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1、178鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新全球中樞神經市場現狀及投資機會作者：徐子宜、陳純、戴有文179鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新盤點中國神經系統藥銷售 TOP10前言在風險投資基金廣泛活躍于生物醫藥領域的當下，腫瘤藥物研發企業如雨后春筍般出現，但數百億規模的神經藥物領域相對未受到太多關注。近期黃渤主導的忘不了餐廳持續熱播，收視率大漲，這部以綜藝性質上映的節目真實地向公眾展示了阿爾茲海默癥（俗稱老年癡呆癥）的老人生活，這一疾病和社會話題進一步得到了更多人的關注。而當代年輕人生活節奏越來越快，工作壓力也越來越大，失眠、焦慮、抑郁癥等精神類疾病發病率也日趨增高。剛過去的 20

2、20 年 10 月 10 日是第 29 個世界精神衛生日。因此美柏將本月確定為“神經系統藥物主題研究月”，后續將為大家盤點國內及國外神經系統尤其是中樞神經系統（CNS）藥物市場及投資機會。本期作為第一期先為大家分享“2019 年中國神經系統 TOP10 藥物”。一、神經系統疾病分類神經系統疾病主要指發生于中樞神經系統、周圍神經系統、植物神經系統的以感覺、運動、意識、植物神經功能障礙為主要表現的疾病。中樞神經系統(Central Nervous System,CNS)由腦和脊髓組成，是人體神經系統最主要的部分。約翰霍普金斯研究所將中樞神經系統的受損劃分為以下幾種情況：感染、血管疾病、結構性疾病、

3、功能障礙、退化癥、腫瘤。以上疾病其他學科存在一定交叉，如腦卒中也屬于心腦血管類疾病，腦癌則分屬于腫瘤類疾病，而國內 CNS 疾病的定義通常按照治療科室精神科（心理科）、神內科（腦外科）分為精神和神經兩大類。二、中國神經系統藥物及企業盤點神經系統疾病用藥主要集中在精神刺激和益智藥、抗抑郁藥、解熱鎮痛藥、止痛藥、精神安定藥、催眠鎮靜劑、抗癲癇藥、抗帕金森氏病藥等。根據最新發布的中國藥學會2019 醫院用藥監測報告（化學藥品與生物制品部分）數據，2019 年神經系統藥物使用金額情況（TOP10）藥品分別為地佐辛、丁苯酞、丙泊酚、奧拉西坦、右美托咪定、依達拉奉、腦苷肌肽、神經節苷脂鈉、七氟烷、瑞芬太尼

4、【1】。圖片來源：忘不了餐廳劇照圖 1：神經系統疾病分類來源：約翰霍普金斯研究所，美柏醫健180鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新1、揚子江地佐辛穩居鎮痛藥市場第一2019 年中國公立醫療機構終端止痛藥市場規模接近 184 億【2】。從市場格局來看，銷售額超過 10 億元的藥企有 3 家，2019 年合計銷售額超過 104 億元，市場份額也漲至 57%左右。Top3 企業中，一家為拜耳，另外兩家均為國產企業，分別是揚子江藥業和恒瑞。地佐辛注射液是揚子江藥業集團在止痛藥領域的主打產品，2015-2017 年有快速攀升的態勢，2018-2019 年上漲態勢放緩。近期，不少省份都公布了地方醫

5、保的“清退”細則，預計地佐辛注射液未來的銷售會受到一定程度的影響，加上 2019年底南京優科制藥的 6 類仿制也獲批上市了，揚子江這個 60 億大品種未來將走向何方，我們拭目以待。2、丁苯酞作為 1 類創新藥獨占腦卒中市場丁苯酞作為石藥重磅產品，于 1999 年以 5000 萬元從中國醫學科學院買來其專利，于 2005 年 NMPA 批準上市，商品名為恩必普，成為我國心腦血管領域首個 1 類新藥。從近 5 年銷售情況來看，丁苯酞銷售收入從 2015 年的 17 億元增長至2019 年的 56 億元，預計 2020 年會破 60 億元。值得一提的是，天士力生物的普佑克（注射用重組人尿激酶原）針對

6、治療急性缺血性腦卒中（AIS）的 B1140 項目也已經處于臨床三期，其 2018 年針對治療急性 ST 段抬高型心肌梗死適應癥的銷售額約為 2.4 億人民幣。圖 2：2019 年神經系統藥物使用金額情況（TOP10）來源：中國藥學會，NMPA，美柏醫健181鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 3：丁苯酞歷年銷售額數據來源：CPhI 制藥在線【3】3、丙泊酚原研獨占市場，盈科生物首家過評丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液是一種快速短效的靜脈麻醉藥，被廣泛應用于圍手術期的麻醉誘導、麻醉維持，以及 ICU 病房的鎮靜。丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液在 2019 年樣本醫院銷售規模為 15.25 億元

7、【4】，其中原研費森尤斯卡比仍占市場大頭，本土企業廣東嘉博制藥占比 10.16%，預估丙泊酚全國市場規模大概在 50 億左右。2020 年 10 月 9 日，NMPA 官網發布批件，江蘇盈科生物按照新注冊分類 4 類申報的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液獲批上市，成為該品種首家過評。同時還有12家企業正在申報，其中同類產品4類申報的有揚子江藥業集團、四川科倫藥業、江蘇恒瑞醫藥等，按照一致性評價申報的企業僅有廣東嘉博制藥、四川國瑞藥業，未來丙泊酚市場將迎來本土企業的搶占。圖 4：江蘇盈科生物丙泊酚獲批數據來源：NPMA【5】182鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新4、奧拉西坦僅亞洲在售，銷售額

8、突破 50 億奧拉西坦（oxiracetam）屬于腦代謝改善劑。奧拉西坦及其同類藥物可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，可通過血腦屏障刺激特異性中樞神經通路，改善智力和記憶。功能主治為適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。但在 1995 年，奧拉西坦由于沒有通過 II 期臨床試驗，因此未被 FDA 批準上市，2010 年歐洲神經病學會聯盟發布的 AD 治療指南也指出，目前暫時沒有充分的證據支持使用西坦類藥物預防或治療 AD。目前全球范圍內只有亞洲有奧拉西坦銷售，主要是在中國和韓國。根據 PDB 數據，2019 年全國樣本醫院奧拉西坦銷售額為 12.80

9、億元，同比下降 13.84%，但實際銷售額預測仍有 50 億元。國內奧拉西坦生產企業有近 10 家，其中銷售占比前 3 的分別是石藥歐意藥業（41.60%）、世信藥業（22.35%）、三聯藥業（20.49%），三家銷售額占比合計高達 84.44%。5、右美托咪定恒瑞主導，揚子江進入集采來勢洶洶右美托咪定是一種獨特的鎮靜藥物，它可以使患者處于保留意識的鎮靜狀態中，并不引起呼吸抑制。其原研是由 Orion Pharma（芬蘭）公司和 Abott（美國）公司合作研發的 2-腎上腺素受體激動劑，于 2000 年 3 月獲得美國 FDA 批準上市，商品名為“Precedex”，未在我國上市。2009 年

10、江蘇恒瑞首仿此藥并被批準在國內上市。2019 年樣本數據醫院市場份額為10.19 億元，同比增長 17.85%，市場主要由恒瑞醫藥（51.43%）、揚子江（36.07%）、恩華藥業（7.07%）三甲占據。2018 年 12 月，藥品“4+7”帶量集中采購啟動，右美托咪定生產廠家中，揚子江藥業的鹽酸右美托咪定注射液（2ml:0.2mg）中標，中標價為532元/4支（133元/支）。恒瑞醫藥的鹽酸右美托咪定注射液由于暫未過一致性評價，所以未能參與競標。而因進入集采的只有揚子江 1 家，因此競爭環境對揚子江藥業開拓市場非常有利，進一年市場占有率突破 36%。圖 5：奧拉西坦市場份額（2019）來源：

11、PDB 數據圖 6：右美托咪定市場份額變化（2018 vs 2019）來源：PDB 數據美柏醫健183鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新6、先聲引領依達拉奉市場，新藥獲批依達拉奉原研藥由三菱田邊研發，于 2001 年在日本上市。先聲藥業的依達拉奉（商品名：必存）早在 2003 年已經在國內獲批上市，是用于治療腦卒中的首仿藥，也是國內首個獲批上市的依達拉奉注射劑。2019 年全國銷售額為 9.37 億元，占公司總營收 18.6%。目前國內共有先聲藥業、山東羅欣、華潤雙鶴、揚子江藥業、齊魯制藥等十多家藥企拿到了依達拉奉注射劑的生產批文，適應癥均為腦卒中。不過，已申請一致性評價的廠家有先聲東

12、元、齊魯制藥、吉林博大、揚子江等9 家。值得一提的是，2020 年 7 月，先聲藥業 1 類新藥依達拉奉右旋莰醇注射液的上市申請（受理號：CXHS1800032）已經變更為 在審批。29 日正式獲批上市。依達拉奉右旋莰醇注射液是先聲藥業歷經 13 年自主研制開發的具有自主知識產權的1類創新藥，該藥以4:1的配比組合科學配伍了兩種活性成分（依達拉奉和右旋莰醇），應用兩種成分清除自由基、抗炎以及改善血腦屏障通透性等多重作用機制，可顯著降低和改善急性缺血性腦卒中引發腦神經損傷【6】。7、腦苷肌肽/神經節苷脂鈉被監管限用，市場下滑明顯2019 年 7 月 1 日，第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄公布

13、，20 個品種中，常年雄踞神經系統用藥銷售額前列的神經節苷脂、奧拉西坦、腦苷肌肽均名列其中。實際上，由于輔助用藥監管、醫?？刭M等政策的出臺，這些藥品在近兩年已經出現了明顯的銷量下滑。其中神經節苷脂下滑是 10 個產品中最明顯產品，同比下滑 42.19%。神經節苷脂的前五大生產廠家為齊魯制藥（60.03%）、哈爾濱醫大藥業（14.22%）、西南藥業（7.16%）、北京賽升藥業（5.73%）和長春翔通（5.10%），而腦苷肌肽下滑 5.09%，市場為四環醫藥 100%獨家占有。8、恒瑞主導國內七氟烷市場，同步進軍美國市場吸入用地氟烷為神經系統藥物，用于住院和門診成年患者麻醉誘導和/或麻醉維持，及嬰

14、兒和兒童的麻醉維持，由雅培公司原研，1995 年 6 月在美國上市。2019 最新樣本醫院數據顯示，實現同比增長 13.93%，中國公立醫療機構終端的銷售額逐年增長。從競爭格局看，恒瑞醫藥以 58.69%的市場份額位居首位，日本丸石制藥（Maruishi）以 20.81%的市場份額緊接其后。恒瑞七氟烷制劑出口值得關注，2015 年 11 月 15 日晚間公告稱，公司產品“吸入用七氟烷”通過美國 FDA 認證【7】，是美國第三家七氟烷企業，圖 7：依達拉奉右旋莰醇注射液注冊進度來源：NMPA 184鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新在此之前，美國七氟烷市場 8 年沒有批準新的企業進入。國

15、內券商預計恒瑞七氟烷將在美國市場占據20%的份額，貢獻利潤超億元。9、芬太尼事件，揭秘龍頭人福醫藥2018 年 12 月 2 日下午，人福醫藥（600079.SZ）發布臨時公告稱，稱宜昌人福沒有任何芬太尼類物質（中間體、原料或制劑）出口到美國。芬太尼為阿片受體激動劑，屬強效麻醉性鎮痛藥，藥理作用與嗎啡類似，適用于各種疼痛及外科、婦科等手術后和手術過程中的鎮痛。芬太尼的效價為嗎啡的 60-80 倍，舒芬太尼于 1970 年合成，瑞芬太尼于 1990 年合成，而芬太尼與舒芬太尼、瑞芬太尼的效價比為 1:12 和 1:1.2。其中舒芬太尼由于其心血管作用更為穩定，尤其適合心血管麻醉，而瑞芬太尼藥物消

16、除不受肝腎功能影響，肝腎功能不全者適用。舒芬太尼和瑞芬太尼近幾年增長較快，尤其是小醫院，已經成為兩者的重要市場。據米內網重點城市公立醫院化學藥終端競爭格局數據，人福醫藥占據了舒芬太尼 70%以上的市場，瑞芬太尼超過 90%的市場，雖然恩華的瑞芬太尼注射劑 2014 年 9 月獲批上市，短時間也無法超越人福的龍頭地位。未來人福、恩華、國藥有望通過良性競爭，共同做大市場。10、抗癲癇、抗抑郁、抗精神病領域迎來國產替代?？拱d癇藥市場，TOP3 藥物丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平分別被賽諾菲（德巴金）、優時比（開浦蘭）、諾華（曲萊）等外資藥企所占據?？挂钟羲幨袌?，TOP3 藥物艾司西酞普蘭、舍曲林、文

17、拉法辛分別被靈北制藥（來士普）、輝瑞制藥（左洛復）、輝瑞制藥（怡諾思）占據了主導地位，禮來的度洛西?。ㄐ腊龠_）緊隨其后，其中丹麥靈北制藥的草酸艾司西酞普蘭片銷售額位居首位，同樣是外企主導?？咕癫∷庮I域，TOP3藥物奧氮平片、鹽酸右美托咪定注射液、富馬酸喹硫平片，豪森超越禮來主導奧氮平市場，恒瑞醫藥主導右美托咪定市場，綠葉因收購阿斯利康富馬酸喹硫平而主導市場，至此抗精神病藥由本土企業主導。整體而言，以上三個領域都在從外企主導，向本土企業積極仿制進軍，最終向本土企業快速搶占市場演變，抗癲癇、抗抑郁、抗精神病領域將引來諸多市場機遇。三、總結1、強者恒強穩步增長，新玩家蓄勢待發。地佐辛（鎮痛）、丁苯

18、酞（腦卒中）分別為揚子江、石藥集團兩家國內大型藥企的獨家重磅品種，醫保支付及銷售推廣使其市場保持穩定增長，短期暫無藥企能撼動其市場。但南京優科生物去年 11 月地佐辛獲批上市，今年 6 月 2 日，其丁苯酞注射液以注冊分類 2.2 類遞交上市申請獲 CDE 承辦，可見優科生物勢頭猛進，值得關注。2、CNS 腦代謝改善劑正待療效明顯新藥取代。圖 8：恒瑞醫藥吸入用七氟烷通過 FDA 認證來源：恒瑞醫藥公告185鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新神經輔助用藥奧拉西坦、神經節苷脂、腦苷肌肽等受到國家政策影響，市場進一步萎縮，真正有效的腦代謝改善劑一直有著廣闊的市場機會，阿爾茲海默癥的研發正在

19、被全社會所期待。3、一致性評價會迅速改變市場格局。作為 TOP10 唯一進入集采的品種，右美托咪定贏家揚子江一年就瓜分了恒瑞 30%的市場，可見其增長速度之快，而江蘇盈科生物上周成為丙泊酚首家過評企業，勢必對長期壟斷丙泊酚市場的費森尤斯卡比造成巨大壓力。4、抗癲癇藥、抗抑郁、抗精神病藍海市場值得關注?？拱d癇藥、抗抑郁、抗精神病市場份額相對麻醉陣痛、腦卒中要小，但因社會的發展及發病率的提高不斷受到關注，外資藥企的專利過期及本土藥企的積極布局，加上以上 9 個產品 6 個進入全國集采（左乙拉西坦、艾司西酞普蘭、舍曲林、奧氮平、右美托咪定、富馬酸喹硫平），未來市場格局將發生巨大變化，藍海市場機會不容

20、錯過。以上為本期中國 TOP10 神經藥物及解讀，因篇幅有限在此不做贅述，下期開始將按照每個細分領域為大家分享國內及國外市場格局及研發進展投資機會，敬請關注?！颈疚淖髡摺看饔形?，美柏醫健中國區域商務拓展總監，專注醫療健康領域中國與海外的合作，與中國醫藥上市公司保持密切聯系，洞悉行業跨境合作領域動向?！举Y料來源】【1】2019 醫院用藥監測報告(化學藥品與生物制品部分)中國藥學會【2】止痛藥 TOP3 企業國內占兩席，揚子江地位穩固 恒瑞增速亮眼 米內網【3】石藥丁苯酞軟膠囊恩必普新適應癥進入期，能否助力年銷售額破 70 億？CPhI 制藥在線【4】2019 年全國樣本醫院藥物銷售額 TOP50

21、 大揭秘 PDB 數據【5】2020 年 10 月 09 日藥品批準證明文件待領取信息發布NMPAhttps:/ 1 類新藥依達拉奉右旋莰醇注射液即將獲批 https:/ 600276 上市公司公告186鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新對抗抑郁癥，全球哪些治療方式才是首選？前言2020 年 7 月 18 日，當年僅 30 歲的當紅日本明星三浦春馬被發現在家中去世的時候，心理精神健康的問題又再一次成為輿論的熱點。根據世界衛生組織的保守估計，全球有將 3.5 億人口患有抑郁癥，每年有 80 萬人因為抑郁癥而自殺。隨著生活節奏的加快，“抑郁”已然成為現代都市人時常談論的話題。不同于短暫的情

22、緒波動,抑郁是一種長期的情緒低落的狀態，嚴重時可引致自殺。對抑郁癥患者來說，藥物干預治療是非常重要的治療手段之一。一、全球市場持續增長，中國有望突破百億大關根據 Medgadget 的研究報告顯示，2018 年抑郁癥市場價值約為 137 億美元，復合年均增長率(CAGR)約為 2.15%，預計 2025 年將達到 158.8 億美元。其中北美市場是主力軍，研究顯示北美市場抑郁癥患者發病率的持續增長，政策支持與北美市場對抑郁癥的普遍重視使得北美市場在未來的 10 年中，仍將占據主導地位。與此同時，亞太地區在全球抑郁癥市場份額近幾年快速提升發展穩健，目前市場份額占全球市場第二大【1】。其中我國抑郁

23、癥人群總數在 9000 萬人左右，占總人口的 7%左右，已經是目前全球抑郁癥患病人數最多的國家。由于生活節奏加快導致精神壓力日益嚴重、治療觀念的轉變以及可支配收入的提升，近年來中國抑郁癥用藥市場高速發展。根據CFDA 南方所數據，2019 年中國抗抑郁藥市場規模突破 90 億元，同比增長 10.93%。若我國可進一步提升公民對抑郁癥治療的意識，保守估計在患病人數不變的情況下，2020 年的市場規模有望達到 180 億元左右【2】。二、藥物種類繁多，SSRI 獨占鰲頭目前最常見的臨床抗抑郁藥物分類有去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（NDRI），選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），5-羥色胺

24、和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），四環類抗抑郁藥（TeCA），5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺受體調節劑（SRI/SRM）。這些藥物的作用機理主要是通過調節突觸間隙單胺類神經遞質（如 5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等）的濃度來發揮抗抑郁作用。圖 1：現有常用抗抑郁藥物列表數據來源：美柏醫健公開資料整理187鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新由于 SSRIs 類抗抑郁藥物作用機理和療效明確，不良反應少，應用安全，無論是國際上還是國內，SSRIs 近年來迅速成為臨床上的一線抗抑郁藥，是目前市場份額最高的抗抑郁藥。三、仿制藥廠占山為王，創新品種青黃不接根據 2017 年抗抑郁藥物市

25、場份額的統計和估算，禮來、輝瑞、格萊素史克、靈北研發的藥物占據市場主導。其中銷售額最高的三款抗抑郁藥物分別是禮來的氟西汀、輝瑞的曲舍林及格萊素史克的安非他酮。這三款抗抑郁藥物平分秋色，市場份額均占 18%-19%，2017 年銷售額總和高達 75 億美元。專注于抗抑郁藥物市場的靈北制藥緊隨其后，依靠其兩款重磅產品西酞普蘭和艾司西酞普蘭占有抗抑郁藥物市場 16%的份額。按照用藥類別來看，選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 SSRI 無疑是抗抑郁領域的霸主，占所有種類 56%。然而，在經歷了上個世紀 1980 年到 2000 年的“黃金時代”之后，抗抑郁藥物市場急轉直下，迎來“青黃不接”的 20 年。

26、禮來、輝瑞、格萊素史克、靈北等頭部玩家的重磅產品進入市場的時間皆為上個世紀 80-90 年代。伴隨著的專利到期，仿制藥“巨頭”梯瓦（Teva）制藥，邁蘭（Mylan）制藥接踵而來。在這些重磅產品之后，包括頭部玩家在內的整個抗抑郁市場未能繼續研發出具有差異化的新一代抗抑郁藥物。失去了專利的保護，原研藥廠的銷量面臨巨大的沖擊。譬如格萊素史克的帕羅西汀，相較于在 2003 年全球銷量超過 30 億美元，2016 年 Paxil 全球銷售額僅為 3.16 億美元?？傮w而言，目前抗抑郁藥物市場是一個成熟化的市場，同質或重疊作用機制的抗抑郁藥充斥市場。以禮來、輝瑞、格萊素史克、靈北為代表的頭部玩家未將第一

27、代 SSRI 的優勢延續給第二代 SSRI 的藥物研發。由于對神經系統和情緒調控系統并未充分了解，抗抑郁藥物的研發也陷入僵局。包括靈北、格萊素史克在內的不少藥企在圖 2.2017 年美國抗抑郁藥物市場份額數據來源：ClinC，D 以及 SingleC 公開資料整理188鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2001 年到 2018 年在臨床實驗中接連失敗，將近 50%的藥物未能達到臨床終點。這一令人失望的結果讓頭部玩家們在戰略調整過程中逐漸放棄抑郁癥甚至是神經科學相關的管線。目前這上述四家家跨國藥企的管線上均無抗抑郁的在研藥物。例如丹麥靈北(Lundbeck)，早在 1960s 年代便開始

28、了對抗抑郁藥物的研究，其首款抗抑郁藥 Saroten 在 1961 年上市后的 60 年內，靈北專注于抑郁癥領域，相繼開發了重磅產品 Cipramil（西酞普蘭），Cipralex，Brintellix/Trintellix，并大獲成功在世界各地均有不錯的銷售成績。然而在抗抑郁癥領域聲名顯赫的靈北，也將戰略中心轉向發現和開發腦部疾病創新治療方案，停止了目前管線上所有對抗抑郁藥物的研究。圖 3.2001-2018 年全球臨床實驗抗抑郁藥物失敗分析：A）按適應癥以及臨床實驗階段；B）按地區以及年份；C）失敗原因分析數據來源：Roots Analysis Depressive Disorders R

29、eports圖 4.靈北制藥抗抑郁藥物匯總圖片來源：靈北制藥官網189鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新大型制藥公司的下行迎來了抗抑郁市場的重新洗牌，現在在抗抑郁藥物市場中表現活躍的為一系列中小型生物制藥公司，排名前三的包括Sage Therapeutics，I n t r a-C e l l u l a r Therapies 和 Acadia Pharmaceuticals?？傮w上來說，融資并不消極，2010-2019 年通過二次發行已經累計籌集 28 億美 金。單 從 2019 年 1月到 3 月，抗抑郁領域的公司已經籌集 6.5 億美元。四、主流抗抑郁藥物在有效性和安全性上差強

30、人意難治性：在使用現有抗抑郁的一線藥物的患者中，僅有約 50%可以對藥物有應答并起到緩解作用。然而，即使初期對藥物有應答的患者，在一段時間的服用后，也會經歷藥效減弱的困擾。對于難治性抑郁癥患者，現有的治療方案通常只有增加劑量、聯合用藥以及聯合認知行為治療等，雖然能獲得一時之效，但這些方案存在較大的局限性【3】。復發率高：若患者不能長期堅持服用抗抑郁藥，約有50%的人會經歷癥狀反復。長期服用對防止癥狀復發有一定療效，但仍有 23%表示，即使服藥也不能降低再次復發。起效慢：起效延遲是當前抗抑郁藥物的最大缺陷之一。絕大多數抑郁癥患者希望治療后癥狀可迅速緩解,但傳統抗抑郁藥物平均需 2-4 周才能起效

31、,致使部分患者在治療初期未見效時擅自停藥、甚至放棄治療。為患者帶來更多痛苦和醫療經濟負擔【4】。圖 5.2010-2019 年全球抗抑郁市場融資分析圖片來源 Roots Analysis Depressive Disorders Reports圖 6.目前抗抑郁藥物的有效性與復發情況圖片來源：www.informedhealth.org190鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新副作用強：主流抗抑郁藥也會引發一系列的副作用，給患者的生活帶來了諸多不便進而影響治療依從性。一項基于 225 名服用不同種類抗抑郁藥的患者所經歷的不良反應以及百分比的調查顯示，在抑郁癥藥物治療中，超過 80%的患者

32、曾出現至少一種不良反應。而平均下來，每位患者同時受到 4 種不良反應的困擾，其中很多對患者構成了顯著的困擾，甚至影響到日常功能。在服用 SSRI 的患者中，約有 40%的患者會因經歷性功能相關的副作用積極尋找可替代的治療方案【5】。五、未來機遇一：開發全新作用機制，突出重圍目前各大抑郁癥領域的頭部玩家各自轉移戰略發展目標，國內同質仿制藥競爭激烈，傳統的 SSRI 和 SNRI 品種的研發已成疲態。若想突出重圍，國內企業需要抓住這個時間窗口，與先進平臺合作并引入能挑戰傳統 SSRIs 和 SNRIs 的全新作用機制藥物，預計將帶來巨額經濟效益。2015 年一項關于艾司氯胺酮治療難治性抑郁患者的研

33、究橫空出世，打破了抑郁癥研究長達 30 多年的的僵局。早先艾司氯胺酮被認為是一種 N-甲基-D 天冬氨酸(NMDA)受體，作為麻醉劑廣泛用于臨床。盡管艾氯胺酮的抗抑郁作用機理尚不明確，但初步研究發現為難治性抑郁患者注射艾氯胺酮，抑郁癥狀得到明顯緩解。這一研究成果一經發表，便引起諸多藥企對 NMDA 受體的關注【6】。強生公司利用其雄厚的資本和研發水平立刻搶占先機，在 2019 年 3 月其 Spravato（艾司氯胺酮 esketamine）鼻噴劑，被 FDA 批準成為首個用于治療難治性抑郁癥。FDA 臨床研究發現相較于傳統抗抑郁藥，Spravato 起效快，只需要噴一噴，幾小時就能見效【7】

34、。且長期 3 期臨床結果表明 Spravato 在解決復發率高的問題上也有良好表現，Esketamine 加一種口服抗抑郁藥顯著延遲難治性抑郁癥復發時間【8】。中國抑郁癥市場這塊巨大的蛋糕，強生公司自然也不會錯過，于 2018 年 5 月在中國開展了艾司氯胺酮聯合抗抑郁藥治療難治性抑郁療效、安全性和耐受性的隨機、雙盲研究。目前臨床試驗已進入 III 期。恒瑞醫藥作為中國藥企巨頭，也看準了進入抑郁領域的寶貴時間窗口。恒瑞在氯胺酮產品研發上投入超過 1 千萬人民幣，其鹽酸艾司氯胺酮注射液也作為國內首仿獲批上市，并于 2019 年 5 月推出其重磅產品鹽酸(R)-氯胺酮鼻噴劑并開展 I 期臨床試驗。

35、艾司氯胺酮成為了 2019 年抗抑郁市場冉冉升起的新星，打破了一成不變的競爭格局，為抗抑郁市場指引了新的方向。盡管如此，Spravato 昂貴的售價（Esketamine 全部療程總計$30,000）仍然是擴展市場份額的壁壘。同時，氯胺酮在我國屬于一類精神藥品，受很高程度的管制，該藥也因有可能被濫用以及可能存在的副作用而頗受爭議，未來 Spravato 在我國可能用于急性期治療，而不是長期維持期治療。但 NMDA 受體藥物在抗抑郁領域的潛力不可忽視，若下一代新型藥物能突破阻礙，短期內進入市場，在抗抑郁市場占有一席之地指日可待。本文將盤點幾家專注于類似艾氯胺酮著重于靶向 NMDA 受體的初創公司

36、，為有意向合作的企業提供參考。為滿足不同的需求，我們根據各個藥物的適應癥、臨床試驗階段及服用方式進行了分類。幫助藥企或投資人尋找適合各自發展戰略的合作機會。191鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 7:靶向 NMDA 企業部分清單圖片來源：根據公開資料整理商 業 化 授 權 推 薦：AXS-05 和 NRX-101Axsome Therapeutics，不管從臨床試驗階段還是對于主類及子類重度抑郁癥的覆蓋程度上來說，遙遙領先于其他競爭者。特別是治療重度抑郁癥的 AXS-05 起效快，療效顯著，已于今年 8 月已經完成了與 FDA 的新藥上市前注冊申請（Pre-NDA）的會議，一旦獲批

37、有潛力拓展到其他子類適應癥，為有意愿經由授權引進國內商業化的首選。NRX-101 作為唯一一個針對有強烈自殺傾向的雙向抑郁癥的候選藥物，2 期研究中 NRX-10 可顯著緩解抑郁癥并降低患者自殺的意念。被 FDA 指定為突破性療法和并授予快速通道，3 期臨床正在進行中，對于授權在估價上有所有考量的投資者，現在開啟商業對話為最佳時機。中長線布局共同開發推薦：REL-107 和CLE-100在臨床2期的實驗中，相對于安慰劑組，REL-107起效快、抗抑郁效果持久并顯示出統計學意義，已經被 FDA 指定授予“快速通道”用于重度抑郁癥的輔助治療。從現在算起，預計完成臨床試驗抵達市場最快也需要 2 年的

38、時間，如果3 期臨床不差于競爭者，投資回報不遜于 AXS-05，為中長線布局的較優選擇。相對于 REL-107,由 Clexio 開發的 CLE-100，已經順利完成衡量藥物安全性 A 部分的臨床 2 期實驗?，F在正在招募研究隨機，雙盲，安慰劑對照的 B 部分檢驗藥效。作為對抗抑郁藥治療反應不佳的重癥抑郁患者的潛在輔助治療藥物，B 部分的臨床試驗需要更多的合作伙伴共同完成。192鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新中樞神經藥物遞送平臺推薦：SHX-001和 WaferiX相較于傳統的口服藥物，iX Biopharma 已使用其專利的基于晶圓的輸送平臺技術 WaferiX 開發出世界上第一

39、種獲得專利的舌下消旋氯胺酮晶片，可用于止疼抑郁重度抑郁癥。目前，針對疼痛的臨床實驗顯示，舌下含服可以讓藥物在 10 分鐘開始起效。如果類似藥代動力學特性能夠延展到重度抑郁癥以及其他中樞神經類藥物，投資此類藥物遞送平臺將會讓公司的未來布局拓展到更多中樞神經適應癥，值得投資者考慮。SHX-001 是由 ShenoxPharmaceuticals 開發的一種可治療抑郁癥的透皮貼劑。其新型藥物遞送平臺理論上將大大減少其活性成分的副作用和藥物濫用。2018 年 11 月獲得 FIH（2a 期臨床）IND 批準用于重度抑郁癥，現在臨床試驗階段顯示為活躍但是并未開始招募。如果其原因為資金鏈的短缺，投資者探索

40、合作不失為一個良機。中樞神經適應癥拓展推薦：AV-101AV-101（4-Cl-KYN）屬于 NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸）谷氨酸受體調節劑，為口服 7-chlorokynurenic acid 的前體，其能與 NMDA 受體的甘氨酸位點獨特結合并且有可能成為涉及 NMDA 受體的 MDD 等的新療法。目前衡量 AV-101 對治療 MDD 安全性，耐受性和功效的 2期臨床試驗正在進行中,處于開發的早期。如果投資者對于未來市場的格局不僅限于抑郁癥，有意愿拓展到疼痛以及癲癇領域，可以考慮 VistaGen Therapeutics 共同開發進行長遠布局。六、未來機遇二：拓展抑郁細分市場20

41、19 年 3 月，Sage Therapeutics 開發的首款針對產后抑郁癥的藥物 Zulresso 被 FDA 作為突破療法批準上市，產后抑郁癥作為小眾適應癥邁出了突破傳統療法的第一步。根據疾病控制和預防中心的數據，在美國每年大約有 40萬名婦女經歷產后抑郁癥，然而，只有大約一半的產后抑郁癥婦女得到了診斷和治療。其發生的原因可能是人體在懷孕期間在大腦、卵巢以及胎盤中額外產生的異戊烷醇酮(Allopregnanolone)，用于調節大腦中的與情緒相關的神經遞質。在分娩后，異戊烷醇酮恢復到正常水平。如果這種復位以某種方式被破壞，則認為它可能導致產后抑郁癥的發展。Zulresso（SAGE-54

42、7）是異戊烷醇酮的類似物，在開發初期用于治療難治性癲癇發作。然而，偶然被發現SAGE-547 對嚴重的產后抑郁癥有效。其抗抑郁作用的機制復雜，其中一種說法為因其類似神經類固醇的結構作用于 GABAA 受體正向別構調節劑，調節的抑制性神經遞質 GABA，從而達到緩解抑郁和焦慮的作用。相 較 于 傳 統 的 SSRI 抗 抑 郁 藥 物 需 要 2-4 周 起 效，Zulresso 在兩項臨床三期的結果中顯示患者在注射 2.5 天內顯著改善抑郁癥狀。雖然進軍主流的抗抑郁市場困難重重，Zulresso 的上市折射出抗抑郁市場隱含不小的潛力。產后抑郁癥作為小眾適應癥的在 2017 年被估計有 1.38

43、 億美元的市場容量?，F有 Zulresso 全部療程$34,000 的定價為其全面普及帶來不小的阻礙，靜脈注射需要醫護人員給患者帶來不便以及只對重癥患者療效顯著，這些都是市場的機遇。目前，Sage Therapeutics 作為第一個進入產后抑郁市場的玩家已經拿下一城，全球藥物管線上并未有緊隨其后的候選藥物，此類利基市場有待發掘。在 NMDA 的藥物研發賽道中，和其他公司不同，Seelos Therapeutics 另辟蹊徑，正在研發的 SLS-002 是針對有急性自殺傾向的重度抑郁癥患者以及創傷后應激障礙。通過筆者和 Seelos Therapeutics 的管理層溝通了解到，公司正是為了避

44、免和強生 Spravato 的直接競爭，而選擇這193鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新一利基市場。SLS-002 已經獲得 FDA 快速通道資格，有望在 2022 年獲批。結語近幾年，隨著幾位公眾人物的突然離世，大眾對鮮活生命逝去惋惜的同時，對抑郁癥的包容與認識也逐步提高，主動就診的人群不斷增加。抑郁癥日益嚴峻的發病形勢拉動了抗抑郁藥市場的逐年增長，也暴露出現有抗抑郁藥物并不能滿足人們的需求。眼下隨著新型作用機制的出現，正是進入抗抑郁藥物市場的黃金時間。相信國內藥企一定可以把握住這一良機，為深陷抑郁困擾的患者帶來光明快樂的曙光?！颈疚淖髡摺啃熳右?，美柏醫健投資分析師。美國波士頓大學化

45、學系博士在讀，主修化學生物學與藥物傳送系統。波士頓大學生物科技商業俱樂部創始人之一，Tufts 生物科技商業俱樂部，曾任 MIT 咨詢俱樂部咨詢顧問，活躍于大波士頓地區醫藥科學產業。陳純，美柏醫健投資分析師。美國波士頓大學化學系博士在讀，主修天然產物有機合成與藥物研發。波士頓大學生物科技商業俱樂部創始人之一，塔夫茨大學與麻省理工大學咨詢俱樂部成員，活躍于大波士頓地區醫藥科學產業?！緟⒖嘉墨I】【1】Medgadget 研究報告【2】每日經濟新聞：今年市場規?；蜻_ 180 億：當抑郁漸成“常態”,誰在生產解藥？【3】www.informedhealth.org【4】中國醫學論壇報：抗抑郁藥物起效時間的臨床意義【5】搜狐首頁健康：基因檢測可幫助抑郁患者降低藥物副作用【6】J South Med Univ,2017,37(4):567-569【7】N Engl J Med 2019;381:1-4【8】Expert Opin Pharmacother.2020Jan;21(1):9-20.掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏企業服務、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室美國：舊金山、休斯頓歐洲：芬蘭赫爾辛基中國：北京、深圳、南京、西安網址：