畢馬威：劍指全球中國創新藥企下一個十年（2022）（17頁）.pdf

1、中國創新藥企下一個十年劍指全球！ 風口已至 創新藥企出?！绊樌沓烧隆?P2 海外尋路 解鎖創新藥企的海外增長密碼 P82022年5月GBI攜手KPMG聯合出品風口已至，創新藥企出?！绊樌沓烧隆憋L口已至，創新藥企出?！绊樌沓烧隆睂χ袊镝t藥領域來說，一個新時代正在加速到來。在傳統中藥、仿制藥紛紛走出國門的背景下，我國本土創新藥企從“孤帆遠航”到“百舸爭流”，正以“集團軍”的方式昂首挺胸地駛往全球化“深?！?。中國對全球醫藥研發的貢獻率于 2018 年上升至 48，跨入第二梯隊，成為全球醫藥研發版圖上的新力軍。1到 2020 年，中國創新藥已邁入“出?！北l期，以 License out 形式出海

2、的創新藥數量高達 39 款，本土藥企與海外藥企的跨境交易累計 271 起，五年內實現增長 300%。2本土藥企掀起“出海潮”，背后原由為哪般本土藥企掀起“出海潮”，背后原由為哪般原因一： “中美雙報”下，日漸成熟的本土藥企研原因一： “中美雙報”下，日漸成熟的本土藥企研發能力發能力我國生物醫藥已從仿制1.0時代邁向了創新為主導的新階段。據 GBI 早前發布的新藥審批專題報告，2021 年我國新藥審批全面加速， 共82種新分子 （按有批準文號的西藥分子名計，不區分劑型）首次在國內上市，這是自 2017 年中國加入國際人用藥品注冊技術協調會 （ICH） 以來批準新藥最多的一年，也是中國藥品審批具有

3、里程碑意義的一年。尤其值得關注的是，本土企業自主創新成果在 2021 年集中落地，自研新藥占比高達 35.8%，與進口新藥齊平，這體現了國內企業開啟創新轉型的決心，并已表現出初步成效。僅 2021年上半年，可查詢到詳情的交易共計 29 筆且總額達 159億美元（首付款16億美元）。這意味著，一些國內創新藥尚未上市就已從海外賺回100 多億元人民幣。 “買單者”中不乏為諾華、艾伯維、羅氏、輝瑞等全球知名制藥企業。要知道，早在三五年前，國內藥企尚處于主打“跟隨”的戰略，幾乎沒有一款產品能入海外藥企的法眼。只有我國藥企自身具備“真創新”的研發能力時， 才有底氣去迎接這場“出?！庇舱?。無論是奮力轉型的

4、知名傳統醫藥企業，還是如雨后春筍般涌現的小型生物技術公司，兩股“創新”勢力不約而同地將觸角伸向了更廣闊的海外市場。繼一系列鼓勵新藥研發政策的出臺與落地，加入 ICH 則更是為醫藥創新產業注入一劑強心針。中國藥物一直以難以進入國際市場的問題將逐漸得到解決，也讓中國搭上歐美新藥研發的“高鐵”。原因二：迫于價格與產品的“雙內卷”， “出?！痹蚨浩扔趦r格與產品的“雙內卷”， “出?！被蛞蛏娴贡苹蛞蛏娴贡谱?2015 年以來，醫保談判作為我國醫保對于獨家新藥控費的重要利器，以每年一批的頻次運行至今。就 2021 年的談判情況來看，談判新增藥品平均降幅 61.71%，創歷史新高（2020 年談判藥

5、品平均降幅 50.64%），最大降幅高達93.97%。 除此之外， 在新增的西藥方面， 國產新藥數量 （38個）也首次超過了進口新藥（25 個）?？v觀歷次談判新增藥品，從獲批到準入的時間間隔越來越短，且新藥的覆蓋比重逐漸加大。2021年新增的 64 個藥品，從獲批到進入醫保平均耗時1.3 年，其中有21個為2021年剛剛獲批的新藥， 占比高達39%。 而原衛生計生委的第一次醫保談判中，藥品從獲批上市到進入醫保，耗時平均超過 8年。1 1一2目錄發布日期組織單位通過形式審查進入談判藥品數談判成功藥品數平均降價幅度（%）2015-05原衛生計生委/53-582017-07原人社部/4436-442

6、018-10國家醫保局/1817-56.72019-11/目錄外#：11970-60.7目錄內#：3127-26.42020-12751162目錄外#：96-50.64直接調入：23目錄內#：16未披露2021-12273#117目錄外#：67-61.71目錄內#：27*未披露來源:國家醫保局,GBI 分析#目錄外:指此前未獲得醫保覆蓋的藥品首次談判;目錄內:此前已在醫保目錄內,此次需要調整適應癥續約*經分析均為適應癥發生變化的續約藥品,另外續約藥品均為原適應癥續約#273為醫保局新聞發布會中公布數字,與此前官方文件披露不同8.337.843.412.421.35.73201620172018

7、201920202021一經上市便遭“靈魂砍價”，醫保談判的熱度終將因其常態化逐漸降溫，但帶給整個行業的影響卻是甚遠并具顛覆性的。正如一位業內專家所言： “做一個 PD-1，投資大概1020 億，如果一年只有3萬塊的價格， 怎么維持？怎么盈利？ ”3月24日，復宏漢霖 PD-1斯魯利單抗獲 NMPA 批準上市，成為國內上市的第13款 PD-1/PD-L1類藥物。試想之后也將有更多新上市的Px-1們參與談判，第四、第五塊天花板也必將逐漸落下。3314“內卷”的體現卻不僅限于此。從 PD-1到CAR-T 同質化競爭的疊加，讓中國創新藥企逐漸意識到，依托單一品種實現大幅盈利的日子一去不復返， 甚至難

8、以平衡前期的研發投入。 “出?！迸c其說為了可以活得更好， 對一些企業而言， 是為了生存而戰。 “國內市場很難再有10億美元以上的重磅炸彈級藥物。 ”3 面對眼前的“血?！?， 中國藥企開始放眼海外市場， 希望可以借此彌補國內收入的減少， 另一方面， 這也是成長為大藥企的基本門檻。獲批當年入保獲批次年入保獲批 3年入保獲批 3年以上20212020201920182017201639%31%20%37%21%47%18%19%3%14%44%創新藥更快納入醫保新藥獲批到進入醫保平均用時（年）表 1. 歷次國家醫保談判對比表 1. 歷次國家醫保談判對比數據來源：GBI專題報告2021年醫保目錄調整：

9、更創新，更嚴格，更透明圖 1. 醫保對創新藥的覆蓋力度圖 1. 醫保對創新藥的覆蓋力度數據來源：GBI 專題報告2021年醫保目錄調整：更創新，更嚴格，更透明3國市場銷售額達到 1.157 億美元，同比大增 535%。作為 BTK 抑制劑市場極具競爭力的 best-in-class 產品，澤布替尼仍在通過擴充適應癥和逐漸打開全球市場的方式不斷實現銷售放量，目前已經覆蓋全球 45 個國家和地區。同時，通過與全球重磅炸彈藥物 “伊布替尼” 的頭對頭 PK 獲勝，澤布替尼作為新一代 BTK 抑制劑也在國際市場進一步證明了臨床價值，將驅動未來在更大適應癥中的拓展。而目前的全球 BTK 抑制劑市場上，伊

10、布替尼已經達到近 80 億美元的銷售額，成為了全球前十的暢銷藥物。兩款 BTK 抑制劑產品在全球的成功，一方面證實了百濟神州2020年中國處方藥市場規模約1.2萬億元，剔除中成藥和仿制藥會驟降至 700億元。而據Evaluate分析，全球處方藥市場2020年達到9040億美元， 約5.8萬億元。 “中國最大的制藥公司， 幾十個產品一年總銷售300億左右， 也就是50多億美元。而艾伯維一個腫瘤產品，在全球就有90億美元的銷售額。我們幾十個產品的銷售額， 不到艾伯維一個腫瘤產品的一半。 ”4事實上，當我們看到2021年以690.12億美元收入占據全球第三排名的羅氏，在中國收入僅 36 億美元，占總

11、體 4%。而對于以60 億美元中國市場總收入（2021年）繼續穩坐中國處方藥市場第一把交椅的阿斯利康來說， 中國市場也僅占其總收入的16%。換言之，走出去，即是五倍甚至十倍的市場。畢竟，單憑國內市場， 很難支撐一家藥企到達千億市值后的持續成長。原因三：尋求更優質“沃土”，以更好孕育創新原因三：尋求更優質“沃土”，以更好孕育創新“幼苗”“幼苗”一方面，美國（及其他發達國家）的醫療保險福利相對更好、各方面政策體制成熟完善、市場（患者和醫生）對創新藥的接受度相對較高，這為創新藥的萌芽提供了健康的沃土，也是美國新藥市場規模占全球第一的原因；另一方面，美國的藥品定價空間足夠寬松，只要創新藥具有足夠競爭力

12、，通常能得到比其他地區更高的定價。 以O藥 （Opdivo） 100mg/10ml為例， 中國大陸售價為 9260 元， 新加坡價格約為1.5 萬元一支， 日本約為1.7 萬多元一支。據 FDA 在 2016 年 9 月批準修改后的Opdivo 給藥方案， “每 2 周1次，每次 240mg”在美國的定價大約是 6500 美元（42250 元人民幣），而中國大陸定價約為18442 元（數據來源：GPI）。除此之外，完善的數據保護、專利鏈接制度等給予藥品更長的專利保護和市場獨占期，為創新藥的蓬勃發展修筑了堅固的市場競爭壁壘。原因四：對投資者承諾的兌現原因四：對投資者承諾的兌現“新藥研發九死一生，

13、高風險應有高回報！”而眼下，無論是來自靶點候選藥物的白熱化競爭，還是醫保談判和集采的降價壓力，使得一款新藥即便渡過了 12-15 年的高風險研發階段，在國內上市后，也很難逃脫國內回報空間不斷遭受擠壓的命運。站在資本市場的角度，中國藥企如果不走出去，在國內實現的利潤或無法與其他市場獲得的高溢價相匹配。作為目前國內唯一 A 股、 H 股、美股三地上市的創新藥企 百濟神州，也是國內創新藥管線領先、臨床試驗最多的知名企業之一。據其財報披露，澤布替尼（百悅澤）2021 年全球銷售額達到了 2.18 億美元，同比增長 423%；其中美公開數據來源：YY 港股圈資料來源：公司公告，FDA，NMPA， 中金公

14、司研究部資料來源：公司公告，中金公司研究部注：伊布替尼美國市場主要由艾伯維銷售，不同口徑統計結果可能存在差異表 2. 已獲批 BTK 抑制劑概況表 2. 已獲批 BTK 抑制劑概況（截至 2022 年 1 月）（截至 2022 年 1 月）5表 3.已上市主要 BTK 抑制劑銷售情況（部分）表 3.已上市主要 BTK 抑制劑銷售情況（部分） （2016-3Q21） （2016-3Q21）的全球化戰略的方向正確，另一方面也驅動著百濟神州國際化布局的更深入拓展。無可厚非，正處于快速發展期的百濟神州， 在成為業內全球化進度領先的新生代創新藥企的同時，也成功建立了賽道舉足輕重的地位。中國的創新藥市場僅

15、占全球約10%市場。6為此從長遠來看，“出?！币彩潜就了幤笪磥砟軌蛟谌蛩幬飫撔轮袚碛性捳Z權的關鍵所在。4據 GBI 相關數據統計，創新藥在道路險阻的漫漫“出?！闭魍旧?，就算萬事俱備，有時也難免遭遇波折。 2021 年 12 月，萬春藥業普那布林美國上市申請遇挫，FDA 指出普那布林提供的注冊試驗結果不足以證明其獲益，需要進行額外的對照試驗提供支持 CIN 適應癥的實質性證據。公告當日，受此事件影響，萬春藥業美股股價暴跌 61%。2022 年 3 月1日，由傳奇生物與楊森生物共同開發的 CAR-T 產品西達基奧侖賽獲得美國 FDA 批準，商品名：CARVYKTI，成為國內首款成功“出?！钡募毎?/p>

16、治療產品，也是全球第 2 款獲批的 BCMA CAR-T 治療。 這一“出?！崩锍瘫录箻I內備受鼓舞。然而西達基奧侖賽的美國上市之路也曾遇到波折，將 PDUFA（處方藥用戶付費日期）從 2021年 11月 29日推遲至 2022 年2 月 28日。在此期間，雙方進行多次通信，并于 2021 年 10 月進行重大調整。據有關業內人士分析認為，由于本次 FDA 延期不涉及臨床數據層面，意味著西達基奧侖賽的臨床試驗結果還是被 FDA 認可的。延期的主要原因可能在于監管方面對于細胞療法的審核更加趨于謹慎，也可能是由于新冠疫情導致的審查程序受阻。出海征途櫛風沐雨，本土藥企砥礪前行出海征途櫛風沐雨，本土

17、藥企砥礪前行難點一：FDA 脖子“卡”哪兒？從拒批案例中找規律難點一：FDA 脖子“卡”哪兒？從拒批案例中找規律“出?！币馕吨M入全球競爭，首當其沖的是技術壁壘。 產品競爭肯定不能與國內同日而語，需要具有絕對優勢。藥物試驗數據經 FDA 等權威機構的嚴格認證和獲批，這是企業“出?！钡南葲Q條件。作為掌握著美國市場藥物上市“生殺大權”的國際權威機構，FDA 在評估獲批新藥時，主要關注點是什么？我們試圖從 2021年 15 款遭 FDA 拒絕批準的全球新藥中找到規律。研發、資本、人才 . 多重挑戰迎面襲來研發、資本、人才 . 多重挑戰迎面襲來時間產品名適應癥拒絕理由2021 年 3 月 1 日口服紫

18、杉醇 + Encequidar轉移性乳腺癌安全風險2021 年 3 月 22 日Tesetaxel抗腫瘤臨床數據2021 年 3 月 26 日NGF 抗體Tanezumab骨關節炎疼痛藥物有效性 & 安全風險2021 年 4 月 5 日 Nuplazid癡呆癥引發的幻覺臨床數據缺失2021 年 6 月 18 日Arimoclomol罕見病藥物有效性 & 安全風險2021 年 7 月 6 日 Teplizumab延緩高危個體臨床 1 型糖尿病 (T1D)未超越“現有藥物”2021 年 07 月 23 日Retifanlimab用于疾病進展或對鉑類化療不耐受的局部晚期或轉移性肛管鱗狀細胞癌成人患者

19、藥物有效性 相關證明表 4. 15 款 FDA 拒批全球新藥名單表 4. 15 款 FDA 拒批全球新藥名單75 1- 與資本市場的“較量” 1- 與資本市場的“較量” 世界銀行曾發布報告“推動中國創新 - 最佳國際實踐”提出9 條具體建議，其中要點包括：加強基礎科研研究和投入。美國 NIH 和 NSF 負責 60% 的年科學基礎研究經費的撥款。對比 2017 年 OECD 國家 17% 的 R&D 投入在基礎科研研究中，而我國不到 5%。源頭創新，需要真金白銀的支持和對失敗風險的包容。而目前很多市場化資本更愿投入于靶點明確且能快速上市的產品。實際上，資本和企業都不能急功近利，應關注研發長期公

20、開數據來源：生物探索公眾號2021 年 7 月 30 日Tenapanor慢性腎?。–KD）藥物有效性2021 年 8 月 11 日羅沙司他慢性腎病引起的貧血癥藥物安全風險2021 年 10 月 15 日 肉毒素DaxibotulinumtoxinA中度至重度眉間紋生產現場檢查 - 發現缺陷2021 年 10 月 18 日 MASP-2 抗體藥物HSCTTMA藥物有效性 相關證明2021 年 10 月 22 日 PD-1 抗體 Balstilimab宮頸癌藥物同質化，未 超越“現有藥物”2021 年 10 月 25 日 Mycombi散瞳產品被重新歸類為藥物器械組合產品2021 年 11 月

21、29 日 Pedmark 預防兒童化療引起的聽力受損生產現場檢查 - 發現缺陷2021 年 12 月 1 日普那布林CIN藥物有效性 相關證明藥物的臨床數據， 即有效性、 安全性、 與現有藥品相比有無絕對優勢等， 是FDA在審批時的重要評估點。 因此， 試圖以 “價格優勢”的擦邊球方式進入美國市場， 勝算或許不大。 這是由于美國的藥品價格體系與藥物臨床數據，實屬兩條獨立的管理體系。布局，加強基礎科研和投入，新機制和新靶點的開放倒逼創新藥企避開同質化競爭， 引導努力邁向 “原始創新” 的階段，加強“first-in-class”創新藥的研發，加強國際合作避開擁擠賽道，注重未滿足重要品種研發。在中

22、國醫藥創新十年展望的報告中曾提出，未來十年，應讓資本的力量逐漸傾斜至早期研發與成果轉化階段，以更專業、更早期、更理性的視角升級投資思路。時間產品名適應癥拒絕理由難點二：資本、速度、環境、人才 新挑戰，接踵而來難點二：資本、速度、環境、人才 新挑戰，接踵而來6信息來源： 中國醫藥創新十年展望報告圖 2. 中國醫藥創新十年展望資本投資未來 10 年展望圖 2. 中國醫藥創新十年展望資本投資未來 10 年展望藥企國際化要闖過的第一關， 便是全球多中心臨床試驗。 “如何通過試驗設計，把臨床前的一個好品種成功轉化到臨床試驗上去， 進而開發出來， 是整個中國創新藥的一個痛點。 ”一位業內專家表示。目前，僅

23、有百濟神州等個別國內藥企開展了多項國際多中心臨床研究，且其臨床研究團隊規模達近千人（美國 300+ 人）， 主要由自建團隊負責跨國臨床研究項目。 目的是為了提升國內外臨床研究團隊協作能力，同時豐富團隊成員執掌跨國研究的經驗，提高試驗管理水平和熟悉國外法規要求等。而中國大部分創新藥企面臨的的普遍狀況是，在研發策略上的經驗尚有欠缺，Global CRO 公司整個體系也沒有很多對接我國本土企業的經驗，兩者都在不斷提高和優化過程中?！俺龊！笔菆鰰r間爭奪賽， “速度”是非常關鍵的要素之一。在藥效相差不大的前提下，全球首個上市的藥物能爭得 64%數據來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺 2-臨床經驗與速度

24、的“并駕齊驅” 2-臨床經驗與速度的“并駕齊驅”圖 3.中國臨床試驗試驗范圍圖 3.中國臨床試驗試驗范圍8的市場占有率，其次為 25%。第三名之后的入場者，能分到的全球市場微乎其微，除非取得突破性的明顯優勢。4 3- 3-對海外不同市場的環境和文化的深入理解對海外不同市場的環境和文化的深入理解從部分本土藥企美國上市申請的遇挫經歷來看，對 FDA 等海外藥監部門的法規認知不足是受阻原因之一，尤其是對國內外審批細節上的差異是否有正確的深入理解？如是否真正了解 FDA 來往溝通信函所反饋的問題？對 FDA 認為上市所需的必要的臨床數據和 CMC 數據有沒有充分準備？在項目方案設計的風險評估環節，是否

25、考慮到海外市場對技術和方法的更高要求，并積極保持和歐盟或美國藥監部門溝通？除了研發團隊，注冊、醫學等部門是否也都密切關注各國藥研法規的變化， 監管重點的演變趨勢等， 并落實到具體項目的實施上？ 除此之外， 不同國家的市場環境對該藥品的迫切度是怎樣的，市場上是否已有類似的產品，準入環境和難度如何等也都應在立項時就心中有數。 4- 團隊和高端人才4- 團隊和高端人才近幾年之所以中國醫藥能迅猛發展，很大原因之一在于，中國在培養和引進高端生物醫藥人才方面取得了顯著成功，出現了一部分能引領突破性創新的人才，雖然在數量上尚未形成規模。 “出?！笔潜就了幤笤谘邪l技術、 臨床經驗和布局、跨國協作與談判、國際監

26、管部門溝通、國際資源、全球市場戰略布局和財力等多維度的綜合實力的大考。具有全球化視野的復合型創新高端人才是“掌舵揚帆”的關鍵。7目標國家的選擇，是一個綜合性的考慮。比如，對疾病譜、注冊監管、競爭格局 / 現有治療的可用性、未滿足的需求、患者群體 / 流行病學、稅收環境等，結合產品自身特點選擇合適的市場。而對于全球市場的準入，可基于藥物的國際參考定價、上市時間、報銷時間、準入障礙、符合條件的患者人數、收入權衡等制定準入的策略和順序。美國作為全球最大的藥品消費國， 具有得天獨厚的市場環境優勢。 一個產品若能通過FDA認證， 不僅將迎來后續可觀的盈利空間，也意味著得到了海外其他市場的“綠色通道”（價

27、格和認證速度）。不過，美國 FDA臨床試驗的難度和高成本也是企業需要認真考慮的問題。人人垂涎的“香餑餑”該如何“吃到”并“吃好”？海外布局，國際目標市場的“選擇”與“進入方式”海外布局，國際目標市場的“選擇”與“進入方式”獨特觀點 1：歐美市場“軟著陸”， “適應癥”選擇策略是關鍵獨特觀點 1：歐美市場“軟著陸”， “適應癥”選擇策略是關鍵 罕見?。?罕見?。褐苑Q罕見病，是由于患病人群少。而各地區對罕見病的定義也有所差異：美國：患病人數 20 萬人歐盟：患病率 1 / 2000中國：新生兒發病率 1 / 10000、患病率 1 / 10000、患病人數 14 萬2 2海外尋路，解鎖創新藥企

28、的海外增長密碼海外尋路，解鎖創新藥企的海外增長密碼表 5. 中美罕見藥物監管政策比較表 5. 中美罕見藥物監管政策比較9公開信息來源：科威利華搜狐號類別美國中國激勵政策1）資金資助：OOPD為處于臨床前及臨床研究的罕見病用藥提供基金資助；免除審評費（PDUFA）；臨床試驗費用免稅50%；2)優先審評，加速審評（平均7-8個月，比標準審評時間少約7個月）；3）降低臨床試驗規模；知識產權保護方面，上市許可獲批后有7年市場獨占權，此期間不再批準相同適應癥或相似藥品上市。1）無專門的資金投入政策；無減稅政策； 2）優先審評：審評時限一百三十日（標準審評時限200日），境外已上市境內未上市的罕見病藥品審

29、評時限七十日；核查、檢驗、核名優先安排。認定程序1）在藥物研發的任何階段均可申請，但應在相同罕見病或適應癥的上市許可申請前；已上市產品遞交孤兒藥指定則沒有限制；2）在Pre-IND會議前獲得FDA孤兒藥資格認定（FDA ODD），可享受OOPD的支持與參與Pre-IND會，在IND前獲得ODD則可享受在關國臨床階段的稅收優惠。1）無單獨的申請通道，與藥物上市申請同時提出； 2）限于創新藥和改良型新藥，于上市申請前與CDE溝通確認，提出上市許可申請同時提出優先審評審批。年度報告獲得孤兒藥資格后的14個月內，及獲批上市前每一年，孤兒藥指定的申辦者需要向FDA OOPD遞交年報。暫無相關要求轉讓孤兒

30、藥資格轉讓前后的擁有者需分別向FDA遞交接受指定和轉出指定的聲明，轉讓得到FDA的許可前，申辦者不能解除其相應職責。暫無相關規定8海外尋路，解鎖創新藥企的海外增長密碼海外尋路，解鎖創新藥企的海外增長密碼 抗感染產品： 抗感染產品：QIDP 是根據美國抗生素研發激勵法案（GAIN），即 2012 年FDA 安全與創新法案的一部分授予的。通過 QIDP 認證的抗生素，上市后可以在 Hatch-Waxman 法案所授予的獨占權（通常是 NCE）基礎上再享有5年額外的市場獨占權。獨占權與專利權保護期重疊，兩者在原研方實施其市場壟斷的過程中的貢獻不盡相同。除此之外，還給予其優先審評（Priority R

31、eview）與快速通道的待遇，從而將 FDA 審評時間從原先的10 個月縮減至6 個月，并提高企業在申報過程中與FDA 的溝通效率。10GAIN 法案可縮短抗生素審評時間，加速上市，同時保證上市后的市場收益， 是政府從法律層面推出的 “拉動型激勵 (pull incentives) 政策”，提升了抗生素的商業價值，以上市后的市場獨占權、審批中的優先審評和快速通道激勵制藥公司主動回歸抗生素研發領域。目前，盟科藥業、丹諾醫藥均有產品獲得 FDA 的 QIDP 和 Fast Track 認定。10歐美市場的高昂價格空間，是大多“出?！逼髽I們板上釘釘的角逐之地，甚至也是不少投資人“點名要求”的目標市場

32、。事實上，企業在選擇目標國家時，應該從適應癥在當地市場的競爭格局、定價空間、市場空間和政策法規，對其它市場的注冊、準入和商業化的影響等方面進行理性客觀的考量。另一方面，腫瘤學的關鍵性臨床試驗通常是國際化的，如果通過同一個平臺進行溝通和審評，不僅能大大優化試驗的設計，還能加快腫瘤藥品在多國上市的進程。因此，Project Orbis 在 FDA 腫瘤學卓越中心（OCE）的發起和倡導下，于 2019 年正式宣布成立。除美國 FDA 外，截至目前已有 6 家監管機構同意參與 Project Orbis 計劃，分別是：澳大利亞藥品管理局 (TGA)、加拿大衛生部 (HC)、新加坡衛生科學局 (HSA)

33、、瑞士藥品監管局 (SMC)、巴西國家衛生監督局 (ANVISA) 和英國藥監局 (MHRA)。2019 年 9 月，FDA 聯合澳大利亞 TGA 和加拿大 HC，首次同時批準了默沙東 Keytruda（K 藥）與衛材 Lenvima 的組合療法，用于治療特定的晚期子宮內膜癌患者。同年 11 月，美國 FDA 還攜手澳大利亞 TGA 與加拿大衛生部，同步批準了阿斯利康的第二代 BTK 抑制劑 Calquence（acalabrutinib）新適應癥。據了解，該適應癥的批準日期，比 PDUFA 日期提前了 4 個月。Project Orbis 計劃為 FDA 的國際合作伙伴提供了同時提交和審評腫

34、瘤藥物的框架。如果產品本身符合申請標準，公司可以考慮通過這種創新的監管途徑提交腫瘤藥申請。11圖 4. 同款藥品在不同國家市場的平均報銷時間圖 4. 同款藥品在不同國家市場的平均報銷時間截止今年 2 月 22 日，成功在國外獲批的本土創新藥共有 5款（不包括新冠疫苗、 國外原研授權給國內藥企開發的產品）從目前已成功在國外市場獲批上市的本土新藥來看，并非一股腦將目標鎖定美國單一市場。事實證明，若適應癥并非在美國市場占據絕對競爭優勢， “曲線救國”市場準入戰略也不失為產品實現其“國際化“發展的良策。根據 GPI 數據， 同一款藥品在不同國家市場的平均報銷時間、平均治療費用存在明顯差異。獨特觀點 2

35、：另辟蹊徑，新興市場蘊含巨大機會與獨特觀點 2：另辟蹊徑，新興市場蘊含巨大機會與潛力潛力表 6. 已在國外成功獲批的本土新藥表 6. 已在國外成功獲批的本土新藥通用名企業獲批國家康萊特注射液浙江康萊特俄羅斯澤布替尼百濟神州美國、歐盟、澳大利亞、加拿大、俄羅斯、阿聯酋、以色列、新加坡、巴西等艾博韋泰重慶前沿生物厄瓜多爾西達本胺深圳微芯日本普克魯胺蘇州開拓藥業巴拉圭數據來源：GPI pulseTM 以O藥為例， 在西班牙的醫保平均報銷時長與加拿大相同 （41個月）， 而在澳大利亞和德國則相對較短 （分別為 36 個月、38 個月）。在被納入醫保的國家地區中，法國的平均治療費用最低， 與最高市場相差

36、93229.37美元， 且呈持續下跌態勢。France4 monthsAustralia36 monthsCanada Federal28monthsGermany38 monthsJapan8 monthsUnited kingdom69 monthsSpain41 monthsTime to ReimbursementFor Opdivo | Melanoma數據來源：GPI pulseTM 9選對模式，打贏出海攻堅戰選對模式，打贏出海攻堅戰模式一：自主出海模式一：自主出海即，中國藥企憑一己之力在海外開展臨床試驗，然后申報上市，獲批后銷售。優勢：不易被牽鼻子，利于夯實企業全球化布局的基礎。

37、挑戰：涉及到產品創新力、研發力是否過硬；有無跨國項目統籌及視野的復合型人才；與當地政府部門的溝通；管理層的戰略遠見；企業財力等多個領域挑戰，是企業綜合實力的大考。百悅澤（澤布替尼）的發展歷程生動地詮釋了百濟神州在全球化道路上的艱苦探索與輝煌成就，也是全球化戰略的一個標本性案例。關于“自主出?！?，百濟神州的態度是，對于科學的必要投入，不論多大，都不能含糊。只有具有過硬的研發水平，國際化道路才能順暢且持久。8 而成熟的內部臨床開發體系，可以讓企業放開手腳，高效、高質量地開展創新。 目前， 百濟神州擁有一支超 2900 人的研發團隊。 其中，全球臨床開發團隊達 2200 人，在腫瘤領域的開發團隊規模

38、位居全球前列。有別于大多數依賴 CRO 外包的做法，百濟神州搭建全球多中心臨床試驗體系，以保證在全球范圍內自主執行臨床開發工作。 隨著近期國內新藥出?；驅⒚媾R更嚴需要強調的是，北美、歐盟縱然可以有力地抬高藥物的商業天花板，但全球市場才是“出?！钡淖罱K目的。本土企業們必須在布局市場的時候，明確這一點，將格局打開。畢竟美國的大藥企們，做的并非美國單一市場，而是全球市場。圖 5. 同款藥品在不同國家市場的治療費用及變化趨勢圖 5. 同款藥品在不同國家市場的治療費用及變化趨勢格的監管要求，在全球布局臨床試驗的必要性和先發優勢也日益凸顯。 據財報披露， 公司已完成在新澤西州的用地收購，計劃建設一個占地約

39、 17 萬平方米的全新商業化階段生產和臨床研發基地。模式二：借“船”出海模式二：借“船”出海包括，License out，專利授權，中國藥企把自己產品的海外/ 全球權益賣給海外企業。海外企業接過接力棒，負責后續的臨床開發、申報上市、生產和銷售等工作。這也是目前我國企業采用最多的“出?！狈绞?。優勢：靈活、高效，對企業門檻相對不高（是目前被采用最多的模式）。挑戰： 合作方的選擇， 以及是否能在談判中取得最佳成果。模式三：聯手出海模式三：聯手出海即，中國藥企和海外藥企聯合開發，分擔成本和收益，是一種折中的形式；或股權授權、銷售渠道合作等，主要通過找到當地某方面比較成熟的企業，實現收購、兼并。優勢：是

40、消除當地政策壁壘的一個好辦法。挑戰：跨文化溝通管理等隱形挑戰。Notes：Filtered product is unavailable in Canada Quebec, Canada-Ontario.Cost of Treatment CorridorsBased on cheapest COT on a market for Opdivo | Melanoma93229.37ReimbursedReimbursed with restrictionsNot reimbursedOpdivoCost of Treatment Change HistoryBased on cheapest

41、COT on a market for Opdivo | Melanoma數據來源：GPI pulseTM AustraliaAustraliaCanada FederalCanada FederalFranceGermanyItalyNew ZealandSpainUSAUSAUnited KingdomUnited Kingdom090,00060,00030.000150,000120,00002018201920202021202290,00060,00030.000150,000120,000FranceItalyGermanyNew ZealandSpainAnnual COT (

42、including wastage) / USD Annual COT (including wastage) / USD 10據一位業內人士透露，傳奇生物的“出海模式”并非很多人以為的簡單 License out，而是一個全面的戰略合作，包括聯合臨床研究和商業化，并且在美洲、歐洲和中國三個地區均有差異化安排。因此，雙方的合作從實質性來講，更傾向于模型 3“聯手出?！?。事實上，從目前越來越多的企業案例可以發現，模型 2（借“船”出海）和模型 3（聯手出海）也正趨于融合。獨特觀點 1：通過創新交易結構，規避風險，實現獨特觀點 1：通過創新交易結構，規避風險，實現利益最大化利益最大化在上述模式2和

43、3的基礎上， 應運而生出兩者相結合的方式， 即，對于產品和業務合作具有長期戰略意義的海外伙伴，可以考慮一方面就特定系列的產品在某些地域給予獨家授權，同時用少數股權投資的方式成為海外伙伴的投資人，謀求長期的股權增長收益；或者反向操作引入海外戰略伙伴作為中國企業的小股東之一，形成長期的利益和風險捆綁。上述交易結構的方式有利于：雙方致力于更長期的多方位合作，在產品授權定價與支付方式方面容易基于長期利益達成一致；中國企業通過股權投資與董事會權利進一步了解海外合作伙伴的戰略與經營模式， 學習其成功的經驗， 并對其在產品開發、注冊、市場化等環節的關鍵節點可以適當具有一定的話語權；海外合作伙伴的長期向好發展

44、為中國企業在海外資本市場取得投資收益提供了可能性。但與此同時，上述交易結構結合了兩種模式，使其在操作階段具有更多的復雜性， 需要通盤考慮投資和業務合作的關鍵因素。因此需要在以下方面特別提請關注：了解合作伙伴：在產品合作過程中，會更多關注合作伙伴在特定產品領域的研發、生產和市場化能力；而在股權合作中，需要綜合考量其發展戰略、產品線規劃和團隊綜合實力，公司現有控股股東的情況，客觀評判兩家公司戰略合作的契合性。因此，全面的盡職調查，包括商業、財稅、人力資源、法律等方面的評估都是必要的步驟；小股權投資中的核心考量：小股權投資帶有一定的被動性，因此需要充分考慮作為戰略性投資人的合理保護， 比如重要事項的

45、董事會否決權，未來退出的保障或未來增持股份甚至控股權收購的選擇權等；而在引入海外合作伙伴成為小股東的情景下，同樣需要考慮上述被開展盡職調查的可能性以及在投資協議中對方提出的各種要求，平衡獨立運作和戰略合作的需要。同時也要考慮對于海外投資人的非競爭性要求，充分保護中國企業的知識產權。獨特觀點 2：獨特觀點 2： 跨境稅收，是不可回避的另一挑戰跨境稅收，是不可回避的另一挑戰在不同的“出?！蹦Ｊ较?，商業決策需要配套的稅務安排，才能優化稅收成本負擔，規避稅務風險。實踐中我們還是看到不少“出?！钡乃幤笠驗閷Χ愂諞]有做深入、全面和長遠的規劃，支付了昂貴的學費。相比之下，不管 Out-licensing還是

46、臨床和商業化合作，我們看到與海外大藥企的合作談判中，對方的團隊通常都有強大的內部和外聘的稅務專家團隊支持。 “出?！彼幤?，和其他行業的企業一樣，需要面對常見的如海外分支機構設立，控股架構的搭建，直接對外投資還是股東借貸等一系列問題都帶來深遠和重大的稅務影響。此外，創新藥企的一些特點，圍繞著高風險高投入的發現，臨床開發和產品商業化過程，也帶來了一些獨特的稅務籌劃和管理的挑戰，尤其是和無形資產有關的領域。我們看到的一些典型的不充分的稅務籌劃帶來不必要的稅收成本和隱患：簡單盲目地用集團內設在避稅港的實體作為無形資產的所有人，因為缺乏商業實質，以及成本費用和未來收入的不匹配，除了被中國稅務機關認定無形

47、資產的實際產權和收益權歸于中國的實體，還可能因為避稅港缺乏稅收協定網絡帶來極大的額外稅務成本。例如，因為由避稅港企業Out-license 給美國的企業，產生的預提所得稅可能高達30%，而且無從抵扣；將中國的研發成果作為無形資產產權轉讓給海外子公司，往往因為估值偏低等不合理安排，而留下未來的稅收風險隱患；盲目按照傳統行業設立主體企業有限功能企業的二元制模式，忽略了創新藥企早期整體虧損的特點，將虧損流轉到主體企業，讓所謂的有限風險企業獲得穩定利潤，從而造成了集團內各子公司稅收負擔不均，整體有效稅率奇高；簡單追求海外子公司設置在低稅地的模式，而忽視了中國在高新企業扶持上的一些獨特優勢，例如虧損結轉

48、延長至十年，研發加計扣除和地方財政的支持等；稅收安排缺乏文檔準備，未來對應稅務機關的核查因為人員流動，業務變遷，很難提供相應的資料來解釋佐證合理性，造成不必要的稅務風險。我們建議“出?！彼幤笠Y合業務實際和未來發展，充分了解各國稅收政策和實踐，作出深化的、前瞻性的、細致的和靈活的稅收籌劃， 才能為 “出?！?保駕護航， 為企業產生價值。11順應規則，方可運籌帷幄順應規則，方可運籌帷幄關于“注冊”關于“注冊”從監管角度來看，首先要詳細了解在海外設立實體（模式1）所需的許可和人員要求，以及選擇已經在目標海外市場的許可或銷售和分銷合作伙伴（模式 2 或模式 3）時所需的許可和人員要求。 由于不同國家

49、的監管和許可要求不同，應提前收集具體市場的監管信息，作為產品上市戰略商業案例的一部分?？缏毮懿块T的合作至關重要，而且一個項目團隊不應該忽略監管部門。無論是單個 1、2、3 模式還是混合模式，團隊都需要研究整個生產和供應鏈模式的監管可行性、分銷模式、定價和報銷、人員要求（即招聘當地人 / 外包）、 產品許可狀態 （即是否需要轉讓現有的許可？哪方負責上市申請？）。在商業規劃期間研究這些問題的重要性在于，在公司開始分銷（進口和批發）或促銷活動之前，不僅要了解成本，還要了解時間線和要求。以模式1中的場景為例， 在大多數主要市場， 許可申請需要時間，并且需要進行生產質量管理規范檢查，作為這類檢查的一部分

50、，需要建立針對該產品的質量管理體系，并聘請專門的人負責監督該體系。 事實上，在尋找分銷合作伙伴時，要在簽訂合同之前進行監管盡職調查，例如，對當地分銷合作伙伴進行資格審查。要做到這一點，需要充分了解時間節點和資源以及該市場監管要求。建立符合監管要求的基礎設施，不僅對財務 / 業務方式至關重要，從患者安全和供應連續性的角度來看，也是如此。關于“定價及準入”關于“定價及準入”國家市場準入環境差異巨大，社會醫療保險、商業保險體系也不同，企業對市場準入環境要差異化考量，準入和定價策略要在全球聯動的基礎上，充分考慮區域市場的差異化。 準入層面： 準入層面：許多發達國家的政府（加拿大，英國，法國，德國，澳大