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1、127鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新全球兒科藥產業研究及投資機會作者：Ginger、陳李星、戴有文128鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新兒科藥市場與跨境合作趨勢（國內篇）一、全球兒藥市場平穩增長 中國位居第二2019 年全球兒科藥物及疫苗市場估值約為 1220 億美元，預計于 2025 年到達 1410 億美元，年復合增長率為 2.4%。目前兒科藥物市場增長平穩，美國依舊是最大的兒科藥物市場，中國緊隨其后，印度及歐盟國家亦有巨大消費潛力。二、中國兒童就診量增長迅猛 兒科藥市場持續擴容1、兒童就診量增長迅猂。中國作為全球第二大兒科藥市場，2019 年國民經濟和社會發展統計公

2、報數據顯示，2019 年末，全國 0-15 歲人口為 24977 萬人，占總人口的17.8%；16-59 歲人口為 89640 萬人，占 64.0%；60 歲及以上人口為 25388 萬人，占 18.1%，其中，65 歲及以上人口為 17603 萬人，占 12.6%。隨著我國“全面二胎”政策的落實，疊加環境污染等問題，我國兒科門急診率長期居高不下，綜合醫院兒科門急診量增長迅速，兒童年齡越小患病率與就診率越高。衛計委預測，未來每年將新增新生兒 300-400 萬人，到 2024 年兒童人口有望達到 2.69 億人。最近五年我國醫療機構(不包括診所、衛生所、醫務室和村衛生室數據)兒科門急診人數已超

3、過 3 億人次/年，占全部門急診人數的 9%以上。2、兒科藥市場持續擴容。目前我國兒童用藥市場規模約占整個醫藥行業 5%，而我國兒童人口占比約為 18%，兒童用藥市場遠未飽和，未來市場空間廣闊。兒童患病率較高的疾病主要是呼吸系統疾病和消化系統疾病。統計數據顯示，2016年我國 0-14 歲兒童患者群體中，兒童有進行藥物治療的疾病患病率前五名分別為感冒（74.7%）、發燒（59.8%）、咳嗽（56.0%）、消化不良（26.1%）和腸胃炎（19.9%）。來源：The 2020-2025 World Outlook for Pediatric Drugs and Vaccines，美柏醫健整理來源：

4、2019 年國民經濟和社會發展統計公報129鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新兒童常見疾病分布情況（統計樣本量 N=2949）來源：2016 年兒童用藥安全調查報告三、呼吸系統為主要適應癥與兒童患病率相對應，我國兒童用藥市場以呼吸系統用藥和消化系統用藥為主。2016 年兒童用藥安全調查報告數據顯示，我國兒童用藥市場中，呼吸系統用藥、消化系統用藥、抗感染用藥和營養補充劑的市場份額分別為39.2%、20.5%、17.6%和 15.8%，呼吸系統用藥市場占比遠高于其他治療領域用藥。四、國內企業直追外資品牌，濟川藥業一馬當先長期以來，我國兒童用藥市場約 90%的份額被外資品牌把持，兒藥品牌也是

5、外資企業領先。不過近年來，國內藥企強力打造國內自主品牌，奮力直追外資企業。目前，中國兒童用藥品牌主要有999小兒感冒、美林、護彤、小快克、優卡丹、好娃娃等，主要企業有華潤三九、強生、葵花藥業、三精制藥等，其中治療疾病主要為兒童感冒、消化不良、止咳化痰等。我國兒童用藥市場治療領域分布情況來源：2016 年兒童用藥安全調查報告國內 22 個重點城市藥店小兒感冒 TOP20 用西藥零售額競爭情況來源：米內網 130鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新國 15 家兒科上市公司銷售數據及拳頭產品來源：各大公司 2019 年年度財報 美柏醫健整理五、國內政策利好兒科藥研發2018-2019 年，兒童

6、藥的利好政策不斷，除了鼓勵研發、優先評審、加強醫院配備、招標采購直接掛網外，在二胎全面放開的政策紅利之下，兒童用藥市場也成為了熱門行業。131鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新六、兒科藥企業核心優勢分析企業想長期占領市場，一方面依賴企業品牌、醫保報銷、銷售網絡等組成的強大的營銷體系，其中 OTC 則更依賴品牌本身，而處方藥則更多依賴醫藥報銷比例和對醫生的學術推廣能力；另一個方面，也是真正核心的，則是對治療疾病本身具有顯著療效和最小副作用的藥物。與兒童藥發展相關的國家鼓勵政策來源：一品紅藥業 2019 年年度財報132鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新 1、葵花藥業：主打品牌先行

7、戰略典型代表是葵花藥業，其在 2019 年年度財報中提到：“兒童藥戰略是公司第一戰略，公司持續聚焦資源做戰略投入，不斷完善產品結構，已經構建起了“產品力、產品線力、傳播力、品牌力”的綜合領軍優勢，獲得了渠道端、消費端的信任優勢”。但畢竟葵花產品以 OTC 產品為主，并不是所有企業可以效仿。3、一品紅藥業：自研引進結合，強化產品管線在國家鼓勵新藥創新及加強處方藥推廣監管的大背景下，具有核心競爭力的銷售產品是企業實現長期發展的基石。在眾多2、濟川藥業：獨家品種，醫保報銷助力對于醫院營銷體系的處方藥，產品被納入醫藥報銷是營銷體系中很重要的環節更重要的一部分。例如濟川藥業的小兒豉翹清熱顆粒，在衛計委發

8、布的流行性感冒診療方案（2018 版）中，明確將小兒豉翹清熱顆粒列為預防和治療兒童流感的推薦用藥。而濟川藥業 2019 年財報顯示，濟川藥業兒科類收入 15.249 億元，其中小兒豉翹清熱顆粒是主要貢獻者?？ㄋ帢I主導的魔法小葵花登錄央視少兒頻道來源：CCTV 節目官網來源：濟川藥業 2019 年年度財報133鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：一品紅藥業 2019 年年度財報兒科上市公司研發管線中，較為突出的是一品紅藥業，在一品紅藥業 2019 年年度財報中顯示，公司以兒童臨床需求為導向，采取License-In、合作開發與自主研發等模式相結合，致力于兒童用藥的全面技術創新，不斷

9、提高藥物微粉化技術、顆粒掩味技術、延遲釋放技術、微丸包衣技術等關鍵技術，以提高兒童專用制劑的研發水平，研制口感佳、安全性高、劑量精準的兒童藥物，重點解決兒童用藥依從性差、安全隱患多等臨床難題。目前，公司研發管線共有 19 個兒童專用藥項目，涵蓋癲癇、流感、哮喘等多種高發疾病，可為廣大臨床患兒提供優質產品。七、中國兒科藥發展挑戰分析我國兒童用藥配備不足，呈現“三少兩多”的市場特點，一是兒童專用藥品種少、劑型少、劑量規格少、普藥多、不良反應情況多。二是兒童藥藥品口感不好，用藥依從性差，長期存在“用藥靠掰，劑量靠獫”，“小兒酌減”情況，兒童濾用藥物嚴重損害了134鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健

10、創 新本文作者：戴有文，美柏醫健中國區域商務拓展總監，專注醫療健康領域中國與海外的合作，與中國醫藥上市公司保持密切聯系，洞悉行業跨境合作領域動向。文獻及數據引自：1、The 2020-2025 World Outlook for Pediatric Drugs and Vaccines Professor Philip M.Parker,Ph.D.INSEAD2、2019 年國民經濟和社會發展統計公報國家統計局3、2019-2025 年中國兒童藥品行業市場競爭格局及未來發展趨勢報告智研咨詢4、2016 年兒童用藥安全調查報告國家食品藥品監督管理總局南方醫藥經濟研究所5、兒童藥物臨床試驗的發展及

11、現狀吳娟6、葵花藥業 2019 年年度財報7、濟川藥業 2019 年年度財報8、一品紅藥業 2019 年年度財報9、亞寶藥業 2019 年年度財報10、FDA 官網11、美柏醫健數據庫兒童健康。其中我國兒童用藥超說明書使用問題突出，用藥不合理比例達 12%-32%；同時我國兒童使用成人藥現象普遍，醫生在開藥時經常采取成人用藥劑量酌情減半等方法。數據顯示，我國兒童用藥不良反應率是成人的 2 倍，新生兒用藥不良反應率是成人的 4 倍，用藥不當造成我國每年約 3 萬名兒童聽力受損。對于兒童藥的研發，兒童用藥臨床試驗受試者少、設計復雜、費用高昂且研發時間長，造成企業研發積極性不高。目前，呼吸系統、消化

12、系統和抗感染用藥占據了大部分的兒童用藥批文，前兩類占據藥品批文總數的 80%，許多同類品種批文扎堆嚴重，成分和功能雷同。但與之相對，精神疾病、免疫疾病、低齡腫瘤等適應群體相對偏小的品種卻非常稀缺。八、中國兒科藥產品引進（license in）機會分析2017 年 5 月中國國家食品藥品監督管理總局加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），7 月 10 日，為更好地滿足患者用藥需求，中國國家藥品監督管理局發布接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則（下稱指導原則），承認境外臨床數據，加速境外新藥在華上市。由此，引進海外已上市或者期/期在研產品，一來大大縮短上市時間，同時解決兒科藥因臨床入組難帶來藥

13、物遲遲未能上市的困局。而在一品紅藥業 2019 年年度財報中也提到“公司以兒童臨床需求為導向，采取 License-In、合作開發與自主研發等模式相結合，致力于兒童用藥的全面技術創新”，可以權益轉讓（License-In）已經成為企業自身發展必不可少的重要合作模式。因此，我們認為未來海外兒科藥跨境權益轉讓將在以下幾個方向迎來合作機會：1、海外呼吸領域、消化道領域、抗感染領域已上市產品，通過新產品及新劑型搶占紅海市場；2、具備緩控釋制劑、特殊的給藥途徑，例如經皮給藥、霧化經肺給藥吸入、口腔膜片的技術的平臺或者藥物；3、海外已上市但中國市場尚未教育和開發的癲癇、哮喘、多動癥(ADHD)、兒童腫瘤、

14、止血、皮炎、躁郁癥、血友病等新興領域藥物。最后，期待一批中國兒科藥企業在現有同質性強、產品優勢不足的環境中脫穎而出，為中國小朋友（尤其是兒童腫瘤、罕見病等領域）帶來更多高質量、副作用小的優秀藥物，并逐漸走向世界舞臺！135鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新兒科藥市場與跨境合作趨勢（國際篇上）引言兒童約占全球人口 26，但長期以來兒科藥開發及市場的價值被嚴重低估。我國因為“全面二胎”政策的逐步落實、環境污染等社會問題等，兒科藥市場持續攀升，2020 年預計為 225 億美元。然而，全國 7000 余家藥品生產企業，專門生產兒童藥的只有區區十幾家，兒童藥物劑型占總藥物制劑的不到 2%，存在

15、嚴重的供需不平衡?，F階段，50%以上兒科藥物沒有臨床數據參考，而是醫生根據經驗調整劑量進行標簽外給藥，可能導致無效甚至嚴重的副作用。2019 年全球兒科藥物及疫苗市場估值約為 1220 億美元，預計 2025 年到達 1410 億美元。在過去二十年中，各國監管機構做出巨大的努力鼓勵制藥公司開發兒科藥物。但是設計，招募和執行兒科臨床試驗以及確定合適的臨床終點仍然是一個挑戰。本報告上部分回顧了推動兒科藥領域向前發展的最新立法和激勵措施，提供了市場趨勢預測、中外治療領域布局差異性的械理、以及對潛在挑戰的分析。下部分將著重分析兒科藥龍頭企業案例以及全球兒科藥合作趨勢，并進一步提供兒科藥產業機會的見解，

16、旨在為國內企業兒科藥開發、產品引進及出海提供導航參考。一、中美引領全球市場，亞太地區為重要增長區域2019 年全球兒科藥物市場約為 1220 億美元，預計 2025 年到達 1410 億美元，年復合增長率為 2.4%。從地域上看，北美仍然是兒科藥物最大的單一區域市場，中國緊隨其后。BCC 研究數據顯示，兒科市場領域的增長目前主要由以中國為首的亞太地區帶動，預計未來幾年將占據更大的市場份額。其他快速增長的國家包括印度和東南亞地區國家。二、感染領域研究有降低趨勢，遺傳病和癌癥成為下一個爆破點世界衛生組織數據顯示，肺炎或其他急性呼吸道感染是全球兒童死亡的主要原因。從 2013 年至今，FDA 兒科藥

17、貼標主要也是分布在感染領域上?，F有治療方法有效安全地控制了很多傳染性疾病，但抗生素耐藥性越來越普遍，成為下一個需要攻破的重點挑戰。傳統的高需求領域炎癥，心血管，呼吸道，糖尿病等也有不少藥物獲批，是各大制藥公司相繼布局的重點。圖表一：2020 年兒科藥物全球市場預測公開資料整理136鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖表二：FDA 兒科藥貼標數疾病領域分布數據來源：FDA 官網數據庫與之形成鮮明對比，PhRMA 臨床試驗研究數據顯示【1】，遺傳病和癌癥兒科藥物研究占到了 34%，甚至超過了感染類疾病藥物的研究數量。皮膚病類和精神病類藥物也是近年來研究的重點。圖表三：兒科藥臨床實驗疾病領域

18、分布數據來源：Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)137鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新遺傳病的開發和近幾年基因療法的發展以及罕見病激勵政策密不可分。兒童癌癥有 12 種類型，亞型則超過 100 種，其中最為常見的包括白血病，淋巴瘤和腦瘤。歸功于癌癥研究和治療的進步，80以上的癌癥兒童存活可達到 5 年或更長時間【2】。兒科精神病藥物目前獲批最多的是用于治療小兒多動癥的藥物，其它如抗抑郁，抗焦慮，人格分裂癥等藥物獲批得不多，還無法滿足市場需求。三、政策利好持續發力，2019 年兒科藥貼標數創歷史新高兒科藥物貼

19、標數從 2013 年來有增長趨勢，2019 年再創歷史新高，有 68 種兒科藥貼標。這和監管機構對兒科藥開發的支持息息相關。圖表四：FDA 兒科藥物貼標數（2013-2019）數據來源：FDA 官方數據庫圖表五：全球兒科藥監管法律法規數據來源：American Course on Drug development and Regulatory Sciences,Pediatric Drug Development Workshop美國作為兒科藥物立法監管最早的國家，1997 年便頒布法案給予了兒科藥更長的專營排他的權利。2012 年，美國國會通過了美國食品藥品監督管理局安全及創新法案(FDAS

20、IA)，其中將兒科研究平等法案(Pediatric ResearchEquity Act,PREA)和 最佳兒童藥物法案(Best Pharmaceuticals forChildren Act,BPCA)對兒科藥物研發的影響定為永久性法律，即采用胡蘿卜(BPCA)加大棒(PREA)軟硬兼施的策略，促進兒科藥物研發和鼓勵將兒科人群納入臨床試驗。PREA 要求除非 FDA 同意豁免或延遲，所有新藥申請均需在成人臨床二期結束會議后 60 天提交兒科研究計劃。BPCA 則規定申辦方若按 FDA 提出要求進行兒科人群臨床實驗，即使臨床結果未能給出定論（比如禮來的 Cymbalta 度洛西?。?，仍可獲得

21、 6 個月的市場獨占。此外，FDASIA 法案也推出了罕見兒科疾病藥物開發商優先審評券（PriorityReview voucher;PRV）計劃，PRV 持有者可獲得之后任何一種新藥品的優先審批。自通過以來，該計劃引起了眾多尋求罕見兒科疾病治療方案藥企的極大興趣，BioMarin 于 2012 年獲得第一張 PRV，五個月后以 67.5 億美元的高價出售。迄今為止，已有十多家藥企獲得 PRV。兒科藥物概念在西方發展得比較早，美國和歐盟等發達國家已相應出臺了鼓勵兒科藥開發的政策，積累了相對成熟的政策法規經驗。圖表六：美國兒科藥法律法規進展示意圖數據來源：American Course on D

22、rug development and Regulatory Sciences,Pediatric Drug Development Workshop138鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新歐盟 2007 年 1 月 27 日設立了兒科藥品管理條例，規定自 2008 年 7 月 26 日起，所有新藥申請必須提交兒童藥物研發計劃，自 2009 年 1 月 26 日起，新適應癥、新處方、新劑型的補充申請也必須包括兒童用藥研制計劃。中國作為世界第二大的兒科藥市場，也在吸取美國和歐盟等地區經驗，發布了 兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則，中國國家處方集（兒童版）等指導文件，進一步摸索兒科法律法規

23、制定的途徑，提供兒科藥開發的附加價值。四、大型藥企主導市場，吉利德兒科貼標數位居榜首國際兒科藥物市場競爭劇烈，基本由大型醫藥公司主導，吉利德，葛蘭素史密克，默沙東，艾爾建，強生等公司從 2013 年至今完成了多款藥物的兒科臨床試驗。布局的主要領域有感染性疾病，呼吸道疾?。ㄏ?，消化道疾病，止痛藥，抗癌藥及疫苗等?？v觀 2019 年 FDA 批準的 68 個兒科貼標，抗病毒類藥物位列榜首，心血管類疾病藥物和小兒多動癥類藥物屬于熱門領域。而 FDA 2019 年給予的 10 種兒科藥物市場專有權也全部被大型藥企納入囊中?？梢娪捎谘邪l經費高，技術難度大，及臨床試驗對象招募困難等原因，初創公司進入兒

24、科藥物領域難度較高。圖表七：FDA 兒科藥貼標數（按公司分）數據來源：FDA 官網數據庫圖表八：FDA兒科藥市場專有權授予（2019年）數據來源：FDA 官網數據庫139鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新從臨床管線來看，排名前十的也是大型藥企，強生一躍成為榜首。圖表九：全球兒科藥臨床數（按公司分）數據來源：Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)五、臨床研究孤兒藥占比約 30%，大型企業加大兒科專用藥研發力度PhRMA公布的數據顯示，全球兒科藥物臨床研究共597項，其中針對成人和兒科的藥物為317項，兒科專用藥物有

25、280項；孤兒藥研究有 168 項，非孤兒藥有 429 項。針對本次分析，我們把擁有多于兩個兒科藥物在研的企業定義為 A 類企業（289家），以大中型企業為主，其它為 B 類企業（308 家）。孤兒藥的政策優惠包括優先審批、上市后可獲得美國市場 7 年獨占權、PDUFA 費用免除（約 200 萬美元）、臨床試驗在美國進行可以獲得 50%的課稅津貼等，這些鼓勵政策極大地激發了藥企開發孤兒藥的熱情。孤兒病在美國的定義是患病人數需少于 20 萬，主要集中在遺傳病和癌癥領域。孤兒藥的患者數很少，定價往往會比其他藥物高，兩者相平衡后，從已上市產品的銷售來看也很樂觀，比如渤健用于治療脊髓性肌萎縮癥的兒科藥

26、物Spinraza，其2019年的銷售額為20.97億美元，相比 2018 年增長了 22%。圖表十：全球兒科藥臨床研究（按適應癥分）數據來源：Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)140鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新比較 A 類和 B 類企業可以看出，A 類企業屬于中大型企業，普遍擁有更多的資源和經驗，臨床研究更多偏向兒科專用（超過 50%），實現精準治療。而 B 類企業會優先考慮兒童和成人雙管齊下的策略來降低風險，利用有限的資源達到預期收益。六、中外企業 FDA 注冊中國開展臨床的申報數持平，以感染領域為

27、主Clinicaltrials.gov 臨床數據顯示，目前在中國開展兒科藥物研究共有 501 項，其中同時針對成人和兒科的研究占 62.5%，共 313 項，兒科專用藥物研究有 188 項。本報告分析的主體是兒科專用藥物臨床研究，其中 93 個申報方是中國企業，95個是國外企業，基本持平。從疾病領域來看，42%的臨床研究針對感染領域，覆蓋了兒科常用的百白破，流感，肺炎，腦膜炎等。值得指出的是，和在海外開展的臨床實驗對比，中國開展的臨床實驗感染、手足口病治療、發育型疾病和眼病的研究數目比重相對更多，但癌癥藥物、皮膚病藥物研究相對較少，遺傳病等孤兒病還處在空白期。圖表十一：兩類企業臨床各階段兒科專

28、用藥比例比較數據來源：Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)圖表十二：中外開展臨床研究分布對比數據來源：https:/clinicaltrials.gov/；Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)141鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新值得注意的是，國外企業在中國開展的臨床實驗，和在海外開展的臨床側重點大相徑庭，并沒有積極開展遺傳性疾病及腫瘤領域的布局（對比圖表三），而是更注重感染類，神經系統類（抗癲癇），心血管類藥物（心衰，降壓）等符合中

29、國市場需求的研究，為后期進入中國做準備。國內企業則占領了手足口病、眼科疾病、呼吸道疾病等高點，感染類疾病藥物開發也在不斷和外企靠近。從研發階段分布來看，雖然臨床三期研究還是以海外企業為主，國內企業主導的早期臨床數目均高于國外藥企，這和國內企業近年來研發創新能力的突飛猂進以及積極進行國際化布局的趨勢相吻合。七、兒科臨床設計復雜，患者招募面臨巨大挑戰盡管兒科藥開發法律法規的推行取得可喜的成效，兒科藥市場需求遠沒有得到滿足。資源貧乏地區由于經濟條件受限及醫療保健系統分散，更加劇了需求缺口。圖表十三：中外企業在中國開展的臨床研究分布對比（按疾病領域）數據來源：https:/clinicaltrials

30、.gov/圖表十四：中外企業在中國開展的臨床研究分布對比（按臨床階段）數據來源：https:/clinicaltrials.gov/142鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新本文作者：Ginger 博士，美柏醫健投資分析總監，德州醫學中心及哥倫比亞大學咨詢俱樂部顧問。曾就職霍華德 休斯醫學研究所及MD 安德森癌癥中心，期間參與的腫瘤腦轉移臨床前研究獲得美國國立衛生研究院 RO1、Susan G.Komen、日本大鵬制藥等資助。陳李星，美柏醫健投資分析師。凱基研究生院及 Drucker 管理學院雙碩士。曾作為研究生顧問為 Samumed 及 SomaLogic公司提供過戰略咨詢服務。在兒科

31、藥物劑型缺失的情況下，約 50%的兒童藥物是醫生通過 off label（標簽外使用）方式【3】，根據經驗調整成人劑量進行給藥，使得安全性和有效性都受到威脅。從國家藥品監督管理局發布的藥物不良反應監測來看，兒童中最常見的不良反應明顯高于普通人群。特別是抗感染藥物，普通人群的不良反應是 42.3%,兒童的發生率為 73%【4】。由此可見，兒科藥的臨床開展刻不容緩。然而，兒科臨床試驗的高成本和復雜性（如招募兒童、臨床試驗后勤、倫理、兒童快速生長造成的藥代動力學等的變化）等是開發商面臨的最大挑戰。一些人口少的國家，或者某些小眾疾病領域，缺乏足夠的兒科人群參與到臨床實驗中來，也沒有相應的招募網絡及平臺

32、等基礎實施輔助。再加上監護人往往會擔心臨床實驗的風險性，或者考慮到對患者入學影響等因素參與度不高。兒科臨床實驗的設計也是重要的一個挑戰。由于肝腎等系統發育的不同，兒科患者不同年齡亞群之間的藥代動力學參數存在很大差異。因此，針對不同年齡階段的群體需要有特定的研究，對制劑的要求也相對來說更高。理想的方式是為不同年齡段的人群開發一種產品的多種配方，例如懸浮液，口服溶液，顆粒等，并進行相應的藥代動力學實驗。再者，兒科臨床的安慰劑使用和成人比更加受限。如果使用安慰劑，申辦者必須要有明確的停用標準，降低受試者使用安慰劑的頻率和時間。同時，也需要使用適當的臨床終點，收集諸如體重、身高，骨骼生長、性成熟等生理

33、指標數據以進行監管備案。事實上，Schmidt 于 2017 年發表了一項令人不安的研究【5】，他回顧了 2008 年至 2011 年間在美國進行的550 多次兒科臨床試驗，發現 40以上的研究從未完成或者從未發布結果。此外，兒童用藥開發發展中國家落后于發達國家，很大的一個原因是臨床試驗人才的短缺，以及前沿技術的差距，比如解決靜脈注射的局限性和兒童對針頭及氣味的強烈反感的透皮貼劑、口腔黏膜遞送、調味劑包衣的片劑等，采用微量采樣、稀疏采樣等策略以及計算機模擬仿真增加藥物開發的成功率。盡管存在挑戰，兒科藥物市場的潛力，監管機構的鼓勵政策，制劑技術的快速發展還是給企業發展提供了不可錯失的機會，具體細

34、節將在 行業研究|兒科藥市場與跨境合作趨勢（國際篇下）中進一步分析。同時，美柏醫健將于7月30日舉辦 全球兒科項目線上路演，歡迎關注美柏企業服務公眾號后續報名鏈接。敬請期待。參考資料：【1】Medicines in Development forChildren 2020 Report,PhRMA【2】Childhood Cancer Burden:AReview of Global Estimates,Lancet,2019,20(1):PE42-E53【3】Mei et al.BMC Pediatrics(2019)19:281【4】Pharmacol Res.2019 Oct;148:1

35、04412【5】Schmidt,C,Many Pediatric Studies Are a Waste of Time.2017143鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新兒科藥市場與跨境合作趨勢（國際篇下）行業研究|兒科藥市場與跨境合作趨勢（國際篇上）回顧了推動兒科藥領域向前發展的最新立法和激勵措施，提供市場趨勢預測、中外治療領域布局差異性的械理、以及對潛在挑戰的分析。本文從重點細分領域、需求引導下的劑型優化、創新治療方案等緯度進一步分析兒科藥市場機會，并著重解讀全球兒科藥合作趨勢及五大國際藥企兒科布局，旨在為國內企業兒科藥開發、產品引進及出海提供導航參考。一、呼吸及消化領域市場潛力加

36、速釋放，抗生素耐藥性有待攻克2016 年兒童用藥安全調查報告顯示兒童患病率較高的是呼吸系統(39.4%)和消化系統疾病(20.52%)【1】。復旦大學兒科醫院 10 年門診調查表明【2】，呼吸道疾病兒科門診次數從 2009 年的 28329 次增加到 2018 年101419 次，年均增長率為 15.2，其中支氣管炎是最常見，占總訪問量的 27.6，其次是肺炎（18.5）、哮喘（10.7），鼻炎（9.2）。世界衛生組織數據顯示，肺炎或其他急性呼吸道感染是全球兒童死亡的主要原因，其中肺炎占 5 歲以下兒童死亡總數的 15。呼吸道感染主要是依賴抗生素和抗病毒藥物，一項研究顯示急性上呼吸道感染門診

37、900 例兒童患者抗菌藥物使用率為 82%，常用抗菌藥物由高到低依次為阿奇霉素、頭孢他啶、頭孢克洛、阿莫西林和頭孢唑林【3】。除了呼吸道疾病，胃腸道感染也是使用抗生素藥物的重要領域。2020 年發表的一項針對 35167 個中國兒童患者的研究中顯示【4】，腹瀉兒童共計有 24.3%的抗生素使用率。從全球范圍來看【5】，腹瀉是五歲以下兒童第二大BCC 研究表明兒科抗感染藥全球市場預計將從 2019 年的 237 億美元增長到 2024 年的 292 億美元，復合年增長率為 4.3。葛蘭素史克的阿莫西林 Augmentin、默克的注射用厄他培南 Invanz、輝瑞的達托霉素 Cubicin 均獲得

38、兒科藥貼標，并占據抗生素全球兒科市場的主要份額。然而抗生素濾用使得耐藥性成為全球公共健康問題。到2050 年，預計抗生素耐藥導致的死亡數高達一千萬，超過了癌癥?？梢?，克服耐藥性的抗感染藥物開發迫在眉睫。圖表一：呼吸道疾病兒科門診次數圖片來源：Shi et al.BMCPediatrics(2020)20:115死亡原因，每年約有 17 億兒童感染，52.5 萬五歲以下兒童死于腹瀉。圖表二：抗生素處方比例數據來源：J Pediatr.2020 May;220:125-131.e5.144鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新然而，市場上已有抗生素的低價優勢成為了新一代抗生素進入市場的重要阻礙

39、，使得大型藥企紛紛撤出抗生素藥物的開發，一些成功獲得藥物批準的小型抗生素公司也沒有幸存下來，比如 Achaogen，Tetraphase、Paratek 等。這種大環境下，美國和歐洲陸續采取激勵措施推動制藥商開發抗生素。2020 年 7 月，輝瑞、禮來、拜耳、默克等聯手創建一家價值 10 億美元的企業，押注新型抗生素開發。傳統抗生素屬于廣譜藥物，新一代抗生素的研發受到腫瘤藥物的啟發，各大制藥公司開始精準抗生素的嘗試，開啟嶄新時代。比如 Summit Therapeutics 開發的 CDI 通過組織細胞分裂，特定殺死頑固的艱難梭菌，已處在臨床三期。Entasis Therapeutics 正在

40、開發針對不動桿菌耐藥性的組合藥物 ETX2514SUL，也進入了臨床三期。二、兒童哮喘病 13和交通污染相關，武田和艾伯維積極布局腸胃道領域抗生素外，小兒哮喘也是當下兒科呼吸道疾病藥物的熱點領域。2019 年柳葉刀研究表明【6】，每年診斷出的兒童哮喘病例 13與交通相關的污染有關。中國是交通污染相關哮喘最多的國家，共 760 萬例，其次是印度、美國、印度尼西亞和巴西。另一研究顯示7，1990 年中國哮喘的患病率 0.13到 1.34，城市男童患病率偏高，到2010 年，中國 0-14 歲兒童的總體哮喘患病率為 2.12，相當于 516 萬哮喘兒童。預計到 2020 年，這種差異將繼續，城市四歲

41、男童的哮喘率可能高達10.27。圖表三：2050 年死亡數預測數據來源：Antimicrobial Resistance:Tackling a crisis for the health and wealth of nations,Jim ONeill圖表四：全球估算 1-18 歲年齡段人口（A），哮喘發病率（B），平均二氧化氮濃度（C）圖片來源：Lancet PlanetHealth.2019 Apr;3(4):e166-e178145鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新緩解哮喘的療法比較成熟，多個公司已將成人藥物推廣至兒科使用，并且盡量往低年齡段覆蓋，同時進行進一步細分。如葛蘭素史密

42、克的哮喘藥物 Nucala 以嗜酸性表型哮喘為治療目標。治療哮喘的藥物也通過變換不同的劑型，如使用氣霧劑，干粉劑，片劑，針劑等等來到達不同的給藥目標和治療效果。在研的哮喘藥物也有不少進入臨床三期，將陸續上市。兒科腸胃道疾病的藥物的開發主要集中在結腸炎、克羅恩病、和食管炎，武田和艾伯維積極布局，已有幾款臨床三期產品在研。其中研究較多的靶點為 TNF，比如 Humira 和 Simponi，以及阻斷 47-MAdCAM-1 相互作用，比如 etrolizumab、SHP647、Entyvio 等。圖表五：臨床三期在研哮喘藥物數據來源：公開數據整理圖表六：在研腸胃道疾病藥物數據來源：公開數據整理14

43、6鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新三、液體到新型固體劑型的明顯轉變，口腔崩解片和速溶膜快速發展有效安全地治療兒童疾病需要適合兒童的藥物制劑。通常兒科藥配方具有以下關鍵屬性：活性藥物成分的生物利用度和功效充分且可預測、所有成分（包括輔料）的毒理學安全性、精確的藥物劑量、良好的接受性和藥物依從性（易吞咽、改善口感和針頭恐懼等）。兒科藥一般包括顆粒劑、片劑、口服液和混懸液等。盡管液體制劑對于低齡兒童吞咽更便利，也可精準控制劑量，但液體制劑中包含的輔料，例如防腐劑，抗氧化劑等存在安全隱患（雅培的 Kaletra 輔料中乙醇及丙二醇對新生兒的毒性風險，FDA 于 2012 年更改了藥物標簽）、

44、液體形式存在穩定性方面的問題，以及高運輸和儲存成本【8】。因此，近年來有從液體劑型到新型固體劑型的明顯轉變。2008 年，世界衛生組織建議嬰幼兒也使用固體劑型。2009 年，Thomson 等人發現 46的 2 歲兒童和 86的 5 歲兒童可順利吞咽 3 毫米的微型片劑。另一項研究表明，6 至 12 個月的兒童能夠吞咽 2 毫米微型片劑，并且表現出比甜味液體配方更好的接受度。對于 2 歲以下的嬰兒，口服崩解片是一個有潛力的發展方向，它結合了迷你片和速溶劑型的優勢 8。從液體制劑向固體制劑的轉變一個有力案例是歐盟心血管領域兒科藥物研究中，固體制劑占比為 70%，明顯高于液體制劑（19）【9】。分

45、散固體藥物劑型，如微型片劑（定義為直徑和高度均小于 3 mm 的片劑）、口腔崩解片、口腔速溶膜等具有快速入口后與唾液接觸即崩解的優勢，給兒科藥進一步擴大市場提供了機會?，F在上市的微型片劑的包括 Bayer Vital GmbH 開發的Orfiril long（丙戊酸）和 Enzym Lefax forte（胰酶）等?？谇凰偃苣ぐㄓ糜谥委熡杉毎拘曰瘜W療法引起的惡心嘔吐的Setofilm（Norgine BV）和 Zuplenz（Galena Biopharma），治療精神分裂癥的 RisperidonHexal Schmelzfilm（Hexal PharmaGmbH）。新穎的測量和給藥裝置

46、可進一步促進新型口服兒科藥物的市場，組合產品（藥梯組合）預計可以在不久的將來輕松地與新的電子醫療技術連接，進一步改善兒科藥物治療，實現精確劑量測量的口服藥物。圖表七：口服液藥物和可替代口服固體制劑藥物成本比較數據來源：Br J ClinPharmacol.2014 Nov;78(5):10801089.圖表八：新型給藥裝置的產品圖片來源：PEDIATRICSVolume 134,Number 2,August 2014147鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新四、標記物檢測和治療相結合成為兒科藥未來趨勢越來越多的企業開始關注標記物梲測和治療相結合的方法，實現精準治療。近年已批準幾種藥物用

47、于兒童，包括：2018 年 10 月，賽諾菲與合作伙伴再生元聯合宣布，FDA 批準抗炎藥 Dupixent 一項新的適應癥，用于治療 12 歲及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者。Dupixent 的治療和 2 型炎癥（包括特定類型哮喘）標志物水平的降低相關，包括FeNO、IgE、嗜酸性粒細胞趨化蛋白 3 等。2019 年 8 月，FDA 加速批準 Rozlytrek 的第二種適應癥，用于治療具有神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的 12 歲及以上兒童和成人患者。2019 年 9 月，GSK 的 IL-5 單克隆抗體藥物 Nucala 獲批用于 6-11 歲兒科患者重度嗜酸性粒細胞

48、性哮喘的治療。值得一提的是，Nucala 是美國市場唯一一個被批準用于該疾病 6-11 歲年齡段患者的靶向生物制劑。五、利用合作策略快速擴充產品線，實現國際化布局兒科藥研發企業利用合作、收購、授權策略，快速獲得創新產品，擴充產品線及市場潛力。例如 FDA 批準的首個治療兒童先天性肺動脈高壓的藥物 Tracleer 便是強生 300 億美元收購的 Acelion 的資產之一；仿制藥巨頭 Lupin 也和 MonoSol 達成合作協議，利用其膜劑平臺開發兒童用藥。1、2020 年 7 月，長春高新發布公告，擬以 2830 萬美元認購美國兒童藥研發企業 Brillian 公司優先股。認購完成后，長春

49、高新將持有該公司 42.14%的股份，成為最大股東。長春高新擬借助該公司的兒童藥平臺，快速打開國內外市場。2、EtonPharmaceuticals 于 2020 年 3 月宣布 500 萬美元及里程碑付款收購 Diurnal 旗下的藥物 Alkindi Sprinkle 的美國營銷權。Alkindi Sprinkle 作為第一個治療小兒腎上腺皮質功能不全(AI)藥物，歐洲現成的臨床數據可以通過 505(b)(2)新配方途徑申請 NDA 迅速上市，避免風險和前期投入，并且將擁有孤兒藥七年市場專營。同時 AI 患者需要長期使用Alkindi Sprinkle，將產生長期，高價值，持久的回報。Al

50、kindi Sprinkle 已經取得了 2020 年 9 月 29 日 FDA 的 PDUFA 期限，預估美國市場規模超過 1 億美元。3、Cerecor 于 2018 年 9 月宣布以 2660 萬美元收購 IchorionTherapeutics。Cerecor 是一家以成為孤兒病治療開發和商業化為目標的醫藥公司，而 Ichorion 專注于開發針對先天性代謝異常（IEMs）治療方法。Ichorion 被收購前擁有良好的基因靶向療法管線，用于補充 Cerecor 神經學產品管線。目前 D-半乳糖和 D-甘露糖替代療法已經進入二階臨床階段，而 L-果糖代療法處于臨床前階段。4、輝瑞于 20

51、16 年 6 月 28 日以 52 億美元完成收購 Anacor，目標是重磅藥物 Crisaborole。Crisaborole 用于治療成人和兒童的輕度至中度特應性皮炎（濕疹）的非類固醇外用藥物，于 2016 年 12 月 14 日獲批。收購時輝瑞預測 Crisaborole會為其帶來 20 億美元的年收入。遺憾的是，Crisaborole 上市后表現沒有達到預期。六、大品種形成市場壟斷格局，小型企業轉向利基市場尋求突圍本章節將重點分析國外企業在兒科藥領域的布局。鑒于海外市場和中國市場側重有較大差異（參考行業研究|兒科藥市場與跨境合作趨勢（國際篇上），本部分內容旨在為國內企業進入海外市場提供

52、競爭格局參考。根據目前在售情況來看，流感疫苗和 HPV 疫苗的布局已相對成熟，分別由葛蘭素史密克和默沙東引領市場。流感疫苗市場148鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新需求量大，每個或每兩個流感季度都需注射，而且老人幼兒皆為易感人群，拓展至兒科勢在必行。然而流感病毒容易變異，需要公司有足夠資金用于產品更新，因此競爭對手較少。對于 HPV 疫苗，CDC 推薦所有的 11-12 歲的男孩女孩接種，默沙東已將自家的 Gardasil 拓展到兒科使用?？共《舅幬锸袌黾聞t拔得頭籌。作為以抗病毒藥物為核心競爭力的藥企，吉利德全面布局，力爭把成人艾滋病毒治療經驗推廣到兒科中，在乙型和丙型肝炎領域則

53、幾乎是一家獨大。一方面守住護城河繼續深耕，另一方面吉利德也通過并購合作等方式進軍其他領域，比如 CAR-T。同時我們也發現有不少企業專注于某一種兒科疾病，比如夏爾（小兒多動癥），諾和諾德（血友?。?，Warner Chilcott（治療潰瘍性結腸炎）等。因為比其它競爭對手更早進入市場，療效也得到認可，有效的制止了其它競爭對手的進場。遺傳病領域和癌癥領域罕見疾領域由于研發成本高，市場規模小不被大公司青睞，卻為手上握有先進技術平臺的小公司打開了大門。通過創新技術單點突破，小型公司在如今的臨床研究上也能和大型公司分庭抗禮。而大型公司則可以通過收購，協作等方式在新型技術到達一個相對成熟的階段介入到研發流

54、程中，通過手頭的資源進行更加進一步市場化。癌癥作為當下兒科藥物的研發重點覆蓋的種類非常多，大公司主導的如轉移性黑色素瘤，非霍奇金淋巴瘤等，而小型公司主導的則是腦癌，膠質瘤，成神經細胞瘤等領域。從各大企業的研究布局上面來看，都有往更低年齡段覆蓋的趨勢，一般首次會選擇 12-18 歲的兒童為臨床研究對象，然后逐步往12歲以下年齡段擴展。同時，很多制藥公司也會針對一個適應癥同時進行多個藥物的臨床研究，作為有效的風險規避，防止孤注一擲。目前在研疫苗主要分為呼吸道感染疫苗，腦膜炎病毒疫苗和癌癥疫苗三種。幾乎所有疫苗臨床試驗的目標年齡都在一周歲以內。除了已獲批的流感疫苗外，呼吸道合胞病毒和肺炎鏈球菌疫苗是

55、呼吸道疫苗的熱點。癌癥疫苗方面，Gradalis 公司的 Vigil 通過使用雙功能 shRNA 調控 Furin 蛋白的表達，降低癌細胞的免疫抑制機能，同時用另一段基因使癌癥細胞表達粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激人體的免疫系統，從而達到排除癌細胞的功效。除癌癥和遺傳病外，皮膚病，神經和精神疾病也是兒科疾病臨床研究的熱門領域。皮膚病的三大研發重點是特應性皮炎，斑塊狀銀屑病和痤瘡。神經系統疾病關注各種原因引起的癲癇和偏頭痛。而精神病則聚焦于小兒多動癥，躁郁癥和人格分裂癥。小兒多動癥的研發在海外如火如荼，然而國內普遍缺乏對小兒多動癥的認知，需要通過進一步教育才能發掘市場潛力。七、國

56、際藥企兒科藥布局分析1、吉利德：以抗病毒領域為核心，通過并購合作逐步涉足其他領域吉利德在 2015 年至 2019 年完成了以抗一型艾滋病毒藥物和乙型，丙型肝炎為主的抗病毒藥物布局。目前在售的藥物囊括了一型艾滋病毒的預防，抑制以及治療，有單個藥物使用及雞尾酒療法。Viread 用于治療乙型肝炎病毒，完成了全年齡段的覆蓋。而 Harvoni 和 Sovaldi 兩大丙肝病毒克星被用于兒科治療 1-6 型丙型肝炎病毒，完成了 12 歲以上年齡段的覆蓋。吉利德收購凱特制藥以后，把治療領域拓展到了癌癥，凱特的 CAR-T 療法 Yescarta 也已經進入了兒科臨床階段。同時吉利德也在和葛蘭素史密克合

57、作開發了用于治療肺動脈高血壓藥物 Letairis?？共《舅幬锓矫?，繼續完善艾滋病毒，乙型，丙型肝炎藥物的全年齡段覆蓋，同時也在臨床中測試抗假銅綠單胞菌感染的 Cayston。整體來說，吉利德采取的戰略是在成人藥物的基礎上，覆蓋兒童人群。149鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2、默沙東：多領域全面布局，K 藥繼續發力覆蓋兒科默沙東的兒科藥物布局相對廣泛，哮喘，過敏，化療副作用緩解及抗病毒藥物，疫苗等都有所涉及。HPV 疫苗 Gardasil 也150鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新實現了 9 歲開始的年齡段覆蓋，有效的保證了目標群體的年齡段覆蓋。默沙東在兒科臨床研究中的項目

58、覆蓋了癌癥，二型糖尿病以及多種細菌病毒感染。在兼顧肝炎病毒低年齡段的覆蓋的同時也把看家的 K 藥拓展到兒科領域。二型糖尿病上默沙東同時安排了四個不同效能，不同價位的藥物去滿足不同消費群體的需求。151鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新3、葛蘭素史密克：專注呼吸道疾病，藥物和疫苗雙管齊下目前葛蘭素史密克的兒科藥物重點在呼吸道疾病上。兒科流感疫苗及哮喘的治療上取得了較廣的年齡覆蓋，同時也有精神科藥物及抗病毒藥物在售。臨床研究重點依舊是各種疫苗及呼吸道類疾病，疫苗種類從在售的流感病毒擴展到了呼吸道合胞病毒病毒，肝炎病毒及腦膜炎球菌病毒上。同時也在做哮喘的低年齡段覆蓋。152鏈 接 中 國 與

59、 海 外 醫 健 創 新4、強生：抗病毒和炎癥繼續擴展，進軍精神科和遺傳病市場強生主要在售藥物聚焦 HIV-1 的治療和炎癥類藥物。HIV-1 的治療已經達成了較廣年齡段的覆蓋，而其中也有一個腫瘤藥物 Yondelis 針對多種不同部位的肉瘤。臨床研究分為抗病毒，精神病類，癌癥類，心血管類，糖尿病類，炎癥類及遺傳疾病七大板塊?？共《绢愔饕前滩《局委煹娜挲g段覆蓋及呼吸道病毒的拓展。炎癥類藥物持續拓展。精神科及遺傳病治療相對于其它公司來說較為獨特，將會成為非常有利的競爭優勢。153鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新5、艾爾建：繼續拓展 Botox 適應癥，開展了多項精神疾病研究艾爾建

60、（已被艾伯維收購）作為體量相對來說較小的企業，避開了 HIV-1，疫苗、糖尿病等競爭激烈領域，重點布局抗痤瘡藥物及一些皮膚科類疾病相關的藥物，同時也把自家的 Botox 拓展用于治療小兒的四肢痙攣以及神經科相關的尿失禁，同時也進一步加強精神疾病領域的布局。154鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新本文作者：Ginger 博士，美柏醫健投資分析總監，德州醫學中心及哥倫比亞大學咨詢俱樂部顧問。曾就職霍華德 休斯醫學研究所及MD 安德森癌癥中心，期間參與的腫瘤腦轉移臨床前研究獲得美國國立衛生研究院 RO1、Susan G.Komen、日本大鵬制藥等資助。陳李星，美柏醫健投資分析師。凱基研究生院

61、及 Drucker 管理學院雙碩士。曾作為研究生顧問為 Samumed 及 SomaLogic公司提供過戰略咨詢服務。參考文獻：【1】2016 年兒童用藥安全調查報告【2】Shi et al.BMC Pediatrics(2020)20:115【3】臨床醫學研究與實踐,2019 年 03 期，王朝霞【4】JPediatr.2020 May;220:125-131.e5.【5】世界衛生組織官網【6】Lancet Planet Health.2019Apr;3(4):e166-e178【7】J GlobHealth.2020 Jun;10(1):010801.【8】PEDIATRICS Volume 134,Number2,August 2014【9】J ClinPharmacol.2018 Oct;58 Suppl 10:S26-S35掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏企業服務、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室美國：舊金山、休斯頓歐洲：芬蘭赫爾辛基中國：北京、深圳、南京、西安網址：