醫藥行業：合成生物學綠色造物智創未來-220927（98頁）.pdf

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1、醫藥行業研究 p1 東方財智 興盛之源 20222022年年5 5月月3131日日 醫藥行業醫藥行業20222022年中期策略：年中期策略：適應新常態化適應新常態化 東興醫藥團隊：分析師 胡博新 電話 15921571366 執業證書編號：S1480519050003 林志臻 電話 17801015238 執業證書編號：S1480121070074 合成生物學：合成生物學：綠色造物，智創未來綠色造物，智創未來 分析師 胡博新 執業證書編號：S1480519050003 研究助理 林志臻 執業證書編號：S1480121070074 東興醫藥團隊 2022年9月27日 醫藥行業研究 p2 東方財智

2、 興盛之源 投資要點投資要點 1 1.加速綠色生物制造加速綠色生物制造，開啟新造物時代開啟新造物時代。合成生物學是一門新興的綜合學科，采用自下而上的策略,重編改造天然的或設計合成新的生物體系。作為綠色制造的核心技術，合成生物學加速化學制造向生物制造的變革，是實現醫藥、化工、食品、輕工等多產業升級的核心技術，其應用被歐美等發達國家作為顛覆性技術給與政策支持。2 2.系統工程系統工程，工具整合運用工具整合運用。合成生物學是一門整合酶工程、基因合成、基因測序、基因編輯等多種生物技術工具的系統工程，其運作過程包括前期階段的底盤細胞篩選、催化酶構型設計、代謝路徑構建優化，中期的細胞工廠的優化，通過“設計

3、構建檢測學習”(DBTL)的循環獲得最佳菌種和發酵工藝，最后進入工業化應用生產階段。作為一門know-how的應用，經驗和專利的累積構成了企業的核心競爭力，而達到工業化應用的細胞工廠甚至需要上十年時間的持續積累，先發企業在技術持續迭代中鞏固在相應目標產物或者代謝路徑中的優勢。3 3.合成生物學的產業化已經到來合成生物學的產業化已經到來。合成生物學從技術探索走向生產應用，從公斤級向噸級規劃化生產突破，產品領域從基礎化工產品到中高分子量的膠原蛋白等，規?；慨a與經濟效益均已實現。工業化應用實現了從無到有，從稀到多，從貴到廉的突破，由此催生新市場，如保健食品，醫美等新應用，另一方面憑借低成本，高質量

4、，綠色環保等優勢，替代傳統高耗能、高污染工藝，革新原有的產業格局。根據 CB Insights 分析數據顯示，到2024年，全球合成生物學市場規模將達189億美元。4 4.投資建議和推薦標的：投資建議和推薦標的：合成生物學應用領域多樣，投資邏輯因下游而易，建議結合下游目標產品的屬性進行判斷：選擇大市場，高壁壘，高毛利品種，如重組膠原蛋白等面向消費市場的品種。合成生物學實現了市場從無到有，從貴到廉的突破，供給創造市場，合成生物學產品可以憑借功能和效果取得差異化優勢，部分原料生產企業逐漸向價值量更高的下游延伸，華東醫藥和華熙生物將受益；選擇大市場，格局已進入生物合成替代化學合成的品種，此類品種雖然

5、要取得成本或者供應量上的優勢，但是一旦到達替代的臨界點，產業格局會迅速變化，同時先發企業在產物下游或相同代謝路徑的具有積累的先發優勢，產品線可持續豐富，而且構成進入壁壘，推薦關注金城醫藥，華恒生物、凱賽生物等將受益。合成生物學的成果轉化也需要經過發酵和下游工藝，對于已有產能基礎的企業，轉型改造的成本相對較低，而且具有后端生產放大的經驗，科倫藥業，星湖科技，新諾威等將受益。風險提示：風險提示：合成生物學技術迭代；專利糾紛風險；新產品市場拓展風險。醫藥行業研究 p3 東方財智 興盛之源 目錄目錄 1.1.合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代 2.

6、2.整合生物技術，元件工程化，系統集成化整合生物技術，元件工程化，系統集成化 3.3.多領域應用，產業格局正逐步變化多領域應用，產業格局正逐步變化 4.4.投資新熱點，關注突破超越時點投資新熱點，關注突破超越時點 5.5.風險提示風險提示 醫藥行業研究 p4 東方財智 興盛之源 合成生物學：自上而下，人造生命合成生物學：自上而下，人造生命 資料來源：轉化子，東興證券研究所 合成生物學是對生物體進行有目標的設計、改造乃至重新合成，甚至創建賦予非自然功能的“人造生命”?；?基因組 細胞工廠 圖1：基因、基因組和細胞工廠圖示 醫藥行業研究 p5 東方財智 興盛之源 合成生物學：生命科學在工程學上的

7、發展合成生物學：生命科學在工程學上的發展 合成生物學從脫氧核苷酸出發，經DNA小片段到DNA大片段乃至到整個基因組，從單一零散的元器件到功能模塊再到整個生命系統網絡，“自下而上自下而上”地逐級構筑生命活動，實現從非生命物質到生命實現從非生命物質到生命體系的跨越體系的跨越。圖2：合成生物學對生命科學的發展 資料來源：BCC，東興證券研究所 醫藥行業研究 p6 東方財智 興盛之源 合成生物學：生命科學的第三次革命合成生物學：生命科學的第三次革命 從以DNA雙螺旋結構的發現和“遺傳中心法則”的提出為代表的生物學第一次革命，到以測序技術的發明和“人類基因組”計劃的誕生為標志的生物學第二次革命。合成生物

8、學實現了生命科學由理解生命到創造生命的革新，而生命科學從讀取自然生命信息發展到寫出人工生命信息的時代。資料來源：化學品綠色制造核心技術合成生物學（著作權屬于肖文海、王穎、元英進），東興證券研究所 圖3：合成生物學對生命科學發展的影響 醫藥行業研究 p7 東方財智 興盛之源 合成生物學：以合成生命實現綠色制造合成生物學：以合成生命實現綠色制造 合成生物學是綠色制造的核心，通過底盤細胞的構建，實現上游原料來源的綠色多樣，可循環，可再生，實現整個生產過程的低耗能，低污染，實現最終產物滿足質量需求，低成本量產。圖4 合成生物學中的綠色制造過程 資料來源：化學品綠色制造核心技術合成生物學（著作權屬于肖文

9、海、王穎、元英進），東興證券研究所 醫藥行業研究 p8 東方財智 興盛之源 合成生物學：替代傳統化學合成合成生物學：替代傳統化學合成 隨著合成生物學走向應用，更多化合物實現規?；a，更經濟，更環保的綠色生物制造正 替代傳統化學合成。表1：合成生物學和傳統化學合成優勢比較 資料來源：synbio深波，東興證券研究所 合成生物學 化工合成 發展階段 未大規模普及，在特定領域的生產中得到應用。進入成熟階段，主要是對現有工藝的優化。核心技術 基因測序與合成，菌種培育和篩選，產品分離純化。催化，偶聯等。原材料 萄糖等生物質原料，化石原料?；蠟橹?。碳排放 碳排放較化工合成降低30-50%。高 反應

10、條件 較溫和。涉及高溫高壓等特殊條件。成本 部分產品成本低于化工合成。目前產品成本相對固定，未來下降空間不大。醫藥行業研究 p9 東方財智 興盛之源 合成生物學：革新傳統的發酵工程合成生物學：革新傳統的發酵工程 合成生物學并非傳統的生物發酵，其菌種來自在上而下的工程化設計優化的細胞工廠，而非不可控制的非理性誘變。合成生物學也并非獨立于發酵，其最終目標產物也需要經過發酵和分離才實現產業化，可以說合成生物學是發酵工程整合現代生物技術發展而來。圖5：合成生物學對發酵產業的技術更新 資料來源：微生物細胞工廠的設計構建：從誘變育種到全基因組定制化創制（著作權屬于袁姚夢，邢新會，張翀），東興證券研究所 醫

11、藥行業研究 p10 東方財智 興盛之源 合成生物學：多工具和多技術整合合成生物學：多工具和多技術整合 合成生物學以構建細胞工廠為目標，是系統工程的集合，其操控基因涉及代謝路徑上的多個基因，也集合使用了基因測序，基因合成，基因編輯等多項技術。資料來源：BCC，東興證券研究所（注：NGS：Next-generationsequencing.；PCR：Polymerase chainreaction.）表2：合成生物學與基因工程比較 Characteristic Genetic Engineering Synthetic Biology Number of nucleotides or genes

12、involved Naturally occurring Naturally occurring，modified naturally occurring or artificial Diversity of resulting protein products Low High Production of end products Molecular cloning Metabolic pathway engineering End products Proteins，simple chemicals such as ethanol Proteins，small-molecule drugs

13、，specialty chemicals and fuels Technology lifecycle Mature Maturing Key tools used Cloning，PCR，NGS NGS，next-generation DNA synthesis，advanced gene-editing technologies，next-generation cloning and gene assembly，optimized hosts and specialty media for bio factories and advanced software 醫藥行業研究 p11 東方財

14、智 興盛之源 合成生物學：繼承代謝工程學，快速更新合成生物學：繼承代謝工程學，快速更新迭代迭代 合成生物學的產物范圍突破了局限于原有自然菌種，可以根據市場需求篩選基因、合成基因獲得目標化學物，實現了從無到有的突破；菌種選育時間，產物收率提升都可以快速迭代提高，高效的篩選使產物從少到多，成本價格快速下降。資料來源：微生物細胞工廠的設計構建：從誘變育種到全基因組定制化創制（著作權屬于袁姚夢，邢新會，張翀），東興證券研究所 圖6 微生物細胞工廠設計和構建策略效率以及性能對比 醫藥行業研究 p12 東方財智 興盛之源 合成生物學：政策支持，引領產業變革合成生物學：政策支持，引領產業變革 2021年1月

15、19日，美國工程生物學研究聯盟（EBRC）發布了工程生物學與材料科學：跨學科創新研究路線圖，該路線圖梳理了合成生物學和材料科學領域的研究基礎和技術進步，通過預測未來20年的技術突破能力和重大研究進展。2022年，發現和設計酶以識別和聚合常規化學單體，如丙烯酰胺等；開發代謝途徑以產生適合于開環聚合的手性環狀單體；通過活細胞催化的生物反應來示范聚合物支架的側鏈修飾。2025年，通過設計用于原位聚合反應的代謝途徑，實現乙烯基單體的生產；擴展可通過進化酶聚合的化學單體庫；設計復雜的正交翻譯系統，包括工程化的正交核糖體，用于將新的（非氨基酸）化學物質定向結合到聚合物中。2030年，利用酶系統實現復雜聚合

16、物生產，如共聚合物、序列可控聚合物、拉絲聚合物等。資料來源：EBRC，東興證券研究所 表3：美國生物學材料和能源規劃 醫藥行業研究 p13 東方財智 興盛之源 合成生物學：政策支持，引領產業變革合成生物學：政策支持，引領產業變革 國內十三五和十四五生物技術規劃也將合成生物學列入重點發展領域 資料來源：國家發改委，丁香園、東興證券研究所 表4：國內對合成生物學產業相關指導文件 政策名稱 時間 國家部門 主要內容“十四五”生物經濟發展規劃2022年5月 發改委 我國首部生物經濟五年規劃，提出要有序發展全基因組選擇、系統生物學、合成生物學、人工智能等生物育種技術，發展合成生物學技術 關于擴大戰略性新

17、興產業投資培育壯大新增長點增長極的指導意見 2020年9月 發改委 加大生物安全與應急領域投資，加強國家生物制品檢驗檢定創新平臺建設，支持遺傳細胞與遺傳育種技術研發中心，合成生物技術創新中心、生物藥技術創新中心建設 關于加強國家重點實驗室建設發展的若干意見2018年6月 2018年6月 科技部、財政部 對在國際上領跑的實驗室加大穩定支持力度，在干細胞、合成生物學等前沿方向布局建設“十三五”生物技術創新專項規劃 2018年5月 科技部 在提升生物技術原創性水平、打造生物技術創新平臺、強化生物技術產業化三大方面提出了具體目標，并提出要突破的前沿關鍵技術，包括新一代生物檢測技術合成生物技術、納米生物

18、技術等 醫藥行業研究 p14 東方財智 興盛之源 目錄目錄 1.1.合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代 2.2.整合生物技術，元件工程化，系統集成化整合生物技術，元件工程化，系統集成化 3.3.多領域應用，產業格局正逐步變化多領域應用，產業格局正逐步變化 4.4.投資新熱點，關注突破超越時點投資新熱點，關注突破超越時點 5.5.風險提示風險提示 醫藥行業研究 p15 東方財智 興盛之源 合成生物學：技術融合，平臺組合合成生物學：技術融合，平臺組合 作為一個整合系統，合成生物學集合多項生物的技術的應用，并在工程化思維下，將基因等組件化，引入計

19、算機系統進行模擬組合，因此我們從基礎原理，工具技術，應用策略和應用落地等多維度進行分析探討?；A層 工具層 平臺層 應用層 DNA合成 基因測序 基因編輯 底盤細胞 酶催化 代謝路徑 生物信息庫 元件庫 循環策略 菌種 發酵工藝 工業酶 資料來源：丁香通，東興證券研究所 圖7：合成生物學關鍵點 醫藥行業研究 p16 東方財智 興盛之源 酶催化：基礎學科支撐，優勢立足點酶催化：基礎學科支撐，優勢立足點 酶是機體內催化各種代謝反應最主要的催化劑，與化學催化不同,酶催化在接近中性的常溫常壓條件下就可以反應,催化效率高，同時還具有高度的專一性。酶催化的優勢也是奠定綠色制造相對于化學合成更具競爭力的基本

20、立足點之一，構建優秀的酶催化反應，在能耗、收率、手性催化、成本等方面取得領先。資料來源：酶催化過程的全程模擬（著作權屬于趙媛，曹澤星），東興證券研究所 圖8 酶催化過程模擬 醫藥行業研究 p17 東方財智 興盛之源 酶工程：關鍵酶的構建決定整體工程成敗酶工程：關鍵酶的構建決定整體工程成敗 新酶的發掘、對酶的結構與功能的認知及酶的改造是合成生物學、生物制造技術的重要科學與技術基礎。對于合成一些非天然的目標產物，關鍵催化酶的構建就成了構建細胞工廠中最為關鍵的一步，直接決定了整個系統工程的成敗。資料來源：Synthetic Biology Perspectives of Microbial Enzy

21、mes and Their Innovative Applications（著作權屬于Pratyoosh Shukla），東興證券研究所 圖9：酶的設計構建處于合成生物學的核心位置 資料來源：Classical metabolic engineering Exploiting synthetic metabolism of the future（著作權屬于Tobias J.Erb），東興證券研究所 圖10：催化酶的設計對生物合成路徑的意義 醫藥行業研究 p18 東方財智 興盛之源 酶工程：設計改造酶的結構，信息化手段加速酶工程：設計改造酶的結構，信息化手段加速 酶和蛋白質的三維結構在很大程度上

22、決定了其生物學功能。通過新酶的結構改造期待獲得所需求的催化效果，包括對特定反應底物的識別，對特定位置的催化特定反應，包括能在特定酸堿穩定環境下的持續發揮作用。通過生物信息技術，新酶的構建和篩選得以快速推進。同時改造的工業化酶一般有專利保護，擁有系列化的工業酶專利，是構成企業的重要競爭力。資料來源：Protein design in metabolic engineering and synthetic biology（著作權屬于Jurgen Pleiss），東興證券研究所 圖11：催化酶空間結構絕對其生物學特性 圖12：催化酶的設計和改造思路 資料來源：合成生物學酶改造設計技術的研究進展（著作

23、權屬于王 千），東興證券研究所 醫藥行業研究 p19 東方財智 興盛之源 代謝路徑：紛繁路徑之中，尋找最優代謝路徑：紛繁路徑之中，尋找最優 合成生物學自代謝工程發展而來，在生物體紛繁復雜的代謝路徑中尋找合成目標化合物所需 的步驟，并利用DNA合成、基因測序和編輯等多種綜合工具進行路徑優化。圖13：代謝工程發展階段及其相應的技術策略 資料來源：歷久彌新：進化中的代謝工程（著作權屬于王勇），東興證券研究所 資料來源：生物化學（著作權屬于張躍林，陶令霞），東興證券研究所 圖14：代謝途徑圖解 醫藥行業研究 p20 東方財智 興盛之源 代謝路徑：合理的路徑設計，方得最終產物代謝路徑：合理的路徑設計，方

24、得最終產物 以合成生物學的經典代表，青蒿素的生物合成為例，以大腸桿菌為細胞工廠，利用甲羥戊酸途徑 合成前體，再加上紫穗槐二烯合酶和細胞色素P450單加氧酶催化合成。資料來源：Synthetic biology and the development of tools for metabolic engineering（著作權屬于Jay D.Keasling），東興證券研究所 圖15：青蒿素的生物合成 醫藥行業研究 p21 東方財智 興盛之源 代謝路徑：路徑越長，難度提高代謝路徑：路徑越長，難度提高 目標化合物越復雜，距離起始化合物相差越大，和底盤生物的基礎代謝產物越遠，意味構建的路徑越長，操控

25、的基因越多，技術的難度越高。圖16：代謝路徑從簡單到復雜 資料來源：歷久彌新：進化中的代謝工程（著作權屬于王勇），東興證券研究所 圖17：代謝路徑從單到繁涉及的催化酶越多 資料來源：Synthetic biology strategies for microbial biosynthesis of plant natural products（著作權屬于Aaron Cravens），東興證券研究所 醫藥行業研究 p22 東方財智 興盛之源 生物信息學：巨量信息處理，事半功倍生物信息學：巨量信息處理，事半功倍 合成生物學作為整合平臺，涉及海量的基因序列信息、轉錄調控信息、酶/蛋白結構信息、代謝路

26、徑信息，構建數據庫構建和計算機輔助工具成為提升效率的關鍵。資料來源：Systems Biology:The Next Frontier for Bioinformatics（著作權屬于Vladimir A.Likic,Malcolm J.McConville,Trevor Lithgow,and Antony Bacic），東興證券研究所 圖18：生物學信息學對合成生物學發展的技術支持 醫藥行業研究 p23 東方財智 興盛之源 生物信息學：貫穿全程，構建企業核心競爭力生物信息學：貫穿全程，構建企業核心競爭力 生物信息學工具貫穿合成生物學的全過程，目前在催化酶、代謝路徑篩選和預測方面已有各類計算

27、機輔助手段參與。酶的功能，代謝路徑構建已有數據庫的支持，但工業酶，底盤細胞涉及專利保護的問題，同時工具的應用有大量know-how的知識，需要企業自主夠建自己的工業酶庫和底盤細胞庫，也是體現企業的核心競爭力之一。資料來源：Bioinformatics for the synthetic biology of natural products integrating across the DesignBuildTest cycle（著作權屬于Pablo Carbonell,Andrew Currin,Adrian J.Jervis,Nicholas J.W.Rattray,Neil Swains

28、ton,Cunyu Yan,Eriko Takano and Rainer Breitling），東興證券研究所 圖19：生物信息學在合成生物學中的應用 資料來源：Bioinformatics for the synthetic biology of natural products integrating across the DesignBuildTest cycle（著作權屬于Pablo Carbonell,Andrew Currin,Adrian J.Jervis,Nicholas J.W.Rattray,Neil Swainston,Cunyu Yan,Eriko Takano an

29、d Rainer Breitling），東興證券研究所 表5：生物學信息學應用于合成生物學中的工具 Enzymes Pathways Regulatory components Chassis Selection Mining Ranking Characterization Genome-scale metabolic modeling antiSMASH FindPath Registry of Standardised BioModels RetroPath Biological Parts MultiMetEval GEM-Path Metabolic Tinker Predictio

30、n Annotation Search Tuning Optimization antiSMASH BNICE RBS Calculator OptKnock CanOE RouteSearch EMILiO Enzyme Function Initiativ PathPred SIMUP SymZime RetroPath RobOKoD GEM-Path 醫藥行業研究 p24 東方財智 興盛之源 測序技術測序技術：技術迭代，更快速，更低成本：技術迭代，更快速，更低成本 數據來源：NHGRI Genome Sequencing Program，東興證券研究所 表表6 6：人類基因組測序成本不

31、斷降低，：人類基因組測序成本不斷降低，20012001-20212021（單位：美元）（單位：美元）基因測序指通過測序設備分析生物樣本的基因組信息。測序依然是基因工程的基本的工具，是認知基因和發掘功能基礎。目前測序技術以二代測序為主，但技術仍在持續迭代，更低成本，更高效率測算有望出現。圖20：測序技術不斷迭代 數據來源：轉化子，東興證券研究所 醫藥行業研究 p25 東方財智 興盛之源 DNADNA合成：從改造到合成合成：從改造到合成 受制于技術限制，傳統基因工程技術所操控的基因其實也是來自自然界，只是實現了物種、個體之間的跨越，目標基因及其產物的適用性有明顯的局限。長鏈DNA合成技術的突破，基

32、因可更根據需求主動合成，合成生物學才具備創造非自然基因，獲得新產物的可能。資料來源：BCC，東興證券研究所 圖21：DNA合成路徑 醫藥行業研究 p26 東方財智 興盛之源 DNADNA合成：多種方式并存，成本持續降低合成：多種方式并存，成本持續降低 DNA合成包括柱合成法、芯片合成法和新一代的酶促合成技術，各合成方法優劣并存。表7：DNA合成方法比較 資料來源：BCC，東興證券研究所 技術原理 優勢 劣勢 相關企業 柱合成法柱合成法 磷酸酰胺合成法 錯誤率低 大規模合成成本較高、合成中使用到有毒試劑。IDT、賽默飛、金斯 瑞、生工、擎科 芯片合成法芯片合成法 噴墨法 品質高、長鏈合成 合成長

33、度短，錯誤率高，單序列合成產量低、不利于組裝拼接。Twist、Agilent、原合生物、迪贏生物 光化學法 品質一般、引物短 Affymetrix 電化學法 品質高、長鏈合成 金斯瑞、泓迅生物 酶促合成技術酶促合成技術 微陣列法 成本優勢、試劑消耗小 早期商業化階段 DNA Script、Molecular Assembly 酵母內DNA合成法 實現體內合成 鏈接介導DNA合成法 簡單易用、DNA突變率較低 醫藥行業研究 p27 東方財智 興盛之源 DNADNA合成：成本下降推動自主構建的可行合成：成本下降推動自主構建的可行 DNA合成基因是構建細胞工廠過程中一項重要的成本，尤其是涉及多個基因

34、的導入，如果每次導入都是需要重新合成新的基因則成本就會大幅增加。在過去15年中，基因合成的成本下降了10倍，由此促進了合成生物學的蓬勃發展。表8：2006-2019年基因合成成本下降（單位：$/bp）資料來源：www.synthesis.cc;vendor websites，東興證券研究所 年份 ssDNA dsDNA 2006 0.25 1 2019 0.04 0.09 注：bp:Base pair;dsDNA:double-stranded DNA;ssDNA:single-stranded DNA 醫藥行業研究 p28 東方財智 興盛之源 基因編輯：對目標基因進行編輯或修飾基因編輯：對目

35、標基因進行編輯或修飾 基因組編輯技術，是指一種對目標基因進行編輯或修飾的基因工程技術，主要有以下3種技術：鋅指蛋白核酸酶（ZFN）、類轉錄激活因子效應物核酸酶（TALEN）以及CRISPR/Cas 系統。圖22：基因編輯系統 資料來源：轉化子，東興證券研究所 醫藥行業研究 p29 東方財智 興盛之源 基因編輯：實現動態調控和操控基因編輯：實現動態調控和操控 在合成生物學標準化以及模塊化發展過程中，CRISPR系統發揮著重要作用：能夠精準轉錄調控，被廣泛應用于基因動態過程的調控以及底盤細胞的操縱；介導微生物基因編輯，對特定基因或者同時對合成通路里的多個基因進行編輯，達到改良菌種的目的；在活細胞中

36、動態更改遺傳信息，并利用基因組DNA強大承載力對信息進行存儲。圖23：CRISPR系統在合成生物學上的應用 資料來源：CRISPR基因編輯技術在微生物合成生物學領域的研究進展（著作權屬于李洋，申曉林，孫新曉，袁其朋，閆亞軍，王佳），東興證券研究所 醫藥行業研究 p30 東方財智 興盛之源 基因編輯：基因編輯：CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9系統成為主要系統成為主要 目前CRISPR/Cas9系統是目前最為快捷高效的基因組編輯工具。表9：主流基因編輯工具的比較 資料來源：BCC Research，東興證券研究所 Parameter Meganuclease ZFN TALEN CRI

37、SPR/Cas 9 Off-target effects Yes Low Low Yes Ease of design and engineering Low Low to moderate Moderate to high High Multiplexing No No No Yes Clinical status Likely restricted to research applications Leading in clinical trials Lag in clinic Early stage 醫藥行業研究 p31 東方財智 興盛之源 基因編輯：動態調控、持續改良；實時記錄基因編輯

38、：動態調控、持續改良；實時記錄 基因組編輯技術可以進行精準的轉錄調控，因此被廣泛應用于基因動態過程的調控以及細胞命運的操縱。微生物一直是許多抗生素類藥物和活性天然產物的重要合成來源，但是這些次級代謝產物在衍生品開發和規?；苽涞确矫娑即嬖谄款i，需要對特定的基因或者同時對合成通路里面的多個基因進行編輯，從而達到改良菌種的目的?；蚪M編輯技術的出現使得人們可以在活細胞中動態地更改遺傳信息，并利用基因組DNA的強大承載力對信息進行存儲?；蚪M編輯技術通過響應光、溫度或金屬離子等對分子記錄器元件進行控制，可以實現對特定信號的活細胞記錄。分子記錄系統在研究細胞分化、免疫細胞的發育、疾病及環境監測等領域有

39、著重要應用。圖24：CRISPR系統介導的部分過程 資料來源：CRISPR基因編輯技術在微生物合成生物學領域的研究進展 著作權屬于李洋，申曉林，孫新曉，袁其朋，閆亞軍，王佳，東興證券研究所 醫藥行業研究 p32 東方財智 興盛之源 底盤細胞：合成生物學的操控硬件平臺底盤細胞：合成生物學的操控硬件平臺 底盤細胞是代謝反應發生的宿主細胞，是將合成的功能化元件、線路和途徑等系統置入其中達到理性設計目的的重要合成生物學反應平臺。底盤細胞是合成生物學的“硬件”基礎，常用的模式微生物有釀酒酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌等。表10：底盤細胞構建策略與實例 資料來源：合成生物學時代基于非模式細菌的

40、工業底盤細胞研究現狀與展望（著作權屬于著作權屬于楊永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何橋寧，陳守文，白鳳武，楊世輝），東興證券研究所 Chassis cell Genome(Mb)Strategy Proportion minimized E.coli 4.6 A-Red based homologous recombination 38.9%B.subtilis 4.2 Homologous recombination 36.0%C.glutamicum 3.3 Homologous recombination 7.9%22.0%(unfinished)P.putida 6.1 Mini-Tn5

41、 targeted FLP-FRT recombination system 4.7%S.avermitilis 9.0 Homologous recombination or Cre-loxP recombination 18.5%S.cerevisiae 12.1 De novo synthesis，Sc 2.0 8.0%(unfinished)M.mycoides 1.1 De novo synthesis，Syn 3.0 50.8%醫藥行業研究 p33 東方財智 興盛之源 底盤細胞：篩選構建理想化的細胞工廠底盤細胞：篩選構建理想化的細胞工廠 理想細胞工廠的特點包括 GRAS 安全菌株、

42、可高效利用多種底物尤其是廉價原料、生長周期短、目標產物產量高、副產物少、性能穩定、耐受極端環境條件、魯棒性強等。目前并未有理想化底盤細胞模板，目標產物不同，代謝路徑設計理念不同，選擇的底盤細胞也不同，而且優化的底盤細胞存在專利問題，也是構成合成生物學重要的技術壁壘，其過程甚至需要十年的時間才獲得較為理想的細胞工廠。生產企業也在研究中不斷熟悉不同的底盤細胞，發展適合的自己體系。圖25：理想細胞工廠特點及部分非模式細菌細胞工廠主要特性 資料來源：合成生物學時代基于非模式細菌的工業底盤細胞研究現狀與展望（著作權屬于楊永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何橋寧，陳守文，白鳳武，楊世輝），東興證券研究所 醫藥

43、行業研究 p34 東方財智 興盛之源 生物元件：復雜路徑下工程標準化探索生物元件：復雜路徑下工程標準化探索 在合成生物學中，將復雜的生命系統里最基礎、功能最簡單的單元統稱為生物元件。作為最基礎的“零件”，生物元件是合成生物學發展的基材，通過進一步改造可以成為標準化生物元件。目前，常見的生物元件主要包括:調控元件、催化元件、結構元件、操控和感應元件等。圖26：使用生物元件探索工程標準化路徑 資料來源：合成生物學時代基于非模式細菌的工業底盤細胞研究現狀與展望（著作權屬于楊永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何橋寧，陳守文，白鳳武，楊世輝），東興證券研究所 醫藥行業研究 p35 東方財智 興盛之源 生物元

44、件：標準化為自由組合提供可能生物元件：標準化為自由組合提供可能 生物元件標準化，促使代謝路徑的規劃可以直接組合，也為代謝工程的計算機模擬提供可能,，目前復雜的天然化合物有使用生物元件的探索，但產量距離工業化生產仍有一定的距離。資料來源：合成生物學及其研究進展（著作權屬于嚴偉，信豐學，董維亮，周 杰，章文明，姜岷），東興證券研究所 圖27：生物元件應用于代謝工程的流程 醫藥行業研究 p36 東方財智 興盛之源 DBTLDBTL：循環策略，持續迭代：循環策略，持續迭代 合成生物學通過“設計構建檢測學習”(DBTL)的循環過程來創造新功能生命體，通過持續優化達到期望的菌種和工藝。循環的過程可以是實踐

45、的操作一遍，也可以借助計算機模擬循環，企業和科研機構在循環優化工程中持續深化對酶催化，代謝路徑和底盤細胞的認知，因此循環優化過程也是構建研發實力的過程。經驗的累積，研發效率分化，構成企業之間的技術代差。資料來源：The second decade of synthetic biology-20102020（著作權屬于Fankang Meng，Tom Ellis），東興證券研究所 圖28：DBTL循環策略 醫藥行業研究 p37 東方財智 興盛之源 菌種：合成生物學的成果轉化載體菌種：合成生物學的成果轉化載體 經過多輪的DBTL循環優化之后，最終獲得的理想的細胞工廠，這個細胞工廠就是未來工業化應用

46、的“種子”，后續的發酵和提取是工業化的生產過程。菌種還會持續的迭代，保持企業的競爭力。圖29：菌株理性工程化的試錯流程 資料來源：微生物細胞工廠的設計構建：從誘變育種到全基因組定制化創制（著作權屬于袁姚夢，邢新會，張翀），東興證券研究所 醫藥行業研究 p38 東方財智 興盛之源 菌種：成果保護是產業持續發展的保障菌種：成果保護是產業持續發展的保障 作為研究成果的體現，也是工業化經濟效益轉化的載體，專利的保護對構建競爭壁壘非常重要。傳統發酵產業由于菌種來自誘變和工人篩選，專利保護存在一定難度，而合成生物學來自基因工程工具的精準應用，改造后的工業酶序列清晰，構建的菌種序列明確，受專利保護。從近年來

47、中國申請的合成生物學專利來看，技術和應用均有布局，尤其是下游應用端。資料來源：合成生物學專利態勢分析（著作權屬于吳曉燕 丁陳君 陳方 鄭穎 宋琪），東興證券研究所 圖30：合成生物學專利數、專利申請數以及來源國分析 醫藥行業研究 p39 東方財智 興盛之源 工業酶：生物轉化以制備催化酶為生產工具工業酶：生物轉化以制備催化酶為生產工具 在藥物合成反應中，生物合成往往只需參加其中一部分反應，實際上該反應只需獲得特定催化酶即可完成，因此應用的需要其實主要是制備催化酶，并非都需要完整的細胞工廠參與全程。生物制備催化酶，分離提取進行固定化，并用于生物轉化，再通過其他合成方式組合獲得目標產物。資料來源：生

48、物轉化技術在中藥和天然藥物開發中的應用進展（著作權屬于程思佳，李順祥），東興證券研究所 表11：生物轉化的主要反應類型 反應類型反應類型 內容內容 氧化反應氧化反應 羥基化反應；醇基氧化；c-c鍵裂開；環氧化反應；過氧化反應 還原反應還原反應 還原酮醇；還原醛醇；水解反應水解反應 糖苷水解；酯化反應；蛋白質水解 縮合反應縮合反應 糖基化；乙?；?；酚醚的生成 醫藥行業研究 p40 東方財智 興盛之源 發酵工藝：成果最終的轉化過程發酵工藝：成果最終的轉化過程 通過合成生物學構建細胞工廠，獲得菌種，在整個目標產物生產中實際只完成了第一步，接下來還需要經過完整的發酵和下游工藝才能獲得目標產物。發酵和下

49、游工藝體系對產品質量、成本均有影響，工藝參數在生產放大的過程中仍需要繼續優化。圖32：經典發酵罐及相關控制參數 圖31：現代發酵工藝組成 資料來源：新一代發酵工程技術：任務與挑戰（著作權屬于周景文，高 松，劉延峰，李江華，堵國成，陳 堅），東興證券研究所 資料來源：新一代發酵工程技術：任務與挑戰（著作權屬于周景文，高松，劉延峰，李江華，堵國成，陳堅），東興證券研究所 醫藥行業研究 p41 東方財智 興盛之源 發酵工藝：工藝放大，成本放大發酵工藝：工藝放大，成本放大 發酵工藝放大是產業化必經過程，越是大宗的產品的發酵，級聯放大的倍數越高，意味著固定 資產和能耗，物料等投入會成倍增加。5100L

50、501000L 5000L 實驗室 中試 工廠 圖33：發酵工藝流程放大倍數 資料來源：發酵工程（著作權屬于許贛榮，胡鵬剛），東興證券研究所 醫藥行業研究 p42 東方財智 興盛之源 目錄目錄 1.1.合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代 2.2.整合生物技術，元件工程化，系統集成化整合生物技術，元件工程化，系統集成化 3.3.多領域應用，產業格局正逐步變化多領域應用，產業格局正逐步變化 4.20224.2022年中期重點推薦領域年中期重點推薦領域 5.5.風險提示風險提示 醫藥行業研究 p43 東方財智 興盛之源 合成生物學從研究走向實際應

51、用合成生物學從研究走向實際應用 合成生物學從概念提出，到目前已有合成生物學從概念提出，到目前已有2020年的發展歷程，隨著技術落地，應用轉化，合成生物學已年的發展歷程，隨著技術落地，應用轉化，合成生物學已 進入實際的產業應用。進入實際的產業應用。資料來源：合成生物學：開啟生命科學“會聚”研究新時代（著作權屬于趙國屏），東興證券研究所 圖34：合成生物學應用范圍逐步拓展 醫藥行業研究 p44 東方財智 興盛之源 合成生物學的應用拓展合成生物學的應用拓展 從下游產品領域來看，合成生物學的應用已拓展至天然產物合成、生物醫藥、生物能源、工業等諸多領域。資料來源：合成生物學及其研究進展（著作權屬于嚴偉，

52、信豐學，董維亮，周 杰，章文明，姜岷），東興證券研究所 圖35：合成生物學的應用方向 醫藥行業研究 p45 東方財智 興盛之源 市場建立在終端產品的工業應用之上市場建立在終端產品的工業應用之上 根據 CB Insights 分析數據顯示，全球合成生物學市場規模2019年為53億美元，預計到預計到20242024年將達年將達189189億美元，億美元，年復合增長率為年復合增長率為28.8%28.8%。合成生物學作為整合的平臺，集合DNA合成、基因測序等多項技術，而菌種和發酵工藝并不能直接商業化，最終市場的價值通過發酵獲得終端產物實現，合成生物學的市場規模包含了利用整合技術獲得終端產品的市場，隨著

53、工業化應用的品種范圍的拓寬，對傳統工藝替代，市場規模有望逐步擴大。資料來源：CB Insights，東興證券研究所 圖36：合成生物學市場規模（億美元）醫藥行業研究 p46 東方財智 興盛之源 工業應用以產量提升到優于現有工藝為前提工業應用以產量提升到優于現有工藝為前提 合成生物學的目標產物從青蒿素類天然產物拓展至丁二酸等工業化學品，單位產量由小到高。其商業化的價值導向是從成本上具備和現有生產方式更具經濟優勢。資料來源：合成生物學及其研究進展（著作權屬于嚴偉，信豐學，董維亮，周 杰，章文明，姜岷），東興證券研究所 表12：合成生物學的相關應用 合成生物學應用合成生物學應用 產物產物/疾病疾病

54、產量產量 微生物微生物 天然產物天然產物 呋喃香豆素 36 mg/L 廈門鏈霉菌 吡喃香豆素 37 mg/L 廈門鏈霉菌 蝦青素 37 mg/L 藍細菌 人參皂苷Rh2 300 mg/L 釀酒酵母 番茄紅素 2.37 g/L 釀酒酵母 角鯊烯 1100 g/L 釀酒酵母 番茄紅素 0714 g/L 畢赤酵母 醫學領域醫學領域 霍亂弧菌感染 大腸桿菌 瘧疾 沙雷氏菌屬 腫瘤 沙門氏菌 黑色素瘤 大腸桿菌 腎衰竭 埃希氏菌屬、芽孢 桿菌屬、大腸桿菌 乳腺癌 噬菌體 能源領域能源領域 丁醇 552 mg/L 大腸桿菌 乙醇 907 g/L 釀酒酵母 丁醇 7.61 g/L 嗜熱厭氧桿菌溶劑梭菌 脂肪

55、酸 45 g/L 大腸桿菌 乙醇 73 g/L 釀酒酵母 工業化學品工業化學品 富馬酸 224 g/L 大腸桿菌 丁二酸 1251 g/L 嗜熱厭氧桿菌 放線桿菌 聚谷氨酸 3214 g/L 解淀粉芽孢桿菌 蘋果酸 20113 g/L 黑曲霉 琥珀酸 13425 g/L 曼海姆菌 醫藥行業研究 p47 東方財智 興盛之源 醫藥產業：酶催化在手性藥物開發中顯優勢醫藥產業：酶催化在手性藥物開發中顯優勢 近年來上市的小分子新藥，基本為非天然的化合物，化學合成占據了主導，同時創新藥的附加值高，可以接受較高的成本，但隨著新藥的手性中心增加，化學合成的收率和成本成為突出問題，也為合成生物學帶來了可用之處。

56、通過計算機的輔助設計，DNA合成基因等工具組合，用于催化反應的工具酶得以快速研發制備。西他列汀是默克（MSD）降糖藥捷諾維和捷諾達主要成分之一，其化學結構中存在手性位點，其合成方法創新性使用了生物轉氨酶反應，對比使用貴金屬催化劑的化學反應，不僅轉化率大幅提高，反應時間和能耗均大幅縮減。資料來源：Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture（著作權屬于Christopher K.Savile,Jacob M.Janey,Emily C.Mundo

57、rff,Jeffrey C.Moore,Sarena Tam,William R.Jarvis,Jeffrey C.Colbeck,Anke Krebber,Fred J.Fleitz,Jos Brands,Paul N.Devine,2 Gjalt W.Huisman,Gregory J.Hughes），東興證券研究所 圖37：西他列汀化學結構及手性位點 醫藥行業研究 p48 東方財智 興盛之源 醫藥產業：定向設計與進化加速催化酶的研發醫藥產業：定向設計與進化加速催化酶的研發 Savile 等，用計算機輔助設計和蛋白質工程技術，在野生型 -轉氨酶的基礎上對其進行定向改造，經由底物結構的理性化

58、設計和同源酶模型 ATA-117 的迭代突變重組，先后對酶的兩個大口袋位點進行組合突變定向改造，經11輪定向進化后篩選獲得 27 位點突變的新酶氨基酸序列。2006年默克公司因為此創新的合成工藝獲得美國總統合成化學獎，西他列汀及其復方也順利上市，2012年捷諾維到達峰值41億美元，而復方捷諾達銷售仍在持續攀升。7 14 19 24 33 41 40 39 39 1 4 7 10 14 17 18 21 22 051015202530354045200720082009201020112012201320142015捷諾維 捷諾達 資料來源：Wind，默沙東年報，東興證券研究所 圖39：2007

59、-2015年捷諾維和捷諾達銷售額 資料來源：Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture（著作權屬于Christopher K.Savile,Jacob M.Janey,Emily C.Mundorff,Jeffrey C.Moore,Sarena Tam），東興證券研究所 圖38：定向進化技術改造-轉氨酶 醫藥行業研究 p49 東方財智 興盛之源 醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景 Nirmatrelvir是3C

60、L蛋白酶抑制劑，是輝瑞新冠口服藥物PAXLOVID的有效成分之一，Nirmatrelvir為擬肽類化學藥物，擁有多個手性中心。資料來源：The Path to Paxlovid（著作權屬于Bethany Halford），東興證券研究所 圖40：Nirmatrelvir作用于新冠病毒3CL靶點 圖41：Nirmatrelvir的化學結構及手性位點 資料來源：The Path to Paxlovid（著作權屬于B Halford），東興證券研究所 醫藥行業研究 p50 東方財智 興盛之源 醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景 Nirmatrelvir的合成專利路徑中，

61、采用其實中間體均包含手性，其原料中間體制備成本也相對較高，也是導致其整體成本偏高的因素，目前PAXLOVID已獲得專利池組織授權，開發可以低成本上次關鍵中間體的催化酶成為研發的熱點。資料來源：A Sustainable Synthesis of the SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Nirmatrelvir,the Active Ingredient in Paxlovid（著作權屬于Joseph R.A.Kincaid,Juan C.Caravez,Karthik S.Iyer,Rahul D.Kavthe,Nico Fleck,Donald H.Aue,and Bru

62、ce H.Lipshutz），東興證券研究所 圖42：Nirmatrelvir化學合成路徑 醫藥行業研究 p51 東方財智 興盛之源 醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景醫藥產業：拓寬生物轉化的應用前景 資料來源：輝瑞制藥2022年半年年報，東興證券研究所 圖43：輝瑞paxloid銷售預測 資料來源：MPP官網，東興證券研究所 圖44：Paxlovid 全球仿制藥及原料藥授權情況 2022H1 2022Q3預計值預計值 2022Q4預計值預計值 2022E Paxlovid 96億美元 74.4億美元 49.6億美元 220億美元 醫藥行業研究 p52 東方財智 興盛之源 天然化合物：從簡到繁，

63、從易到難天然化合物：從簡到繁，從易到難 天然化合物的制備最重要基礎是其本身是天然合成的，自然界中存在相應的催化酶與代謝路徑，只是存在于動植物中，而原始的底盤細胞缺少合成路徑或者表達量相對較低。合成生物學在天然化合物制造上關鍵在系統工具組合優化后在收率和產量取得突破，獲得更加經濟價值的路徑。從下游應用來看，生物合成的產物已從最基本初級代謝產物氨基酸，到次級代謝產物，生物胺，萜類，到中高分子量的膠原蛋白和玻尿酸等均已實現突破。資料來源：植物天然產物合成生物學研究（著作權屬于戴住波 王勇 周志華 李盛英 張學禮），東興證券研究所 表13：我國天然產物合成生物制造進展 種類種類 天然產物天然產物 功效

64、功效 改造策略改造策略 萜類化合物萜類化合物 -胡蘿卜素 抗氧化，免疫調節，抗癌等 通過導入-胡蘿卜素外源合成途徑，并進行物質代謝、能量代謝、細胞生理調節優化改造，將其產量提高至2.1g/L 番茄紅素 抗氧化，保護心腦血管，增強免疫力 通過物質代謝、能量代謝、細胞生理調節等綜合手段協同控制構建人工細胞，優化發酵過程，實現3.52g/L或50.6mg/g(以DCW計)的產量，正在進行產業化應用 丹參酮 抗氧化，抗菌，抗腫瘤等 通過構建含有關鍵基因CYP76AH1的鐵銹醇高產酵母工程菌株，結合次丹參酮二烯合成功能酶以及P450基因，獲得可同時生產多類型丹參酮化合物酵母工程菌株 齊墩果酸 抗菌藥 對

65、釀酒酵母進行分子改造等提升齊墩果酸的生物合成效率，結合發酵過程優化，最終實現產物濃度(606.99.1)mg/L及得率(16.00.8)mg/g(以DCW計)，高出之前報道7.6倍 甘草次酸 抗炎及抗免疫等 在釀酒酵母中構建新型甘草次酸合成途徑，實現產物甘草次酸濃度(18.92.0)mg/L.前體物11-氧代-糊精濃度(108.14.6)mg/L 苯丙素類苯丙素類 天麻素 神經衰弱及神經衰弱綜合征 在國際上首次獲得以葡萄糖為原料合成天麻素的高產人工細胞，發酵72h，產量可達10g/L，成本低于植物提取的1/200、化學合成的1/2，可替代化學合成 紅景天苷 抗缺氧、抗寒冷、抗病毒等 首次創建了

66、紅景天苷微生物異源高效合成新途徑，以葡萄糖為原料，生產成本是植物提取的1/40、化學合成的1/10，具備了工業化應用潛力 燈盞乙素 治療心腦血管疾病 理性設計燈盞乙素合成途徑，篩選關鍵基因，以釀酒酵母為底盤細胞構建人工細胞，結合代謝調控、發酵過程優化，產量可達百毫克級，具有較好產業前景 丹參素 改善心血管疾病癥狀 構建了全新的生物合成途徑，后期增強外源途徑關鍵酶與底物的特異性提升丹參素產量，可達7g/L，具有產業化應用前景 醫藥行業研究 p53 東方財智 興盛之源 L-丙氨酸：氨基酸的生物合成丙氨酸：氨基酸的生物合成 L-丙氨酸是組成人體蛋白質的20多種氨基酸之一，在食品領域還可以用作增味劑、

67、防腐劑、保鮮劑，在醫藥領域可用于藥物中間體，在日化領域可用于溫和表面活性劑合成。目前，L-丙氨酸的生產方法主要有化學合成法、水解提取法、酶轉化法以及微生物發酵法，其中微生物發酵法是近年來合成生物學應用的重要轉化成果。圖45：L-丙氨酸酶催化法 圖46：L-丙氨酸生物合成與化學合成路線對比 資料來源：Metabolic engineering of microorganisms for Lalanine production（著作權屬于Pingping Liu,Hongtao Xu,Xueli Zhang），東興證券研究所 資料來源：Metabolic engineering of microo

68、rganisms for Lalanine production（著作權屬于Pingping Liu,Hongtao Xu,Xueli Zhang），東興證券研究所 醫藥行業研究 p54 東方財智 興盛之源 L-丙氨酸：優化代謝路徑和催化酶丙氨酸：優化代謝路徑和催化酶 2011年，張學禮通過代謝工程的方法,首次構建出一株能高產L-丙氨酸的菌株CGMC NO.4036，以野生型大腸桿菌為出發菌株，依次敲除甲酸、乙醇、乙酸、富馬酸代謝產物合成途徑編 碼基因和丙氨酸消旋酶編碼基因，將嗜熱脂肪地芽孢桿菌來源的L-丙氨酸脫氫酶基因導入，進行搖瓶和發酵罐發酵得到該高產菌株。利用該菌株發酵生產L-丙氨酸的產

69、量高達115g/L。資料來源：一種高產L-丙氨酸的XZ-A26菌株及構建方法與應用（著作權屬于張學禮），東興證券研究所 圖47：L-丙氨酸工程菌的代謝路徑優化 醫藥行業研究 p55 東方財智 興盛之源 L-丙氨酸：優化代謝路徑和催化酶丙氨酸：優化代謝路徑和催化酶 表14：華恒生物L-丙氨酸產品毛利率變化 表15：L-丙氨酸菌種及收率 資料來源：華恒生物招股說明書，東興證券研究所 資料來源：Metabolic engineering of microorganisms for Lalanine production（著作權屬于Pingping Liu，Hongtao Xu,Xueli Zhang

70、），東興證券研究所 產品名稱產品名稱 2020年年1-6月月 2019年年 2018年年 2017年年 丙氨酸系列產品丙氨酸系列產品 44.20%45.75%41.51%37.18%其中：其中：L-丙氨酸丙氨酸 45.06%46.89%42.74%39.42%Organisms Modifed properties Fermentation conditions Time(H)Alanine(g/l)Yield(g/g)L-alanine optical purity(%)E.coli ALS929(pTrc99A-alaD E.coli K-12,pfl,pps,aceEF，poxB，ldh

71、A，pTrc99a-alaD expressing the B.sphaericus alaD Two-phase fed-batch(aerobic cell growth and anaerobic alanine production)process 48 88g/l L-alanine 1 Not reported E.coli XZ132 E.coli W，pfl，ackA，ad hE，mgsA，dad X，ldh A：alaD from Geobacillus stearothermophilus Mineral medium，batch fermentation process，

72、120g/l glucose 48 114g/l L-alanine 0.95 99 C.glutamicum ldhAppc+alaD Transformant of C.glutamicum with plasmid pCRD 500 containing the alaD from Lys in i bacillus sphaericus ldh A，ppc Oxygen deprivation(aerobic cell growth，harvested and washed resuspended and alanine produced)batch，mineral salts med

73、ium 30 25g/l L-alanine 0.74 Not reported C.glutamicum ldhA ppc+alaD+gapA Transformant of C.glutamicum with plasmid pCRD 501 containing the alaD from L sphaericus and gap A，Aldh A，ppc Oxygen deprivation(aerobic cell growth，harvested and washed，resuspended and alanine produced)batch，mineral salts medi

74、um 13 29g/l L-alanine 0.86 65.4 C.glutamicum ldhAppcalr+alaD+gapA Transformant of C.glutamicum with plasmid pC RD 501 containing the alaD from L sphaericus and gap A ldhA，ppc，alr Oxygen deprivation(aerobic cell growth，harvested and washed，resuspended and alanine produced)batch，mineral salts medium，3

75、0mM pyruvate 32 98g/l L-alanine 0.83 99.5 E.coli B0016-060BC E.co liB 0016，ldh A，ack A-pta，pflB，adhE，frdA，dad X：857-pR-pL-alaD-FRT Thermo regulated process，33 aerobic cell growth and 42 oxygen-limited alanine production 40 120.8g/l L-alanine 0.88 Not reported 醫藥行業研究 p56 東方財智 興盛之源 L-丙氨酸：合成生物學優勢充分顯現丙氨

76、酸：合成生物學優勢充分顯現 華恒生物利用合成生物學開發的菌種，不僅實現了L-丙氨酸的高轉化率，而且在代謝路徑上實現厭氧發酵，其能耗更低，周期短，終端產物的含量更高，更具市場競爭力。表16：L-丙氨酸厭氧發酵法和酶法和有氧發酵法的優勢對比 資料來源：華恒生物招股說明書，東興證券研究所 項目項目 公司技術公司技術 同行業其他技術同行業其他技術 綜合比較綜合比較 技術名稱技術名稱 厭氧發酵法 好氧發酵法 酶法 環境友好，能耗節約、成本降低 工藝步驟工藝步驟 以可再生葡萄糖為原料；發酵過程無需通入空氣；無二氧化碳排放：細胞工廠 以可再生葡萄糖為原料；發酵過程需要通入空氣；有二氧化碳排放；細胞工廠 以石

77、油基產物為原料；有二氧化碳排放，1摩爾產物對應生產1摩爾二氧化碳；生物酶 公司技術優勢主要體現在：降低了對不可再生石化資源的依賴；無需通入空氣，簡化了生產步驟，節約能源，且減少發酵被污染的風險；無二氧化碳排放，工藝流程短，環境友好 技術指標技術指標 發酵周期40h產品含量99.0%轉化率95%發酵周期48h產品含量98.5%轉化率90%轉化率67%產品含量99.0%公司技術優勢主要體現在：發酵周期短，轉化率高，產品質量好 醫藥行業研究 p57 東方財智 興盛之源 L-丙氨酸：下游市場格局演變和應用拓展丙氨酸：下游市場格局演變和應用拓展 2019 年丙氨酸系列產品全球需求量約 5 萬噸，其中華恒

78、生物一家產產量和銷量分別為 25,704.47 噸、23,721.26 噸，處于龍頭優勢地位。日化領域是 L-丙氨酸最主要的應用領域，2019 年度日化領域的需求量占L-丙氨酸總需求量約55%，如新一代環保鰲合劑需要添加L-丙氨酸，其市場增速更快，是拉動L-丙氨酸需求主要下游產業。華恒生物憑借產品的綠色合成優勢，成為全球MGDA最大生產商巴斯夫的主要合作方，未來有望獲得L-丙氨酸市場的主要增量。資料來源：華恒生物招股說明書，東興證券研究所 圖48：丙氨酸市場需求量及增速 圖49：MGDA市場需求量及增速 資料來源：中國生物發酵產業協會，東興證券研究所 資料來源：中國生物發酵產業協會，東興證券研

79、究所 圖50：MGDA化學結構、生物毒理性簡介及與其它整合劑的對比 醫藥行業研究 p58 東方財智 興盛之源 二元胺：以氨基酸為前體構建細胞工廠二元胺：以氨基酸為前體構建細胞工廠 在生物體內，C3C5脂肪族二元胺 1，3-丙二胺、1，4-丁二胺和1，5-戊二胺的合成均衍生于堿性氨基酸（賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸）的代謝途徑，而常見的氨基酸生產宿主谷氨酸棒狀桿菌缺乏二元胺的天然合成能力，因此需要構建從基本糖原料出發，經過氨基酸代謝，再合成二元胺的細胞工廠。資料來源：合成生物技術制備脂肪族二元胺的研究進展（著作權屬于王昕，王靜，陳可泉，歐陽平凱），東興證券研究所 資料來源：凱賽生物招股說明書，東興證券

80、研究所 圖51：C3C5脂肪族二元胺的生物合成途徑 圖52：戊二胺生產工藝 醫藥行業研究 p59 東方財智 興盛之源 二元胺：使用功能化元件加速代謝路徑優化二元胺：使用功能化元件加速代謝路徑優化 以在大腸桿菌、谷氨酸棒狀桿菌等為底盤生物，利用合成生物學工具，如功能元件的進化和理性設計、調控元件的優化、途徑的適配性調控、基因組的修飾和改造等，進一步使得產二元胺人工細胞的性能得到優化。資料來源：合成生物技術制備脂肪族二元胺的研究進展（著作權屬于王昕，王靜，陳可泉，歐陽平凱），東興證券研究所 圖53：二元胺合成細胞的優化策略 醫藥行業研究 p60 東方財智 興盛之源 二元胺：多種組合，持續優化二元胺

81、：多種組合，持續優化 選擇的底盤宿主不同，改進優化的方案不同，最終的工程菌種的產量和收率也存在差異，相對于化學合成二元胺，生物合成路徑的制造成本仍需持續優化，只有真正具備成本優勢，生物合成二元胺才打開市場競爭格局。表17：不同宿主合成C3C5脂肪族二元胺最高水平對比 資料來源：合成生物技術制備脂肪族二元胺的研究進展（著作權屬于王昕，王靜，陳可泉，歐陽平凱），東興證券研究所 產品產品 宿主宿主 改造策略改造策略 產量產量/g.產率產率/g.1，5-戊二胺戊二胺 大腸桿菌 過表達賴氨酸脫羧酶元件cadA 12.6 過表達dapA基因增強前體賴氨酸合成 敲除1，5-戊二胺利用途徑基因speE、spe

82、G、ygjG和puuA 抑制調控元件murE的表達 谷氨酸棒狀桿菌 高強度表達E.coli來源的賴氨酸脫羧酶元件ldeC 103.78 0.303 敲除賴氨酸分泌蛋白lysE 1，4-丁二胺丁二胺 大腸桿菌 敲除產物降解途徑基因speE、s peG、puuA 42.3 0.26 敲除前體鳥氨酸降解途徑基因arg I 敲除全局轉錄因子rpoS 過表達合成途徑基因speC、argE、argC、argB、argH、speF和argD 過表達1，4-丁二胺分泌蛋白potE 下調argF和glnA的表達水平 谷氨酸棒狀桿菌 異源表達E.coli來源的鳥氨酸脫羧酶speC 19 0.16 敲除前體鳥氨酸利

83、用途徑基因argF和argR 精確調控argF的表達水平 1.3-丙二胺丙二胺 大腸桿菌 表達不動桿菌屬來源的dat和ddc組裝1.3-丙二胺合成途徑 13.06 0.1 過表達thrA和lysC突變體增強天冬氨酸半醛合成 過表達ppc和aspC增強前體天冬氨酸的合成 敲除pfkA增強胞內NADPH的供給 醫藥行業研究 p61 東方財智 興盛之源 二元胺：生物制造突破進口壟斷二元胺：生物制造突破進口壟斷 脂肪族二元胺作為基礎化學品，在聚酯、聚氨酯、聚酰胺等高分子材料的合成中占有重要地位，而化學合成二元胺的核心技術長期被國外跨國公司壟斷，已成為我國高分子材料領域“卡脖子”的重要環節。開發生物制造

84、合成二元胺工藝，實現對化學法替代，可從源頭上打破我國高分子材料領域對進口的長期依賴，是實現中國高分子材料破局的重要環節。受制于已二腈進口限制，合成法PA66基本有賴于進口，2018年全球 PA66的總產能為282萬噸，其中，英威達(48萬噸)、杜邦(41.2萬噸)、奧升德(53萬噸)、巴斯夫(11萬噸)，基為外海外企業，占據了市場主導，而國內化學法產能為中國神馬集團的PA66產能為14萬t，居全球第五。資料來源：國內尼龍6、尼龍66產業的發展現狀（著作權屬于王佳臻，蒯平宇，劉會敏，馮志武），東興證券研究所 圖54：PA66和PA6化學合成路徑 圖55：PA66和PA6產能建設情況 資料來源：國

85、內尼龍6、尼龍66產業的發展現狀（著作權屬于王佳臻，蒯平宇，劉會敏，馮志武），東興證券研究所 193.5 252.7 282.5 300 339.2 388.5 400 450 19 20 25.6 28.6 31.6 43 48.8 51.2 10.4 13 14.2 17.1 21 25.2 30.2 35.8 010020030040050060020112012201320142015201620172018其他尼龍產能 PA66產能 PA6產能 醫藥行業研究 p62 東方財智 興盛之源 二元胺：化學合成與生物合成的長期競爭二元胺：化學合成與生物合成的長期競爭 生物合成產能：凱賽生物：

86、生物基戊二胺，年產能5萬噸，生產線位于烏蘇材料，已于2021年中期投產；生物基聚酰胺（泰綸、E-2260、E-1273、E-3300、E-6300 等），凱賽金鄉千噸級生產線 已向客戶提供產品，年產 10 萬噸生產線位于烏蘇材料，已于 2021 年中期投產?；瘜W合成產能：2019年2月，英威達與上?；^簽署合作備忘錄，啟動40萬噸己二腈生產基地的設計規劃，預計投資超過10億美元，計劃于2020年開始建設，2022年投產，為其在上海已經建成的年產21.5萬噸的己二胺生產基地和年產15萬噸的尼龍66聚合物生產基地提供原料的同時，進一步布局亞太產能。資料來源：凱賽生物招股說明書，東興證券研究所（注

87、：自用量主要為用于自身試驗的部分；產銷量=銷量/(產量-自用量)）表18：凱賽生物生物基聚酰胺產能和產量情況（單位：噸）項目項目 2019年年1-9月月 2018年年 2017年年 2016年年 產量產量 6216 1103 379 142 自用量自用量 3 8 6 2 銷量銷量 1140 795 87 47 產銷率產銷率 18%73%23%34%醫藥行業研究 p63 東方財智 興盛之源 烯萜類：延長烯萜類：延長碳鏈，走向復雜的有機分子合成碳鏈，走向復雜的有機分子合成 單萜及其衍生物是重要的天然產物，且具有多種生物學功能，在食品、飲料、化妝品和醫藥工業中有廣泛應用。從動植物中提取獲得，存在供應

88、和成本問題，如鯊魚魚肝中提取角鯊烯，原料供應就是嚴重的問題。目前已有利用合成生物學工具制備合成萜烯類產物，如法尼烯、角鯊烯、人參皂苷等。圖56：微生物單萜及其衍生物的生物合成途徑 資料來源：代謝工程改造微生物合成單萜芳香產品的研究進展（著作權屬于朱坤，孔 婧，榮蘭新，劉士琦，肖冬光，于愛群），東興證券研究所 醫藥行業研究 p64 東方財智 興盛之源 烯萜類：酵母作為底盤生物的可延伸性烯萜類：酵母作為底盤生物的可延伸性 酵母是真核生物，以酵母作為底盤生物合成萜類等復雜分子具有更好的延伸優勢。目前烯萜類化合物主要依靠提取法，對于非人工種植/養殖的來源，天然供給存在資源不足，例如從甘草中提取甘草酸等

89、藥用成分，目前國內自然保護已經制約甘草的采摘，僅靠進口維持供給。生物合成不一定具有短期成本優勢，長期來看憑借可再生的優勢將逐步替代提取法。圖57：酵母的代謝路徑和下游可延伸的路徑 資料來源：合成生物學及其研究進展（著作權屬于嚴偉，信豐學，董維亮，周 杰，章文明，姜岷），東興證券研究所 醫藥行業研究 p65 東方財智 興盛之源 角鯊烯：生物合成解決供應瓶頸角鯊烯：生物合成解決供應瓶頸 角鯊烯是由 6 個非共軛雙鍵構成的類異戊二烯烴類化合物，因其最初來源于鯊魚的肝臟，故而稱為角鯊烯。角鯊烯具有較強的抗氧化活性，可以保護機體皮脂免受紫外線引起的過氧化反應，在化妝品領域作為潤膚劑使用，同時在食品保健品

90、和醫藥領域均有應用。表19：化妝品常用脂質成分比例及功能 資料來源：Advancements in the maintenance of skin barrier/skin lipid composition and the involvement of metabolic enzymes（著作權屬于Cui,Le，Jia,Yan，Cheng,Zhi-Wei，Gao,Ying，Zhang,Gao-Lei，Li,Jing-Yi，He,Cong-Fen），東興證券研究所 資料來源：Advancements in the maintenance of skin barrier/skin lipid c

91、omposition and the involvement of metabolic enzymes（著作權屬于Cui,Le，Jia,Yan，Cheng,Zhi-Wei，Gao,Ying，Zhang,Gao-Lei，Li,Jing-Yi，He,Cong-Fen），東興證券研究所 圖58：角鯊烯結構圖 Lipid type w%(mass fraction%)Functions and roles Sebaceous lipids Extracellular lipids TG 41.0 16.5 Store and provide energy Wax ester 25.0 Moisturi

92、zing and barrier function FFAs 16.4 10.0-15.0 Maintain moisture per me abit y of the skin surface，maintain functional metabolism and barrier function of the skin；antibacterial effects；modulation of biochemical activity，migration，and responses of cells to stimuli；involvement in the immune response Sq

93、ualene 12.0 Preserve moisture；barrier function Cholesteryl ester 2.1 24.0 Maintain moisture per me a bty of the skin surface，maintain functional metabolism and barrier function of skin CHOL 1.4 CERs 40.0-50.0 Skin protection，moisturization，and moisture-preserving functions Phospholipids 30.0 Maintai

94、n metabolism，basal metabolism，and balanced hormone secretion；activate cells boost immunity，and regenerative capacity，modulate bio membrane formation 醫藥行業研究 p66 東方財智 興盛之源 角鯊烯：生物合成已具備工業化生產條件角鯊烯：生物合成已具備工業化生產條件 角鯊烯單位附加值高，目前以大腸桿菌為底盤生物，構建的角鯊烯的細胞工廠，已經具備工業化的條件。表20：利用不同底盤生物構建的角鯊烯的表達水平 資料來源：Advances in Bioche

95、mistry and Microbial Production of Squalene and Its Derivatives（著作權屬于GP Ghimire，NH Thuan，N Koirala，JK Sohng），東興證券研究所 No Strains Yield of squalene 1 Pseudozyma sp.JCC207 340.52mg/l 2 Schizochytrium mangrovei 1.31mg/l 3 Aurantiochytrium sp.BR-MP4-A1 0.57mg/g dried cell 4 Aurantiochytrium sp.18W-13a 90

96、0.00mg/l 5 Aurantiochytrium sp.6940.00mg/l 6 Aurantiochytrium mangrovei FB3 21.2g/l 7 Klyueromyce lactis 600.00g/109cells 8 Rubritalea squalenifaciens sp.nov.15.00mg/g dried cell 9 Saccharomyces cerevisiae AM63 5.20mg/g dried cell 10 S.cerevisiaeYUG37-ERG1 18.04.18mg/l 11 Torulaspora delbrueckii 237

97、.25g/g 12 Chlamydomonas sp 1.1g/mg cell dry weight 13 E.coli 230.00mg/1 14 E.coli 11.80mg/l 醫藥行業研究 p67 東方財智 興盛之源 角鯊烯：復雜代謝路徑的構建角鯊烯：復雜代謝路徑的構建 角鯊烯的生物合成路徑有MVA和MEP兩條路徑，選擇底盤生物不同而有差異，但都需要經過IPP，最終合成到角鯊烯。無論MVA還是MEP，角鯊烯的生物合成需要導入多個外部基因，而且合成路徑較長，限速步驟多，優化需要經歷較長時間。圖圖5959：MVA MVA 途徑和 MEP MEP 途徑合成角鯊烯 資料來源：Advances

98、in Biochemistry and Microbial Production of Squalene and Its Derivatives（著作權屬于GP Ghimire，NH Thuan，N Koirala，JK Sohng），東興證券研究所 醫藥行業研究 p68 東方財智 興盛之源 角鯊烯：角鯊烯：Amyris主導角鯊烯的生物合成主導角鯊烯的生物合成 根據QY Research預測，2022年角鯊烯的市場預計約1.43億美元，到2027年達到1.98億美元，年復合增速6.8%?；瘖y品市場是其主要下游市場，也是目前增長的主要方向。鯊魚源角鯊烷的產量越來越少，目前市場估計不足1000噸。

99、當前市場主要供應商是Amyris特有技術蔗糖發酵的角鯊烷。橄欖提取的角鯊烷的供應也有限，產量不足2000噸。而合成角鯊烷占據31.01%的市場份額。圖圖6060：全球角鯊烷（烯）市場銷售額及增長率（：全球角鯊烷（烯）市場銷售額及增長率（20162016-20272027）（單位：百萬美元）（單位：百萬美元）資料來源：QYResearch，東興證券研究所 89.75 107.55 108.14 122.48 136.91 193.31 221.66 259.92 292.93 318.02 350.14 378.11 19.84%0.55%13.26%11.78%41.20%14.66%17.2

100、6%12.70%8.56%10.10%7.99%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%050100150200250300350400201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E銷售額 增長率 醫藥行業研究 p69 東方財智 興盛之源 稀有人參皂苷稀有人參皂苷：稀有產物實現從貴到廉：稀有產物實現從貴到廉 人參皂苷（Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf 和 Rg1）是我國傳統中藥人參的主要活性物質，人參皂苷經過轉化后的次級代謝產物具有更強的生物活性，這

101、種次級代謝產物（F1、F2、Rg3、Rh1、Rh2、Rh3、CY、CM 和 CK）稱之為稀有人參皂苷。稀有人參皂苷具有更好的生物活性，也更利于身體吸收，具有鎮靜催眠、促進細胞分化增殖、抗腫瘤、降血糖、提升免疫力等作用。資料來源：人參皂苷的生物法制備及研究進展（著作權屬于趙璐，夏玲珍，儲建林，何冰芳），東興證券研究所 資料來源：Highly efficient production of diverse rare using combinatorial biotechnology（著作權屬于曹領改，吳昊，王宇，薛哲勇），東興證券研究所 圖圖6161：稀有人參皂苷的來源及其醫學價值：稀有人參皂苷的

102、來源及其醫學價值 圖圖6262：稀有人參皂苷的分類：稀有人參皂苷的分類 醫藥行業研究 p70 東方財智 興盛之源 稀有人參皂苷：生物制造實現由稀到多稀有人參皂苷：生物制造實現由稀到多 稀有人參皂苷結構復雜且在人參中含量極低，目前主要靠化學轉化人參皂苷或生物合成來獲得，由于化學方法條件嚴格、工藝設備要求較高、存在環境污染負荷，生物法合成稀有人參皂苷成為更好的選擇。生物合成稀有人參皂苷有兩個思路:一是生物轉化法，利用糖苷酶水解天然皂苷的 C3、C6、C20 位的糖基形成對應類型的稀有人參皂苷，包括酶轉化和生物轉化酶轉化中所用的糖苷酶也來源于生物;另一種是生物異源合成法，借助合成生物學技術從頭合成稀

103、有人參皂苷。資料來源：生物合成稀有人參皂苷的研究進展（著作權屬于李冰 張傳波 宋 凱 盧文玉），東興證券研究所 資料來源：Study on Transformation of Ginsenosides in Different Methods（著作權屬于Meng-meng Zheng,Fang-xue Xu,Yu-juan Li,Xiao-zhi Xi,Xiao-wei Cui,Chun-chao Han,and Xue-lan Zhang），東興證券研究所 圖63：稀有人參皂苷的生物學合成路徑 圖64：稀有人參皂苷的合成方式 醫藥行業研究 p71 東方財智 興盛之源 稀有人參皂苷：生物制造實

104、現從貴到廉稀有人參皂苷：生物制造實現從貴到廉 以大腸桿菌作為底盤生物，稀有人參皂苷的全發酵合成一直存在，生物合成步驟多，收率低的問題。巨子生物經過多年探索，成果實現了Rk3、Rh4、Rk1、Rg5及CK五種高純度稀有人參皂苷的百公斤級規?；a，其遠超提取等其他商用來源，并達到大規模生產的認定規模。2020年5月，陜西省化工學會組織專家組對“稀有人參皂苷的生物制造及其應用”項目進行鑒定，以張生勇院士等組成的專家組認為，該技術達到國際領先水平。資料來源：Biotransformation of ginsenosides by hydrolyzing the sugar moieties of g

105、insenosides using microbial glycosidases（著作權屬于CS Park，MH Yoo，KH Noh，DK Oh），東興證券研究所 資料來源：Biotransformation of Ginsenosides（著作權屬于Fengxie Jin,Hongshan Yu,Yaoyao Fu），東興證券研究所 圖65：稀有人參皂苷合成路徑 表22：人參皂苷及其相關合成酶 表21：利用不同底盤生物構建的角鯊烯的表達水平 資料來源：生物合成稀有人參皂苷的研究進展（著作權屬于李冰 張傳波 宋凱 盧文玉），東興證券研究所 Enzyme type Enzyme source

106、Hydrolyzing main glycoside position in ginsenoside Hydrolyzing main glycoside Ginsenosidasetype I Microorganism 3-O-(Carbon)-glycoside 20-O-(Carbon)-glycoside Glc，Ara，Xyl Ginsenosidasetype II Microorganism 20-O-(Carbon)-glycoside Glc，Ara，Xyl Ginsenosidasetype III Microorganism 3-O-(Carbon)-glycoside

107、 Glc Ginsenosidasetype IV Microorganism 6-O-(Carbon)-glycoside Rha，Glc,Xyl 醫藥行業研究 p72 東方財智 興盛之源 稀有人參皂苷：從原料延伸至終端消費品稀有人參皂苷：從原料延伸至終端消費品 稀有人參皂苷作為原料實現商業化生產，才有下游保健品，功能食品的發展空間，一方面保健品的終端定價，需要原料生產成本足夠低，能為營銷投入預留足夠的毛利潤。另一方面，供應充足，原料穩定，足以持續供應足夠大的市場。在解決了稀有人參皂苷的生物合成之后，巨子生物將產業鏈延伸到下游的功能食品的推廣，推出參苷膠囊。自上市以來，參苷膠囊受到越來越多的

108、消費者追捧，2021年產品復購率為45.4%。圖66：提取類人參皂苷RH2市場定價 表23：參苷（全生物發酵稀有人參皂苷）零售定價 資料來源：巨子生物招股書，東興證券研究所 資料來源：金石亞藥官網，東興證券研究所 年份年份 分類分類 產品產品 單位單位 價格（人民幣）價格（人民幣）參苷參苷 2016年 功能性食品 人參皂苷類功能性食品品牌 1 570元 醫藥行業研究 p73 東方財智 興盛之源 稀有人參皂苷：新品市場決定長期空間稀有人參皂苷：新品市場決定長期空間 合成生物學解決了稀有人參皂苷的原料生產問題，但是潛力市場有多大，本質還是需要看下游保健品和功能食品的推廣。中國是人參類產品的消費大國

109、，人參作為藥食同源的中藥材，已經推廣多年，稀有人參皂苷切入市場也同樣面臨其他人參制品的市場競爭。根據弗若斯特沙利文的預測，中國稀有人參皂苷技術的功能性食品的銷售額從2017年的人民幣405.9百萬元增至2021年的人民幣645.4百萬元，復合年增長率為12.3%，并預計將以更高的復合年增長率16.1%進一步增至2027年的人民幣1,561.4百萬元。資料來源：金石亞藥官網，東興證券研究所 圖67：人參皂苷RH2（提取法）生產過程 圖68：2017-2027年中國基于稀有人參皂苷技術的功能性食品市場規模（百萬元）資料來源：弗若斯特沙利文，東興證券研究所 405.9 460.3 517.8 545

110、.4 645.4 739 856.9 992.9 1148.7 1306.7 1561.4 020040060080010001200140016001800201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E醫藥行業研究 p74 東方財智 興盛之源 重組膠原蛋白：合成生物學應用于大分子合成重組膠原蛋白：合成生物學應用于大分子合成 膠原蛋白是一種生物大分子，其三維螺旋結構為人體提供結構支持以及調控局部的生物響應。有別于小分子化合物，重組膠原蛋白作為具備空間三維機構的大分子，存在空間構型多，免疫原性和功能性差異等問題，從前期的序列設計，到中期的發酵

111、合成，到后期的分離提取都需要考慮對生產工藝對結構和功能的影響。資料來源：錦波生物招股書，東興證券研究所 圖69：膠原蛋白三維結構對功能的影響 醫藥行業研究 p75 東方財智 興盛之源 重組膠原蛋白：重組膠原蛋白：合成生物學的應用流程合成生物學的應用流程 重組膠原蛋白眾多構型中，構型、已實現生物合成表達，以大腸桿菌和畢赤酵母為底盤細胞構建的表達系統具有生長周期短、生產成本低的優勢。資料來源：巨子生物招股書，東興證券研究所 圖70：重組膠原蛋白生產流程 醫藥行業研究 p76 東方財智 興盛之源 重組膠原蛋白：與天然膠原蛋白的競爭重組膠原蛋白：與天然膠原蛋白的競爭 與自然提取法的膠原蛋白相比，重組膠

112、原蛋白相比具有組分單一、過程可控、生產周期短、產物可控、無病毒隱 患等優勢。資料來源：重組膠原蛋白的綠色生物制造及其應用（著作權屬于李陽，朱晨輝，范代娣），東興證券研究所 表24：天然膠原蛋白與重組類人膠原蛋白的對比 項目項目 天然膠原蛋白天然膠原蛋白 重組類人膠原蛋白重組類人膠原蛋白 與人體親和性與人體親和性 異體膠原、弱人體親和性 同質膠原、高人體親和性 生產工藝生產工藝 化學提取、可控性差 基因工程、品質可控 安全性安全性 易攜帶動物病毒(瘋牛病等)酵母發酵無病毒 致敏性致敏性 異源蛋白、易過敏 同質蛋白、不易過敏 生物活性生物活性 無膠原空間結構、無生物活性 有膠原空間結構、保留生物活

113、性 純度純度 混合膠原，成分復雜 單一膠原，成分固定，純度達95%保濕性保濕性 弱 高 醫藥行業研究 p77 東方財智 興盛之源 重組膠原蛋白：下游拓展影響市場格局重組膠原蛋白：下游拓展影響市場格局 膠原蛋白具有良好的生物活性、生物相容性以及生物降解性，在醫療和化妝品領域都有著廣泛的應用。在醫美和化妝品產業鏈上，膠原蛋白的附加值主要是終端產品，如面膜等化妝品，國內重組膠原蛋白生產企業也將產業鏈延伸至消費端。長期來看，重組膠原蛋白更具備持續迭代優化的空間，提供更多消費選擇，獲得更大的市場增量。圖71：2019年我國貼片式醫用皮膚修復敷料市場主要品牌市場份額情況（按銷售額計算）資料來源：我國修護類

114、面膜市場研究報告（著作權屬于著作權屬于標點醫藥），東興證券研究所 圖72：2019年7月-2020年6月淘寶天貓平臺“修復”貼片面膜品牌銷售額TOP15的市場份額 資料來源：我國醫用皮膚修復敷料市場研究報告（著作權屬于標點醫藥），東興證券研究所 圖73：2017-2027年（預計）中國膠原蛋白產品市場技術路徑市場規模細分（按零售額計）（單位：十億人民幣）資料來源：弗若斯特沙利文，東興證券研究所 37%8%8%5%4%4%2%32%敷爾佳 創?？?可復美 榮晟 芙清/芙芙 綻妍 可孚 其他 8.2 10 12.4 14 17.9 21.2 26.6 33.2 41.4 51.7 65.5 1.5

115、 2.5 4.4 6.4 10.8 18.5 27.1 38.7 54.7 76.9 108.3 15.9%20.2%26.3%31.4%37.7%46.6%50.4%53.8%56.9%59.8%62.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%02040608010012014016018020020172018201920202021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E重組膠原蛋白 動物源性膠原蛋白 重組膠原蛋白的滲透率 醫藥行業研究 p78 東方財智 興盛之源 合成生物學：長期重塑農業與能源產業模式合成生物學：長

116、期重塑農業與能源產業模式 合成生物學通過對植物基因定向設計，可以改變原有合成代謝通路，提高理想產物的產量，還可以通過植物微生物組工程從而減少肥料使用，做到綠色農業。圖74：合成生物學對未來農業和營養的影響 資料來源：The impact of synthetic biology for future agriculture and nutrition（著作權屬于 MS Roell，MD Zurbriggen），東興證券研究所 醫藥行業研究 p79 東方財智 興盛之源 目錄目錄 1.1.合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代 2.2.整合生物技術

117、，元件工程化，系統集成化整合生物技術，元件工程化，系統集成化 3.3.多領域應用，產業格局正逐步變化多領域應用，產業格局正逐步變化 4.4.投資新熱點，關注突破超越時點投資新熱點，關注突破超越時點 5.5.風險提示風險提示 醫藥行業研究 p80 東方財智 興盛之源 合成生物學的產業鏈投資樹合成生物學的產業鏈投資樹 合成生物學是一個整合的平臺，其直接輸出的載體是菌種、催化酶和工藝，經過下游的應用于具體的場景獲得最終產物，實現最終的價值?；て?，中間體，添加劑還需要往更具應用延伸，最終端才實現最大的價值。同時，合成生物學所使用的部分工具，已經實現公共化服務，如基因測序和DNA合成等，工具層也構成一

118、個獨立的體系。圖75：合成生物學產業鏈 資料來源：Svnbiobeta，東興證券研究所 醫藥行業研究 p81 東方財智 興盛之源 合成生物成投資熱點合成生物成投資熱點 合成生物學的產業前景也被一二級市場所認同，風險投資持續加碼合成生物學領域，包括技術和應用的全產業鏈。圖76：合成生物學相關投資 資料來源：Svnbiobeta，東興證券研究所 醫藥行業研究 p82 東方財智 興盛之源 合成生物投資數量和規模劇增合成生物投資數量和規模劇增 隨著更多合成生物學的成果轉化，合成生物學逐步成為全球投資的熱點，尤其是2020-2021年合成生物的融資數量和規模大幅的增長。圖77：2009-2021年全球合

119、成生物學領域初創企業融資金額 資料來源：Svnbiobeta，東興證券研究所 圖78：2009-2021年全球合成生物學領域融資筆數與單筆融資額 資料來源：Svnbiobeta，東興證券研究所 醫藥行業研究 p83 東方財智 興盛之源 目標產物下游差異影響價值的實現目標產物下游差異影響價值的實現 合成生物學的下游終端產物各異，包括基礎的化工原料，也包括重組膠原蛋白等，產品不同其發展邏輯差異，越往上游產品，其成本邊際越突出，更注重經濟上的代替，如L-丙氨酸等基礎產品，新的生物制造工藝不僅具備量產的條件，而且必須比傳統的工藝包括更低的成本，更高的質量。成本替代的邏輯還必須具備規模效應，往往達到千噸

120、甚至萬噸級別。生物制造還具有低能耗，綠色環保等優勢，綜合考慮替代化學合成是大趨勢，但目前支持綠色制造的市場溢價并不具備，生物合成也需要和化學合成，動植物提取等方法直接進行成本競爭?；て穼傩?消費品屬性 醫藥品屬性 圖79：合成生物學下游不同產品屬性 資料來源：凱賽生物公告，華熙生物公告，東興證券研究所 醫藥行業研究 p84 東方財智 興盛之源 收獲在邊際超越的關鍵時刻收獲在邊際超越的關鍵時刻 合成生物學的最終價值兌現在下游的產品，其應用實現了各類產物從無到有，有稀到多，從貴到廉的突破，從簡單的基礎代謝產品如氨基酸等，到復雜的次級代謝產品，如人參皂苷，到具有空間構型的大分子，如重組膠原蛋白等，

121、合成生物學的成果一步步重塑下游的產業格局。我們認為合成生物學不僅僅是理論上科學研究，而是最終改變格局，提升效率的超級工具平臺。從理論上路徑可行到最終具備商業化價值，細胞工廠的優化更是個長期過程，甚至需要積累上十年的時間，但是一旦到達成本或者供應的臨界點，格局會快速改變，并帶來巨大的商業機遇。對合成生物學投資機遇的把握，我們認為要落實在改變下游目標產品競爭格局改變前關鍵時點，在成本上，質量上超越傳統生產方法的突破時刻。目標產物 化學合成 天然提取 催化合成 生物合成 成本邊際的超越 原料限制的超越 環節保護的超越 資源保護的超越 質量水平的超越 醫藥行業研究 p85 東方財智 興盛之源 關注其技

122、術迭代和產品關注其技術迭代和產品延伸延伸能力能力 合成生物學通過DTSL實現產品的持續優化，技術先進者持續鞏固優勢，市場份額擴大。另一方面，相同或者相似代謝路徑的目標產物，具有非常好的可延伸性。如華恒生物在解決L-丙氨酸之后，如L-纈氨酸也可以一同合作拓展。圖80：華恒生物技術不斷發展 資料來源：華恒生物年報，東興證券研究所 醫藥行業研究 p86 東方財智 興盛之源 相同相似路徑的生產經驗可累積延伸相同相似路徑的生產經驗可累積延伸 代謝路徑越長，產物合成的難度越大。相同或者相似代謝路徑的目標產物，如L-丙氨酸和L-纈氨酸，不僅可以共線一套底盤細胞，而且代謝調控的經驗可以共享。對于天然產物，法尼

123、烯和角鯊烯是眾多萜烯類合成的中間體，如果法尼烯和角鯊烯能能有效實現產量上的突破，則下游產品的量產則更容易實現。資料來源：L-纈氨酸代謝工程研究進展（著作權屬于蘇躍穩，張昕，王?。?，東興證券研究所 圖81：L-丙氨酸和L-纈氨酸合成路徑 醫藥行業研究 p87 東方財智 興盛之源 合成生物學：傳統發酵產業升級方向合成生物學：傳統發酵產業升級方向 中國是的生物發酵產業大國，出口量過五百萬噸，但主要是傳統的低附加值的產品，屬于高污染，高耗能的產業。品種范圍受制于自然界微生物的天然產物范圍。合成生物學為傳統發酵提供了更多產品選擇的可能。資料來源：我國生物發酵產業現狀分析與發展策略（著作權屬于盧濤，石維忱

124、），東興證券研究所 表25：2010-2017年生物發酵產業產品出口量及年增長率 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 出口量出口量/萬噸萬噸 264 286 299 328 333 344 408 501.6 年增長率年增長率/%8.3 4.5 9.7 1.5 3.3 18.6 22.9 醫藥行業研究 p88 東方財智 興盛之源 發酵企業轉型生物合成企業發酵企業轉型生物合成企業 生物合成的前景也吸引國內一批傳統發酵的企業轉型，技術上主要是菌種缺乏，具備實力的企業 選擇自主構建平臺，具備持續迭代更新的能力，如金城醫藥已經從過去依靠谷胱甘肽生產到目前 擴

125、展至煙堿和蝦青素的合成生物表達。部分企業選擇和高校合作，引入新技術。表26：合成生物學重要專利申請人 資料來源：合成生物學專利態勢分析（著作權屬于盧濤，吳曉燕），東興證券研究所 來源國來源國 基礎知識類基礎知識類(項項)使能技術類使能技術類(項項)應用類應用類(項項)中國中國 江南大學(95)，天津大學(16)，上海交通大學(15)，中國科學院青島生物能源與過程研究所(13)，浙江大學(13)上海交通大學(14)，無錫中德美聯生物技術公司(14)，青島博睿林新材料公司(12)，清華大學(12)，北京化工大學(11)江南大學(359)，天津科技大學(108)，南京工業大學(103)，浙江工業大學

126、(99)，浙江大學(97)美國美國 Dharmacon公司(143)，Scripps研究所(95)，加州大學(56)，麻省理工學院(49)，哈佛大學(46)哈佛大學(46)，Life Technologies公司(41)，加州大學(36)，麻省理工學院(24)，Advanced Liquid Logic公司(22)加州大學(36)，UT BATTELLE公司(29)，馬薩諸塞大學(15)，哈佛大學(13)，陶氏杜邦公司(13)韓國韓國 韓國生物科學和生物技術研究所(10)，韓國科學技術研究院(8)FNP公司(12)，HYUN IL生物公司(12)韓國科學技術研究院(23)，韓國生物科學和生物技

127、術研究所(18)，慶北國立大學(11)，三星集團(10)日本日本 東曹株式會社(15)，寶酒造株式會社(12)味之素株式會社(26)，三井公司(20)，日本KANECA公司(19)，三菱公司(19)德國德國 巴斯夫公司(9)，羅氏公司(9)贏創工業(11)英國英國 英國LORANTIS公司(9)印度印度 印度科學與工業研究理事會(22)醫藥行業研究 p89 東方財智 興盛之源 具有下游拓展能力實現價值的最大化具有下游拓展能力實現價值的最大化 從玻尿酸、重組膠原蛋白的價值鏈分布來看，其終端零售價格往往是原料的數十倍，如果企業只是解決了生產問題，作為原料的供應商，其獲得商業價值有限，因此企業普遍主

128、動向下游延伸，獲得更高的價值。而下游的關鍵突破在于產品的認證注冊和品牌銷售。對此類公司的價值把握，我們認為更接近消費類公司，優先選擇研發和銷售都具有優勢的企業，即產品端，可以持續開發注冊新產品，同時銷售端，能夠組織銷售，帶動品牌提升。產品注冊 開發能力 品牌銷售 組織能力 合成生物學 產品研發開發支持 專利保護支持 生產制造能力 成 本 優 勢 持 圖82：合成生物學公司關鍵分析角度 資料來源：東興證券研究所 醫藥行業研究 p90 東方財智 興盛之源 酶催化酶催化時間效率上的追趕時間效率上的追趕 酶催化雖然相較于化學合成更具經濟性，但用于新藥的研發，底物往往是新化合物，必先開發與之匹配的催化酶

129、，因此定點進化和生物信息工具的快速使用成為企業的核心競爭力。目前開發利用酶催化合成應用于制藥領域主要兩類企業，一類是CDMO企業，如凱萊英等，其業務主要是化學合成為主，酶催化作為補充，另一類為奕柯萊等專注于合成生物學工藝研發的企業。表27：奕柯萊在醫藥領域布局的應用 資料來源：奕柯萊招股說明書，東興證券研究所 醫藥行業研究 p91 東方財智 興盛之源 投資建議推薦標的投資建議推薦標的 合成生物學應用領域多樣，投資邏輯因下游而已，建議結合下游目標產品的屬性進行判斷：選擇大市場，高壁壘，高毛利品種，如重組膠原蛋白等面向消費市場的品種。合成生物學實現了市場從無到有，從貴到廉的突破，供給創造市場，合成

130、生物學產品可以憑借功能和效果取得差異化優勢，部分原料生產企業逐漸向價值量更高的下游延伸，華東醫藥和華熙生物將受益；選擇大市場，格局已進入生物合成替代化學合成的品種，此類品種雖然要取得成本或者供應量上的優勢，但是一旦到達替代臨界點，格局會迅速變化，同時先發企業在產物下游或相同代謝路徑的具有積累的先發優勢，形成競爭壁壘，推薦關注金城醫藥，華恒生物、凱賽生物等將受益；合成生物學的成果轉化也需要經過發酵和下游工藝，對于已有產能基礎的企業，轉型改造的成本相對較低，而且具有后端生產放大的經驗，科倫藥業，星湖科技，新諾威等將受益。醫藥行業研究 p92 東方財智 興盛之源 目錄目錄 1.1.合成生物學：加速綠

131、色生物制造，開啟新造物時代合成生物學：加速綠色生物制造，開啟新造物時代 2.2.整合整合生物技術，元件工程化，系統集成化生物技術，元件工程化，系統集成化 3.3.多領域應用，產業格局正逐步變化多領域應用，產業格局正逐步變化 4.4.投資新熱點，關注突破超越時點投資新熱點，關注突破超越時點 5.5.風險提示風險提示 醫藥行業研究 p93 東方財智 興盛之源 風險提示風險提示 風險提示：風險提示：合成生物學新產品工藝放大落地的不確定性；企業開發的菌種和工藝被侵權的風險；各行業相關風險等。醫藥行業研究 p94 東方財智 興盛之源 分析師分析師簡介簡介 胡博新胡博新 藥學專業，10年證券行業醫藥研究經

132、驗，曾在醫藥新財富團隊擔任核心成員。對原料藥、醫療器械、血液制品行業有長期跟蹤經驗。研究助理簡介研究助理簡介 林志臻林志臻 對外經濟貿易大學金融碩士，2021年7月加入東興證券。醫藥行業研究 p95 東方財智 興盛之源 分析師承諾分析師承諾 負責本研究報告全部或部分內容的每一位證券分析師，在此申明，本報告的觀點、邏輯和論據均為分析師本人研究成果，引用的相關信息和文字均已注明出處。本報告依據公開的信息來源，力求清晰、準確地反映分析師本人的研究觀點。本人薪酬的任何部分過去不曾與、現在不與，未來也將不會與本報告中的具體推薦或觀點直接或間接相關。風險提示風險提示 本證券研究報告所載的信息、觀點、結論等

133、內容僅供投資者決策參考。在任何情況下，本公司證券研究報告均不構成對任何機構和個人的投資建議，市場有風險，投資者在決定投資前，務必要審慎。投資者應自主作出投資決策，自行承擔投資風險。醫藥行業研究 p96 東方財智 興盛之源 免責聲明免責聲明 本研究報告由東興證券股份有限公司研究所撰寫，東興證券股份有限公司是具有合法證券投資咨詢業務資格的機構。本研究報告中所引用信息均來源于公開資料，我公司對這些信息的準確性和完整性不作任何保證，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。我們已力求報告內容的客觀、公正，但文中的觀點、結論和建議僅供參考，報告中的信息或意見并不構成所述證券的買賣出價或征價，投資者據此

134、做出的任何投資決策與本公司和作者無關。我公司及其所屬關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券頭寸并進行交易，也可能為這些公司提供或者爭取提供投資銀行、財務顧問或者金融產品等相關服務。本報告版權僅為我公司所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布。如引用、刊發，需注明出處為東興證券研究所，且不得對本報告進行有悖原意的引用、刪節和修改。本研究報告僅供東興證券股份有限公司客戶和經本公司授權刊載機構的客戶使用，未經授權私自刊載研究報告的機構以及其閱讀和使用者應慎重使用報告、防止被誤導，本公司不承擔由于非授權機構私自刊發和非授權客戶使用該報告所產生的相關風險和責任。醫藥行業研

135、究 p97 東方財智 興盛之源 行業評級體系行業評級體系 公司投資評級（A股市場基準為滬深300指數，香港市場基準為恒生指數，美國市場基準為標普500指數）：以報告日后的6個月內，公司股價相對于同期市場基準指數的表現為標準定義：強烈推薦：相對強于市場基準指數收益率15以上；推薦：相對強于市場基準指數收益率515之間；中性：相對于市場基準指數收益率介于-5+5之間；回避：相對弱于市場基準指數收益率5以上。行業投資評級（A股市場基準為滬深300指數，香港市場基準為恒生指數，美國市場基準為標普500指數）：以報告日后的6個月內，行業指數相對于同期市場基準指數的表現為標準定義：看好：相對強于市場基準指數收益率5以上；中性：相對于市場基準指數收益率介于-5+5之間；看淡：相對弱于市場基準指數收益率5以上。醫藥行業研究 p98 東方財智 興盛之源 謝謝大家謝謝大家 歡迎交流歡迎交流