2127已經進入臨床期。此外，公司還開發了E3連接酶抑制劑，處于臨床前研究階段。圖：Nurix研發管線此頁包含機密資

50、料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。37NX-2127治療BTK耐藥的B細胞淋巴瘤潛力初現NX-2127是Nurix開發的首個進入臨床階段的口服BTK PROTAC降解劑，用于治療B細胞淋巴瘤。BTK抑制劑已獲批上市用于治療B細胞惡性腫瘤，2020年銷售額達70億美元。目前正在開發針對耐藥突變的新一代BTK抑制劑。BTK降解劑有望為BTK抑制劑耐藥患者帶來有效療法。臨床前研究顯示：NX-2127對BTK C481S突變腫瘤細胞的抑制作用顯著優于伊布替尼。在腫瘤動物模型中，NX-2127可穩定降低BTK