2022年中國肝癌治療藥物市場規模及產業政策布局趨勢分析報告（32頁）.pdf

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1、2022 年深度行業分析研究報告 1 正文目錄 1 肝病流行病學.3 2 肝癌步入免疫聯合療法黃金時期.5 2.1 肝癌流行病學.5 2.2 肝癌免疫聯合療法百花齊放.8 2.3 肝癌市場規模大幅擴容.11 3 乙肝功能性治愈破局在即.15 3.1 乙肝流行病學.15 3.2 三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈.17 3.3 乙肝市場有望開啟新一輪增長.21 4 NASH 治療藥物空白將被改寫，巨大市場需求得以激活.25 4.1 NASH 流行病學.25 4.2 NASH 治療藥物空白歷史將被改寫.27 圖表目錄 圖 1 肝病分類.3 圖 2 肝病進展.3 圖 3 病毒性肝炎導致死亡人數（人）

2、.4 圖 4 肝病治療用藥及預后.4 圖 5 肝癌位列我國癌癥發病及死亡前列.5 圖 6 肝癌分類.5 圖 7 肝癌患者病因占比.5 圖 8 2021-2017 中美癌癥 5 年生存率對比.6 圖 9 肝癌臨床治療方案.6 圖 10 肝癌藥物研發藥理機制演進.7 圖 11 肝癌治療用藥獲批歷程.7 圖 12 肝癌已上市藥物臨床數據對比（月）.8 圖 13 肝癌臨床在研項目階段分布.9 圖 14 肝癌在研項目藥物機制分布.9 圖 15 肝癌在研免疫聯合 TKI 管線.9 圖 16 雙艾 SHR-1210-310 主要研究終點 OS.10 圖 17 LEAP-002 三期主要研究終點 OS.10

3、圖 18 2022 肝癌免疫聯合熱門項目一線用藥臨床數據.10 圖 19 肝癌免疫單藥在研管線.11 圖 20 2016-2030E 中國肝癌藥物市場規模（億元）.12 圖 21 2016-2021 肝癌一二線靶向藥全球銷售規模（百萬美元）.12 圖 22 國內肝癌一線用藥醫保覆蓋情況.13 VZbWqUaX9WhWoOqQnP6M8QbRmOqQnPpNiNmNnNfQmMxOaQnMpPuOmMpOvPmNxP 2 圖 23 國內肝癌一線靶向用藥年費用變化.13 圖 24 國內肝癌市場規模測算（億元）.14 圖 25 國內肝癌不同療法市場規模測算（億元）.14 圖 26 2013-2020

4、 我國慢性乙肝發病率.15 圖 27 HCC 累積發生率.15 圖 28 慢性乙型肝炎防治指南治療終點.16 圖 29 FDA 獲批通過治療慢乙肝抗病毒藥物.17 圖 30 乙肝病毒復制機制.18 圖 31 慢性乙肝治療藥物開發機制.18 圖 32 慢性乙肝治療藥物在研管線.19 圖 33 三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈.20 圖 34 Bepirovirsen 臨床 2B B-Clear 研究中期結果.20 圖 35 VIR-2218 臨床二期數據.21 圖 36 VIR-2218 2 劑和 6 劑臨床二期數據.21 圖 37 2016-2030E 中國乙肝抗病毒市場規模（億元）.21

5、圖 38 2017 年乙肝抗病毒藥物競爭格局.21 圖 39 HBeAg 陽性 HBV 48-52 周臨床數據.23 圖 40 NAs 治療 HBV 累積耐藥發生率.23 圖 41 2020 NAs 部分藥物醫保談判價格變動.23 圖 42 恩替卡韋樣本醫院銷售額及單價變化趨勢.23 圖 43 慢性乙肝治療藥物市場規模測算.24 圖 44 慢性乙肝不同治療藥物市場規模測算.24 圖 45 非酒精性脂肪肝疾病進展.25 圖 46 全球 NASH 患病人數（億人）.26 圖 47 中國 NASH 患病人數（百萬人）.26 圖 48 非酒精性脂肪肝防治指南.26 圖 49 NASH 藥物開發作用機制

6、.27 圖 50 全球 NASH 在研項目靶點分布.28 圖 51 全球部分 NASH 進入二/三期臨床項目.28 圖 52 NASH 主要在研藥物臨床數據:纖維化改善.29 圖 53 NASH 主要在研藥物臨床數據:NASH 緩解.30 圖 54 肝癌在研免疫單藥管線.31 圖 55 全球 NASH 市場規模（億美元）.31 圖 56 中國 NASH 市場規模（億元）.31 表 1 全球肝病患者及各地區發病率.3 表 2 乙肝病毒感染檢測血清標志物.15 表 3 慢性乙肝治療方案對比.16 表 4 全球肝病患者及各地區發病率.22 3 1 肝病肝病流行病學流行病學 肝病按照發病機理可以分為感

7、染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具有傳染性，主要以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎有五種主要毒株，分別稱為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具備有傳染性，包括酒精性、非酒精脂肪肝性、藥物及中毒性、自身免疫性、代謝性的肝病。肝病進展大致經歷肝炎、肝纖維化、肝硬化至肝癌。圖圖 1 1 肝病分類肝病分類 圖圖 2 2 肝病進展肝病進展 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 肝病影響著全世界數百萬人，由于使用疫苗預防、診斷和治療方面的現代進步，病毒性肝炎的發病率正在下降。但隨著生活水平的提高，包括非酒精性脂肪肝和酒精相關性肝病在內的代謝性肝病的患病率上升，導致更

8、多的終末期肝?。ǜ嗡ソ?、肝硬化和肝癌）。表表 1 1 全球全球肝病肝病患者及各地區發病率患者及各地區發病率 肝病分類肝病分類 中國（中國（%）美國（美國（%）歐洲（歐洲（%）日本（日本（%）乙肝乙肝 9000 萬萬(6.52)220 萬(0.71)450 萬(0.90)150 萬(1.17)丙肝丙肝 1000 萬(0.72)350 萬(1.13)600 萬(1.10)200 萬(1.56)NAFLD 1.73-3.1 億(12.5-22.4)7600 萬(24.13)1.2 億(23.71)3200 萬(25)ALD 6200 萬(4.50)1900 萬(6.20)3100 萬(6.00)20

9、0-300 萬(1.56-2.34)肝硬化肝硬化 700 萬(0.51)63.3 萬(0.27)50 萬(0.10)4050 萬(0.310.39)肝癌肝癌 46 萬萬(0.03)3.9 萬(0.01)3 萬(0.01)4.1 萬(0.01)資料來源：Journal of Hepatology 2019 vol.71 212221，湘財證券研究所 NAFLD：非酒精性脂肪肝；ALD：非酒精性脂肪肝；健康肝臟健康肝臟肝纖維化肝纖維化肝硬化肝硬化肝癌肝癌 4 2015 年病毒性肝炎導致 134 萬人死亡，96%是由慢性 HBV（66%）和HCV（30%）感染的并發癥造成的，而甲肝和戊肝分別占死亡的

10、 0.8%和 3.3%。在 HBV 和 HCV 并發癥死亡人數中，肝硬化（72 萬例）高于肝癌（47 萬例）。圖圖 3 3 病毒性肝炎導致死亡人數（人）病毒性肝炎導致死亡人數（人）資料來源：Global Hepatitis Report 2017，湘財證券研究所 在各類肝病中，丙肝疾病研究進展最快，已實現治愈，受益于泛基因治療藥物研發成功上市，丙肝普遍治愈率在 90%以上。其他類型肝病更佳的治療方案仍在開發過程中，乙肝作為發病率最高的病毒性肝炎，只有 3%-5%的患者可以通過目前的療法達到治愈，其他的患者則需長期服藥以控制疾病進展。NASH 當前治療藥物仍然是一片空白。晚期肝癌靶向藥包括索拉非

11、尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及免疫聯合用藥等，生存期仍然不高。圖圖 4 4 肝肝病治療用藥及預后病治療用藥及預后 資料來源：公開資料整理，湘財證券研究所 死亡人數病毒性肝炎急性肝炎肝硬化肝癌一線用藥二線用藥預后丙肝索非布韋/維帕他韋等/治愈率普遍在90%以上乙肝恩替卡韋、TAF、干擾素/減緩進展NASH保肝抗炎類藥及中藥等減緩進展ALD維生素及微量元素、水飛薊、美他多鋅、糖皮質激素等/治愈肝硬化參照原發疾病，抗炎保肝類藥包括熊去氧膽酸、中藥等/減緩進展，失代償期的5年生存率40%左右肝癌T+A、侖伐替尼、多納非尼等瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗中位生存19.2月 5 2 肝癌肝癌步入

12、免疫聯合療法黃金時期步入免疫聯合療法黃金時期 2.1 肝癌流行病學肝癌流行病學 肝癌是中國特有的高發癌種，發病人數位列第 4，死亡人數位列第 2。根據中國癌癥登記中心統計，2020 年中國肝癌新發病例數達 38.9 萬例，死亡人數為 33.6 萬人，中國肝癌患病人數遠高于全球平均水平，新增病例占全球肝癌新發病例數的 48%。全球范圍內，肝癌發病排名第 6，死亡排名第 3，每年約有 90 萬例新病例和 83 萬例死亡，據 WHO 預測到 2040 年將有超過 130 萬人死于肝癌。圖圖 5 5 肝癌位列我國肝癌位列我國癌癥發病及死亡癌癥發病及死亡前列前列 資料來源：Cancer incidenc

13、e and mortality China 2016 國家癌癥中心，湘財證券研究所 肝癌分為原發性肝癌和轉移性肝癌，原發性肝癌在東亞地區比較常見。最常見的類型 HCC，占所有肝癌患者 85%-90%。在病因分析中發現，HBV 感染時導致我國肝癌發病主要原因，占比達到 82%，其次是 HCV 感染和酒精性肝炎。圖圖 6 6 肝肝癌分類癌分類 圖圖 7 7 肝癌患者肝癌患者病因占比病因占比 資料來源：原發性肝癌診療指南 2022，湘財證券研究所 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 82.840.839.738.930.625.3肺癌結直腸癌胃癌肝癌乳腺癌食管癌65.733.628.919.619.

14、47.2肺癌肝癌胃癌結直腸癌食管癌乳腺癌發病人數（萬人）死亡人數（萬人）肝癌原發性肝癌肝細胞癌肝內膽管癌混合型其他轉移性肝癌75-85%10-15%82%8%6%4%HBV感染HCV感染酒精性肝炎其他 6 肝癌起病隱匿且缺乏早期預測和診斷方法，早期很難發現，57%患者在第一次診斷時已達晚期或終末期，疾病進展迅速，預后較差，據統計我國 5 年生存率僅為 12.1%。圖圖 8 8 2021-2017 中美癌癥中美癌癥 5 年生存率對比年生存率對比 資料來源：沙利文，湘財證券研究所 HCC 存在巨大的未滿足臨床需求，患者總體生存率較低，主要因為早期發現率低且疾病進展迅速，超過半數患者首次確診即為晚期

15、。當前治療方案相對有限，尤其是晚期階段，對于 IIIa 或 IIIb 患者而言，只有少數二線及后續治療方案，而 IV 患者治療方案更加匱乏。圖圖 9 9 肝癌肝癌臨床臨床治療方案治療方案 資料來源：原發性肝癌診療指南 2022，湘財證券研究所。備注：TACE:動脈化療栓塞;FOLFOX4:氟尿嘧啶,亞葉酸及奧沙利鉑 84.3%82.0%72.9%69.8%66.4%59.8%57.7%56.9%55.2%50.4%45.5%45.1%39.1%37.2%35.1%30.3%26.7%25.4%19.7%12.1%7.2%17.7%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.

16、0%70.0%80.0%90.0%100.0%中國美國40.5%66.9%中國美國總體生存率HCCIa-IIa切除消融TACE肝移植IIbTACE手術切除系統抗腫瘤治療IIIaTACE系統抗腫瘤治療手術放療IIIb系統抗腫瘤治療TACE放療IV對癥支持肝移植舒緩療護一線治療：阿替利珠單抗+貝伐單抗信迪利單抗+貝伐單抗類似物多納非尼侖伐替尼索拉非尼FOLFOX4二線治療：瑞戈非尼阿帕替尼卡瑞利珠單抗替雷利珠單抗系統抗腫瘤治療 7 肝癌藥物開發藥理機制從傳統的毒副作用較高的化療發展到分子靶向治療，臨床廣泛應用的主要以 VEGFR 為主的多靶點抑制劑，近 5 年隨著免疫療法的快速發展，PD-1 免疫

17、聯合療法也成為治療晚期肝癌的全新選擇。圖圖 1010 肝癌藥物研發藥理機制演進肝癌藥物研發藥理機制演進 資料來源：沙利文，Insight，湘財證券研究所 肝癌藥物開發推進相對緩慢，直到 2006 年首款靶向藥物索拉非尼才成功獲批上市，隨后 10 年均無新藥上市，直到 2017-2018 年侖伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相繼獲批上市，近 5 年免疫療法在腫瘤治療領域大放異彩，肝癌適應癥患者也大幅獲益。2020 年免疫療法 T+A 在肝癌一線領域首次重大突破，首款免疫聯合療法獲批上市。隨著腫瘤藥理學研究不斷深入，未來細胞療法及其他免疫療法治療手段也有望在肝癌適應癥應用。圖圖 1111 肝癌

18、治療肝癌治療用藥獲批歷程用藥獲批歷程 資料來源：Biomarker Research，Insight，湘財證券研究所 阿替利珠+貝伐單抗：PD-L1帕博利珠單抗：PD-1信迪利+貝伐單抗：PD-1替雷利珠單抗：PD-1納武利尤單抗：PD-1卡瑞利珠單抗：PD-1雷莫蘆單抗：VEGFR2傳統系統性治療分子靶向治療未來發展趨勢化療/中藥腫瘤血管生成抑制劑PD-1免疫聯合療法索拉非尼：BRAF,CRAF,V600EBRAF,VEGFR2-3等侖伐替尼：VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR,KIT,RET等瑞戈非尼：RET,VEGFR1-3,FGFR1-2,RAF1等多納非尼：Raf,RET,

19、VEGFR,PDGFR,PTK等阿帕替尼：c-Kit,VEGFR-2等卡博替尼：MET,VEGFR1-3,NTRK,RET,AXL,KIT等化療奧沙利鉑亞砷酸注射液中藥200620172020索拉索拉非尼非尼侖伐侖伐替尼替尼 瑞戈非尼瑞戈非尼 納武利尤納武利尤單抗單抗阿替利阿替利珠單抗珠單抗+貝伐貝伐珠單抗珠單抗2018 多納非尼多納非尼 信迪利單信迪利單抗抗+貝伐貝伐珠單抗珠單抗2021阿卡阿卡拉定拉定2022 帕博利珠帕博利珠單抗單抗 卡博替尼卡博替尼雷莫西雷莫西尤單抗尤單抗2019卡瑞利珠單卡瑞利珠單抗；阿帕替抗；阿帕替尼；尼；納武利納武利尤單抗尤單抗+伊伊匹木單抗匹木單抗替雷利替雷利珠

20、單抗珠單抗1L2L化療化療綠色：NMPA審批通過黑色，藍色：FDA審批通過藍色：海外上市，國內未上市 8 2.2 肝癌肝癌免疫聯合療法百花齊放免疫聯合療法百花齊放 肝癌一線用藥主要為靶向免疫聯合、TKI 抑制劑及系統化療 FOLFOX4 方案三大類。免疫聯合 T+A 和國產 T+A 為首推用藥，兩款藥物為免疫療法在肝癌一線首款獲批上市產品，在 mOS 及 ORR 獲得較大突破，mOS 從過去 12月提升到 19.2 月，ORR 也由個位數提升至 30%，肝癌患者大幅受益。TKI 抑制劑主要為索拉非尼、多納非尼及侖伐替尼。兩款非尼 ORR 較低，侖伐替尼在 mOS 及 ORR 上優勢均較突出。二

21、線用藥作用機制較為豐富，雙免疫聯合、免疫單藥、TKI 抑制劑靶向單抗。雙免疫臨床數據出色，mOS 達到 22.2 月，ORR 也高達 32%，高于一線用藥療效，O+Y 為首款獲批上市的雙免疫藥物（PD-1+CTLA-4），PD-1/L1 免疫單藥 ORR 普遍高于靶向用藥。圖圖 1212 肝癌已肝癌已上市上市藥物臨床數據對比（藥物臨床數據對比（月月）資料來源：Biomarker Research，Insight，湘財證券研究所 據不完全統計，當前肝癌有 40 款藥品推進至臨床不同階段，7 個項目研究推進至三期，20 個項目研究在二期階段，其中 57.5%的項目為一線用藥，輔助及末線項目較少。在

22、研項目藥物機制方面，一半以上的項目在免疫領域，其中免疫+TKI 聯合療法最為擁擠，靶向藥方面 TKI 抑制劑項目居多。19.213.60 0.00 12.10 10.70 10.60 8.70 13.80 13.20 10.20 15.60 12.90 8.50 22.20 29.8%24.1%21.0%4.6%4.0%10.7%14.7%13.6%4.0%14.0%17.0%4.6%32.0%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%0510152025mOSORR1L2LT+AO+Y 9 圖圖 1313 肝癌肝癌臨床在研項目階段分布臨床在研項目階段分布 圖

23、圖 1414 肝癌肝癌在研項目藥物機制分布在研項目藥物機制分布 資料來源：Insight，湘財證券研究所 資料來源：Insight，湘財證券研究所 免疫療法的應用是肝癌治療方案幾十年以來巨大的突破，免疫+VEGF,雙免疫 PD-1+CTLA-4 得到驗證，在肝癌治療廣泛應用的 TKI 與免疫聯用成為當前研發熱點，國產管線與海外管線同臺競技，恒瑞雙艾療法三期臨床獲得優效，競爭對手可樂組合三期臨床失敗。圖圖 1515 肝癌在研免疫聯合肝癌在研免疫聯合 TKI 管線管線 資料來源：Insight，湘財證券研究所 4121352622210510152025一線二線三線輔助末線III期II期I/II期

24、11414211117121111PD-1+TKI雙免疫（免疫+CTLA-4）PD-1+IDO1免疫單藥CART單抗TNFRSF10B單抗STAB1單抗CD147單抗ALK1TKI靶向TGF抑制劑FOLFOX乙酰肝素酶精氨酸脫亞胺酶凋亡誘導劑中藥免疫靶向其他機制試驗代號PD-1/PD-L1TKI結果傾向療法分期人數公司試驗結果卡瑞利珠阿帕替尼優效一線III期543恒瑞醫藥mPFS：5.6 m VS 3.7 mmOS：22.1 m VS 15.2 mORR：25.4%VS 5.9%LEAP-002帕博利珠K侖伐替尼不佳一線III期794衛材/默沙東mOS(final analysis)：21.2

25、 m VS 19.0 mmPFS(first interim analysis)：8.2 m VS 8.0 mmPFS(final analysis)：8.2 m VS 8.1 mHCC-S0903特瑞普利侖伐替尼積極一線II期36君實PFS(6-month)：80.6%mPFS：10.4 mmOS：17.9 mKN046侖伐替尼積極一線II期55康寧杰瑞ORR：51.9%DCR：86.5%mPFS：9.3 mIMMUNIB納武利尤O侖伐替尼積極一線II期50BMS/衛材ORR(RECIST 1.1)：28%mPFS：9.0 mmTTP：11.5 m信迪利索拉非尼積極一線II期12信達ORR：

26、17%DCR：33%mPFS：3.2 mBGB-900-104替雷利珠Sitravatinib積極二/三線II期43百濟神州ORR：10.0%mDoR：5.4 mmPFS：4.8 mTQB2450安羅替尼積極二線I期19正大天晴ORR：23.5%DCR：76.5%mPFS：5.49 mIMbrave150阿替利珠單抗貝伐珠單抗優效一線III期501羅氏制藥mOS：19.2 m VS 13.4 mmPFS：6.9 m VS 4.3 mORIENT-32信迪利單抗貝伐珠單抗優效一線II/III期571信達生物mPFS：4.6 m VS 2.8 mmOS：NR VS 10.4 m斯魯利單抗貝伐珠單抗

27、積極二線，一線II期120復宏漢霖ORR：30.0%VS 14.3%VS _ VS 26.2%mOS：11.6 m VS 14.3 m VS _ VS NRmPFS：2.2 VS 3.5 VS _ VS 5.5HIMALAYA度伐利尤單抗PD-L1替西木單抗優效一線III期1171阿斯利康制藥OS(36-month)：30.7%VS 24.7%VS 20.2%OS(24-month)：40.5%VS 39.6%VS 32.6%ORR：20.1%VS 17.0%VS 5.1%卡度尼利單抗侖伐替尼積極一線II期30康方生物ORR：44.4%DCR：77.8%mPFS：NRKN046侖伐替尼積極一線

28、II期25康寧杰瑞ORR：57%DCR：95%PRIME-HCC納武利尤單抗伊匹木單抗積極新輔助I期17BMSsurgery delay：1 ptORR：23%RR(pathological)：78%免疫+TKI免疫+VEGF雙免疫 10 2022 ESMO 會議上披露了臨床數據，SHR-1210-310 肝癌一線用藥達到了 OS、PFS 雙主要終點，這是首個成功驗證了 PD-1/L1+TKI 聯合療法可行的研究。在目前所有一線治療晚期 HCC 的關鍵 III 期研究中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼提供了最長 OS，高達 22.1 個月。恒瑞擬于近期向美國 FDA 遞交新藥上市的溝通交流申請。LEA

29、P-002 研究未取得顯著性差異原因一方面對照組選擇侖伐替尼，對照組侖伐替尼效果遠高于預期，OS 達到了 19 月，高于預期 13.5 月。另外病毒性肝炎相關肝癌患者比例高低可能會對臨床結果有一定影響。圖圖 1616 雙艾雙艾SHR-1210-310主要主要研究研究終點終點 OS 圖圖 1717 LEAP-002 三期三期主要研究終點主要研究終點 OS 資料來源：ESMO 2022，湘財證券研究所 資料來源：ESMO 2022，湘財證券研究所 圖圖 1818 2022 肝癌免疫聯合熱門項目一線用藥臨床數據肝癌免疫聯合熱門項目一線用藥臨床數據 資料來源：Insight，湘財證券研究所 免疫單藥方

30、面，替雷利珠單抗 RATIONALE-301 OS 非劣效性主要終點。替雷利珠單抗對比索拉非尼一線治療uHCC 的mOS 分別為 15.9個月和 14.119.220.116.4226.95.73.89.30510152025T+A雙艾組合STRIDE可樂組合mOSmPFS 11 個月（HR 0.85)。與索拉非尼相比，替雷利珠單抗與更高的 ORR（14.3%vs 5.4%）和更持久的緩解（36.1 個月 vs 11.0 個月）相關。圖圖 1919 肝癌肝癌免疫單藥免疫單藥在研管線在研管線 資料來源：Insight，湘財證券研究所 晚期肝細胞癌的高度異質性和肝癌治療中有效生物標志物的缺乏導致肝

31、癌藥物開發進展緩慢，近幾年，腫瘤免疫治藥物與抗血管生成藥物或多靶點靶向藥物聯合治療晚期肝癌的臨床試驗，展現出較好的治療效果，越來越多的 免疫聯合療法，如 LAG-3、TIM-3 和 GITR，正在逐漸展示其功效。同時，隨著越來越多的 HCC 特異性 TAA 被確定，其他免疫治療方法，包括 ADC、CAR-T 和 BiTE 等療法也將落地。2.3 肝癌市場規模肝癌市場規模大幅擴容大幅擴容 肝癌市場過去受制于藥物可及性及醫保支付壓制，用藥滲透率低，市場規模較小。近 5 年隨著靶向藥的上市及醫保覆蓋，市場規?？焖偕仙?。2018 年首款靶向藥索拉非尼納入醫保，滲透率大幅提升，一線治療滲透率由 2017

32、 年的 1.2%增長至 2018 年的 4.6%，而同年美國市場的滲透率已達 23.3%。肝癌市場大幅擴容第一輪驅動力為靶向藥物滲透率快速提升，2016-2020復合增長率達到 23.7%，市場規模從 2016 年的 30.5 億人民幣增長至了 試驗代號PD-1/PD-L1結果傾向療法分期人數公司試驗結果RATIONALE-301替雷利珠單抗非劣一線III期674百濟神州mOS：15.9 m VS 14.1 mORR：14.3%VS 5.4%mDoR：36.1 m VS 11.0 mKEYNOTE-224帕博利珠單抗積極一線II期51默沙東ORR：16%mDoR：16 mDCR：57%特瑞普利

33、單抗積極一線II期54君實生物ORR(RECIST v1.1)：32.7%DCR(RECIST v1.1)：78.8%ORR(per mRECIST)：46.2%CheckMate 459納武利尤單抗不佳一線III期743BMSmOS：16.4 m VS 14.7 mORR：15%VS 7%KEYNOTE-224帕博利珠單抗積極一線II期51默沙東ORR：16%PFS(24-month)：15%OS(24-month)：34%Nofazinlimab積極一線I期20基石藥業ORR：30.0-45.0%PFS(12-month)：48.2%DCR：90.0%RATIONALE-208替雷利珠單抗

34、積極二線II期249百濟神州ORR：13.6%mDoR：NRmPFS：2.7 mKEYNOTE-394帕博利珠單抗積極二線III期453默沙東制藥OS：試驗組1 VS 對照組1 HR=0.79（95%CI，0.63-0.99），P=0.0180OS(24-month)：34.3%VS 24.9%VS _ VS _mOS：14.6 m VS 13.0 m VS _ VS _ 12 2020 年的 71.5 億人民幣。當前肝癌市場正迎來第二輪擴容期，療效的提升及免疫聯合治療藥物獲批上市并逐步納入醫保成為主要推動力，據沙利文預測中國肝癌市場預計將在 2025 年達到 252.8 億人民幣并最終在 2

35、030 年達到 452.1，2021-2030 復合增長率將達到 18%。圖圖 2020 2016-2030E 中國肝癌藥物市場規模（億元）中國肝癌藥物市場規模（億元）資料來源：沙利文，湘財證券研究所 全球靶向用藥來看，第一代靶向藥索拉非尼獨享市場長達十年，隨著第二代侖伐替尼獲批上市，增長開始下滑，侖伐替尼基于優秀的臨床數據庫快速搶占市場。二線藥品瑞戈非尼和卡博替尼臨床數據不夠出色，預計市占率將持續萎縮。圖圖 2121 2016-2021 肝癌一二線靶向藥全球銷售規模（百萬美元）肝癌一二線靶向藥全球銷售規模（百萬美元）資料來源：Insight，湘財證券研究所 備注：卡博替尼、瑞戈替尼銷售額為所

36、有適應癥合計 30.53646.169.471.5104.4144.1181.6216.1252.8290.7328.5368408.4452.1050100150200250300350400450500197288568983126017430500100015002000250030003500400045005000201620172018201920202021侖伐替尼索拉非尼瑞戈非尼卡博替尼 13 一線靶向用藥均已納入醫保，免疫聯合療法也有部分產品納入醫保。索拉非尼早在 2017 年就被納入醫保，經歷兩輪醫保談判，年醫療費用大幅降低。臨床數據更加優秀的侖伐替尼 2021 年降價 8

37、1%納入醫保，年治療費用下降至 7 萬元附近。圖圖 2222 國內國內肝癌一線肝癌一線用用藥藥醫保覆蓋情況醫保覆蓋情況 資料來源：Insight，湘財證券研究所 圖圖 2323 國內肝癌一線國內肝癌一線靶向靶向用藥用藥年費用變化年費用變化 資料來源：國家醫保局，湘財證券研究所 我們認為肝癌市場從過去治療藥物相對匱乏正步入免疫聯合療法黃金時期，市場規模將大幅擴容。我們對肝癌藥物市場規模簡單測算，主要驅動力為以下幾點:1、免疫聯合療法市場規模將大幅擴容，隨著產品陸續上市，滲透率逐步提升，考慮到年醫療費用變化，以當前年治療費用 20 萬元為基準，保守估計每兩年降幅在 10-30%，到 2026 年，

38、滲透率達到 13%，市場規模將超過 150億元，到 2030 年滲透率達到 22%，市場規模有望超過 300 億元。通用名商品名廠家FDANMPA納入醫保圣泰奇未納入安維汀納入達伯舒納入達攸同未納入侖伐替尼樂衛瑪衛材20152018納入多納非尼澤普生澤璟制藥/2021.6納入索拉非尼多美吉拜耳20052009納入阿替利+貝伐珠羅氏2020.52020.10信達生物/2021.6信迪利+貝伐珠417191959556010801002003004005006002016201820202021索拉非尼侖伐替尼81%50%50%14 2、靶向用藥納入醫保后，滲透率將大幅提升，但隨著專利期到了，仿制

39、藥上市后年治療費用將持續大幅下降，保守估計價格將降至 1.2-1.5 萬/年，預計到 2026 年滲透率達到 35%，市場規模達到 73 億元，預計到 2030 年滲透率達到 55%，市場規模達到 100 億元。未考慮其他創新靶向藥上市因素。3、以當前臨床數據來看，免疫單藥臨床數據不夠突出，滲透率峰值預計在 8%，市場規模預計在 30-40 億元 圖圖 2424 國內肝癌市場規模測算（億元）國內肝癌市場規模測算（億元）資料來源：湘財證券研究所，沙利文 圖圖 2525 國內肝癌國內肝癌不同療法市場規模測算（億元）不同療法市場規模測算（億元）資料來源：湘財證券研究所，沙利文 20212022E20

40、23E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E總人口數（億人）14.1314.1114.1014.0814.0714.0614.0414.0314.0114.00新發病例（萬人）38.839.941.042.143.144.545.947.248.649.9發病率/10527.4728.2729.0729.8730.6731.6732.6733.6734.6735.67死亡人數（萬人）33.8034.1934.5834.9735.3535.7436.1336.5136.8937.28死亡率/10523.9324.2324.5324.8325.1325.4325.7

41、326.0326.3326.63患病人數（萬人）7277.7084.1091.2098.99107.76117.51128.22139.91152.565yrCAGR8.3%9.0%用藥患者人數（萬人）11.5217.8725.2333.7446.5360.3576.3892.32110.53129.68滲透率16%23%30%37%47%56%65%72%79%85%靶向藥（億元）55.444.964.843.957.272.672.488.986.2103.4靶向藥使用人數（萬人）7.211.716.822.829.737.747.057.770.083.9靶向藥滲透率10%15%20.0

42、%25.00%30.0%35.0%40.0%45.0%50.0%55.0%靶向藥年費用（萬元）7.73.853.851.9251.931.931.541.541.231.23免疫聯合（億元）28.8046.6247.1063.8499.78156.90201.36245.57266.54304.49免疫聯合藥使用人數（萬人）1.442.333.364.568.9114.0119.9824.3629.3833.56免疫聯合藥滲透率（%）2%3%4.0%5.0%9.0%13.0%17.0%19.0%21.0%22.0%免疫聯合藥年費用（萬元）2020.014.014.011.211.210.110

43、.19.19.1免疫單藥（億元）17.323.325.732.634.337.436.740.041.545.2免疫單藥使用人數（萬人）2.93.95.06.47.98.69.410.311.212.2免疫單藥滲透率4%5%6.0%7.0%8.0%8.0%8.0%8.0%8.0%8.0%免疫單藥年費用（萬元）6.06.05.15.14.34.33.93.93.73.7市場規模合計101.5114.8137.6140.3191.3266.9310.4374.5394.2453.10.050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.0400.0450.0500.02021202

44、2E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E靶向藥免疫聯合免疫單藥 15 3 乙肝乙肝功能性功能性治愈治愈破局在即破局在即 3.1 乙肝流行病學乙肝流行病學 中國是乙肝疾病高負擔國家，根據 2014 年的乙肝血清流行病學調查結果，中國共有 8600 萬 HBV 感染者,其中慢性乙肝有 2000-3000 萬感染者。慢性乙肝發病率從 2013 年的 41.0/10 萬上升到 2020 年 64.4/10 萬，呈逐年上升趨勢。慢性乙肝患者肝硬化的年發生率為 2%-10%，代償期肝硬化進展為肝功能失代償的年發生率為 3%5%，失代償期肝硬化 5 年生存率僅為

45、14%35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年發生率達到 0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年發生率則高達 3%-6%。圖圖 2626 2013-2020 我國慢性乙肝發病率我國慢性乙肝發病率 圖圖 2727 HCC 累累積積發生率發生率 資料來源：中國流行病學雜志，湘財證券研究所 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 乙肝病毒(HBV)檢測血清標志物，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、e 抗原（HBeAg）、e 抗體（HBeAb）、核心抗體（HBcAb）。表表 2 2 乙肝病毒感染檢測血清標志物乙肝病毒感染檢測血清標志物 抗原標志物抗原標志物 表征表征 抗體標志

46、物抗體標志物 表征表征 HBsAg：表面抗原 已經感染病毒的標志。并不反映病毒有無復制、復制程度、傳染性強弱 HBsAb：表面抗體 中和性抗體標志，是否康復或是否有抵抗力的主要標志。乙肝疫苗接種者，若僅此項陽性，應視為乙肝疫苗接種后正?，F象。HBeAg：e 抗原 病毒復制標志。持續陽性 3 個月以上則有慢性化傾向 HBeAb：e 抗體 病毒復制停止標志。病毒復制減少，傳染性較弱，但并非完全沒有傳染性。HBcAg：核心抗原 核心抗原不易測到 HBcAb：核心抗體 曾經感染過或正在感染者都會出現的標志。資料來源：公開資料，湘財證券研究所 16 目前我國慢性乙型肝炎防治指南現有三個治療目標：部分治愈

47、（partial cure），指有限療程后血清 HBV DNA 持續檢測不到，但血清 HBsAg可檢出；功能性治愈（functional cure）/臨床治愈（clinical cure）指有限療程治療后 HBsAg 消失，伴或不伴血清學轉換，血清中 HBV DNA 檢測不到，肝組織炎癥和纖維化減輕，隨著時間的推移可降低 HCC 發生風險；完全治愈（complete sterilizing cure）指血清 HBsAg 檢測不到，HBV DNA 清除（包括 cccDNA 和整合 HBV DNA）。圖圖 2828 慢性乙型肝炎防治指南治療終點慢性乙型肝炎防治指南治療終點 資料來源：EASL 臨床

48、實踐指南 2017，湘財證券研究所 目前慢性乙肝治療方法僅限于兩種主要類型：核苷（酸）類似物和注射干擾素（一種通常由免疫系統產生以對抗感染的物質）。NAs 是一種耐受性良好的藥物，可口服以有效抑制病毒復制，是大多數國家慢性 HBV 的主要治療方法。NAs 藥物無法根除病毒，感染者需終身用藥，以防止肝病的危險復發。表表 3 3 慢性乙肝治療方案對比慢性乙肝治療方案對比 治療方法治療方法 NAs 干擾素干擾素-藥品類別 核苷類似物 LAM、TBV、ETV Peg-IFN-核苷酸類似物 ADV、TDF、TAF 干擾素-機制 通過抑制病毒復制來阻止肝炎和疾病進展 通過有限治療誘導長期免疫控制 給藥途徑

49、 口服 皮下注射 用藥周期 長期服用直至 HBsAg 轉陰 48 周 耐受性耐受性 高高 低低 禁忌 無（根據 eGFR2 進行劑量調整）較多 病毒抑制水平 普遍較高 中度 基本治療終點基本治療終點HBV DNA 檢測不到滿意治療終點滿意治療終點HBsAg陽性HBeAg陰性cccDNA檢測到理想治療終點理想治療終點HBsAg陰性HBeAg陰性cccDNA檢測到完全治愈完全治愈cccDNA完全清除 17 HBeAg loss 第一年低，在長期治療期間增加至中度 中度，取決于基線特征 HBsAg levels 低：在 HBeAg 陽性患者中隨著治療時間緩慢增加；HBeAg 陰性患者通常非常低 不同

50、，取決于基線特征（總體上比NA 高）停藥復發風險 如果在 HBeAg 血清學轉換后提供鞏固治療，則為中度，HBeAg 陰性高 治療后 6-12 個月持續反應的患者低 資料來源：EASL 臨床實踐指南 2017，湘財證券研究所 慢性乙肝治療藥物匱乏，目前 FDA 批準 8 款藥物用于治療慢性乙型，其中 7 款藥物在 2008 年以前上市，近十幾年僅有一款替諾福韋升級版獲批上市，乙肝用藥亟待豐富。圖圖 2929 FDAFDA 獲批通過治療慢乙肝抗病毒藥物獲批通過治療慢乙肝抗病毒藥物 資料來源：Hepatitis B Foundation Drug-watch，湘財證券研究所 3.2 三重聯合療法有

51、望破局乙肝功能性治愈三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈 慢性 HBV 感染的發病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。HBV 不直接殺傷肝細胞，病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制。乙肝病毒作用機制與其他病毒復制路徑類似，分別經過吸附、穿入、脫殼、生物合成及裝配分泌流程。病毒 DNA 進入肝細胞核，合成共價閉環雙股 DNA（cccDNA），cccDNA 是 HBV mRNA 和 pgRNA 的合成模板。cccDNA 異常穩定且可長期存在于肝細胞內。當前尚未發現可行的辦法完全清除受感染肝細胞核中的 cccDNA，這是達到乙肝完全治愈所面臨的最大挑戰。1991199820022005

52、200620082016干擾素Intron A，Merck拉米夫定Epivir，GSK阿德福韋Hepsera，Gilead恩替卡韋恩替卡韋Baraclude，BMSPeg干擾素Pegasys，Genentech替夫比定Tyzeka，Novartis替諾福韋替諾福韋Viread，Gilead丙酚替諾丙酚替諾福韋福韋VemlidyVemlidy，GileadGileadThe Road to Cure 18 圖圖 3030 乙肝病毒復制機制乙肝病毒復制機制 資料來源：Hepatology Research 2016，湘財證券研究所 乙肝治療藥物開發思路主要圍繞直接抗病毒和免疫體系展開。目前主流用藥

53、主要為核苷（酸）逆轉錄酶抑制劑和先天免疫 IFN 療法，兩種方法均存在局限性，核苷（酸）類抗病毒藥物可以抑制病毒復制，且耐藥性及副作用不斷改進，但需長期用藥，一旦停藥病情反彈病情加重，臨床治愈率低，治愈比例僅為 0-3%。先天免疫療法長效干擾素可以臨床治愈率有較大提升，可以達到 7%以上，但其耐受性較差，治療往往也伴隨著較強的不良反應，包括骨髓抑制、影響甲狀腺功能和抑郁等，治療窗口較窄。該領域治療藥物存在巨大未滿足臨床需求，科學界正從多角度探索以期打破治療困局。圖圖 3131 慢性乙肝治療藥物慢性乙肝治療藥物開發開發機制機制 資料來源：Lancet Gastroenterol Hepatol

54、2019，湘財證券研究所 直接抗病毒進入抑制劑靶向HBsAg釋放抑制劑衣殼抑制劑RNA 干擾RNA 降解核苷（酸）類似物聚合酶抑制劑RNARNAseH抑制劑適應性免疫調節 免疫檢查點抑制劑 TCR-T,CarT細胞 疫苗治療 19 新型核酸藥物及免疫療法展示出巨大潛力：新一代的抗 HBV 的藥物開發策略大方向延續了抗病毒和免疫體系，在抗病毒路線中針對于基因表達的新型核酸藥物在功能性治愈中顯示出了巨大的潛力，同時靶向 cccDNA 的基因編輯藥物也在積極推進臨床。免疫系統路線中先天免疫新靶點 TLR 和適應性免疫 PD-L1 均在有項目推向臨床。圖圖 3232 慢性乙肝治療藥物慢性乙肝治療藥物在

55、研管線在研管線 資料來源：Hepatitis B Foundation Drug-watch，湘財證券研究所 三重聯合療法有望破局乙肝功能性治愈：過去治療方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫為主，新型療法是通過降低病毒量和調動免疫體系以實現停藥后達到動態平衡狀態。具備實施方案，首先用 DAA 減少 HBV 復制和改善固有免疫功能；其次用第二個 DAA 減少 HBV 抗原量，糾正免疫耐受；最后用免疫刺激劑上調 T 細胞介導的免疫，清除感染的肝細胞，糾正免疫損傷，減少不良反應，維持停藥后持久應答。20 圖圖 3333 三重三重聯合聯合療法有望破局療法有望破局乙肝乙肝功能性治愈功能性治愈 資料來源：L

56、iver International 2021，湘財證券研究所 ASO 核酸藥物已實現單藥 HBsAg 轉陰：EASL 2022 披露最新研究進展中，核酸藥物表現出現，ASO 機制中 GSK Bepirovirsen 實現單藥 HBsAg 轉陰。Bepirovirsen 作用機制一方面抑制 HBsAg 蛋白表達，同時通過 TLR8 刺激免疫應答，激活免疫系統清除血液循環系統中的病毒。治療 24 周近 30%的患者實現 HBsAg 和 HBV DNA 低于定量下限（LLOQ），有望實現功能性治愈。預計 2023 年上半年開始 III 期試驗。圖圖 3434 Bepirovirsen 臨床臨床 2

57、B B-Clear 研究中期結果研究中期結果 資料來源：Bepirovirsen Presentation ILC 2022，湘財證券研究所 21 核酸藥物 siRNA 藥物展現出持續降低 HBsAg 能力，聯合療法值得期待：Vir Biotech 布局豐富的乙肝治療管線，在最新公布臨床數據顯示，siRNA 藥物 VIR-2218 的治療療程越長，HBsAg 降低越顯著、越持久。單克隆抗體 VIR-3434 能劑量依賴性地降低 HBsAg。二者聯合治療對 HBsAg 的抑制效果更好，HBsAg 下降更顯著。圖圖 3535 VIR-2218 臨床二期數據臨床二期數據 圖圖 3636 VIR-22

58、18 2 劑劑和和 6 劑劑臨床二期臨床二期數據數據 資料來源：Vir Biotech 官網，湘財證券研究所 資料來源：VIR-2218 Presentation ILC 2022，湘財證券研究所 3.3 乙肝市場乙肝市場有望有望開啟新一輪增長開啟新一輪增長 中國乙肝治療藥物主要以核苷（酸）和干擾素類為主，其中核苷（酸）類藥物為主流治療方案，2017 年市占率達到 85%，干擾素類藥物占比較低，為7.4%。近幾年受到帶量采購政策沖擊，乙肝藥物市場規模呈現萎縮，2016-2020 年市場規模復合增長率下降 7.4%，2020 市場規模大約 100 億元。圖圖 3737 2016-2030E 中國

59、乙肝抗病毒市場規模（億元）中國乙肝抗病毒市場規模（億元）圖圖 3838 2017 年乙肝抗病毒藥物年乙肝抗病毒藥物競爭競爭格局格局 資料來源：沙利文，湘財證券研究所 資料來源：特寶生物招股說明書，湘財證券研究所 135.1 131.9125.2109.199.4107.4 109.5 111.7120.7156.9232.2371.5490.4613723.301002003004005006007008002016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E84.90%7.38%7.72%核苷（

60、酸）類聚乙二醇干擾素其他 22 企業競爭格局情況，國內創新藥研發實力不斷提升，2021 年首款國產二代替諾福韋獲批上市，同年納入國家醫保。仿制藥時代，國內企業正大天晴為國內龍頭，成功商業化恩替卡韋，收入規模最高曾醇達到 2016 年 35 億元。受到集采沖擊，銷售規模大幅萎縮。外資企業方面，吉利德為老牌抗病毒企業，二代、三代替諾福韋均為公司研發產品。醫保情況：國內 13 款已獲批藥物均已納入醫保，核苷酸類創新藥年治療費用在 6500 元左右，仿制藥在 200 元左右。長效干擾素治療費用在 3.5 萬元左右。表表 4 4 全球肝病患者及各地區發病率全球肝病患者及各地區發病率 分類分類 通用名通用

61、名 獲批時間獲批時間 公司公司 專利狀態專利狀態 年費用（美元）年費用（美元）醫保醫保 核苷核苷（酸）（酸）類類 艾米替諾福韋片（TMF）2021 年 豪森藥業/800 丙酚替諾福韋（TAF）2018 年 吉利德 已到期 984 替諾福韋（TDF）2015 年 吉利德 已到期 382 拉米夫定（LAM）2013 年 GSK 已到期 212 恩替卡韋（ETV）2013 年 BMS、正大天晴等 已到期 34 替比夫定（LDF）2007 年 諾華 已到期/阿德福韋（ADV）2005 年 GSK 已到期/干擾素干擾素 干擾素 alfa-2b 1999 年 Cain、哈藥等 已到期 751 干擾素 al

62、fa-2a 2002 年 上海騰瑞 已到期 497 聚乙二醇干擾素 alfa-2a 2003 年 羅氏 已到期 7164 干擾素 alfa-1b 2003 年 Ternary 等 已到期 2177 聚乙二醇干擾素 alfa-2b 2004 年 默克、特寶 已到期 6473 重組細胞因子衍生蛋白 2018 年 杰華生物 2023 到期 7605 資料來源：騰盛博藥招股說明書，Insight，湘財證券研究所 療效對比方面：當前治療方案均無法達到臨床治愈終點，HBsAg 轉陰率均較低，PegIFN 類藥物較 NAs 藥物消失率高，消失率分別為 3-7%，0-3%。Anti-HBe 血清轉換指標來看干

63、擾素臨床數據高于 NAs 藥物。但 PegIFN 類藥物耐受性較差。從基本治療終點來看，NAs 藥物臨床數據普遍高于 PegIFN 類藥物。長期用藥來看，二代替諾福韋在耐藥發生率及副作用方面大幅改善。23 圖圖 3939 HBeAg 陽性陽性 HBV 48-52 周臨床數據周臨床數據 圖圖 4040 NAS 治療治療 HBV 累積耐藥發生率累積耐藥發生率 資料來源：EASL 臨床實踐指南 2017，湘財證券研究所 資料來源：EASL 臨床實踐指南 2017，湘財證券研究所 政策影響：創新藥醫保談判節奏加快，具備顯著臨床價值的產品放量節奏加快。仿制藥價格整體走勢趨于平穩。圖圖 4141 2020

64、 NAS 部分部分藥物醫保談判藥物醫保談判價格變動價格變動 圖圖 4242 恩替卡韋樣本醫院銷售額及單價恩替卡韋樣本醫院銷售額及單價變化趨勢變化趨勢 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 資料來源：公開資料，湘財證券研究所 我們認為乙肝市場核心增長動力來自于新型療法產品管線上市，實現功能性治愈突破，巨大未滿足市場得以激活，保持測算市場規模主要假設如下 1、預計到 2025 年功能性治愈產品有望上市，市場需求將被激活。定價方面最終的定價需綜合多方因素如最終的治愈率比例高低、副作用程度等因素，參考當前長效干擾素 3.5 萬治療費費用，給予 2 倍價格溢價，以定價 7 萬元測算，考慮納入醫保每兩年降幅

65、在 10-30%，到 2030 年，滲透率達我們到6.4%，市場規模將超過 600 億元。2、當前 NAs、干擾素療法市場已經相對成熟，尤其是 NAs 市場，幾輪集采過后，市場已經充分洗牌，我們認為當前價格體系及競爭格局已經非常穩定，該領域市場處于底部區域，市場規模下滑空間有限，未來有望恢復至低單32%14%41%3%29%7%32%7%17%40%56%0.50%22%60%77%0.50%21%67%68%2%15%17%51%0%21%76%68%3%10%64%72%1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%Anti-HBe血清學轉換HBV DNA6080IU/ml

66、ALT復常率HBsAg消失率PegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADV TDFTAF24040.200383170.50049111.2067181.2070291.2001020304050607080LAMADVTBVETVTDFTAF1 yr2 yr3 yr4 yr5 yr17.412.14.53.414.56.92.82.1024681012141618202018201920202021銷售額單價 24 位數增長。圖圖 4343 慢性乙肝治療藥物慢性乙肝治療藥物市場規模測算市場規模測算 資料來源：湘財證券研究所，沙利文 圖圖 4444 慢性乙肝慢性乙肝不同不同治療藥

67、物市場規模測算治療藥物市場規模測算 資料來源：湘財證券研究所，沙利文 2019201920202020202120212022E2022E2023E2023E2024E2024E2025E2025E2026E2026E2027E2027E2028E2028E2029E2029E2030E2030E總人口數14.1014.1214.1314.1114.1014.0814.0714.0614.0414.0314.0114.00乙肝累計感染人數（萬人）726071407030692068106700658064506300615059805800感染率5.15%5.06%4.98%4.90%4.83

68、%4.76%4.68%4.59%4.49%4.38%4.27%4.14%乙肝確診人數(萬人)2360271030903390.83745.54020427745154725492050835220診斷率33%38%44%49%55.00%60.00%65.00%70.00%75.00%80.00%85.00%90.00%接受治療人數330363399.3440.804486.915522.6855.41128.751417.524603558.14176治療率13.0%13.0%13.0%20%25.0%30.0%50.0%70.0%80%治愈人數85.54225.75425.25984177

69、9.052505.6治愈率10%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%治療人數凈值33036339944148752385510431192203525742397長效干擾素長效干擾素滲透率（%）1.30%1.40%1.50%1.80%1.80%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%1.85%長效干擾素治療人數（萬人）4.35.16.07.98.89.715.819.322.037.647.644.3年治療費用（元）3500024600246002460021648216481731817318100761007640304030長效干擾素市場規模（億元）長效

70、干擾素市場規模（億元）151513131515202019192121272733332222383819191818核苷酸類市場規模（億元）核苷酸類市場規模（億元）87.287.2787886869494103103113113123123126126128128131131133133136136新型治療藥物市場規模（億元）新型治療藥物市場規模（億元）29.929.973.073.0200.2200.2455.8455.8504.5504.5601.3601.3年治療費用（元）700007000056000560003920039200滲透率0.5%1%3.0%4.0%5.0%6.4%治療

71、人數4103681129153乙肝藥物市場規模合計(億元)乙肝藥物市場規模合計(億元)10210291911001001131131221221331331811812322323513516256256576577557550100200300400500600700800201920202021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E長效干擾素市場規模（億元）核苷酸類市場規模（億元）新型治療藥物市場規模（億元）25 4 NASH 治療藥物空白治療藥物空白將被改寫將被改寫，巨大市場需求，巨大市場需求得以得以激活激活 4.1

72、NASH 流行病學流行病學 非酒精性脂肪肝?。∟on-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷。單純性非酒精性脂肪肝逐步發展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH），逐漸引起肝纖維化，最終發展為肝硬化甚至肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）。全球約有 1/4 的成年人患有非酒精性脂肪肝。目前認為 NASH 是非酒精性脂肪肝病進展為肝硬化、肝細胞肝癌、肝衰竭等終末期肝病的重要環節，約 10%20%的單純性脂肪肝如不進行早期干預治

73、療可以進展為 NASH。根據相關研究，非酒精性脂肪肝病患者隨訪 10-20 年肝硬化發生的概率為 0.6%-3%，而 NASH 患者 10-15 年內發生肝硬化的概率高達 15%-25%，因此對于非酒精性脂肪肝病的早期治療格外重要。圖圖 4545 非酒精性脂肪肝疾病進展非酒精性脂肪肝疾病進展 資料來源：NASH Mechanisms,Model,Medical Treatment Frontiers in Phamacology，湘財證券研究所 據弗若斯特沙利文報告，全球 NASH 患病人數從 2016 年的 3.1 億人已上升到 2020 年的 3.5 億，2021-2030 年，全球 NA

74、SH 患病人數將持續增長，預計 2030 年將達到 4.9 億人。26 中國 NASH 患病人數呈上升趨勢，據弗若斯特沙利文報告，2020 年已達到 3,870 萬人，2021-2030 年，中國的 NASH 患病率將以更快的速度增長，2030 年將達到 5,550 萬人。圖圖 4646 全球全球 NASH 患病患病人數人數（億人）（億人）圖圖 4747 中國中國 NASH 患病患病人數人數（百萬人）（百萬人）資料來源：派格生物招股書，沙利文，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021，湘財證券研究所 資料來源：派格生物招股書，沙利文，Nat Rev Gastroen

75、terol Hepatol 2021，湘財證券研究所 盡管 NASH 的流行率和嚴重的潛在臨床后果不斷上升，但目前還沒有針對這種疾病獲得許可的治療方法，治療方案依賴于生活方式的改變，主要是減肥。圖圖 4848 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝防治指南防治指南 資料來源：非酒精性脂肪性肝病防治指南 2018，湘財證券研究所 3.13.23.33.43.513.623.743.863.984.114.254.394.544.694.85012345634.535.336.237.138.739.741.343.144.24647.249.250.552.555.50102030405060NAFLD/

76、NASH3-6個月后無明顯改善 27 4.2 NASH 治療藥物空白歷史將被改寫治療藥物空白歷史將被改寫 NASH 是一種發病機制復雜的慢性代謝疾病，新藥開發一直面臨巨大挑戰，大量項目遭遇臨床失敗。非酒精性脂肪肝疾病發病機制最早在 1980 年提出脂肪累積與肝損傷、炎癥和纖維化的 NASH 理論，1998 年提出 NASH 發病機制的“二次打擊”學說，第一次打擊來自于脂肪累積和變性，第二次打擊是暴露于炎癥因子和代謝副產物，最后導致細胞死亡、炎癥和纖維化。隨著臨床和基礎研究的深入，人們發現“二次打擊”的假說過于簡單化了，NASH 其實是多種風險因素，多種細胞類型和多種組織器官平行相互作用的結果，

77、也就是所謂的“多重平行打擊”理論，風險因素包括胰島素抵抗、氧化應激、激素失調、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細胞?；谝陨蠙C制理論，NASH 藥物開發路徑主要針對代謝異常、炎癥、纖維化 3 個方向，其中代謝類又分為脂質代謝、糖代謝和膽酸代謝相關靶點。圖圖 4949 NASHNASH 藥物開發作用機制藥物開發作用機制 資料來源：Therapeutic pipeline in nash Nature Review 2021，湘財證券研究所 從靶點來看，熱門靶點包括法尼醇 X 受體(FXR)是一種核受體，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達。FXR 可調控多個涉及脂質

78、代謝、炎癥和纖維化的抗炎癥抗纖維化脂代謝脂毒性和細胞死亡 28 基因表達。GLP-1 受體激動劑,廣泛用于 2 型糖尿病的治療。越來越多的證據發現，這類藥物可改善 NASH 患者的肝臟脂肪含量。圖圖 5050 全球全球 NASH 在研項目靶點分布在研項目靶點分布 資料來源：Insight，湘財證券研究所 據 Insight 數據庫統計，目前全球有超 200 個 NASH 新藥項目在研，其中有超過 100 個項目處于臨床開發階段。輝瑞、諾華、禮來、BMS、強生、諾和諾德等頭部企業布局多個臨床項目。圖圖 5151 全球部分全球部分 NASH 進入二進入二/三期臨床項目三期臨床項目 資料來源：Ins

79、ight，湘財證券研究所 藥品成分靶點研發機構全球狀態內地狀態 特殊審評通道Saroglitazar MagnesiumPPAR|PPARZydus/印度卡迪拉臨床III期-奧貝膽酸FXR住友/Intercept臨床III期-美國:優先審評，快速通道，加速審批;EMA:附條件批準LanifibranorPPAR|PPAR|PPARD Inventiva/正大天晴臨床III期-美國:快速通道，突破性治療AramcholSCD1Galmed/Samil臨床III期批準臨床MSDC-0602KMPCCirius 臨床III期-ResmetiromTHRBMadrigal/羅氏制藥/VIA臨床III期

80、-司美格魯肽GLP1R諾和諾德臨床III期臨床III期中國內地:突破性治療;美國:優先審評SelonsertibMAP3K5吉利德臨床III期-CenicrivirocCCR5|CCR2艾伯維/武田臨床III期-ElafibranorPPAR|PPARDGenfit/益普生/Terns臨床III期-美國:突破性治療EfruxiferminFGFR21Akero/安進制藥臨床II期-CotadutideGLP1R|GCGR阿斯利康/MedImmune臨床II/III期臨床II/III期BelapectinLGALS3Galectin 臨床II/III期-美國:快速通道司美格魯肽GLP1R諾和諾德

81、制藥臨床II期-中國內地:突破性治療;美國:優先審評替爾泊肽GLP1R|GIPR禮來制藥臨床II期-美國:優先審評SeladelparPPARDCymaBay/強生制藥臨床II期-美國:突破性治療LeronlimabCCR5CytoDyn臨床II期-美國:快速通道，突破性治療NamodenosonADORA3Can-Fite/康哲藥業臨床II期-美國:快速通道ClesacostatACCase輝瑞制藥臨床II期臨床II期美國:快速通道AXA1125Axcella Health臨床II期-美國:快速通道HM15211GIPR|GCGR|GLP1R韓美制藥臨床II期-美國:快速通道氘代吡格列酮Po

82、xel，DeuteRx臨床II期-美國:快速通道 29 近期 Efruxifermin 2b 臨床數據表現優秀：Efruxifermin 是基于人體免疫球蛋白 G1 的 Fc 片段與成纖維細胞生長因子 21（FGF21）融合多肽的長效FGF21 類似物，能夠模擬內源性 FGF21 在其與-Klotho 和 3 種 FGF 受體（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受體復合物上的平衡效價。在第24 周時，efruxifermin 28mg 和 50mg 劑量組均達到了研究的主要終點，50mg(41%)和 28mg(39%)組表現出至少一個階段的肝纖維化改善且NASH 沒有惡化，是安

83、慰劑組(20%)的 2 倍 圖圖 5252 NASH 主要在研藥物臨床數據主要在研藥物臨床數據:纖維化改善纖維化改善 資料來源：Akero Phase 2b HARMONY Readout Presentation 2022，湘財證券研究所 此外，研究也達到了次要終點：50mg(76%)和 28mg(47%)組表現出 NASH 緩解，而纖維化沒有惡化，是安慰劑組(15%)的 3-5 倍，50mg(41%)和 28mg(29%)組患者達到了肝纖維化改善和 NASH 緩解兩個終點，是安慰劑組(5%)的 6 至 8 倍。30 圖圖 5353 NASH 主要在研藥物臨床數據主要在研藥物臨床數據:NAS

84、H 緩解緩解 資料來源：Akero Phase 2b HARMONY Readout Presentation 2022，湘財證券研究所 據不完全統計，國內共有 89 個在研項目，大部分項目尚處于早期階段。從開展項目數量來看正大天晴、歌禮及眾生等公司布局項目較多。如拓臻生物的 FXR 激動劑 TERN-101、THR-激動劑 TERN-501、VAP-1 抑制劑 TERN-201，君圣泰的 bile acid 類似物 HTD1801，康哲藥業的 A3R 激動劑 CF102，眾生藥業的 ZSP160、PPAR/激動劑 ZSP0678 等。近期正大天晴超 3 億美元引進 NASH 新藥泛 PPAR

85、 激動劑 lanifibranor，豐富其在 NASH 領域的布局。31 圖圖 5454 肝癌在研免疫單藥管線肝癌在研免疫單藥管線 資料來源：Insight，湘財證券研究所 目前，NASH 藥物治療一片空白，FDA 尚未正式批準用于治療 NASH 的藥物，全球僅有一款針對該疾病領域的治療藥物在印度獲批，市場需求巨大。據弗若斯特沙利文報告，隨著創新藥物逐步商業化，預計 2030 年將達到 322 億美元。全球非酒精性脂肪肝病市場規模。中國 NASH 市場規模也將達到 355億元。圖圖 5555 全球全球 NASH 市場規模市場規模（億（億美元美元）圖圖 5656 中國中國 NASH 市場規模市場

86、規模（億元億元）資料來源：派格生物招股書，沙利文，湘財證券研究所 資料來源：派格生物招股書，沙利文，湘財證券研究所 藥品成分研發機構靶點全球狀態內地狀態 特殊審評通道最新動態LanifibranorInventiva/正大天晴PPAR|PPAR|PPARD臨床III期-美國:快速通道，突破性治療ElafibranorGenfit，益普生制藥，Terns PharmaceuticalsPPAR|PPARD臨床III期-美國:突破性治療失敗ASC41歌禮制藥有限公司THRB臨床II期臨床II期HPG1860雅創醫藥FXR臨床II期臨床I期2021-10-24西格列他鈉微芯生物PPAR臨床II期臨床

87、II期2021-10-20小檗堿熊去氧膽酸鹽君圣泰生物FXR臨床II期-美國:快速通道2017-10-27TERN 501拓臻生物/TernsTHRB臨床II期-2022-06-08TERN 101拓臻生物/TernsFXR臨床II期-2020-03-13HEC96719東陽光藥業FXR臨床II期臨床II期2021-07-27Namodenoson康哲藥業/Can-FiteADORA3臨床II期-美國:快速通道2022-08-23Denifanstat歌禮制藥/SagimetFASN臨床I/II期-ZSP1601眾生藥業/藥明PDE臨床I/II期臨床I/II期AP025正大天晴/安源FGF21

88、臨床I期臨床I期TQA3563正大天晴臨床I期臨床I期TQA3526正大天晴FXR臨床I期臨床I期中國內地:特殊審批AP026正大天晴/安源FGF21|GLP1R臨床I期-ASC43F歌禮制藥THRB|FXR臨床I期-ASC42歌禮制藥FXR臨床I期批準臨床HS-10356豪森藥業臨床I期臨床I期ZSP0678眾生藥業/藥明PPAR臨床I期臨床I期TDI01正大天晴ROCK2臨床I期-2020-09-02ENN0403軼諾臨床I期臨床I期2021-12-20XZP-6019四環醫藥/軒竹臨床I期臨床I期2021-09-21XZP-5610四環醫藥/軒竹FXR臨床I期臨床I期2021-04-14171819201922294269107159207250288322050100150200250300350566778911163261109174253355050100150200250300350400