動脈網&蛋殼研究院：2023藥物遞送白皮書（112頁）.pdf

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1、1前言前言自現代醫藥研發發軔以來，藥物遞送便是貫穿其中且始終不變的熱點話題，有關藥物遞送的研究也數次斬獲諾貝爾獎。尤其是在近些年，隨著包括核酸藥物、基因編輯治療等新興領域的發展，遞送系統在新藥成藥的過程中扮演著越來越重要的角色。載體本身不再只是一種遞送工具，已經有可能成為助推一種創新療法的誕生。深刻理解遞送技術的企業有機會預先洞見到一些非常好的成藥機會并掌握巨大先發優勢?，F代醫藥產業遞送技術的焦點，從偶聯到病毒載體、核酸納米載體，再到稍為前沿但潛力十足的外泌體、微針藥物遞送領域，即使在近幾年整體行業遇冷時期也依然火熱甚至表現出圈。據蛋殼研究院不完全統計，2023 年國內熱門藥物遞送領域共發生

2、42 起投融資事件，投融資交易總金額達到 63 億元。這使我們對于當下這些熱門藥物遞送技術產生了極大的好奇心。為何藥物遞送領域能夠逆勢火熱發展？是否存在最佳藥物遞送技術？哪類藥物遞送技術發展潛力最大、在現下最值得市場關注？哪些技術的進步突破在未來會深刻影響藥物遞送技術的發展？帶著以上問題，蛋殼研究院努力向產業尋找答案。遺憾的是，目前并沒有一份行研能夠展現整個藥物遞送領域的現時研究以及橫向分析。而這對整個產業無疑是重要的。以此目的為起點，蛋殼研究院撰寫了行業首份覆蓋當下熱門藥物遞送技術的白皮書，以饗讀者。2目錄目錄前言前言.1第一章第一章 藥物遞送行業概況藥物遞送行業概況.61.1 藥物遞送技術

3、基本概念及行業價值闡述.61.2 藥物遞送市場規模.71.3 藥物遞送技術發展簡史.7第二章第二章 偶聯技術偶聯技術.122.1 ADC：多基于國外代表技術“微創新”但具“青出于藍勝于藍”潛力.122.2 GalNAc：國內初創近 3 年吸金近 15 億，從遞送效率、藥物作用持久性改進創新.302.3 靶向端/載荷種類創新下“萬物皆可偶聯”，PDC、RDC 等新型偶聯技術正釋放巨大潛力33第三章第三章 主流病毒載體主流病毒載體.363.1 慢病毒（Lentivirus,LV）.383.2 逆轉錄病毒（Retrovirus,RV）.403.3 腺病毒（Adenovirus,AdV）.423.4

4、腺相關病毒（Adeno-associated virus,AAV）.44第四章第四章 常用核酸納米載體常用核酸納米載體.514.1 脂質納米顆粒：圍繞專利壁壘與肝外遞送瓶頸突破創新，近 3 年吸金近 130 億.524.2 聚合物納米顆粒：LNP 之外最具前途的核酸藥物納米遞送材料.614.3 無機納米顆粒：優勢眾多，未來發展潛力可期.63第五章第五章 潛力前沿藥物遞送技術潛力前沿藥物遞送技術.675.1 外泌體遞送：最理想的遞送載體，成藥瓶頸待突破，遞送核酸方向布局火熱.675.2 微針遞送：疫苗及慢病方向探索火熱具有巨大潛力，可溶解微針劑型值得期待.75第六章第六章 資本資本寒冬下逆勢火熱

5、，生物學與檢測技術的進步寒冬下逆勢火熱，生物學與檢測技術的進步是行業關鍵轉折點是行業關鍵轉折點.896.1 行業遇冷時期，藥物遞送仍廣受資本市場關注，近 3 年吸金 443 億元.896.2 近 5 年吸金超 300 億，偶聯在當下受市場關注度最高.906.3 沒有最好的遞送技術，只有最合適的遞送技術.92附表附表 1 1：熱點遞送領域國內：熱點遞送領域國內 105105 家有自主知識產權技術平臺的相關初創企業及技術路徑家有自主知識產權技術平臺的相關初創企業及技術路徑.93附表附表 2 2：熱點遞送領域國內：熱點遞送領域國內 103103 家有自主知識產權技術平臺的相關初創企業最新融資情況家有

6、自主知識產權技術平臺的相關初創企業最新融資情況.103參考資料參考資料.110免責申明免責申明.1111113圖表圖表目錄目錄圖表 1常見的藥物遞送系統和裝置.6圖表 22022-2032 年全球藥物遞送市場規模.7圖表 3藥物遞送技術的 70 年發展歷程(1952-2022).8圖表 4第一代藥物遞送技術的主要給藥途徑、基本藥物制劑和載體.9圖表 5部分具有獨特 ADC 技術的國外企業.13圖表 6第一三共 ADC 技術平臺示意圖.13圖表 7Enhertu 偶聯方式示意圖.15圖表 8ADC 技術現已發展至第三代.17圖表 9ADC 藥物設計需考慮的五大關鍵要素及對應的理想開發情況.18圖

7、表 10隨機偶聯與定點偶聯技術特點.22圖表 11國內布局 ADC 藥物研發的上市藥企進行 ADC 技術微創新或直接引進技術/產品23圖表 12國內部分上市藥企的特色 ADC 技術平臺.24圖表 13具有自主知識產權 ADC 技術平臺的初創企業及其特色技術.25圖表 142023 生物醫藥各領域 BD 交易統計.28圖表 152023 國內藥企 ADC BD 交易情況.28圖表 16基于 GalNAc 系統遞送的已上市小核酸藥物.30圖表 17GalNAc-siRNA 遞送原理.31圖表 18國內擁有自主知識產權 GalNAc 遞送技術平臺的初創企業及其技術平臺介紹.32圖表 19生物偶聯正在

8、擴展傳統偶聯形式以外，呈現出“萬物皆可偶聯”的發展態勢.33圖表 20除了 ADC、GalNAc 之外，常見的幾類新興偶聯藥物.34圖表 21具有自主知識產權的特色偶聯技術平臺.34圖表 22病毒載體的主要遞送特點.36圖表 23主流病毒載體.37圖表 24主流病毒載體的不同特性.37圖表 25慢病毒載體的關鍵臨床用途.38圖表 26慢病毒載體不斷迭代優化.39圖表 27逆病毒載體朝安全性更高的方向發展.41圖表 28腺病毒載體逐漸向載量更大、安全性更高的方向發展.43圖表 29不同血清型 AAV 受體組織嗜性及臨床應用.45圖表 30AAV 載體特性和專利.46圖表 31國內具有自主知識產權

9、病毒載體的初創企業.47圖表 32國內布局病毒載體研發/生產的初創企業.49圖表 33核酸藥物優勢特點及開發作用機制.51圖表 34LNP 結構.52圖表 35不同脂質納米顆粒.53圖表 36Moderna、BioNTech 及 CureVac 產品管線在 LNP 上的專利授權情況.55圖表 37國內具有自主知識產權 LNP 技術平臺的初創企業及其創新.57圖表 38劑泰醫藥基于三大核心技術平臺在藥物和遞送系統開發上形成的邏輯閉環.58圖表 39選擇 LNP 之外的非病毒載體進行基因藥物遞送的國內初創企業及技術路徑.60圖表 40代表性聚合物納米顆粒載體特點.61圖表 41聚合物納米顆粒的多個

10、亞類.614圖表 42常見無機納米材料.63圖表 43無機納米顆粒細分類別特性.63圖表 44外泌體的功能.68圖表 45外泌體作為一種新型的藥物遞送載體的優勢.69圖表 46外泌體主要布局疾病領域.70圖表 47外泌體載藥策略.70圖表 48目前應用于藥物遞送的兩類常見外泌體類型及對應特性.71圖表 49外泌體現有分離純化策略.72圖表 50國內具有自主知識產權外泌體載藥技術平臺的初創企業及技術特色.73圖表 51微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優勢，同時克服兩者局限性.75圖表 52實心微針作用機制.76圖表 53涂層微針作用機制.77圖表 54空心微針作用機制.78圖表 55可溶微針

11、作用機制.79圖表 56溶脹微針作用機制.80圖表 57各類微針優劣勢橫向比較.81圖表 58臨床試驗中使用的微針類型.81圖表 59當下全球各類微針藥物所針對臨床適應癥開發情況.83圖表 60國內布局微針藥物遞送的初創企業.84圖表 61中科微針在包衣/可溶解/溶脹微針等領域具有深厚技術儲備.85圖表 62經皮免疫的基本過程.86圖表 63近 5 年熱門遞送技術領域國內投融資情況（單位：萬元）.89圖表 64熱門藥物遞送技術各領域近 5 年國內投融資情況(單位:萬元).9056第一章第一章 藥物遞送行業概況藥物遞送行業概況1.11.1 藥物遞送技術基本概念及行業價值闡述藥物遞送技術基本概念及

12、行業價值闡述藥物遞送技術（Drug Delivery Technology）是一種涉及將藥物傳遞到特定目標、并保證合理的藥物濃度和作用時間的方法或系統，包括一系列的科技手段，在空間、時間及劑量上全面調控藥物在生物體內的分布。作為一種醫學、工學（材料、機械、電子）及藥學的融合學科，藥物遞送研究對象既包括藥物本身，也包括搭載藥物的載體材料、裝置，還包括對藥物或載體等進行物理化學改性、修飾的相關技術。圖表 1 常見的藥物遞送系統和裝置圖片來源：公開資料藥物遞送的目標包括提高藥物的治療效果，減少副作用，優化治療的安全性和效果以及提高患者的依從性等。目前，開發遞送技術的出發點主要分為兩種：1 1）改良新

13、藥改良新藥：在新實體分子的開發中，制藥企業為了追求速度，制劑或者給藥系統往往不是最優的，通過改善現有藥物（主要針對化藥和單抗等相對成熟的藥物）的缺點而達到更好的給藥效果具有很大的發展空間。2 2）賦能新技術賦能新技術：對于 PROTAC、核酸藥物、mRNA 疫苗、基因編輯和細胞療法等領域，優化藥物本身和普通給藥系統很難解決成藥性的問題，遞送技術成為這些新技術不可分割的一部分。如核酸藥物的潛力早在 20 年前就廣為人知，但直到 GalNac 偶聯技術和 LNP 給藥系統的成功，才迎來了快速的發展。研究藥物遞送的重要性不言而喻，藥物遞送也因此被認為是“藥物開發的最后一公里”。71.21.2 藥物遞

14、送市場規模藥物遞送市場規模據 Precedence Research 最新統計數據，2022 年，全球藥物遞送市場規模為 584 億美元，隨著市場對藥物遞送技術需求的不斷增長，預計到 2032 年全球藥物遞送市場將達到 2478億美元左右，2023-2032 年將達到 15.60%的復合年增長率（CAGR）。圖表 2 2022-2032 年全球藥物遞送市場規模圖片來源：Precedence ResearchPrecedence Research 認為，在新冠疫情的影響下，由于流動受限，醫院所需的各種用品的運輸和制造受到了很大的影響。對抗擊新冠疫情的治療方法和疫苗的持續研究，為先進的藥物供應市場

15、帶來了巨大的需求。與之相應的，是對于先進遞送技術的開發需求。同時，隨著全球老年人口不斷增加，慢性病患者數量也不斷增加。由于慢性病患者需要定期長期用藥，開發更好的藥物遞送技術（如給藥頻率更短、給藥時間更長）無疑是非常重要的。1.31.3 藥物遞送技術發展簡史藥物遞送技術發展簡史隨著隨著 SpansuleSpansule 緩釋膠囊技術的出現緩釋膠囊技術的出現，現代藥物遞送技術始于現代藥物遞送技術始于 19521952 年年。Spansule緩釋膠囊通過高分子包衣的溶出速度來控制藥物右旋苯丙胺的釋放速度，實現了 12 小時緩釋的效果。直到 1989 年，Lupron Depot 的推出讓長效注射劑和

16、植入劑的應用得以實現，將給藥時間從幾天延長到幾個月，甚至幾年。1990 年，首個 PEG 化蛋白質 Adagen的推出標志著 PEG 化的新時代，包括 1995 年的 Doxil8（PEG 化脂質體中的阿霉素）、2014 年的 Movantik（PEG 化納洛酮-naloxegol）和 2018年的 Onpattro（Patisiran-PEG 化脂質納米顆粒中的 siRNA）。藥物-聚合物復合物也相繼出現，例如 1974 年的 InFed（鐵-葡聚糖復合物注射液）和 2005 年的 Abraxane（紫杉醇-白蛋白復合物）。2000 年，Mylotarg（抗體偶聯藥物吉妥單抗）和 Rapam

17、une（西羅莫司納米晶體制劑）出現，美國政府啟動國家納米技術計劃，世界其他地區也緊隨其后。納米藥物方面的廣泛研究工作，特別是設計用于在被腫瘤細胞攝取后從內體逃逸的制劑，加上 PEG 化技術，最終促使了用于 2020 年 COVID-19 疫苗遞送的脂質納米顆粒制劑的及時開發。圖表 3 藥物遞送技術的 70 年發展歷程(1952-2022)圖片來源：微鏡生物醫藥從 20 世紀 50 年代至今，藥物遞送技術已伴隨現代生物醫藥走過了 70 余年的發展歷程。我們將其劃分為以下三個發展階段：第一代藥物遞送技術（第一代藥物遞送技術（2020 世紀世紀 5050 時代至時代至 2020 世紀世紀 8080

18、年代）年代）這個時期的藥物遞送方法相對簡單，主要依賴傳統的給藥途徑（如口服、注射、外用等）和使用基本的藥物制劑（如片劑、膠囊、注射液等）。相比第二代、第三代藥物遞送，第一代劑型雖存在一定技術難度，但研發相對容易，因而從研發到上市的轉化率高，但存在諸多缺點與挑戰，主要包括：91 1）非特異性分布：）非特異性分布：藥物通常在體內以非特異性的方式分布，許多藥物難以達到目標組織，導致藥物在目標組織的濃度相對較低，降低了治療效果；2 2）頻繁給藥頻繁給藥：有些藥物在體內停留的時間較短，需要頻繁給藥以維持治療效果，不僅增加了患者的用藥負擔，還可能降低患者的依從性，影響治療效果；3 3）副作用較多副作用較多

19、：由于缺乏對藥物在體內的精確控制，容易引起副作用。常見的口服用藥方式生物利用度低，需要更高的劑量才能達到療效水平，往往也增加了患者可能面臨的藥物毒性和副作用?？傮w而言，第一代藥物遞送技術的缺點反映了當時對于藥物在體內傳遞的理解和技術水平的限制。這些缺點促使了藥物遞送技術的不斷改進和演進，迎接更高效、靶向、個性化的藥物遞送系統的發展。圖表 4 第一代藥物遞送技術的主要給藥途徑、基本藥物制劑和載體數據來源：公開資料，蛋殼研究院整理第二代藥物遞送技術（第二代藥物遞送技術（2020 世紀世紀 8080 年代至年代至 2121 世紀初）世紀初）這一時期藥物遞送技術有了更多創新。相對于第一代遞送技術，在控

20、釋技術、藥物載體、目標治療等方面有了顯著的改進，為實現更有效、更安全的藥物遞送奠定了基礎。第二代藥物遞送技術的發展主要包括：1 1）控釋技術的引入控釋技術的引入：通過使用緩釋劑、控釋膠囊等，延緩藥物的釋放速度，降低藥物在體內的濃度峰值，以更好地控制藥物在體內的釋放速率；2 2）新型藥物載體新型藥物載體：開發了微球、脂質體等新型藥物載體，這些載體具有更好的生物相容性，可以改善藥物的分布和降低毒性；3 3）多層次釋放系統的開發多層次釋放系統的開發：通過層層包裹或嵌套的方式，設計了更復雜的多層次釋放系統，實現藥物在體內的定點、定時釋放；4 4）給藥途徑的改進給藥途徑的改進：使用經皮遞送、黏膜遞送等給

21、藥途徑提高藥物的生物利用度，減少副10作用；5 5）靶向治療的初步發展：）靶向治療的初步發展：開始通過改變藥物的載體或結構，提高藥物在目標組織的積累；6 6）基因遞送技術的引入基因遞送技術的引入：使用病毒載體或合成納米顆粒等，將基因材料傳遞到細胞內，以調控基因表達，治療基因相關的疾??；7 7）生物相容性的提高：）生物相容性的提高：使用生物相容性更好的材料，如聚合物等，減少免疫反應。第三代藥物遞送技術（第三代藥物遞送技術（2121 世紀至今）世紀至今）這一時期是藥物遞送技術更深層次的創新和發展。第三代遞送技術更加注重打造精準、靶向、可控的藥物遞送系統。通過引入先進的技術手段，提高遞送系統的精準性

22、、效能和安全性，為個性化醫療和更高效的治療提供可能性。第三代藥物遞送技術的發展主要包括：1 1）納米技術的應用納米技術的應用：納米載體具有較小的尺寸和更大的比表面積，可提高藥物的生物利用度、靶向性和控釋性，通過引入納米技術，可實現更精細的藥物遞送；2 2）多功能遞送系統的開發多功能遞送系統的開發：通過結合不同的遞送策略，設計了同時具有多種功能的藥物遞送系統，如聯合靶向、多藥聯用等，實現更全面的治療效果；3 3）基因編輯技術的整合基因編輯技術的整合：將基因編輯技術與藥物遞送相結合，采用納米顆?；蜉d體，用于治療基因相關的疾??；4 4）智能遞送系統的開發：）智能遞送系統的開發：引入生物傳感技術和信息

23、學，實現對藥物釋放的智能控制；5 5）生物仿生技術的應用生物仿生技術的應用：通過借鑒生物體內的遞送機制，設計更高效的藥物遞送系統，提高遞送系統的生物相容性和靶向性；6 6）個性化醫療：）個性化醫療：考慮到患者的遺傳、生理等個體差異，開發更個性化的藥物遞送系統等。本報告主要對目前較受產業界關注的主流藥物遞送技術以及相關產業發展情況，尤其是國內初創企業技術發展路徑進行了詳細研究闡述。主要包括以下幾類遞送技術：1）偶聯（包括 ADC、GalNAc 等較為成熟的熱點偶聯技術及其他新興偶聯技術）2）主流病毒載體（包括腺相關病毒、慢病毒、腺病毒、逆轉錄病毒等）3）常用核酸納米載體（包括脂質納米顆粒、聚合物

24、納米顆粒、無機納米顆粒等）4）其他有潛力的前沿藥物遞送技術：如外泌體、微針藥物遞送等1112第二章第二章 偶聯技術偶聯技術生物偶聯是通過化學共價鍵結合兩個或多個分子或生物大分子的過程。在藥物遞送領域，生物偶聯技術將藥物與（載體或）靶向分子結合以實現更精準的藥物傳遞，為領域貢獻了新的解決方案。目前，常見的偶聯技術包括 ADC（抗體偶聯藥物）、PDC（多肽偶聯藥物）、RDC（放射性核素偶聯藥物）以及 GalNAc 偶聯等，其中以 ADC 的成功以及 GalNAc 偶聯在助推小核酸藥物上發展的突破最為矚目，從而讓偶聯藥物成為產業焦點。以下將就常用偶聯技術及部分新型偶聯技術的獨特優勢、應用場景、國內外

25、產業發展概況進行詳細介紹。2.12.1 ADCADC：多基于國外代表技術：多基于國外代表技術“微創新微創新”但具但具“青出于藍勝于藍青出于藍勝于藍”潛力潛力ADCADC(antibody drug conjugates)是目前最受關注、最成熟的偶聯靶向技術。是目前最受關注、最成熟的偶聯靶向技術。通過將靶向特異性抗原的單克隆抗體(mAb)與具有強大細胞毒性的小分子藥物(payload)通過一種可裂解或不可裂解的連接子(linker)連接起來，形成一種復合分子，進行抗腫瘤治療。有著“智能生物導彈”和“魔法子彈”之稱。通過利用抗體的高親和力和特異性，ADC 偶聯將藥物精確地送達腫瘤細胞表面過表達或特

26、異表達的抗原，然后通過內吞作用或連接子的水解，釋放出藥物，在細胞內發揮殺傷作用，從而實現對腫瘤細胞的選擇性殺傷，兼具單抗藥物的高靶向性以及細胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優點。ADC 可高效殺傷腫瘤細胞，較化療藥物副作用更低，較傳統抗體類腫瘤藥物具有更好的療效。由于具備與其他療法聯合的協同作用，ADC 還用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患者?；趯趯?ADCADC 藥物發展潛力的看好藥物發展潛力的看好，目前全球有多家藥企進行了目前全球有多家藥企進行了 ADCADC 藥物的研發布局藥物的研發布局。包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、Immun

27、oGen、Mersana、NBETherapeutics、Zymeworks、Alteogen 等在內的企業，在 ADC 技術領域均有各自獨有特色。13圖表 5 部分具有獨特 ADC 技術的國外企業數據來源：各公司官網，藥研網，蛋殼研究院其中以第一三共、Seagen 最為出色和具有代表性，以下將以這兩家企業作為代表案例進行介紹。第一三共第一三共圖表 6 第一三共 ADC 技術平臺示意圖圖片來源:The medicine maker第一三共開發的首款第一三共開發的首款 ADCADC 藥物藥物 EnhertuEnhertu 臨床優勢顯著臨床優勢顯著，獲批具有劃時代的意義獲批具有劃時代的意義。第一三

28、共可以說是幾乎憑一己之力重塑了業界對 ADC 藥物前景的預期，其開發的首款 ADC 藥物Enhertu 是一款靶向 HER2 的 ADC，由人源化抗 HER2 單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I 抑制劑（喜樹堿衍生物 Exatecan 的衍生物 DXd）連接組成。14Enhertu 不僅針對 HER2 高表達的腫瘤具有顯著療效，而且也是首個在 HER2 低表達晚期乳腺癌患者中顯示出生存獲益的 HER2 靶向療法，同時也是全球首個批準用于治療 HER2 突變轉移性 NSCLC 患者的 HER2 靶向藥物。目前，Enhertu 已在全球不同地區獲批上市 7 種適應癥，包括：HER

29、2 突變型非小細胞肺癌、HER2 低表達乳腺癌、胃食管交界處腺癌、HER2 陽性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2 陽性乳腺癌。DXdDXd ADCADC 技術平臺很好地平衡了技術平臺很好地平衡了 ADCADC 藥物療效和毒性間的矛盾藥物療效和毒性間的矛盾，在在 linkerlinker、毒素和偶聯技毒素和偶聯技術上均有所創新。術上均有所創新。作為新一代 ADC 創新的標桿，Enhertu 在不同腫瘤中體現的卓越治療實力的背后，彰顯的不止是研發理念的創新，還有技術層面的升級，體現為獨特的藥物設計，包括高效的新型 Payload(半衰期短、可發揮旁觀者效應)，高藥物抗體比（Drug AntibodyR

30、atio，DAR）值，良好的同質性，腫瘤選擇性可裂解 Linker 以及血液循環中穩定的Linker-Payload 等。高效的新型高效的新型 PayloadPayload，腫瘤選擇性可裂解腫瘤選擇性可裂解 LinkerLinker。第一三共開發了喜樹堿衍生物（exatecan）的衍生物 deruxtecan(DXd)。與 exatecan 相比，DXd 具有相當的拓撲異構酶抑制作用，但骨髓毒性更低（DXd 的血漿半衰期更短，保證了毒性更?。?，同時采用優化的可裂解 linker設計，DXd 被切掉后可以穿透細胞膜進入旁邊癌細胞，發揮旁殺效應（bystander effect）。高高 DARDA

31、R 值值，良好的同質性良好的同質性。Enhertu 通過完全還原 IgG1 抗體的鏈間二硫鍵而制備，實現了更高的 DAR（約為 8）值，可向腫瘤細胞靶向更多的毒性小分子。更高的穩定性和搭載藥物數量，讓整體藥物療效獲得提升?；趦灝惖寞熜Ш涂山邮艿陌踩?，Enhertu 成為 FDA批準的第一個平均 DAR 約為 8 的 ADC。血液循環中穩定的血液循環中穩定的 Linker-PayloadLinker-Payload。第一三共開發的連接子在血液循環中有很高的穩定性，非腫瘤組織不會受到毒性藥物的影響，提升了藥物安全性。15圖表 7 Enhertu 偶聯方式示意圖圖片來源：公開資料基于 DXd A

32、DC 技術平臺，第一三共目前有 6 款以上的 ADC 產品在研，包括DS-8201/ENHERTU、Dato-DXd(DS-1062)、HER3-DXd(U3-1402)、DS-7300、DS-6000 以及 DS-3939，分別靶向 HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6 以及 MUC1。此外，通過平臺專利的全盤布局，第一三共完成了對核心技術的保護，也為后續的技術合作或轉讓提供了重要支撐。目前該企業還在繼續開發下一代 ADC 藥物設計平臺。SeagenSeagen作為作為 ADCADC 賽道的另一先驅賽道的另一先驅，SeagenSeagen 是目前全球擁有最多上市是目前全球擁有

33、最多上市 ADCADC 產品的公司產品的公司。由其開發的 4 款新藥已獲 FDA 批準上市，其中 3 款為 ADC 藥物Adcetris、Padcev 和 Tivdak。2023 年 3 月，輝瑞宣布以每股 229 美元的現金收購 Seagen，總價約 430 億美元，創造了ADC 領域最大收并購紀錄。2001 年，Seagen 合成了靶向微管蛋白的小分子細胞毒素 MMAE，隨后篩選出了以纈氨酸-瓜氨酸為主要結構的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實現偶聯反應，構建起自己的專利 ADC 技術平臺。具體來講，Seagen 的核心技術優勢主要體現在 3 個方面：MMAE-MMAE-二肽連接子

34、技術二肽連接子技術。Seagen 開發的新型高度特異性 linker 優勢在于全身循環穩定、優先在目標細胞內釋放、避免脫靶毒性；創新小分子藥物 payload，優勢在于強的穩定性、高親和性、特異性，對耐藥性腫瘤細胞依然保持活性，能夠引發細胞凋亡。平臺型定點偶聯技術。平臺型定點偶聯技術。Engineered cysteine mAbs，通過定點引入半胱氨酸，獲得均一性、安全性更好的 ADC 產品。與隨機偶聯產生包含有效產物、無效產物甚至高度副作用產物的16復雜混合物相比，定點偶聯產生的 ADC 藥物在體內腫瘤活性高，系統毒性低。糖基化工程抗體（簡稱糖基化工程抗體（簡稱 SEA)SEA)。產生去巖

35、藻糖基化抗體，更緊密結合天然免疫細胞表面抗受體，提高抗體依賴性細胞毒性免疫反應。ADCADC 研究歷史已過百年研究歷史已過百年，目前已經發展到目前已經發展到 3 3 代技術代技術，但仍存在較大待優化空間但仍存在較大待優化空間。早在 20 世紀初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子彈”的概念：假設某些化合物可以直接進入細胞中某些所需的靶點，從而治愈疾病。從理論上講，這些化合物能有效殺死癌細胞，但對正常細胞無害。但在 ADC 發展早期，受限于其合成需要較高的技術門檻和長期的脫靶、特異性抗原的發現等技術難題，發展較為緩慢和坎坷。直到 2000 年，FDA 首次批準 ADC 藥物 Mylo

36、targ用于治療成人急性髓系白血?。ˋML），標志著 ADC 靶向治療癌癥時代的開始。發展至今，ADC 研究歷史已過百年。ADC 技術現已更新到第三代，但仍存在局限性。第三代 ADC 藥物主要使用定點偶聯技術和更穩定、靈敏以及多樣化的連接子和藥物，帶來了更強的旁殺效應以及更大的藥物治療窗口，實現更均一、更安全、更有效的 ADC 藥物治療。但客觀來講，即使是第三代 ADC 藥物，仍存在諸多待優化的空間，比如降低藥物毒性、解決耐藥性問題等。17圖表 8 ADC 技術現已發展至第三代數據來源：公開信息整理，蛋殼研究院制圖ADADC C相關毒性依舊是開相關毒性依舊是開發發ADADC C藥物的主要障礙藥

37、物的主要障礙。Enhertu的出現讓ADC藥物研發成為熱點，但現實是只有少數 ADC 藥物能夠成功上市，大部分 ADC 藥物在臨床試驗中因為毒性太大或療效不足而失敗。在諸多失敗的 ADC 藥物管線中，在最大耐受劑量下抗腫瘤活性不足是主要原因。ADC 藥物有復雜的藥代動力學特征，大多數 ADC 具有頻繁且甚至危及生命的毒性。此外，此外，ADCADC 藥物耐藥機制的出現，讓其作為單一療法受到限制。藥物耐藥機制的出現，讓其作為單一療法受到限制。ADC 耐藥性的產生具有多重機制，具體包括：1)腫瘤細胞可通過減少或完全丟失 ADC 所針對的靶點抗原來逃避藥物殺傷；2)同一腫瘤存在對 ADC 高度依賴和不

38、依賴的細胞亞群，后者可選擇生存形成耐藥株；3)腫瘤細胞可激活耐藥相關通路如 ABC 轉運蛋白來排出 ADC 中的細胞毒性藥物；4)腫瘤細胞可激活其他旁路信號通路來規避 ADC 抑制的主要途徑：5)部分腫瘤細胞可通過改變溶酶體對連接子的裂解反應來減少毒素的釋放；6)微環境中的腫瘤相關巨噬細胞等可吞噬 ADC，降低藥物濃度。最后，最后，ADCADC 的設計和開發面臨諸多挑戰。的設計和開發面臨諸多挑戰。ADC 藥物設計復雜，工藝開發的難度和 CMC 挑戰較大，最終導致藥物成本很高。ADC 藥物是一類系統集成性很高的產品，研發工作需要廣泛的生物學、化學和生產方面的專有技術及能力，涉及領域跨越生物制劑、

39、小分子以及生物加工。18ADCADC 未來改進與創新方向：低毒、高效，降低生產成本，增加患者可及性，臨床上和其他未來改進與創新方向：低毒、高效，降低生產成本，增加患者可及性，臨床上和其他藥物聯合，泛腫瘤化方向。藥物聯合，泛腫瘤化方向。從結構角度看 ADC 創新。從結構上來看，ADC 主要包括抗體（靶向端）、連接子、小分子毒素（載荷）三個結構模塊?？贵w、連接子、小分子毒素三者之間不同的搭配組合，均會影響到 ADC 藥物的臨床效果。ADC 藥物的創新也主要基于這幾個方向以及尋找新的靶抗原和采取不同的偶聯方式等。圖表 9 ADC 藥物設計需考慮的五大關鍵要素及對應的理想開發情況圖片來源：華金證券尋找

40、新的靶抗原尋找新的靶抗原1 1）尋找高度特異性的腫瘤靶點尋找高度特異性的腫瘤靶點目前大多 ADC 的靶點會發生一定程度的正常組織表達，這限制了藥物的最大耐受劑量，降低了療效。例如 Brentuximab vedotin 的靶點 CD30 亦表達在一些正常組織，導致周圍神經病變的副作用。因此，尋找高度特異性的腫瘤靶點是當前 ADC 開發的研究熱點方向之一。要盡量選擇腫瘤細胞膜表面高度表達，正常細胞膜表面低表達的抗原為靶點，以降低 ADC 藥物的副作用，提高治療窗口。2 2）拓展至腫瘤微環境）拓展至腫瘤微環境除腫瘤細胞表面靶點外，腫瘤微環境(TME)的靶點是研究新熱點之一。19通常包括腫瘤微環境中

41、的表皮細胞表皮細胞及成纖維細胞抗原成纖維細胞抗原此類靶點，更易從血液循環接觸到 ADC 分子，耐藥性可能性降低，可能產生抗血管生成等協同抑制腫瘤增殖作用，最重要的是 TME 抗原很少或幾乎不在正常組織表達。如艾伯維基于 LRRC15 靶點開發的新型 ADC，在含有 LRRC15 陽性基質的腫瘤中展現出了良好的活性及安全性。此外，選擇非內化抗原非內化抗原作為靶點不需要 ADC 內吞，連接子的裂解及有效載荷的釋放也發生在細胞外腫瘤微環境中。非內吞作用機制可以更廣泛地選擇可能的靶標抗原避免潛在低效的細胞內運輸過程，減少對細胞表面抗原高表達的依賴，更大限度地發揮潛在的旁殺效應。如基于靶向腫瘤組織中的不

42、溶性纖維蛋白（IF）開發的 ADC，采用非內吞作用機制，動物實驗研究結果顯示其僅在與 IF 結合后釋放 MMAE，且釋放的 MMAE 除了殺傷腫瘤細胞外還能破壞腫瘤中的血管，起到協同殺傷作用?？贵w（靶向端）的選擇與創新抗體（靶向端）的選擇與創新ADC 的抗體部分主要用于特異性識別靶標抗原，將小分子毒素特異地遞送至腫瘤細胞處以實現“魔術子彈”的功能，因此抗體的選擇是設計 ADC 時最關鍵的因素之一?？贵w在偶聯中有幾個重要的考量，比如偶聯后能否保留其本身性質：在偶聯連接子和小分子藥物后，單抗對靶點的親和力可能會受到影響；每種抗體-抗原配對的內吞效率也不一樣，較快的內吞速率和合適的內吞轉運途徑，能快

43、速有效地實現小分子在腫瘤細胞內的釋放。除了發展單抗除了發展單抗 ADCADC，包括雙抗，包括雙抗 ADCADC、條件激活抗體（、條件激活抗體（probodyprobody）偶聯藥物等的相關研究正）偶聯藥物等的相關研究正在成為產業熱點。在成為產業熱點。相較于單抗 ADC，雙抗雙抗 ADCADC 藥物可更加特異性地靶向腫瘤細胞，克服耐藥性，并減少副作用。另一方面，通過交聯作用促進兩個靶點的協同內吞，可以提高毒素進入腫瘤細胞的效率，進一步通過減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來抑制腫瘤細胞生長信號，達到更好的治療效果。目前已經有多款雙抗與喜樹堿類毒素偶聯的 ADC 進入臨床研究并獲得了初步陽性數據，包括

44、 Her2/Her3，Her3/EGFR,c-Met/EGFR 等。但需要注意的是，目前的雙抗大都是通過活性篩選獲得的，其內吞功能不一定滿足 ADC 藥物研發的需求。另外能夠用于雙抗構建的抗體骨架分子較少，且靶點非常集中，僅在 HER2、20HER3EGFR、MUC1 等幾個靶點上有較好的可選抗體分子。此外無論是 ADC 藥物還是雙抗藥物本身的生產工藝就存在很大的難度，雙抗 ADC 進一步增加了難度和挑戰。因此該方向的研究尚處驗證階段，臨床的在研產品也并不多。除了雙抗 ADC，probodprobody y 也是 ADC藥物在抗體端常見的差異化設計。如 CytomX 和 AbbVie共同開發的

45、 Probody 偶聯藥物 CX-2029 也進入了臨床研究，但早期數據比較負面，在 16例 NSCLC 患者中客觀緩解率（ORR）僅為 18.8%。LinkerLinker 的選擇與創新的選擇與創新對于 ADC 而言，連接子不僅僅是起連接作用這么簡單，其化學性質直接影響 ADC 藥物的毒性、特異性、穩定性和有效性。有產業人士指出，許多 ADC 藥物臨床研究的失敗，很重要的原因在于 linker 不夠穩定，影響成藥。LinkerLinker 可分為可裂解可分為可裂解 linkerlinker 與不可裂解與不可裂解 linkerlinker。對于不可裂解的 linker，ADC 藥物在被內吞進入

46、溶酶體后，linker 不會被降解，而連接的抗體會被降解為氨基酸，形成氨基酸-連接子-小分子毒素復合物，從而發揮細胞殺傷作用。如羅氏的 Kadcyla 即采用了不可裂解的 linker。不可裂解的 linker 在血液循環中一般更為穩定，但是最后代謝形成的氨基酸-連接子-小分子毒素復合物沒有細胞穿透性，因此僅能對腫瘤抗原高表達的腫瘤細胞起到殺傷作用，而對周圍低表達的腫瘤細胞殺傷作用有限，不能發揮旁殺效應。對于可裂解的 linker，它能夠在特異地在靶向細胞中裂解釋放出小分子毒素，從而發揮細胞殺傷作用。與此同時釋放出的小分子毒素能夠透過細胞，抵達附近低表達或者不表達腫瘤抗原的腫瘤細胞，發揮旁殺效

47、應?？闪呀獾?linker 是當前 ADC 研發的熱點。為了使 ADC 藥物有好的安全性和有效性，通過化學改造開發更加高效（在目標區域實現小分子毒素的釋放）、在血液循環中保持高穩定性和水溶性改善（避免 ADC 聚集體的產生）的裂解或不可裂解的 Linker 是偶聯藥物創新的重要方向。小分子毒素（載荷）的選擇與創新小分子毒素（載荷）的選擇與創新21毒素是 ADC 藥物最終的有效成分，具備高效的藥效學作用。由于腫瘤細胞表面抗原數目有限，每個 ADC 分子攜帶的小分子毒素數目也有限（目前主流 ADC 的平均 DAR 值僅限于 3.5-4），同時受 ADC 分子進入細胞釋放毒素效率的影響，因此對 AD

48、C 中小分子毒素的毒性要求較高。常見的高效細胞毒性藥物主要包括微管蛋白抑制劑(奧瑞他汀類衍生物 MMAE/MMAF、美登素類化合物 DM1/DM4 等)及 DNA 制劑(烯二炔、拓撲異構酶 I 抑制劑 Dxd、吡咯并苯二氮雜卓 PBD 等)。高高DADAR R值搭配中低毒素技術路線的成功為全值搭配中低毒素技術路線的成功為全球球ADADC C藥物研發注入了新的活力和更大想象空藥物研發注入了新的活力和更大想象空間間。由于小分子毒素的高毒性，其在血液循環中被釋放可能會引起較大的副作用，因此當前的一個熱點是開發中低等毒性的毒素(抑制活性在 nM 級別)，同時使用高 DAR 值偶聯。如Enhertu 啟

49、用了喜樹堿類拓撲異構酶 I 抑制劑作為低毒性的毒素，DAR 值為 8，在穩定性、均一性、安全性等方面大幅提升。新型有效載荷包括 RNA 抑制劑、Bcl-xL 抑制劑、NAMPT抑制劑、卡馬霉素、PROTAC 等細胞毒性相對較低的小分子。此外，ADC 藥物基于載荷的創新方向還包括發展雙載荷、非內化有效載荷等。偶聯方式的選擇與創新偶聯方式的選擇與創新偶聯技術決定了 ADC 藥物的 DAR 值和藥物分布方式等關鍵質量屬性。目前 ADC 偶聯技術分為兩類:一類是利用抗體序列中天然具備反應活性的氨基酸殘基(賴氨酸殘基和半胱氨酸殘基)來介導的隨機偶聯技術；另一類則是通過多種修飾手段在抗體特定位點引入可供反

50、應的基團，再偶聯上毒素小分子，實現定點偶聯(工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶介導以及 N-糖鏈介導)。其中，隨機偶聯選擇性較差，產物中 DAR 分布廣泛，均一性較差，給 CMC 生產帶來了一定難度；而定點偶聯技術 DAR 及載藥方式更均一，穩定性更好，有望獲得安全性及療效更優的 ADC 藥物，從而拓寬了治療窗口。22圖表 10 隨機偶聯與定點偶聯技術特點數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖除了對除了對 ADCADC 進行自有結構的改造創新進行自有結構的改造創新，探索聯合用藥等方式也是為獲得探索聯合用藥等方式也是為獲得 ADCADC 更佳療效和克更佳療效和克服耐藥性的重要策略和研發方向。服耐藥性的

51、重要策略和研發方向。和傳統化療藥物一樣，ADC 也可以有多種組合療法。與 ADC 藥物組合最有吸引力的藥物是那些對腫瘤細胞或其微環境具有加成或協同作用而沒有不可接受的重疊毒性的聯合藥物，包括抗血管生成藥物、HER2 靶向藥物、TKI 抑制劑、DNA 損傷應答劑和免疫檢查點抑制劑(ICIs)等。合理的聯合治療可以有效增加 ADC 藥物的抗腫瘤活性。國內國內 ADCADC 產業發展情況產業發展情況國內國內 ADCADC 企業普遍進行企業普遍進行“微創新微創新”以繞開專利壁壘以繞開專利壁壘。由于國外率先開始布局 ADC 技術，目前掌握了超 72%ADC 相關技術專利，我國 ADC 發展相較落后。包括

52、第一三共、Seagen、ImmunoGen 等領頭羊在 ADC 領域的深耕，形成了擋在國內藥企面前的一座座高山。為繞開專利壁壘限制，我國大部分 ADC 企業基于對第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx 等公司的技術平臺進行優化改造、“微創新”以繞開專利壁壘，或者直接引進相關產品或平臺技術。23圖表 11 國內布局 ADC 藥物研發的上市藥企進行 ADC 技術微創新或直接引進技術/產品數據來源：各公司官網，公司專利，安信證券研究中心，蛋殼研究院制圖像包括恒瑞醫藥、百利天恒、百奧泰、正大天晴、百濟神州等在內的上市藥企主要以第一三共 ADC 技術平臺為基礎，針

53、對毒素 DXD、接頭進行優化改造。包括邁威生物、石藥集團、科倫博泰、榮昌生物、樂普生物、百濟神州等在內的上市藥企主要以 Seagen ADC 技術平臺為基礎進行優化改造。因為 Seagen ADC 技術已過專利保護期，部分企業未對相關技術做進一步改造，而部分企業出于更優效設計的考慮對接頭做了改造。更多的企業以產品引進為主，包括基石藥業(LCB 的 ROR1)、領路藥業(ADC Therapeutics)、云頂新耀(lmmunomedics 的 Trop2)、華東醫藥(Immunogen 的 FRa)、百濟神州(Zymeworks的 HER2 雙抗 ADC)等。24圖表 12 國內部分上市藥企的

54、特色 ADC 技術平臺圖片來源：各公司官網/年報/半年報、華金證券研究所除了上市藥企，圍繞現有 ADC 藥物局限，一些新興的初創 ADC 藥企也迅速發展，搭建了具有自主知識產權的 ADC 技術平臺，蛋殼研究院對相關初創企業的技術路線進行了盤點梳理。25圖表 13 具有自主知識產權 ADC 技術平臺的初創企業及其特色技術數據來源：各公司官網及公開報道，蛋殼研究院制圖可以發現，國內諸多初創團隊從靶向端、載荷、連接子各維度出發進行創新，搭建起具有自主知識產權的 ADC 技術平臺，并通過自研、合作開發 ADC 藥物或者賦能行業企業進行 ADC藥物的開發。26如抗體創新方面，抗體創新方面，有康源久遠基于

55、 PEG 的骨架克服抗體類藥物的一些弊端，開發聚乙二醇雙抗 ADC(P-BSADC)，以有效攻克 ADC 類藥物腫瘤組織穿透性的難點。偶聯技術創新方面，偶聯技術創新方面，2013 年成立的啟德醫藥啟德醫藥自主開發了酶促定點偶聯技術，新型穩定連接子-效應分子技術和智能連續偶聯生產技術，搭建了完整的底層技術體系 iLDC和 iGDC，是全球最早致力于酶促定點偶聯技術開發 ADC 藥物的先行者之一。除了自主或合作開發部分 ADC 管線品種，該企業目前還通過技術授權/合作的形式賦能業內企業進行新一代生物偶聯藥物的開發與商業化生產。據公開信息，該企業賦能的 ADC 藥物在工藝質量、代謝穩定性上有跨代次的

56、優勢，智能化偶聯工藝無縫整合到抗體工藝可大幅降低綜合商業化生產成本。目前已經與包括藥明合聯、澳斯康生物、應世生物、Aimed Bio、百圖生科等國內外企業達成技術合作，賦能相關企業開發 ADC 藥物。此外，百力司康百力司康也搭建了具有自主知識產權的定點偶聯技術平臺。愛科瑞思愛科瑞思也開發了多功能定點偶聯技術以實現精確控制 DAR 值，搭配不同的載荷藥物，同時簡化了 ADC 藥物生產流程。linkerlinker 優化改造方面，普方生物優化改造方面，普方生物研發的新型親水性 linker 受到行業關注。其開發的親水性linker 可以大大提高親脂性 payload（如 exatecan、MMAE

57、）與抗體的兼容性，改善 ADC的理化特征，增加成藥性，進而通過優化的 PK 帶來的更好的體內有效性和安全性而獲得潛在治療窗口拓展。還有一些初創企業開發了獨特 linker，如諾靈生物諾靈生物開發的 Polymer Linker 具有很好的生物相容性和穩定性，能很好地解決 ADC 藥物的安全性痛點。普靈生物普靈生物也搭建了具有自主知識產權的連接子平臺，通過全新的 Linker 設計以及偶聯技術形成稀缺的差異化產品布局，目前已初步完成平臺驗證并得到關鍵數據。小分子毒素創新方面，小分子毒素創新方面，諾靈生物的 AF-HEA 細胞毒素為奧瑞他汀類衍生物，繼承了安全有效特點的同時，以其獨特的結構設計和機

58、理，相對于 MMAE、MMAF、DM-1 等毒素，表現出可控的旁殺效應和抗耐藥性。還有一些初創企業如宜聯生物旨在解決現有 ADC 藥物的耐藥性、毒性問題，從靶向端、連接子、毒素各方面都進行了優化創新。開發了具有獨立知識產權的新型偶聯技術 TMALIN（Tumor Microenviroment Activable LINker-payload），實現高 DAR 值均一性穩定的同時，進一步解決 ADC 藥物在系統暴露后毒素和 linker 易脫落的問題。據公開信息，該企業的新27型偶聯技術已在多個體內藥效模型與大動物毒理評價實驗中，展現出比現有 ADC 技術更寬的藥物治療窗，且已有多款基于自主研

59、發的 ADC 產品進入臨床階段。雖然國內大部分雖然國內大部分 ADCADC 藥物屬于微創新和優化改造，但部分藥物屬于微創新和優化改造，但部分 ADCADC 藥企開發的藥企開發的 ADCADC 藥物無疑藥物無疑開始顯現出開始顯現出“青出于藍而勝于藍青出于藍而勝于藍”的潛力。的潛力。如邁威生物邁威生物第一代的 ADC 技術雖基于 Seagen 的 ADC 技術路線進行改造：在 ADC 藥物使用的接頭部分未使用傳統 MC 接頭，采用了可同時連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個巰基的設計以實現定點偶聯。在 II 期臨床試驗中，9MW2821 針對 12 例尿路上皮癌受試者中，ORR 達50%，疾病控制率（DCR

60、）達 100%；6 例宮頸癌受試者中，ORR 達 50%，DCR 達 100%。非頭對頭臨床試驗對比 Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan 等藥物在這一患者群體中的療效數據，9MW2821 在 ORR 方面顯示出了一定的優勢。此外，首個問世的國產 ADC 藥物，榮昌生物榮昌生物研發的 RC48，雖同樣基于 Seagen 的 ADC 技術路線所研發，但這款藥物獲得了來自 Seagen 的認可：2021 年 6 月，Seagen 以 26 億美元的總價拿下了該款藥物的權益。上文提及的初創 ADC 藥企宜聯生物宜聯生物，分別攜手再鼎醫藥、BioNTech

61、及羅氏，目前已經就三款 ADC 藥物進行了 license out 對外授權開發?！罢驹诤Ｍ饩揞^肩上站在海外巨頭肩上”的國內的國內 ADCADC 玩家，正在走向更遠的地方。玩家，正在走向更遠的地方。20232023 年年，ADCADC 成為全年國內最亮眼的成為全年國內最亮眼的 BDBD 交易突破領域交易突破領域：20232023 年年，ADCADC 領域共達成領域共達成 2020 件件BDBD 交易交易，金額高達金額高達 246.7246.7 億美元億美元。其中，License out 事件共 14 件，涉及的國內藥企包括恒瑞醫藥、映恩生物、宜聯生物、百利天恒、翰森制藥、百力司康、禮新醫藥、和

62、鉑醫藥、啟德醫藥、石藥集團、信諾維、康諾亞/樂普生物等。28圖表 14 2023 生物醫藥各領域 BD 交易統計數據來源：動脈新醫藥，蛋殼研究院圖表 15 2023 國內藥企 ADC BD 交易情況數據來源：動脈新醫藥，蛋殼研究院29在 2023 年中國藥企 BD 交易 TOP10 中，ADC 相關的交易就有 6 件。2023 ASCO 會議上，多款國產 ADC 藥物亮相國際舞臺，其披露的臨床數據也讓人眼前一亮。MNC 在全球尋求與 ADC 企業達成合作的過程中，中國藥企多成為選擇標的，也從側面證明了國內企業在 ADC 領域的創新成果質量。另一方面，隨著技術引進和產品引進越來越普遍，市場競爭進

63、一步白熱化，國內 ADC的研發也正在走進深水區，倒逼真正的創新與優化設計，最終轉化為臨床上的優效藥物。未來國內 ADC 產品中無疑會涌現更多創新或者進度靠前的產品，這些產品有望通過 license-out 或者中美同步開發來占據更大的市場。302.22.2 GalNAcGalNAc：國內初創近：國內初創近 3 3 年吸金近年吸金近 1515 億，從遞送效率、藥物作用億，從遞送效率、藥物作用持久性改進創新持久性改進創新GalNAc（N乙酰半乳糖胺）偶聯是產業中另一類廣為人知的熱點偶聯技術，主要用于小核酸藥物的遞送。小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物，主要包括反義核酸(ASO)、小干擾核酸(siRNA)

64、、微小 RNA(miRNA)、核酸適配體（Aptamer）及其他。Galnac-偶聯解決了小核酸藥物歷史發展中存在的靶向性差、脫靶效應嚴重、穩定性差等痛點，為其在肝臟靶向領域帶來重要進展，是小核酸藥物發展歷程中的重大突破。在小核酸藥物長達 40 余年的研發歷史中，企業在不斷推進臨床試驗的同時，也被不斷曝出嚴重的安全性事件，如 2003 年 Fomivirsen 因銷售額過低退市，隨后 3 個 ASO藥物 3 期臨床接連失敗后，多家大藥企放棄并出售小核酸開發的平臺。在遭遇了兩次泡沫破滅的低谷后，是小核酸藥物在化學修飾、遞送技術上的突破性發展才讓行業重回正軌，步入快速發展的新篇章。GalNAc 共

65、價連接遞送系統技術無疑是小核酸藥物發展歷程中的重大突破之一，尤其在肝臟靶向領域：提高了小核酸進入肝細胞的效率，解決了小核酸藥物靶向性差、脫靶效應嚴重、穩定性差等痛點，提高了小核酸的臨床效果。繼 2018 年首個 siRNA 藥物 ONPATTRO（使用 LNP 遞送系統）上市后，此后四款siRNA 藥物都是基于 GalNAc 遞送系統開發，包括 Givlaari、Leqvio、Oxlumo，以及 Amvuttra。圖表 16 基于 GalNAc 系統遞送的已上市小核酸藥物數據來源：公開信息，蛋殼研究院制圖同樣作為引導小核酸藥物突破發展的遞送技術，GalNAc 和 LNP 都能在肝臟很好的蓄積和

66、攝取，但 GalNAc 相比 LNP 更有優勢：臨床上利用 GalNAc 結合的小核酸藥物通過皮下注射給31藥(靜脈給藥會被腎臟迅速清除)可以達到較好的藥物分布效果，延長參與循環時間，作用時效長達數月甚至半年；此外，利用皮下注射的給藥方式也更加快捷和容易，減少了患者治療負擔；由于 GalNAc 高效靶向肝臟，所需藥物劑量小，副作用小，相關局部不良事件發生率較低，安全性和耐受性更高。GalNAcGalNAc 遞送作用機理遞送作用機理GalNAc 作為去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力靶向配體，GalNAc-siRNA 偶聯物能夠與 ASGPR 產生特異性結合。ASGPR 是一種內吞性受體

67、，在肝細胞的膜表面上高度特異性地表達。由 ASGPR 和網格蛋白介導的內吞作用可以有效地將 GalNAc-siRNA 偶聯物從細胞表面轉運至細胞質。GalNAc 通過酸敏感化學連接子與小核酸藥物偶聯，在內涵體酸性環境下，GalNAc 與偶聯物脫離，小核酸藥物在體內發揮作用，釋放出來的 ASGPRs 則被回收到細胞表面進行重用。圖表 17 GalNAc-siRNA 遞送原理圖片來源：公開資料早在上世紀 90 年代，三觸 GalNAc 遞送系統用于向肝組織遞送活性藥物已經初見雛形，直到 2008 年，Alnylam 證明具備一定結構特征的 GalNAc-siRNA 偶聯物可成功向肝臟遞送核酸藥物。

68、Alnylam 擁有 GalNAc 遞送技術的重要專利，涉及 GalNAc 靶頭、連接臂、GalNAc-寡核苷酸偶聯物等，這阻礙了國內外不少企業進軍小核酸藥物領域。但除了 Alnylam 外，還有包括Dicerna 的 GalXC、Arrowhead 的 TRiM、Ionis 的 LICA 等基于 GalNAc 的技術平臺。國內目前包括圣諾醫藥、瑞博生物、舶望制藥、圣因生物等在內的企業也都掌握了 GalNAc遞送系統技術并進行了一定程度的創新，擁有自主知識產權的 GalNAc 遞送技術平臺。32圖表 18 國內擁有自主知識產權 GalNAc 遞送技術平臺的初創企業及其技術平臺介紹數據來源：各公

69、司官網及公開報道，蛋殼研究院制圖GalNAcGalNAc 遞送技術優勢明顯遞送技術優勢明顯，但同樣存在一定的但同樣存在一定的局局限性限性。由于 ASGPR 在肝細胞表面特異性高表達，而在其他組織細胞中表達量極少，因而 GalNAc 偶聯修飾的小核酸藥物只能靶向肝細胞并在肝細胞內發揮作用，限制了小核酸藥物在其他組織器官中發揮作用。從以上國內企業的 GalNAc 偶聯技術平臺介紹可見，目前國內其針對 GalNAc 偶聯遞送技術本身的改進方向主要包括提升其遞送效率、增強藥物在體內發揮作用的持久性提升其遞送效率、增強藥物在體內發揮作用的持久性等。如果想進行肝外遞送如果想進行肝外遞送，通常需要尋找通常需

70、要尋找類類 GalNAcGalNAc 配體配體(GalNAc-like(GalNAc-like ligand)ligand)或其他或其他新的配新的配體進行偶聯修飾體進行偶聯修飾，如 O-十六烷基（C16）修飾的 siRNA 能夠進入中樞神經系統（CNS）、眼睛或肺部；Alnylam 的肝外遞送配體發現平臺正在布局小分子/脂類(C16 進行 CNS遞送)、多肽、抗體等配體；Dicerna（已在 2021 年被諾和諾德收購）肝外靶向的 GalXC-PIus 技術平臺通過專有的新型配體實現 CNS、肌肉和脂肪組織的藥物遞送；DTx 公司基于脂肪酸修飾的 FALCONTM 平臺技術可以靶向不同的肝外組

71、織，如神經外圍組織Schwann 細胞；Avidity 開發的抗體偶聯 siRNA 藥物 AOC1001，利用 TfR1 單抗將降解DMPK 的 siRNA 帶至肌肉，用于治療 1 型肌營養不良癥（DM1），在 2022 年 12 月獲得了不錯的 I 期陽性數據。332.32.3 靶向端靶向端/載荷種類創新下載荷種類創新下“萬物皆可偶聯萬物皆可偶聯”，PDCPDC、RDCRDC 等新型偶聯等新型偶聯技術正釋放巨大潛力技術正釋放巨大潛力ADC、GalNAc-偶聯憑借各自在藥物遞送開發上產生的突破性貢獻，無疑成為當今產業最受關注的偶聯技術熱點。但隨著這兩種技術的深入發展，將將“通過靶向配體將治療介

72、通過靶向配體將治療介質選擇性地遞送到疾病灶點處發揮治療效果質選擇性地遞送到疾病灶點處發揮治療效果”的設計概念進一步拓展和延伸。的設計概念進一步拓展和延伸。通過改變靶向端（targeting）和載荷（payload）的不同種類，生物偶聯正在擴展至生物偶聯正在擴展至 ADCADC、GalNAcGalNAc 偶聯形式以外偶聯形式以外，發展出更多的偶聯形式與技術發展出更多的偶聯形式與技術，呈現出呈現出“萬物皆可偶聯萬物皆可偶聯”的態勢的態勢，誕生了一批發展潛力巨大的新興種類偶聯藥物。將偶聯藥物的適應癥從腫瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等領域，靶向部位也從腫瘤、肝臟細胞到其他提供了更為多樣化的治療選擇

73、。圖表 19 生物偶聯正在擴展傳統偶聯形式以外，呈現出“萬物皆可偶聯”的發展態勢圖片來源：蛋殼研究院比如通過改變靶向端種類，將抗體置換為多肽、抗體片段、小分子或其他適配體，發展出了包括 PDC（多肽偶聯藥物）、FDC（抗體片段偶聯藥物）、小分子偶聯藥物（SMDC）、ApDC（適配體偶聯藥物）以及 VDC（病毒樣顆粒偶聯物）等一系列新興偶聯藥物。通過改變載荷種類，將小分子毒素置換為放射性同位素、PROTAC、寡核苷酸、融合蛋白、合成聚合物、先天免疫激動劑或調節劑等，發展出了包括 RDC（放射性核素偶聯藥物）、抗體降解劑偶聯（ADeC）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯物）、APC（抗體蛋白融合藥物）、A

74、BC（抗體生物聚合物偶聯物）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）等一系列34新興偶聯藥物。圖表 20 除了 ADC、GalNAc 之外，常見的幾類新興偶聯藥物數據來源：智慧芽，蛋殼研究院PDC、RDC、SMDC 是 ADC、GalNAc 之外目前國內企業布局較多且發展快速的領域。蛋殼研究院對國內相關初創企業及其特色技術發展路徑進行了梳理盤點。圖表 21 具有自主知識產權的特色偶聯技術平臺數據來源：各公司官網及公開報道，蛋殼研究院制圖3536第三章第三章 主流病毒載體主流病毒載體病毒載體是以病毒為基礎的基因載體，是一種常見的分子生物學工具，可基于病毒載體將目的基因遞送至培養的細胞或是完整活體中。由

75、于病毒擁有遠超于人類的進化史，具有高效穿透細胞膜的能力，具備高傳遞效率高傳遞效率、靶向特靶向特定細胞定細胞、長期表達轉基因長期表達轉基因、有能力攜帶大片段基因有能力攜帶大片段基因、天然免疫逃逸天然免疫逃逸等特點，以及被大規模生產的能力，在疫苗、基因治療、細胞治療等方向應用廣泛。在疫苗、基因治療、細胞治療等方向應用廣泛。在全球已獲批的新冠疫苗中，強生、阿斯利康、康希諾生物、俄羅斯加馬利亞研究所的 4款疫苗都屬于病毒載體疫苗；另外根據 ASGCT 數據，89%在研細胞與基因治療管線采用病毒載體作為遞送系統。圖表 22 病毒載體的主要遞送特點數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖由于病毒的多樣性及宿主機

76、體的高度復雜性，目前僅腺病毒腺病毒（Adenovirus,AdV）、腺相關、腺相關病毒病毒（Adeno-associated virus,AAV）、慢病毒慢病毒（Lentivirus,LV）、逆轉錄病毒逆轉錄病毒（Retrovirus,RV）等少數種類作為常用病毒載體。而借助病毒本身靶向毒性作用的溶瘤病毒溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）則發展成為另一大子賽道。37圖表 23 主流病毒載體圖片來源：公開資料經過改造且攜帶治療性基因的病毒，即為重組病毒載體重組病毒載體。重組病毒載體一般具有更好的安全性和更快的分子克隆速度，同時感染能力得到了定向進化，從而具備更快捷、更廣譜的轉導特性，

77、以及更安全、更特異的感染特性。常用的四種病毒載體各有優缺點常用的四種病毒載體各有優缺點，適用于不同場景適用于不同場景。例如，逆轉錄病毒和慢病毒載體可以整合到宿主基因組中，甚至在單次給藥后也能長期表達基因，但其細胞感染不具靶向性且可能出現基因插入突變等；腺病毒載體可以有效轉導分裂和非分裂細胞類型，但可能引起較大免疫刺激；腺相關病毒也可以感染許多非分裂和分裂細胞類型，但 DNA 插入能力有限。AAV和 LV 都是基因和細胞治療的新一代載體，相比前代的 AdV 和 RV 具有免疫原性弱、能夠穿透核膜的優勢。下面將詳細介紹四種主流病毒載體。圖表 24 主流病毒載體的不同特性數據來源：公開資料整理，蛋殼

78、研究院制圖383.13.1 慢病毒（慢病毒（Lentivirus,Lentivirus,LVLV）慢病毒（Lentivirus，LV）載體是一種單鏈單鏈 RNARNA 病毒病毒，是以人類免疫缺陷型病毒（HIV）為基礎發展起來的病毒載體，因無嚴重的臨床事故出現成為目前最安全的病毒載體選擇之一。慢病毒屬于逆轉錄病毒科，但擁有比-逆轉錄病毒更為復雜的基因組，由于一般潛伏期較長，因此得名慢病毒。大多數的逆轉錄病毒沒有穿透核膜的能力，只能等待有絲分裂時進入核中。而慢病毒能夠穿能夠穿透核膜透核膜，感染更廣泛的細胞階段，對分裂細胞和非分裂細胞分裂細胞和非分裂細胞都能實現高效的感染，因此慢病毒載體在發展中逐漸

79、取代了原本的逆轉錄病毒載體體系。慢病毒載體是多功能工具，具有能感染非分裂期細胞、容納外源性目的基因片段大、穩定性強、免疫原性小等特點。相比腺病毒以及腺相關病毒，慢病毒具有整合轉基因到宿主基因組整合轉基因到宿主基因組的能力，的能力，能夠實現長期穩定的基因表達，并永久整合到宿主基因組中。大量研究表明，相對其他病毒載體，慢病毒感染效率更高，更容易感染一些較難感染的組織和細胞，其效率一般可以達到 30%-95%30%-95%以上。作為替代逆轉錄病毒的載體，慢病毒保留了高表達效率和長表達時間高表達效率和長表達時間的優點，還具備將其基因組整合到非分裂細胞中并進行轉導，感染能力提升等優勢，主要應用于體外基因

80、治療，占比已近 7 成，是改造血細胞以糾正原發性免疫缺陷、血紅蛋白病和白血病的首選載體。尤其尤其是在是在 CAR-TCAR-T 治療領域，治療領域，慢病毒的應用非常普及，遠遠多于其他載體。目前也有慢病毒在體內基因治療開展的臨床研究，被用來傳遞序列特異性設計核酸酶和DNA 模板。對于以造血干細胞移植造血干細胞移植為唯一治療手段的許多疾病，慢病毒基因療法很有可能創造新的治療前景。圖表 25 慢病毒載體的關鍵臨床用途數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖慢病毒載體迭代發展過程慢病毒載體迭代發展過程39慢病毒載體的迭代研發包括四代，安全性逐步升級。慢病毒載體的迭代研發包括四代，安全性逐步升級。圖表 26

81、慢病毒載體不斷迭代優化數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖第一代第一代 兩質粒系統兩質粒系統以 HIV-1 為骨架構建起來的逆轉錄病毒載體，包含 3 個結構基因 env、gag 和 pol，2 個調控基因 tat、rev 和 4 個輔助基因 vpr、vif、vpu 和 nef，兩端有長末端重復序列(LTR)，5LTR和 gag 之間還有病毒包裝信號序列。第二代第二代 三質粒表達系統，被認為安全系數較低三質粒表達系統，被認為安全系數較低也就是將 HIV-1 基因組中負責包裝，逆轉錄和整合所需要的順式作用序列結構和編碼反式作用蛋白的序列分離，再克降到三個獨立的質粒中。第三代第三代 質粒系統質粒系統體

82、系產生意外重組的可能性很低體系產生意外重組的可能性很低為避免第一代質粒系統的安全風險，研究人員去除了 HIV 病毒所有輔助基因序列，HIV 原有的 9 個基因保留 3 個(gag、pol、rev)到構建的慢病毒載體中。第四代第四代 四質粒系統，也是目前被廣泛使用的慢病毒載體系統四質粒系統，也是目前被廣泛使用的慢病毒載體系統最具代表性的為四環素-誘導系統，其為可調控系統與慢病毒載體的結合產物，人為地控制植入 LV 的目的基因的表達，使基因的條件性表達和基因敲除都成為可能,并且繼續保留了自身失活的優勢，為探索基因的功能提供了有利的工具。403.23.2 逆轉錄病毒（逆轉錄病毒（Retrovirus

83、,Retrovirus,RVRV）-逆轉錄病毒，通常稱為逆轉錄病毒（RV），是單鏈 RNA 病毒，在宿主細胞內直接被當做mRNA 合成早期蛋白，同時依賴 RNA 聚合酶合成雙鏈，再轉錄成后來的致病 mRNA。由于逆轉錄病毒能夠隨機插入宿主細胞基因組并穩定整合，它被廣泛用于基因治療基因治療中，并取得很大的成功。但其缺點也很明顯。由于其傾向于插入基因第一個內含子和轉錄起始位點傾向于插入基因第一個內含子和轉錄起始位點，逆轉錄病毒相對相對慢病毒更容易引起插入性隨機突變。慢病毒更容易引起插入性隨機突變。1997 年，倫敦醫生嘗試用逆轉錄病毒莫羅尼小鼠白血病病毒，治療 X 染色體上的 IL2RG 基因突變

84、缺陷導致的 X 連鎖重癥聯合免疫缺陷癥（SCID-X1）。然而，由于其插入和破壞的基因變成了人類基因 LMO2(LIM domain only 2)，導致基因的異常激活，從而引發數例白血病。這次的事件與 1999 年腺病毒治療 Jesse Gelsinger 導致死亡的事件一齊成為基因治療歷史上的兩大事故，無時無刻不提示人們對于病毒載體安全性的思考和關注。目前，逆轉錄病毒目前仍存在諸多問題，如因引起機體免疫反應而被清除、對環境條件要求高、插入誘變、癌基因激活、經包裝后其病毒感染力會降低等。其中，避免引起機體免疫反應而被清除避免引起機體免疫反應而被清除是逆轉錄病毒的一個重要改進方向。主要通過在設

85、計逆轉錄病毒載體時可以使其攜帶有某種能夠被宿主識別的蛋白因子基因并得到表達，以減小免疫反應對其的清除。逆轉錄病毒迭代發展過程逆轉錄病毒迭代發展過程持續改進，減少同源重組的可能性，朝安全性更高的方向發展。持續改進，減少同源重組的可能性，朝安全性更高的方向發展。41圖表 27 逆病毒載體朝安全性更高的方向發展數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖復制缺陷型載體復制缺陷型載體(RDR)(RDR)感染靶細胞后能運載目的基因，但不能復制，也不能 2 次感染接觸的細胞，從而減少了無意擴散和致癌基因激活的可能性，提高了載體的安全性。復制型逆轉錄病毒載體復制型逆轉錄病毒載體(RCR)(RCR)RDR 的設計在遺傳

86、學上并不穩定，與 RDR 相比少量的 RCR 達到了急劇擴增，并僅能在分裂的細胞中整合并復制，因此 RCR 載體有適于基因治療的優點。半復制型逆轉錄病毒載體半復制型逆轉錄病毒載體(S-RCR)(S-RCR)雖然 RCR 在基因治療上有高效性，但也被認為存在生物安全的風險，因此學者們又研究了半復制型逆轉錄病毒載體。病毒樣質粒藏體病毒樣質粒藏體(Reo-VLP)(Reo-VLP)在對健康受體使用時，上面提到的載體都存在巨大的安全隱患。而無基因組的 Reo-VLP 符合制作基因疫苗安全高效的標準。VLP 已經從 30 個不同的病毒中獲得并被證明能安全有效地引起體液免疫和細胞免疫。423.33.3 腺

87、病毒（腺病毒（Adenovirus,Adenovirus,AdVAdV）腺病毒在上世紀末發生過一起嚴重的免疫反應致死，終結了第一波基因治療熱潮。鳥氨酸氨甲?；D移酶（OTC）缺乏癥（OTCD）是一種罕見的連鎖遺傳代謝病，是一種先天性尿素循環代謝障礙，當該酶系中一種酶丟失或者缺陷，氨就會積累在血液中，循環至大腦，引起高氨血癥、腦病和呼吸性堿中毒，最終嚴重損傷大腦。每 40000 名出生嬰兒中就有一名患有 OTC 的缺失。1999 年，患有 OTC 缺乏癥的 18 歲少年 Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所所長 Jim Wilson 教授主導的腺病毒基因治療臨床

88、實驗后，發生嚴重免疫反應后死亡，成為第一個因基因治療而死的人。此后，美國 FDA 開始調查并嚴格審核基因治療臨床試驗，當時的基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，基因治療領域沉寂了近 20 年時間。但腺病毒載體在此后并沒有因此完全退出歷史舞臺。相比于慢病毒，腺病毒搭載的基因導入后并不會整合到基因組上，因此不會有隨機插入的風險。它的包裝容量也是主流病毒載體中包裝容量也是主流病毒載體中最大的最大的，最高可以插入 7.5kb 的外源片段；且腺病毒載體的感染效率非常高，感染后的表達速度也很快。以上這些特點使得腺病毒載體在疫苗領域極具潛力。使用腺病毒開發疫苗使用腺病毒開發疫苗，誘導強烈的免疫誘導強烈的免

89、疫原性反應原性反應，可以在注射后的短期內大量表達抗原蛋白可以在注射后的短期內大量表達抗原蛋白，并在一段時間后隨著細胞的分裂和復并在一段時間后隨著細胞的分裂和復制被代謝掉。而且制被代謝掉。而且腺病毒疫苗研發生產過程相對簡單。在新冠疫情中，康希諾生物、阿斯利康和強生都選擇了腺病毒載體技術路線的新冠疫苗。針對 HIV，流感病毒，結核分枝桿菌和惡性瘧原蟲開發的 AdV 疫苗目前也正在人類臨床試驗中。此外，腺病毒載體還有在溶瘤病毒上的改造用于癌癥治療。以新冠疫情的腺病毒載體疫苗為例，腺病毒在全球對抗 COVID-19 的疫苗工作中發揮著重要作用。高免疫原性、易適應和易于制造的腺病毒載體被證明非常適合抵抗

90、新冠大流行，Ad26.COV2.S、ChAdOx1-nCov-19、Ad5-nCov 和 Gam-COMD-Vac 疫苗已證明對人類癥狀性 COVID-19 疾病具有保護效力。43但在實際使用中，腺病毒疫苗還是存在安全性問題。如強生和阿斯利康的疫苗都屢有安全性問題爆出?？迪ＶZ生物的疫苗是三款產品中安全性表現最好的一款，基本沒有嚴重的安全問題發生，但是接種后的不良反應發生率也顯著高于廣泛使用的滅活疫苗。未來需要繼續優化腺病毒載體的安全性。腺病毒疫苗目前最主要的問題是預存免疫：既往感染獲得的、預先存在的免疫力可能會降低腺病毒疫苗的有效性。同理，腺病毒疫苗的第二針的有效性相比于第一針也可能會大打折扣

91、。為克服預存免疫問題，科學家正在嘗試將腺病毒載體封裝成微粒將腺病毒載體封裝成微粒、開發新的人源腺病毒亞型開發新的人源腺病毒亞型、開發非人類腺病毒亞型、改變腺病毒衣殼蛋白、物理開發非人類腺病毒亞型、改變腺病毒衣殼蛋白、物理/化學修飾等創新方案?；瘜W修飾等創新方案。腺病毒載體迭代發展過程腺病毒載體迭代發展過程腺病毒載體的迭代研發具有三代，逐漸向載量更大、安全性更高的方向發展。圖表 28 腺病毒載體逐漸向載量更大、安全性更高的方向發展數據來源：公開資料，蛋殼研究院制圖第一代：第一代：由去除腺病毒基因組的由去除腺病毒基因組的 E1/E3E1/E3 區而獲得區而獲得可以插入 6.5 kb 的外源基因。只

92、能在人胚腎細胞 HEK293 內完成復制，使用較為安全，生產效價很高，宿主細胞范圍廣?，F新冠病毒腺病毒載體疫苗在設計中多采用第 1 代技術。第第二二代代：增加了可插入的外源基因容量，但仍然無法避免免疫反應和細胞毒性增加了可插入的外源基因容量，但仍然無法避免免疫反應和細胞毒性是在第 1 代的基礎上，將 E2 區或 E4 區的基因部分或全部敲除，構建E1E4 或E1E2雙缺失載體，可容納 14 kb 的基因序列，延長了基因的表達時間，降低了病毒的毒力。第第三三代代：安全性得到提高，外源基因的表達時相明顯延長安全性得到提高，外源基因的表達時相明顯延長缺失病毒所有編碼基因，僅保留了 5和 3ITR 與

93、包裝信號，其復制、包裝均需要輔助病毒提供編碼序列，所以也稱輔助病毒依賴性腺病毒，可裝載達 37 kb 的外源 DNA。感染后不會有病毒蛋白表達，極大地降低機體的免疫反應和細胞毒性。443.43.4 腺相關病毒（腺相關病毒（Adeno-associatedAdeno-associated virus,virus,AAVAAV）Jesse Gelsinger 因腺病毒基因治療死亡的悲劇發生后，Jim Wilson 縮小了實驗室的規模，將精力放在了尋找更加安全的病毒載體上，最終在 2016 年 2 月，他們發現并推廣使用了腺相關病毒。James Wilson團隊用AAV8血清型載體將作為剪切工具的核

94、酸酶Cas9特異性導入肝細胞中。另一個載體將 gRNA 帶到特異性 DNA 靶位點，從而達到定點突變。腺相關病毒是一類天然非致病性病毒，其基因組是一段長 4.7kb 長的單鏈 DNA，其中包含兩個具有良好特征的開放閱讀框：Rep 和 Cap。AAV 也是目前最廣泛應用的體內基因治療遞送載體，目前已有多款 AAV 基因療法產品獲批上市，以及有數百項 AAV 療法正在進行臨床試驗。AAV 具有安全性好、宿主細胞范圍廣和在體內表達時間長安全性好、宿主細胞范圍廣和在體內表達時間長等特點，是目前唯一一個 NIH 評級為 RG1 的病毒載體，迄今從未發現野生型 AAV 致病。由于 AAVAAV 不插入基因

95、組，因而沒不插入基因組，因而沒有致癌性有致癌性；其本身的免疫原性又基本不會引起免疫排斥，相對其他病毒優勢非常明顯。不過，通常情況下 AAV 不能獨立復制，只有在輔助病毒（如腺病毒，單純皰疹病毒，痘苗病毒）存在時才能進行復制。重組 AAV（Recombinant AAV，rAAV）去除了野生型 AAV 基因組的 96%，進一步保證了其安全性。rAAV 攜帶的蛋白衣殼與野生型 AAV 幾乎完全相同，然而衣殼內的基因組中編碼病毒蛋白的部分被刪除，取而代之的是治療性轉基因（transgene）。AAV 基因組中唯一被保留的部分是 ITRs，它起到指導基因組的復制和病毒載體組裝的作用。將編碼病毒蛋白刪將

96、編碼病毒蛋白刪除，一方面可以最大化重組除，一方面可以最大化重組 AAVAAV 攜帶轉基因的容量，另一方面可以減小病毒載體的免疫原攜帶轉基因的容量，另一方面可以減小病毒載體的免疫原性和細胞毒性。性和細胞毒性。AAV 病毒為無包膜結構，其病毒表面由衣殼蛋白 VP1，VP2，VP3 按 1：1：10 比例組成。衣殼蛋白的不同突變型產生了不同的 AAV 亞型，按血清試驗結果可以分為不同血清型。目前在人類和非人類靈長動物中已發現 AAV 有 13 種天然血清亞型（AAV1-13）、近 200 多種變型，臨床常用的有 AAV2、AAV5、AAV8 和 AAV9 等，這幾種血清型基本涵蓋了大部分組織和臟器的

97、特異性感染。AAV 進入細胞的過程依賴于細胞表面糖基化受體識別 AAV 衣殼蛋白，因此 AAV 衣殼蛋白衣殼蛋白決定了其組織靶向的特異性決定了其組織靶向的特異性。不同血清型以不同方式與血清蛋白不同血清型以不同方式與血清蛋白、靶細胞表面受體發生相互靶細胞表面受體發生相互45作用，對組織的親嗜性和表達強弱也不盡相同作用，對組織的親嗜性和表達強弱也不盡相同。通過選擇合適的血清型的 AAV 載體，能實現對不同組織器官的精準遞送。通過修飾、突變 AAV 衣殼蛋白序列，可產生新的組織傾向性的 AAV 血清型。圖表 29 不同血清型 AAV 受體組織嗜性及臨床應用數據來源：公開文獻但 AAV 載體也存在明顯

98、弊端：由于 AAV 的包裝容量過?。s為 4.7kb），對裝載基因片段對裝載基因片段的大小限制較多，使用的大小限制較多，使用 AAVAAV 作為載體的基因治療需要消耗大量的病毒因而存在劑量限制毒作為載體的基因治療需要消耗大量的病毒因而存在劑量限制毒性，同時面臨中和抗體問題難以進行重復給藥，性，同時面臨中和抗體問題難以進行重復給藥，應用場景有限。再者，AAVAAV 從感染到表達從感染到表達的時間比較長，如何降低生產成本的時間比較長，如何降低生產成本也成為目前各方關注的焦點。目前對目前對 AAVAAV 載體的優化技術主要聚焦于衣殼和免疫原性載體的優化技術主要聚焦于衣殼和免疫原性。大劑量 AAV 治

99、療可能導致不良事件，這強調了設計具有強有力遞送功能強有力遞送功能的 AAV 衣殼的重要性，以便使用更低的 AAV 載體劑量。實現這一目標可能需要跨物種篩選衣殼跨物種篩選衣殼，以了解大型動物和臨床趨向性如何重現臨床前數據。另一方面，降低 AAV 載體的免疫原性，以及給藥后降低患者免疫反應的努力，也可能增強治療安全性和療效。由 uniQure、Freeline、Vivet、Spark 和 Regenxbio 等公司開發的第一代和第二代AAV 衣殼已經顯示出商業化的初步前景。如 AAV9AAV9 是由 Regenxbio 的 NAV 技術開46發的，自 2015 年以來已經有超過 5 次的對外授權(

100、包括 Zolgensma)。由于其轉導神經元的能力，最終有可能成為基因治療領域中使用最廣泛的衣殼。圖表 30 AAV 載體特性和專利圖片來源：Nature，太平洋證券研究院隨著早期 AAV 載體的知識產權保護已到期或即將到期，新型 AAV 衣殼為早期基因治療公司提供了具有戰略意義的知識產權保護，并有助于實現公司的差異化優勢。如今如今行業發展的重點已轉向第三行業發展的重點已轉向第三代代 AAAAV V 衣殼衣殼，如如 DynoDyno(CapsidMap 平臺)、4DMT4DMT(治療性載體進化平臺)和和 StrideBioStrideBio(結構啟發的 AAV 載體工程，STRIVE 平臺)都

101、已參與都已參與下一代下一代 AAVAAV 衣殼平臺相關靶點的合作。衣殼平臺相關靶點的合作。通過衣殼重組或衣殼重組或 PCRPCR 錯配錯配等方法進行定向進化定向進化可以創建許多獨特的衣殼組合，這些衣殼組合可能具有獨特和有利的載體特性。如 AskBio 通過對 AAV 衣殼蛋白的氨基酸進行定點誘變獲得可以識別不同聚糖的 AAV 載體，這類嵌合 AAV 載體可以通過不同的聚糖受體轉染宿主細胞。通過開發非人類來源的衣殼序列開發非人類來源的衣殼序列可能避免人類體內已經存在的多種血清型抗體的免疫封鎖?？梢岳矛F有的衣殼生物學知識和宿主細胞靶點來合理設計衣殼合理設計衣殼，專門識別組織特異性或細胞特異性的細

102、胞外標記物或逃避免疫監視。利用計算機算法利用計算機算法可以在不完全熟知 AAV 衣殼的生物學原理的前提下設計天然情況下不存在設計天然情況下不存在的衣殼結構的衣殼結構。47如 Dyno Therapeutics 的由 AI 驅動的 CapsidMap平臺可應用體內試驗數據和機器學習來設計并創建新型 AAV 衣殼，使之具有更佳的組織靶向性和免疫逃逸能力，能夠滿足同時跨多個器官傳遞，實現對多種疾病更有效的全身治療，同時基因包裹能力和可制造性更強?？蒲薪缫餐瑫r在嘗試開發具有更大基因裝載容量的 AAV。2023 年 10 月，ViGeneron宣布在知名學術期刊自然-通訊（Nature Communic

103、ations）上發表了一篇經同行評審的論文，展示了其基于基于 mRNAmRNA 反式剪接的專有雙腺相關病毒反式剪接的專有雙腺相關病毒（AAV）載體技術REVeRTREVeRT 的潛力。數據表明，該技術能以較高的重組效率遞送大于常規該技術能以較高的重組效率遞送大于常規 AAVAAV 包裝尺寸包裝尺寸的基因，從而實現基因替代、或同時敲除和轉錄激活不同的基因。的基因，從而實現基因替代、或同時敲除和轉錄激活不同的基因。在體內遞送病毒載體領域，在體內遞送病毒載體領域，AAVAAV 以絕對優勢發展。以絕對優勢發展。在國內具有自主知識產權的特色病毒載體平臺的基因治療藥物研發企業中，可以看到大部分企業選擇發展

104、安全性更高的 AAV 技術路線。從提升載體的遞送效率、設計或優化篩選或馴化靶向部位，組織嗜性，圍繞 AAV 現有局限性進行載體的篩選，設計與優化改造。圖表 31 國內具有自主知識產權病毒載體的初創企業信息來源：各公司官網及公開報道，動脈橙產業智庫，蛋殼研究院整理制圖也有少數企業走在創新最前沿也有少數企業走在創新最前沿，如本導基因開發了一種介于病毒載體與非病毒載體之間的類病毒體（virus-like particle,VLP）遞送技術。這種類病毒體將噬菌體的衣殼蛋白和 mRNA組裝到了一起，利用噬菌體外殼的廣泛的感染能力遞送 mRNA，mRNA 在行使完功能之后48則可以在短時間被降解，不會像

105、DNA 遞送一樣，因為長時間的存在而更容易引發脫靶問題?；谶@一技術平臺，本導基因搭建了數條關于基因編輯、疫苗和免疫治療的臨床管線。部分企業在部分企業在 AAVAAV 載體開發方面的能力獲得載體開發方面的能力獲得 MNCMNC 認可認可，比如克?；驅Ｓ械?VELP平臺可快速、系統地設計、選擇和優化具有特殊功能的 AAV 載體，并顯著改善體內基因的傳遞性能，目前已與勃林格殷格翰（BI）達成針對治療肝臟疾病的基因療法在遞送載體上的開發合作。病毒生產壁壘高病毒生產壁壘高，要求要求嚴苛嚴苛，CGTCGT 企業企業多采用外包多采用外包。病毒載體研發/生產領域一直比較受資本市場關注，近幾年在整體 CGT

106、 CDMO 領域中投融資占比都比較高。如 2022022 2年國內病毒載體生產領域投融資總金額達到年國內病毒載體生產領域投融資總金額達到 24.3824.38 億元億元，占同年占同年 CGTCGT CDMOCDMO 領域投融領域投融資總金額（資總金額（27.4727.47 億元）的億元）的 88.77%88.77%。在整體融資環境不易的情況下在整體融資環境不易的情況下，國內國內病毒生產病毒生產領域在領域在 20232023 年也有年也有 1414 家企業完成了高家企業完成了高達達 29.129.1 億元的融資億元的融資，整體融資資金超過整體融資資金超過 20222022 年年。目前還有新的企業

107、不斷入局布局該領域。49圖表 32 國內布局病毒載體研發/生產的初創企業信息來源：各公司官網及公開報道，動脈橙產業智庫，蛋殼研究院整理制圖5051第四章第四章 常用核酸納米載體常用核酸納米載體新型遞送技術的突破和成熟推動核酸藥物的臨床轉化新型遞送技術的突破和成熟推動核酸藥物的臨床轉化，撐起核酸藥物研發的半邊天撐起核酸藥物研發的半邊天。核酸藥物主要包括 mRNA 藥物和小核酸藥物。與傳統的小分子藥物和抗體藥物相比，因為可以從根本上調控致病基因的表達，具有候選靶點豐富，設計簡便、研發周期短，靶向特異性強，治療領域廣泛和長效性等優勢，被視為是繼小分子藥物、抗體之后的現代新藥“第三次浪潮”。圖表 33

108、 核酸藥物優勢特點及開發作用機制數據來源：公開信息，蛋殼研究院制圖但由于核酸藥物具有不穩定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內吞體逃逸難等多方向的缺點，核酸藥物從概念提出到基礎研究再到有藥物上市經歷了較長的歷程。目前全球獲批上市的核酸藥物共有 16 款，包括 14 款小核酸藥物（其中 3 款已退市）和 2 款 mRNA 疫苗，覆蓋了抗病毒、抗腫瘤或心臟與代謝性疾病、肝臟疾病以及多種罕見病等領域。核酸藥物最終能夠實現臨床轉化和成藥，包括 galnac 偶聯在內的化學修飾技術的發展和包括 LNP 在內的納米核酸載體的發展在其中發揮著關鍵的作用。雖然病毒載體在核酸藥物領域也有嘗試，但考慮到安全性、多次服

109、藥等特性，目前核酸藥物領域還是以開發非病毒載體為主。mRNA 新冠疫苗的成功讓 LNP 遞送系統聲名鵲起，BioNTech、Moderna 和 CureVac 三家核酸藥物龍頭的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 遞送技術。但受國內外面臨的 LNP 專利壁壘限制等因素影響，LNP 之外的潛力核酸納米載體領域也都受到產業熱點關注。本章對主流核酸納米載體進行了研究闡述。524.14.1 脂質納米顆粒：圍繞專利壁壘與肝外遞送瓶頸突破創新，近脂質納米顆粒：圍繞專利壁壘與肝外遞送瓶頸突破創新，近 3 3 年年吸金近吸金近 130130 億億脂質納米顆粒脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle

110、，LNP）是一種球狀的包含脂質成分的實心納米顆粒。由可電離的陽離子脂質（Ionizable lipids）、中性輔助磷脂（Helperlipid）、膽固醇（Cholesterol）和 PEG 化磷脂（PEG-lipid）組成。4 種成分按照一定的比例組裝成 LNP，并在藥物遞送過程中發揮不同作用。各個組分不同的比例決定了脂質納米粒的穩定性和 mRNA遞送效率。其中，可電離的陽離子脂質可電離的陽離子脂質是 LNP 的技術核心，是 LNP 中用來結合 mRNA 的組分，通常含有至少一個叔胺頭部結構和疏水的烷基鏈結構，該結構隨著環境 pH 值的變化發生電荷的變化：低 pH 值時呈正電荷，與呈負電荷的

111、 mRNA 分子相互作用形成復合體，包載 mRNA 分子；中性 pH 值時不帶電，保護 LNP 結構完整避免藥物降解，減少毒副作用的發生。該結構對內涵體逃逸和 mRNA 的胞內釋放至關重要。中性輔助脂質中性輔助脂質多為飽和磷脂，可提高脂質納米粒的相變溫度，支撐納米顆粒脂質雙層結構的形成并穩定其結構排列。膽固醇膽固醇的膜融合性促進 mRNA 分子的胞內攝入和胞質遞送。PEPEG G化磷脂化磷脂在納米顆粒的表面改善其親水性，在存儲過程中防止顆粒聚集，增加穩定性，并避免被免疫系統快速清除。圖表 34 LNP 結構圖片來源：公開資料LNPLNP 包載包載 mRNAmRNA 分子的遞送原理如下：分子的遞

112、送原理如下：生產過程中，呈正電荷的可電離脂質與帶負電荷的mRNA 分子靜電絡合形成 mRNA/LNP 復合體，提高 mRNA 分子的穩定性；mRNA/LNP 到53達細胞膜時，可電離磷脂呈正電荷與帶負電荷的細胞膜觸發膜融合，細胞膜去穩定化，促進mRNA 分子的遞送；內化進入細胞后，隨著含有多種水解酶的溶酶體分解外源性大分子，pH 值降低形成偏酸環境，使可電離的脂質質子化，LNP 的雙層結構遭受破壞，釋放 mRNA，按照“中心法則”與負責合成蛋白的核糖體結合，翻譯成蛋白，發揮作用。圖表 35 不同脂質納米顆粒圖片來源：公開資料mRNAmRNA 新冠疫苗新冠疫苗的的成功成功讓讓 LNPLNP 遞送

113、系統聲名鵲起遞送系統聲名鵲起。2018 年，FDA 批準首款 siRNA 藥物Patisiran 上市，用于治療肝臟甲狀腺素轉運蛋白(TTR)介導的淀粉樣病變。Patisiran 也是全球首款采用 LNP 遞送核酸藥物的產品。此后，在新冠疫情中，LNP 因為 mRNA 新冠疫苗的成功聲名鵲起。新冠疫情促進了 mRNA新冠疫苗的獲批上市，BioNTech、Moderna 和 CureVac 三家公司的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 遞送技術，LNP 的有效性和安全性在兩款上市 mRNA 新冠疫苗上得到驗證，自此LNP 作為最重要的一種非病毒載體受到廣泛關注和歡迎。作為當前應用最為廣泛的核酸

114、納米載體，作為當前應用最為廣泛的核酸納米載體，LNPLNP 具有其獨特優勢。具有其獨特優勢。相比病毒載體，LNP 遞送基因編輯藥物可實現瞬時表達，最大限度地減少脫靶編輯的可能性。其次，LNP 的免疫原性遠低于病毒，在某些情況下可以支持重復給藥，具有良好的安全性和生物相容性。相比高難度的病毒載體生產，LNP 大規模生產工藝成熟，為使用 LNP 遞送基因治療藥物的臨床試驗提供了基礎。新冠暴發期間，CRO 公司和制藥公司迅速擴充產能，基于 LNP 藥物的生產能力不再受限。相比傳統脂質體，LNP 表現出更好的動力學穩定性和更堅硬的形態。大規模的商業制備方法可以獲得更均勻的 LNP。納米級結構則使 LN

115、P 可獲得增強的滲透性和滯留（EPR）效果，更高的跨細胞膜運輸效率以及良好的生物相容性，對細胞的生長和代謝影響也更小。專利壁壘限制專利壁壘限制，成為國內相關核酸藥企應用成為國內相關核酸藥企應用 LNPLNP 的主要的主要卡脖子點卡脖子點。作為當前應用最為廣泛54的核酸納米載體，LNP 發展如日中天，但目前 LNP 在國內的實際應用發展面臨很多問題，尤其是專利壁壘限制。LNP 與新化合物分子類似，專利保護期也是 20 年。Arbutus 公司是國際 LNP 領域的龍頭公司，在 LNP 技術上專利覆蓋非常完整，在 2030 年專利到期之前，其保護難以撼動。mRNA三巨頭 Moderna、BioNT

116、ech 及 CureVac 都曾向 Arbutus 尋求 LNP 的專利授權，但在 LNP技術的使用上仍存在專利爭議。2018年，Moderna開始挑戰 Arbutus 的LNP專利，包括向美國專利商標局申請對于 Arbutus部分專利無效化，但最終失敗，后來 Moderna 自研了 LNP 技術，但 Arbutus 指出，根據Moderna 所發表的文獻、報告和專利分析，Moderna 很難在不依靠 Arbutus 專利的情況下，開發出有效的脂質體遞送技術。55圖表 36 Moderna、BioNTech 及 CureVac 產品管線在 LNP 上的專利授權情況圖片來源：公開資料目前，針對

117、LNP 的專利保護主要包括 3 個部分：一是 LNP 中陽離子脂質的化學結構，也是LNP 專利的核心；二是陽離子脂質與其他成分之間的構成比例（配方），包括不同脂質的比例以及陽離子脂質與 mRNA 的配比；三是針對 LNP 的用途專利。Arbutus 在 LNP 技術上專利覆蓋非常完整。其持有的 US8058069 號美國專利和CN102119217B 中國專利對 LNP 組合物的組份及其配比進行了非常全面的保護，幾乎覆蓋了所有陽離子脂質、mRNA 和 mRNA-LNP 組合物。Arbutus 目前在中國主要申請了 7 項專利，整體專利覆蓋度非常完善。因此，如國產廠商想使用商業化 LNP，一方面

118、可以通過獲得 Arbutus 的授權入手，另一方面可以從 LNP 結構研發入手，打造自主專利壁壘。若企業不愿意花巨資來獲得授權，又想使用現有的 LNP 平臺技術，就只能通過更改專利內陽離子脂質的具體結構或改變多種脂質的配比等方法以繞開專利壁壘。合成一系列與現有專利內陽離子脂質類似結構的分子成為大部分企業繞開專利壁壘的第一合成一系列與現有專利內陽離子脂質類似結構的分子成為大部分企業繞開專利壁壘的第一選擇選擇。由于改變脂質的配比難度較大，因為專利本身保護的幾種脂質配比是一個大致的范圍，完全跳出這個范圍之外的比例，不可避免的會在安全性和效率上大打折扣。而發現新的可電離脂質并投入大規模生產的時間和金錢

119、投入成本很高，因此，合成一系列與現有專利內陽離子脂質類似結構的分子是大部分企業繞開專利壁壘的第一選擇，這也是目前眾多國內開發LNP 技術企業的主要創新路徑。56除了產業層面面臨的技術應用難題，除了產業層面面臨的技術應用難題，LNPLNP 技術本身也面臨一些局限性尤其是肝臟靶向。技術本身也面臨一些局限性尤其是肝臟靶向。因為陽離子脂質體具有細胞毒性，加之其趨向肝臟部位，因此對給藥劑量的限制較大，難以重復多次給藥，遞送效率有待提升以及作用時間短等。但其中最大的問題在于器官靶向局限性：一般的 LNP 靜脈注射后，80%90%的 LNP 會進入肝臟，最終被肝細胞吸收，因此在系統給藥后很難實現非肝臟組織的

120、靶向。為了突破這一最大應用瓶頸，產業不少企業正競相開發非肝臟組織靶向的新型 LNP 遞送系統。因此，國內大部分應用國內大部分應用 LNPLNP 遞送技術的企業一方面進行陽離子脂質類似結構分子的創遞送技術的企業一方面進行陽離子脂質類似結構分子的創新設計或改變新設計或改變 LNPLNP 不同脂質的配比以避開專利壁壘，一方面通過改善不同脂質的配比以避開專利壁壘，一方面通過改善 LNPLNP 現有局限性現有局限性去提升去提升 LNPLNP 遞送效率、降低毒性以及開發靶向肝外的遞送效率、降低毒性以及開發靶向肝外的 LNPLNP。蛋殼研究院對國內具有自主知識產權 LNP 技術平臺的初創企業進行了盤點梳理。

121、57圖表 37 國內具有自主知識產權 LNP 技術平臺的初創企業及其創新信息來源：各公司官網及公開報道，動脈橙產業智庫，蛋殼研究院整理制圖部分在部分在 LNPLNP 遞送系統開發上獨具特色且效果優異的企業值得關注遞送系統開發上獨具特色且效果優異的企業值得關注，如艾博生物艾博生物自主研發的LNP 系統的脂類輔料中含有專利 PH 敏感脂類，具有優越的遞送效率，可保證 mRNA 在人體內的低毒性和高表達。榮燦生物榮燦生物自主研發的 LNP 遞送系統轉染效率高，經細胞和動物實驗證明具有很好的生物相容性和安全性，可實現肺、肝、血管靶向遞送。近鄰生物近鄰生物設計的具58有“協同”作用的新型復合 LNP 載

122、體（SynP技術），一方面增強了脂質體的穩定性，另一方面也促進了 mRNA 在內含體中的釋放，實現高效的 mRNA 遞送。還有一些企業在現有還有一些企業在現有 LNPLNP 結構基礎上進行了更大膽的創新設計結構基礎上進行了更大膽的創新設計，如海昶生物自主開發的 QTsome 技術突破了傳統 LNP 的框架結構，在 LNP 中采用獨特的兩種陽離子脂質（四價-三價陽離子脂質），利用其對環境 pH 的高敏感性，使藥物的組織分布和給藥均達到更優，并提升藥物穩定性，以及實現較高的生物安全性和較低毒性。此外，尤為值得關注的是，尤為值得關注的是，AIAI 在在 LNPLNP 的開發設計上發揮的巨大作用與發展

123、潛力。的開發設計上發揮的巨大作用與發展潛力。國內多家在 LNP 遞送系統開發上表現出色的初創企業，如深信生物、劑泰醫藥、威斯津生物深信生物、劑泰醫藥、威斯津生物等，均使用到了 AI 技術來進行 LNP 的優化設計。其中劑泰醫藥基于首創的 AI 遞送材料生成算法、分子模擬算法以及高通量合成平臺進行的LNP 設計，打破核酸藥物領域面臨的 LNP 專利壁壘和拓展 LNP 肝外多器官靶向遞送等領域的成果最值得思考和關注。蛋殼研究院將其作為“AI+藥物遞送”的遞送技術開發企業做以下介紹。通過聚集數據驅動的 AI 算法、機制驅動的量子模擬等交叉學科技術，劑泰醫藥搭建了特有的 AiLNP、AiRNA、AiT

124、EM 三大核心技術平臺，以實現高效安全的多器官靶向藥物遞送，驅動規?；幬锇l現。圖表 38 劑泰醫藥基于三大核心技術平臺在藥物和遞送系統開發上形成的邏輯閉環圖片來源：劑泰醫藥59其其中，AiLNP 平臺是全球首個高通量自動化 LNP 設計平臺，以干濕結合（AI 及高通量技術平臺干實驗分析+動物房濕試驗驗證）的技術閉環，基于企業自主開發的設計脂質材料基于企業自主開發的設計脂質材料的的DeDe novonovo 生成算法生成算法，能實現能實現 LNPLNP“全域全域”設計空間探索設計空間探索，目前已開發了百萬級陽離子脂質庫和目前已開發了百萬級陽離子脂質庫和具備自主知識產權的具備更高遞送效率及靶向多

125、器官具備自主知識產權的具備更高遞送效率及靶向多器官（肝、肺、CNS、局部等）的 LNP 遞送系統。根據劑泰醫藥透露的相關動物實驗數據，其開發的肝靶向 LNP 遞送效率已達到行業金標準的 20 倍以上，肺靶向 LNP 特異性肺部表達水平能夠做到行業巨頭 30 倍以上的遞送效率的提升，CNS 靶向 LNP 可通過鞘內注射的方式高效遞送 siRNA，ASO 及 mRNA，肌肉注射的LNP 靶向性好且表達持久（120h），且所有類型 LNP 均已成功在不同模型中驗證有效性和安全性。值得關注的是，劑泰醫藥自 2021 年開始布局核酸藥物及 LNP 研發，短短兩三年就迭代出現如今的平臺。劑泰醫藥聯合創始人

126、&CEO 賴才達博士指出，基于基于 AIAI 進行藥物及遞送系統進行藥物及遞送系統的開發具備預測性高的開發具備預測性高、效率高效率高、迭代快迭代快、可拓展性強等特點可拓展性強等特點。通過結合 AI 算法和高通量的干濕實驗迭代，可以有效地將遞送化學的設計空間擴展多個數量級，從而突破行業知識的邊界。這種方法允許 De novo 設計創新的器官靶向材料，并使實驗開發過程更加目標明確和具有預見性。相較于傳統方法，遞送系統的設計效率提高了近百倍。AiLNP 技術平臺能以月為單位不斷迭代新的靶向不同器官的材料，使其遞送效率持續領先業內多個數量級以上。據官網信息，劑泰醫藥目前已打造 10 余條產品研發管線，

127、包括核酸藥物和小分子藥物，其中 MTS004 已在 2023 年成功開展臨床三期。除了自研管線，該企業還通過共同開發管線或技術平臺對外授權的合作方式與包括禮來、羅氏等 MNC 在內的多家國內外知名藥企成功開展深入合作。顯而易見，劑泰醫藥正在嘗試運用其核心技術平臺賦能醫藥生態圈，基于其在小分子、核酸藥物及遞送系統的研發優勢，未來將通過 AI 技術拓展和探索更為廣泛的領域。面臨面臨 LNPLNP 的專利壁壘以及肝臟靶向的問題，針對核酸藥物及其他類別基因治療的遞送，國的專利壁壘以及肝臟靶向的問題，針對核酸藥物及其他類別基因治療的遞送，國內還有一部分選擇非病毒載體的企業給出了其他答案，開發了獨特的遞送

128、技術。內還有一部分選擇非病毒載體的企業給出了其他答案，開發了獨特的遞送技術。如慧療生物慧療生物基于配體/膜受體特異性結合，開發了獨有的類胞膜（Cell Like System，CLS）平臺，據該企業稱，其 CLS 平臺在遞送效率、器官靶向性、安全性和使用劑量方面都優于傳統 LNP 載體。目前圍繞該平臺慧療生物已布局了二十多項國內專利和 PCT 專利。還有邁邁60格松生物格松生物開發的獨特工程化遷移體遞送技術平臺，具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生產難度低、產量高等特點。圖表 39 選擇 LNP 之外的非病毒載體進行基因藥物遞送的國內初創企業及技術路徑信息來源：各公司官網及公開報道，

129、動脈橙產業智庫，蛋殼研究院整理制圖除了 LNP 之外，目前主流的核酸納米載體還包括聚合物納米顆粒（PNP）和無機納米顆粒（INP）等，雖然其使用還處于臨床驗證過程，但具有較大發展潛力，以下將就這兩類核酸納米載體做相關介紹。614.24.2 聚合物納米顆粒聚合物納米顆粒：LNPLNP 之外最具前途的核酸藥物納米遞送材料之外最具前途的核酸藥物納米遞送材料聚合物納米顆粒（Polymer nanoparticles，PNP）是使用天然聚合物（如葡聚糖、殼聚糖、環糊精）或合成聚合物（多聚-L-賴氨酸、多聚-L-鳥氨酸、直鏈和支鏈聚乙烯亞胺等）制造出的具有不同組成和結構的聚合物納米顆粒。具有合成簡單合成簡

130、單、結構多樣性結構多樣性、合成可擴展性合成可擴展性、高轉染率高轉染率、低毒性低毒性和良好的生物相容性和良好的生物相容性等優點，是當下除了 LNP 外最有前途的核酸藥物納米遞送材料之一。圖表 40 代表性聚合物納米顆粒載體特點信息來源：凱萊英 Asymchem 公眾號，蛋殼研究院制圖通常情況下，聚合物納米顆粒具有帶正電的單元聚合物納米顆粒具有帶正電的單元，以促進與核酸的靜電結合以促進與核酸的靜電結合。但通過使用可降解的連接物（如二硫鍵或巰基-馬來酰亞胺鍵），也可實現核酸與聚合物的共價連接。最常見的聚合物納米顆粒形式是納米膠囊和納米球，它們包括多個亞類，如多聚物、聚合體和樹枝狀大分子等。圖表 41

131、 聚合物納米顆粒的多個亞類圖片來源：凱萊英 Asymchem 公眾號陽離子聚合物納米顆粒在核酸遞送方面潛力巨大陽離子聚合物納米顆粒在核酸遞送方面潛力巨大，但合理設計陽離子聚合物需要考慮多方面但合理設計陽離子聚合物需要考慮多方面因素因素。如為有效結合核酸，陽離子聚合物通常要求具有較高的正電荷密度。但需注意過多的正電荷密度可能造成潛在的細胞毒性，以及無法預測聚合物鏈中各個模塊的最佳比例。62在細胞攝取后為增加內涵體逃逸以及核酸釋放，陽離子聚合物要求含有叔胺結構以增加質子海綿效應，同時要求分子鏈結構中有疏水片段以有效促進納米粒的形成。由于某些類型的細胞對納米粒的攝取具有尺寸選擇性，因此還需要考慮聚合

132、物在結合核酸后形成納米粒的大小。對于所有類型的聚合物納米顆粒，將靶向端(包括抗體、轉鐵蛋白、葉酸和糖苷部分)附著到納米顆粒表面，通過靶向端和靶細胞表面的分子之間的相互作用可以增加細胞攝取和靶細胞特異性。通過對陽離子聚合物進行功能化修飾，能增加其核酸遞送能力并降低毒副作用。如有研究發現，通過氧化石墨烯修飾的聚乙烯亞胺將 mRNA 成功遞送至多能干細胞，顯著提高了重編程效率，并成功地從人脂肪組織來源的成纖維細胞生成了大鼠和人多能干細胞，而無須多次重復轉染。目前發展起來的陽離子聚合物納米顆粒模塊化合成已考慮到上述因素的影響，但目前尚難以在上述幾方面達到平衡。盡管目前研發的陽離子聚合物具有優異的核酸遞

133、送能力，然而其臨床轉化仍面臨不小挑戰。目前國內外多家企業進行目前國內外多家企業進行了了 PNPNP P 的相關研究的相關研究。如 2021 年，初創公司 GenEdiGenEdit t 宣布完成 2600萬美元的 A 輪融資，專注開發非病毒、非脂質聚合物納米粒子遞送載體，并針對神經系統疾病開發臨床候選藥物。該公司的 NanoGalaxy 平臺可以依據不同貨物分子修飾新型聚合物的結構從而實現 DNA、RNA 或 CRISPR 蛋白復合體的組織選擇性遞送。AltamiraAltamira 開發的 OligoPhore/SemaPhore 是一種由 21 個氨基酸多肽和小核酸或mRNA 壓縮形成的聚

134、合物。這種顆粒的形狀和攜帶的電荷讓其避免了肝臟的快速清除，因此可以到達其他組織和器官。未來可以利用機器學習及未來可以利用機器學習及 AIAI 預測具有高效核酸遞送能力的聚合物納米粒預測具有高效核酸遞送能力的聚合物納米粒，即利用海量的陽離子聚合物/核酸復合物的研究數據，為下一代生物相容的具備高效遞送能力的、具有臨床轉化潛力的聚合物設計提供參考。634.34.3 無機納米顆粒無機納米顆粒：優勢眾多，未來發展潛力可期：優勢眾多，未來發展潛力可期無機納米顆粒（Inorganicnanoparticles，INP）由無機顆粒和可生物降解的聚陽離子合成。相較于聚合物納米顆粒，無機納米顆粒具有合成簡單合成簡

135、單、配方精確配方精確、生物安全性好生物安全性好、毒理研究毒理研究較為清楚、可進行表面功能化且尺寸可控較為清楚、可進行表面功能化且尺寸可控等優勢，是另一類熱門的核酸納米載體。圖表 42 常見無機納米材料圖片來源：公開資料比較典型的無機納米顆粒包括金屬金屬、金屬氧化物金屬氧化物和碳材料碳材料（如富勒烯、納米管、纖維）以及由超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPION）組成的磁性納米顆粒磁性納米顆粒，主要包括金屬無機納米顆粒和非金屬無機納米顆粒兩類。圖表 43 無機納米顆粒細分類別特性圖片來源：凱萊英 Asymchem 公眾號，蛋殼研究院整理制圖644.3.14.3.1 金屬金屬 無機無機納米 顆粒納米 顆粒

136、金屬無機納米顆粒的結構通常以金屬為核，功能材料為殼，具備良好的生物相容性具備良好的生物相容性、儲存穩儲存穩定性定性、易于制備易于制備、多功能性多功能性、毒副作用小等特點毒副作用小等特點，它還能使某些具有基因遞送性能的材料獲它還能使某些具有基因遞送性能的材料獲得靶向性得靶向性、可控性及可成像性等功能可控性及可成像性等功能。主要包括金納米顆粒、氧化鐵納米顆粒等，通常被認為是無毒納米材料，但金屬納米顆粒在體內不易降解，安全隱患使得其臨床應用受到一定限制。金納米顆粒金納米顆粒金納米粒因其穩定的結構、優異的安全性，合成簡單和表面功能化，以及其在近紅外光輻照下的離子共振特性等被廣泛用于 DNA、siRNA

137、 遞送和光響應生物醫學研究，是目前被研究目前被研究得最充分的無機納米顆粒。得最充分的無機納米顆粒。已有研究者利用樹形高分子修飾的金納米粒進行了胞內 mRNA遞送的研究。該納米粒能夠保護 mRNA 免受核酸酶的降解，經葉酸修飾后能夠靶向葉酸受體表達的腫瘤細胞并促進 mRNA 的釋放和表達。氧化鐵納米顆粒氧化鐵納米顆粒作為另一類常見的金屬納米顆粒材料，磁性氧化鐵納米顆粒通常的組成為 Fe3O4或 Fe2O3,這類顆粒具有尺寸相關的超順磁性，已被成功用于藥物遞送中。這些遞送系統中的大多數依賴于表面工程的陽離子氧化鐵納米顆粒，這些納米顆粒與陰離子核酸藥物靜電相互作用，如50-100 nm 的脂類包裹的

138、氧化鐵納米顆粒顯示出最佳的 siRNA 遞送活性。4.3.24.3.2 非金 屬非金 屬無機無機納米納米 顆粒顆粒非金屬無機納米顆粒的生物安全性生物安全性優于金屬納米顆粒，修飾在其上的功能分子通常在轉染效率上優于功能分子本身，但無機非金屬納米顆粒的生物降解性能仍有待改善生物降解性能仍有待改善。常見的無機非金屬納米顆粒包括二氧化硅納米顆粒（SiNPs）和碳納米管（CNT）等。二氧化硅納米顆粒二氧化硅納米顆粒二氧化硅納米顆粒(直徑 100-250 nm)由于其良好的生物相容性和可調性而被用于核酸遞送。通常核酸分子通過弱的非共價相互作用被裝載到二氧化硅納米顆粒中?？椎拇笮『捅砻婀倌芑潭葘ω撦d量和核

139、酸釋放率起著至關重要的作用。具有小孔的二氧化硅納米顆?？梢詾樾?5分子核酸提供可調的釋放速率，而較大的孔可以提供更高的負載能力和更快的釋放速率。如小孔(2.5-5 nm)的二氧化硅納米顆粒適合于傳遞小的 siRNA，而大孔(15 nm 以上)的二氧化硅納米顆粒適合于負載大的 pDNA40。二氧化硅納米顆粒的負電荷表面可以共價修飾為陽離子表面，從而極大地影響藥物裝載、蛋白質吸附和釋放速率。通過添加不同類型的陽離子大分子，包括 PEI、樹枝狀大分子和脂類，可被用來修飾二氧化硅納米顆粒表面以吸附和傳遞核酸。2碳納米管碳納米管碳納米管（CNT）由于其優異的光學性質、導熱性和電子傳導性以及易于功能化和高

140、載藥量，多種癌癥治療方法使用 CNT 作為藥物遞送系統，例如 CNT 藥物遞送、CNT 藥物遞送增強光療、CNT 用于免疫治療和腫瘤微環境響應性藥物釋放。所有這些系統均利用 CNT 的共價或非共價功能化，通過適當的官能團將藥物與 CNT 連接起來。還有研究探索利用聚乙烯亞胺修飾的石墨烯量子點聚乙烯亞胺修飾的石墨烯量子點來遞送 mRNA。石墨烯量子點具有良好的分散性、生物安全性以及巨大的表面積，在小分子藥物遞送以及核酸遞送中備受矚目。通過修飾不同比例的聚乙烯亞胺調節石墨烯表面電荷并用于綁定 mRNA，形成的 mRNA 復合物能夠遞送功能性 mRNA 至 Huh-7 肝細胞并能夠表達出蛋白質。有研

141、究對利用石墨烯遞送功能 mRNA 進行了概念驗證，提出了一種穩定高效遞送 mRNA 的新方法。盡管以上提到的這些無機納米粒展示了優異的核酸遞送能力盡管以上提到的這些無機納米粒展示了優異的核酸遞送能力，但核酸通常是通過暴露在這些但核酸通常是通過暴露在這些納米粒表面進行遞送的，導致了較低的核酸裝載率。納米粒表面進行遞送的，導致了較低的核酸裝載率。為克服這個問題，有團隊研究了多功能硅納米粒多功能硅納米粒，其具有高 mRNA 封裝率、小尺寸（水合半徑小于 50 nm）、多樣性的表面修飾能力、優異的生物相容性、高效的內涵體逃逸和釋放特性，以及擁有谷胱甘肽還原響應等特點。如硅納米粒經尾靜脈注射硅納米粒經尾

142、靜脈注射可以遞送 mRNA 及核糖核蛋白至視網膜色素內皮細胞，具有高效的蛋白表達和基因編輯能力。鑒于硅納米粒的安全性，該研究為高效安全的核酸治療及基因編輯提供了一種新的多功能遞送平臺。6667第五章第五章 潛力前沿藥物遞送技術潛力前沿藥物遞送技術除了偶聯、病毒載體、核酸納米載體這些部分已經過臨床驗證的遞送技術受到產業火熱追捧，還有一些更為新興前沿、尚處于臨床驗證階段的遞送技術也受到產業火熱關注，如外泌體（EVs）、微針藥物遞送（MNs）等，本章節將圍繞這兩種遞送技術進行研究闡述，以及對國內外產業發展狀況做了細致梳理。5.15.1 外泌體遞送：最理想的遞送載體，成藥瓶頸待突破，遞送核酸外泌體遞送

143、：最理想的遞送載體，成藥瓶頸待突破，遞送核酸方方向向布局火熱布局火熱外泌體（外泌體（ExosomesExosomes）是細胞外囊泡（）是細胞外囊泡（extracellularextracellular vesiclesvesicles，EVsEVs）中的一種。）中的一種。細胞外囊泡是一類由細胞膜脫落或細胞分泌而成的雙層膜囊泡結構，是各種具有膜結構的囊泡的統稱，主要包括外泌體，以及微囊泡、微粒、外體、遷移體、腫瘤體和凋亡體等。作為細胞外囊泡的一種主要類型，外泌體是直徑為 30-150 nm 納米大小的膜結構，由天然的人類蛋白質和脂質組成。包括血細胞、免疫細胞、腫瘤細胞、干細胞等在內的幾乎所有類型

144、的細胞在正常及病理狀態下均可分泌外泌體。因此，外泌體存在于各種生物體液中不僅能夠滲透到組織，還能擴散到血液，甚至穿過血腦屏障（BBB）。越來越多的研究表明越來越多的研究表明，外泌體在細胞間遠距離通訊中起著至關重要的作用外泌體在細胞間遠距離通訊中起著至關重要的作用：通過循環系統到達其他細胞與組織，產生遠程調控，以實現細胞增殖、分化、免疫調節、炎癥調控、細胞凋亡等多種生物學功能。不同細胞來源的外泌體組成不同不同細胞來源的外泌體組成不同，其功能也不同其功能也不同。如樹突狀細胞分泌的外泌體具有 MHC 肽復合物，能夠激活 T 細胞，還可表達表面配體，如腫瘤壞死因子配體（TNF），Fas 配體（FasL

145、）和 TNF 相關的凋亡誘導配體（TRAIL），從而和腫瘤細胞上的 TNF 受體結合，觸發半胱天冬酶活化和腫瘤凋亡。干細胞來源的外泌體包含與 MSCs 類似治療性的生長因子及 mRNA等生物活性物質，具有免疫調節、組織修復等療效。癌細胞來源的外泌體也發揮免疫調節功能，導致免疫抑制或避免免疫反應。68圖表 44 外泌體的功能數據來源：Kalluri et al,2020通過其攜帶的蛋白質、核酸、脂質和代謝物等，外泌體一方面能夠發揮細胞間的通訊功能，另一方面還可以參與免疫應答、病毒感染、代謝和心血管疾病、神經退行性疾病以及腫瘤生長發展等多種生理和病理過程。由此，人們對外泌體的功能及其作為藥物載體的

146、潛在應用產生了極大熱情，外泌體因而成為藥物載體研發的新熱點，以作為新型藥物遞送載體遞送核酸、蛋白質和小分子藥物等。作為天然內源性轉運載體，外泌體具有多種先天優勢，作為天然內源性轉運載體，外泌體具有多種先天優勢，主要包括：1 1）低毒性低毒性、低免疫原性低免疫原性、高穩定性高穩定性：因為是由天然的人類蛋白質和脂質組成，天然外泌體幾乎沒有免疫原性以及毒性；即使是經過修飾的工程化外泌體，其免疫原性與毒性也非常小。因此，利用外泌體遞送可避免外源性的蛋白類、核酸類等藥物進入體內被免疫系統識別而遭到清除的情況。由于其內源性，所以外泌體在體內具備高穩定性。雖然與脂質體類似，但是外泌體具有更高的膜曲度和膜不對

147、稱性，被證明更利于與細胞膜間的相互作用。2 2）空間容量大，能夠攜帶的有效成分類型更豐富：）空間容量大，能夠攜帶的有效成分類型更豐富：外泌體作為天然細胞間訊息傳遞載體，富含核酸、蛋白質、脂質等各式不同的生物活性物質，具有較大容量，相對也能包容多種藥物分子結構，并具有不同分子轉運特性和良好的生物相容性，可以裝載許多不同類型的分子和內容物。693 3）可循環至人體所有腔室可循環至人體所有腔室，具備較好的組織選擇性具備較好的組織選擇性，可實現靶向遞送可實現靶向遞送：不同組織分泌的外泌體，對其組織本身有一種類似歸巢性的天然趨向性。如果想靶向不同的組織，利用這種組織分泌的外泌體作為載體，就具有天然靶向性

148、。比如中樞神經系統衍生的外泌體可穿過血腦屏障，利用這一點可克服傳統藥物難以穿越血腦屏障的弊病，針對腦部疾病開發藥物。此外，外泌體表面豐富的蛋白成分，賦予其優秀的識別靶細胞的特性，通過對外泌體表面分子的修飾改造賦予其細胞和組織靶向特異性，可以將外泌體內負載蛋白質/RNA/小分子轉運物遞送至特定的病理組織器官中去。圖表 45 外泌體作為一種新型的藥物遞送載體的優勢數據來源：公開資料因為遞送優勢巨大，外泌體目前作為熱門藥物遞送系統被廣泛研究用于治療癌癥癌癥、腦部疾病腦部疾病、遺傳性疾病藥物及疫苗遺傳性疾病藥物及疫苗開發中。70圖表 46 外泌體主要布局疾病領域數據來源：動脈網，蛋殼研究院外泌體載藥方

149、式分為內源性裝載（即外泌體產生期間）和外源性裝載（即外泌體分離后）外泌體載藥方式分為內源性裝載（即外泌體產生期間）和外源性裝載（即外泌體分離后）。內源性裝載和外源性裝載的具體方式及裝載藥物類型見下圖。圖表 47 外泌體載藥策略數據來源：Rufino-Ramos et al,201771內源性裝載內源性裝載是在外泌體形成的生物過程中，親本細胞產生外泌體之前，通過直接轉染、共孵育等方法將目的藥物導入外泌體來源細胞，來源細胞再通過生物發生機制產生具有目的藥物的外泌體。目前，內源性裝載可裝載 RNA、蛋白質、小核酸和小分子等不同類型藥物。外源性外源性裝載裝載是通過電穿孔或脂質體轉染等方法將目的藥物導入

150、分離后的外泌體中。目前，外源性裝載可裝載小分子化藥、蛋白質、多肽、核酸藥物、天然產物等。目前外泌體外源性裝載藥物方式主要包括直接共孵育、電穿孔、超聲處理、轉染、擠壓、凍融、表面活性劑透化等?；诓煌妮d藥方式和設計路徑，發展出了不同形式用于藥物遞送的外泌體，主要包括工程化修飾的外泌體和人工合成的外泌體兩類。圖表 48 目前應用于藥物遞送的兩類常見外泌體類型及對應特性數據來源：公開資料整理，蛋殼研究院制圖雖然外泌體在藥物遞送領域具有諸多優勢雖然外泌體在藥物遞送領域具有諸多優勢，但至今還尚未有任何利用外泌體作為遞送系統的但至今還尚未有任何利用外泌體作為遞送系統的相關療法批準上市相關療法批準上市。這

151、是因為外泌體的臨床轉化還面臨著諸多問題挑戰，其中，外泌體分離外泌體分離純化工藝難度大純化工藝難度大、難以實現規?；a難以實現規?；a、缺乏標準生產和質控方案等是限制其臨床應用的主缺乏標準生產和質控方案等是限制其臨床應用的主要原因。要原因。外泌體存在于各種體液，大小各異，可以從各種類型的細胞中分離出來，不同來源的外泌體，其組成可能不同。目前根據外泌體的尺寸、理化特性已建立了多種外泌體分離方法（各類方法技術原理及優缺點見下表），主要包括超速離心、超濾、體積排阻色譜、免疫親和捕獲、聚合物沉淀法和微流控技術等，但至今最純凈的外泌體是通過使用蔗糖或碘沙醇通過密度梯度分離方法分離，但這種方法耗時、成本

152、高；其他方法如“金標準”差速超速離心法的設備昂貴，且離心力可能會破壞外泌體的結構和功能，微流控技術分離同樣設備昂貴、產量低?？梢?，現有外泌體的分離技術都存在一定缺陷，難以滿足外泌體規?；苽湫枨蟆，F有外泌體的分離技術都存在一定缺陷，難以滿足外泌體規?；苽湫枨?。72圖表 49 外泌體現有分離純化策略數據來源：公開資料，蛋殼研究院整理制圖若外泌體的 CMC 大規模生產問題不能解決，就意味著無法生產出足夠數量和質量的外泌體藥物來支撐臨床需求，那么外泌體就僅能停留在實驗室階段的研發。此外，有產業人士指出，做藥最關鍵的一點在于標準化，需要保證均一穩定的產物，不能有大的批間差。而外泌體大小不一，形狀各異

153、，裝載物和表達的膜蛋白也各有不同，目前對于目前對于外泌體的分離與鑒定外泌體的分離與鑒定、質量控制等環節尚缺乏統一標準質量控制等環節尚缺乏統一標準，已生產或正在生產中的外泌體也無已生產或正在生產中的外泌體也無完整的審批標準。完整的審批標準。在缺乏標準的情況下，外泌體的產業化無疑面臨較大阻礙。其他待優化改進的問題還包括外泌體的靶向遞送、載藥效率和藥物的有效釋放外泌體的靶向遞送、載藥效率和藥物的有效釋放等。圍繞目前外泌體發展現有局限性圍繞目前外泌體發展現有局限性，國內外企業進行了努力國內外企業進行了努力，部分企業已經獲得不錯探索成果部分企業已經獲得不錯探索成果。如外泌體藥物企業龍頭 CodiakCo

154、diak 已經解決了外泌體的分離純化和生產放大問題，并找到高分73泌蛋白骨架進行藥物裝載，證明了外泌體遞送的有效性。Codiak 是全球首個建立起 GMP 級外泌體生產工廠的團隊，其使用分批補料或連續（灌注）技術在懸浮液中大規模培養細胞以產生外泌體，基于先進的超濾、柱層析、切向流等方法，其生產體系已獲其生產體系已獲 FDAFDA 認可并實現了認可并實現了 3 3 個藥物的個藥物的 I I 期臨床推進期臨床推進。Codiak 還找到了兩種主要的骨架蛋白膜外的 PTGFRN 以及膜內的 BASP1，這兩種蛋白在 293 細胞系外泌體的表達量極高，且可以作為骨架進行融合蛋白設計。但或因為外泌體產業研

155、究確實還處于早期，具有較多難以預知的風險挑戰，以及公司本身在經營管理層面自己管線立項方面的決策失誤，2023 年 3 月，Codiak 申請破產，其 exoIL-12和 exoSTING 管線也在 2022 年叫停，外泌體 GMP 工廠則在 2021 年底出售給 Lonza 以換取總價值約 6500 萬美元的 4 年生產代工服務。目前其 exo-STAT6 管線還得以保留繼續推進臨床 I 期研究。國內外泌體產業研究整體處于起步階段國內外泌體產業研究整體處于起步階段，但也有一些值得關注的初創企業在外泌體載藥上探但也有一些值得關注的初創企業在外泌體載藥上探索的較為靠前。索的較為靠前。圖表 50 國

156、內具有自主知識產權外泌體載藥技術平臺的初創企業及技術特色信息來源：各公司官網及公開報道，動脈橙產業智庫，蛋殼研究院整理制圖如思珞賽生物思珞賽生物對外泌體載藥技術進行了全方位的創新研發，開發了具備自主知識產權的程序74化藥物遞送系統（Programmable Drug Delivery）TAXY 系統。TAXY系統包括：外泌體高產細胞系 ExoBoos（與現有的工程化外泌體生產細胞系如293SF，Expi293F 等相比，能將外泌體產量提升 20 倍。外泌體藥物高效裝載系統 ExoPack：該系統能將蛋白質或核酸類藥物高效地，選擇性地裝載到外泌體的內部或者表面。外泌體靶向改造系統 ExoTarg

157、et：該系統利用外泌體進入細胞的不同機制，基于該企業自主研發的支架蛋白(Scaffold)，開發出了不同組織靶向性的外泌體，例如可以靶向腦部、肺部、肌肉等組織。外泌體胞內釋放系統 ExoRelease：該系統基于外泌體進入細胞后的循環途徑，針對性地對外泌體進行改造后，能夠大大提升藥物的有效釋放。此外，思珞賽生物參照國內外外泌體協會的指導意見和相關行業標準，結合自身研究經驗，明確了外泌體 GMP 級別大規模生產的工藝流程和產品放行的質控指標。并且已經具備制備從實驗室級別（2L）放大到工業級別外泌體（200L）樣本量的能力。諸如茵冠生物茵冠生物在內的企業也在外泌體技術及平臺建設方面也取得了國際領先

158、的突破，開發了包括外泌體規?；苽浼夹g(winExm)、藥物偶聯技術（winLiK）、靶向修飾技術（winExt），擁有 10 余項突破性的專有技術，建立了規?；饷隗w制備體系，多批次產品質量優異穩定，各項指標優于團標且純度較高。恩澤康泰恩澤康泰打造了基于核心知識產權的工程化外泌體平臺 Echosome 以賦能外泌體創新藥研發，現已建成 3000 平米外泌體 GMP 中試車間，并且建立成熟的外泌體生產工藝和質量表征體系。目前基于 Codiak 的 exo-STAT6 管線在臨床 1 期探索的不錯數據，國內大部分研究外泌體載藥的企業也紛紛布局外泌體在核酸藥物方面的遞送，如唯思爾康、艾碼生物等。7

159、55.25.2 微針微針遞送遞送：疫苗及慢病方向探索火熱具有巨大潛力，可溶解微針：疫苗及慢病方向探索火熱具有巨大潛力，可溶解微針劑型劑型值得期待值得期待微針（Microneedles，MNs）是一種新型的物理促透技術，由若干微米級的細小針尖以陣列的方式連接在基座上組成。微針針體一般高 10-2000 微米、寬 10-50 微米。臨床具有給藥意義的裝置是微針陣列，即許多微針以陣列的方式排列在給藥載體上。2020 年 11 月，在美國權威科普類雜志科學美國人評選的 2020 年有望改變世界的十大新型技術中，微針給藥技術名列榜首。微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優勢，同時克服兩者局限性。微針遞送

160、具有透皮給藥和注射給藥的雙重優勢，同時克服兩者局限性。具有無痛微創、安無痛微創、安全便捷、避免首過效應、能大幅降低給藥劑量且降低藥物毒副反應全便捷、避免首過效應、能大幅降低給藥劑量且降低藥物毒副反應等特點。圖表 51 微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優勢，同時克服兩者局限性數據來源：公開資料，調研訪談，蛋殼研究院制圖微針遞送結合透皮給藥的優勢同時微針遞送結合透皮給藥的優勢同時，克服透皮給藥局限性克服透皮給藥局限性。透皮給藥具有諸多優勢，比如能提高藥物的生物利用度，降低藥物酶解的概率，保持藥物較高的活性；避免胃腸道和肝臟的首過效應，提高療效；因為給藥方便無痛，患者依從性較高；延長給藥時間，能

161、夠較長時間維持有效血藥濃度；局部給藥降低全身系統性毒副作用，提高用藥安全性等。但同時面臨諸多局限：因為皮膚屏障限制，能滿足透皮給藥方式的藥物種類少，只有具有適度親脂性(Log P=13)，低分子量（600），pka 值適中，以分子狀態存在的藥物76才適用于透皮給藥，諸如多肽類、蛋白類這類生物類大分子藥物無法經皮遞送。由于藥物先透過角質層，然后到達更深的表皮和真皮層，通過真皮層微循環進行全身吸收，因此傳統透皮貼劑量小，起效慢。而微針能夠輔助克服皮膚屏障作用，不再需要對藥物的相對分子質量、溶解性、劑量等性質進行嚴格的篩選，既可以遞送多種大分子藥物，像蛋白、多肽、疫苗、抗體等；還可以遞送多種難溶性小

162、分子藥物，像大麻二酚、左炔諾孕酮等；也可以遞送一些水溶性小分子藥物，比如壬二酸、氨甲環酸等。如阿達木單抗是一種 150kDa 的大蛋白，已成功通過 3M hMTS 注射器皮內給藥。與皮下注射相比，在豬體內顯示出約 20%的生物利用度，且微針給藥后皮膚部位耐受性良好。相比傳統注射給藥方式微針遞送也具有獨特優勢相比傳統注射給藥方式微針遞送也具有獨特優勢。傳統注射給藥具有吸收快，給藥劑量準確，療效快的特點，但注射帶來的疼痛和不便極大降低了患者的依從性。此外，就需要長期注射給藥的藥物而言，長期頻繁注射可能導致患者疼痛，皮膚紅腫等問題，患者依從性也較差。使用注射器過程中，還會產生很多尖銳的醫療垃圾，這些

163、廢棄物需要焚燒處理，從而造成對環境的污染。生物藥注射產品儲存和運輸都還需要低溫條件來維持活性，增加了治療成本。相較于注射劑，微針無痛、微創，能定向穿過角質層，產生微米尺寸的藥物輸送通道，將藥物直接置于表皮或上部真皮層，使藥物通過藥物輸送通道擴散進入血管組織，發揮藥理作用而又不觸及痛覺神經且藥品生物利用度高，能夠實現患者自主給藥，患者依從性好、安全性高。由于微針制備條件溫和，基本不需要冷鏈運輸，降低藥物治療成本的同時，增強了全球各地患者的可及性。如 Corium 開發的甲狀旁腺激素包被的固體微針系統在室溫(25C)下具有 18 個月的儲存穩定性，而市售的 PTH 液體注射制劑需要冷藏才能長期穩定

164、。依據微針在皮膚內釋放藥物的原理及組成材料依據微針在皮膚內釋放藥物的原理及組成材料，微針可分為五種類型微針可分為五種類型：分別是實心微針、涂層微針、可溶解微針、空心微針和溶脹微針。不同類型的微針具有不同功能及各自的優勢，以下作簡單介紹。實心微針實心微針圖表 52 實心微針作用機制77數據來源：公開資料實心微針也稱固體微針，最常見用途是用作物理促滲劑物理促滲劑，以增加藥物透過皮膚的量。固體微針主要是由金屬材料或非降解聚合物制備而成，如硅、金屬鈦及陶瓷等。固體微針作用過程主要分為兩步：1)通過利用不可降解的材料制備的固體微針處理皮膚，移去后在皮膚角質層建立瞬時微通道；2)用常規藥物涂抹在固體微針作

165、用部位，藥物通過微通道被動滲透進入皮膚，形成一個臨時外部遞藥系統。固體微針的優點主要體現為技術簡單、制造方便；有利于軟膏和凝膠給藥；給藥方式操作簡單，無需組裝外部驅動裝置。但同時存在給藥量不容易控制，且固體微針可能因折斷而滯留在皮膚中，引發炎癥、感染等風險。涂層微針涂層微針圖表 53 涂層微針作用機制數據來源：微針經皮給藥系統及應用研究進展涂層微針也稱包衣微針，是指將藥物涂抹覆蓋于固體微針的針體外，當固體微針刺入角質層時，涂層溶解進入真皮層，釋放藥物的微針。在材料組成方面，涂層微針與固體微針類似，主要包括硅、金、銀等。78應用涂層微針的優勢在于，可以通過藥物涂層技術較為準確地控制給藥量，有利于

166、劑量敏感型藥物遞送，藥物利用率高；主要限制性因素包括載藥量過低，藥物溶解情況受皮膚生理狀況影響大?？湛招男奈⑨樜⑨槇D表 54 空心微針作用機制數據來源：公開資料空心微針也稱中空微針，是一種微米級的類注射器結構，其結構組成是每個針內部具有一個類似通道的微小間隙，當針尖插入皮膚后，藥物經此通道可直接流入表皮層或真皮層。制備空心微針的多種材料與實心微針相近，包括金屬、硅及陶瓷等。使用微針時可以通過控制在微針針體上預留的孔洞大小、壓力、濃度差或電位等控制藥物釋放的速率，使釋藥更精準，同時空心微針可以滿足持續性給藥以達到更大的給藥劑量，便于設計個體化給藥方案。但空心微針主要的限制性因素在于，由于空心微針

167、非常細，插入皮膚后會壓迫周圍致密的真皮組織，造成一定程度的堵塞，從而阻礙藥物在皮膚內部的流動性，也進一步影響給藥劑量的精準性。此外，中空結構使得其機械性能往往不如其他類型的微針，更容易出現針體在皮膚中碎裂等情況。79可溶可溶解解微針微針圖表 55 可溶微針作用機制數據來源：公開資料可溶解微針由可生物降解和具有良好生物相容性的聚合物包裹藥物制備而成，“針藥一體”，屬于創新制劑。給藥時，可溶解微針刺穿皮膚角質層后，針體上含有的功能性藥物成分會隨著可溶性微針的溶解共同釋放，進行藥物的緩釋。臨床上制備可溶微針的材料主要包括：透明質酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、蔗糖、麥芽糖、魚明膠、麥芽糊精等。這

168、些材料入體具有一定的安全性，可直接使用。作為近些年發展起來的新興微針技術作為近些年發展起來的新興微針技術，可溶解微針相比別的微針類型具有諸多獨特優勢：可溶解微針相比別的微針類型具有諸多獨特優勢：1）給藥不需要像其他微針那樣需要在插入針體給藥后移除針體，僅需在給藥后移除敷貼即可，不存在重復使用問題，降低了交叉感染的風險，也不存在尖銳醫療垃圾的產生和二次危害。2）將藥物包載至整根針體，克服了涂層微針等劑量低的缺陷，通過控制載藥量和藥物在針體中的分布可實現定量和程序性釋藥。若想控制藥物釋放速度，通過調整制劑配方可以實現。3）制備條件溫和，確保載藥過程中藥物穩定。固態存儲有利于保持藥物活性，降低運輸途

169、中苛刻的冷鏈儲存需求。因為可溶解微針具有較多的優點因為可溶解微針具有較多的優點，因此在市場上應用地最為廣泛因此在市場上應用地最為廣泛，尤其在醫美方面；藥物遞送方面，可溶解微針開發的產品類型也十分豐富，諸如腫瘤、疫苗、罕見病等領域都有應用產品開發。但可溶解微針易吸濕影響機械強度、分層溶解微針針尖藥物均勻性要求對工藝具有挑戰，針體體積限制也不適合需要太大劑量的藥物，因此貯存使用的濕度限制、工藝的挑戰和針體體積限制會影響其進一步在藥物遞送領域更廣泛的應用。80溶脹微針溶脹微針圖表 56 溶脹微針作用機制數據來源：公開資料溶脹微針與可溶解微針相似，主要由具有生物可降解特性且具有良好生物相容性的聚合物制

170、備而成，如甲基丙烯?；髂z、聚乙烯醇等。溶脹微針插入皮膚后，主要通過吸收體液或皮膚間質液體，進而膨脹形成可持續性的水凝膠微導管，藥物通過這些微導管擴散到皮膚微循環中，實現藥物的持續性釋放。溶脹微針的載藥方式主要包括：將外源性藥物與微針聯合給藥；或將藥物裝載在微針中，在相變水凝膠狀態下從膨脹的微針中釋放出來。溶脹微針藥物釋放速率可以通過調節水凝膠纖維的交聯程度予以控制。溶脹微針在一定程度上可以抵抗插入皮膚后形成的微導管的閉合和毛孔的密封，可以完全從組織中去除，具有良好的生物安全性。但限制其發展的主要問題是易吸濕影響機械強度，溶脹程度受個體含水量影響會導致一定的變異性，制劑過程復雜需要交聯，也有交

171、聯不完全引起的浸出物的風險。為更清晰了解各類微針遞送特點，蛋殼研究院從給藥優劣勢角度橫向比較了各類微針技術，如下圖。81圖表 57 各類微針優劣勢橫向比較數據來源：公開資料，調研訪談，蛋殼研究院制圖從微針技術類別看發展成熟度從微針技術類別看發展成熟度，實心實心微針微針、空心空心微針發展地較早和成熟微針發展地較早和成熟，可溶解微針等發展可溶解微針等發展新興卻快速且頗具潛力。新興卻快速且頗具潛力。實心微針、空心微針發展地較早，相關臨床研究開展的最多，且已有產品上市。實心微針、空心微針發展地較早，相關臨床研究開展的最多，且已有產品上市。臨床研究方面臨床研究方面，據相關文獻統計，目前空心微針相關的臨床

172、研究共 43 項，占比微針總臨床試驗數量的 33.6%。微針陣列貼片（包括實心微針、可溶解微針、涂層微針）相關臨床試驗數量為 41項，涉及實心微針相關的臨床研究共 16 項，占比微針貼相關臨床試驗數量的39%?？扇芙馕⑨樑c涂層微針目前開展的臨床試驗數量差不多，分別為 13 項和 12 項。圖表 58 臨床試驗中使用的微針類型數據來源：Zhang J,et al.J Control Release,2023.82商業化層面商業化層面，已獲批上市的微針產品有 MicronJet 600 單晶硅微針、空心微針流感疫苗FluzoneIntradermal（該產品銷量有限，于 2016 年停產銷售）。目

173、前主流市場上尚沒有銷售的載藥微針產品。從當下全球各類微針藥物所針對臨床適應癥開發情況來看，從當下全球各類微針藥物所針對臨床適應癥開發情況來看，可以發現，作為“微型注射器”，中空微針的臨床適應癥種類非常廣泛，從各類疫苗到包括麻醉、肺結核、眼部疾病在內的適應癥。涂層微針由于載藥量太低，開展相關的產品臨床試驗相對受限，其臨床應用主要集中在多肽、佐米曲普坦、抗生素上。83圖表 59 當下全球各類微針藥物所針對臨床適應癥開發情況數據來源：Zhang J,et al.J Control Release,2023.可溶解微針作為新興發展的微針技術可溶解微針作為新興發展的微針技術，發展勢頭明顯較快發展勢頭明顯

174、較快?？扇芙馕⑨槹l展較實心微針、空心微針晚，但顯示發展勢頭較快，目前臨床開展項目數量（14 項）已然超過實心微針（13 項），且藥物臨床適應癥選擇更為豐富。中科微針藥物研究院院長盧迪指出，可溶解微針作為一種創新制劑，可發展變化的范圍很廣，基本涂層微針能做的適應癥都能用可溶解微針替代。通過調整可溶解微針制劑配方，能實現各類不同藥物的遞送。目前，由 Micron Biomedical 研發的可溶解微針流感疫苗已經進入臨床 2 期研究，其開發的可溶解微針麻疹疫苗也已經進入臨床，是目前國際上可溶解微針藥物開發進展最靠前的企業。我國微針領域醫美發展先行我國微針領域醫美發展先行，隨著個別企業突破微針藥物產

175、業化瓶頸隨著個別企業突破微針藥物產業化瓶頸，開始向嚴肅醫療開始向嚴肅醫療領域，如載藥微針的方向進發。領域，如載藥微針的方向進發。1998 年，美國佐治亞理工大學的 Henry 等人首次將微針應用于透皮給藥研究，使得微針技術正式進入藥物遞送領域，引發了微針開發熱潮，84直至最后實現產業化，但其主要為不載藥的單晶硅微針。2015 年，歐美開始將微針應用于藥物遞送領域；日韓則將微針技術多向醫美領域發展。我國微針起步較晚，發展初期也是醫美先行，與日韓市場類似，但近兩年隨著微針產業化技術進一步成熟，個別企業突破微針藥物產業化瓶頸，逐漸開始向市場潛力更大的藥物遞送領域研究過渡。如包括中科微針、優微生物等在

176、內的微針企業隨著在醫美微針產品產業化上的積累，逐步突破產業化瓶頸，陸續布局微針藥物領域。圖表 60 國內布局微針藥物遞送的初創企業數據來源：各公司官網及公開報道，蛋殼研究院整理制圖國內在可溶解微針技術上的積累逐漸在載藥微針遞送領域釋放巨大發展潛力國內在可溶解微針技術上的積累逐漸在載藥微針遞送領域釋放巨大發展潛力。此前在可溶解微針醫美產品開發上積累的成熟經驗和產能優勢，將成為國內可溶解微針企業向藥物遞送領域進軍的重要發展基礎。中科微針藥物研究院院長盧迪指出，雖然歐美在微針藥物遞送研究方面發展地更早，但在可溶解微針藥物研發方面，中國微針藥企有實現彎道超車的可能。原因在于，無論是醫美微針還是微針藥物

177、，其生產工藝的流程和步驟其實類似，且在可溶解微針技術產業化方面國內進度不輸國外。因此目前是一個非常好的布局微針藥物的時機，有機會實現中美在醫藥領域細分賽道上齊頭競爭。由于載藥微針研發的難度更大，周期也更長，國內諸如中科微針在內的微針企業一方面保留現有醫美微針產品線以提供源源不斷現金流，一方面大力投入微針藥物的相關研究，包括建立專業做藥的人才團隊以及攜手國內外藥企共同推進藥物管線開發。85中科微針是國內最早進行微針產品產業化的企業之一，其創始人高玉華教授在微針給藥技術領域深耕近 20 年，早在 2003 年便在中科院理化所帶領團隊開展微針透皮導入技術的研究工作，目前已獲國內外專利 50 余項。綜

178、合國內微針領域各企業的發展路徑和在微針產業化方面取得的突破以及在微針藥物領域的布局力度來看，中科微針最具代表性，以下將其作為代表案例進行介紹。醫美微針業務探索先行取得產業化突破醫美微針業務探索先行取得產業化突破，攻克微針量產和均一制造工藝難題攻克微針量產和均一制造工藝難題。據公開報道，中科微針自 2018 年成立之初企業便建立了化妝品、醫療器械、醫藥的 CRO、CDMO多方位、雙輪驅動發展模式，基于微針技術產業化進展，先行重點布局了醫美微針產品。輕醫美方面，中科微針創立了自有品牌，推出了針對痘痘、色斑、皺紋、眼袋、黑眼圈等肌膚問題的多款產品。隨著醫美微針產品實現產業化，中科微針逐漸攻克微針產業

179、化面臨的量產和均一制造工藝難題，與此同時完成醫美微針業務的現金流積累和多輪融資。在量產方面在量產方面，中科微針北京研發基地擁有全球微針產能最大的中試線，占地四千多平米，產品工業化批量達到 25000 貼/批，年產能 200 萬貼；重慶生產基地占地八千多平米，已獲 US-GMPC、ISO22716、ISO9001、ISO45001 四項國際標準認證，擁有年產能 1.5億貼的 GMP 自動化生產線。在可溶解微針生產制造工藝方面在可溶解微針生產制造工藝方面，中科微針在基于微針國際通用方法模具塑形法和拉伸塑形法上進行自主創新，首創柔性溶解微針貼快速成型的常溫印刷工藝，不僅可以實現微針貼片的宏觀形狀一步

180、成型和微觀結構的可調性，而且可以保證批量化生產中活性物質負載均一和較高的生產速率需求。由其開發的可溶解微針透皮貼目前已獲二類醫療器械注冊證，預計 2024 年將開展三類醫療器械的臨床研究。圖表 61 中科微針在包衣/可溶解/溶脹微針等領域具有深厚技術儲備圖片來源：中科微針官網基于醫美業務現金流和微針產業化技術基礎，重點布局微針藥物研發，已獲突破進展基于醫美業務現金流和微針產業化技術基礎，重點布局微針藥物研發，已獲突破進展?；诖饲搬t美微針的產業化技術積累，中科微針開始重點布局微針藥物研發業務。其微86針技術儲備涵蓋 3 大類 6 種微針技術包括溶解微針、分層微針、緩釋微針、溶脹微針等多種技術路

181、線，能高度貼合不同藥物遞送需求，滿足包括難度較大的難溶性藥物、大分子藥物在內的成功遞送。微針藥物研發人才團隊方面，由在微針領域深耕近 20 年的創始人高云華教授和在藥物研發領域有超 20 年研發經驗、熟悉藥物開發申報注冊全流程的研究院長盧迪帶領，目前已完成微針藥物申報注冊及評價整套體系的建立完善，有能力對外提供微針貼劑臨床前藥學研究解決方案、從實驗室工藝到中試規模生產工藝的研發服務以及提供生產制備中試規模樣品。據官網信息，目前中科微針有多款微針藥物管線在研，包括中樞神經類，代謝類，腫瘤等多個適應癥領域，已與多家知名藥企和醫院展開合作并簽訂了研發生產合同?；谖⑨樈o藥特點基于微針給藥特點，目前在

182、開發微針疫苗及探索慢病領域微針給藥方向具有較大市場潛目前在開發微針疫苗及探索慢病領域微針給藥方向具有較大市場潛力力。皮膚生理結構具有獨特免疫優勢，較低劑量即可誘導生成肌注等效的免疫反應:皮膚中擁有高密度的免疫細胞和毛細血管，高效的淋巴管可以對免疫細胞進行引流。真皮層和表皮層中含有豐富的抗原提呈細胞，如:朗格漢斯細胞、樹突細胞、巨噬細胞等，以及豐富的 T 淋巴細胞，能夠快速激活機體的固有免疫和適應性免疫反應有利于抗原的識別和免疫反應的激活。通過微針進行皮內給藥能實現低劑量給藥即完成人體免疫反應的激活。對于免疫力低下的老年人利用微針給藥方式更易激活皮下免疫細胞，且操作簡便，對患者來說更加安全。圖表

183、 62 經皮免疫的基本過程87圖片來源：公開資料總體而言，微針疫苗可避免首過效應、有效、方便、微創，且降低接種者的痛感、提高依從性，同時緩解醫護人員的工作量，還具有減少接種劑量、降低生產成本、提高疫苗穩定性、簡化供應鏈的優勢。對于解決部分發展中國家疫苗需求量巨大與生產能力不足之間的沖突、疫苗運輸過程中嚴格的冷鏈要求等問題具有巨大發展潛力。對于需要長期、高頻次給藥的慢病領域，微針也是一種尤為值得期待的給藥方式。目前，包括中科微針、德默高科等在內的微針企業均在 GLP-1 微針藥物領域有所布局。此外在一些更前沿的方向如探索微針進行胰島素給藥等也值得期待，由浙江大學顧臻教授帶領的團隊研發的“智能胰島

184、素貼片”目前已經落地了初創企業臻上醫藥進行科研成果轉化，但相關研究還處于較早期階段，此路徑是否能走通還有待進一步的研究探索。綜上，目前可溶解微針給藥領域已有部分企業突破量產及均一、穩定制造工藝的產業化瓶頸，包括中科微針等在內的企業在探索微針藥物申報注冊及評價等方面亦積極聯合相關部門推進部分標準形成?；谖⑨樤谝呙玳_發以及慢病領域給藥的前景，隨著國內對微針認知、技術、政策的日漸完善和成熟，我國微針產業發展值得期待。8889第六章第六章 資本資本寒冬下逆勢火熱，生物學與檢測技術的進步寒冬下逆勢火熱，生物學與檢測技術的進步是是行業關鍵轉折點行業關鍵轉折點6.16.1 行業遇冷時期，藥物遞送仍廣受資本

185、市場關注行業遇冷時期，藥物遞送仍廣受資本市場關注，近，近 3 3 年吸金年吸金 44443 3億元億元圖表 63 近 5 年熱門遞送技術領域國內投融資情況（單位：萬元）數據來源：動脈橙產業智庫，蛋殼研究院制圖即使處于生物醫藥行業整體遇冷時期即使處于生物醫藥行業整體遇冷時期，藥物遞送仍然廣受資本市場關注藥物遞送仍然廣受資本市場關注。2019-2022年，藥物遞送受資本市場的關注度一路走高，即使在已經開始經受資本寒冬的即使在已經開始經受資本寒冬的 2022021 1年和年和 20222022 年并未停下快速增長腳步年并未停下快速增長腳步。20232023 年年，據蛋殼研究院不完全統計據蛋殼研究院不

186、完全統計，國內藥國內藥物遞送領域投融資交易金額達到物遞送領域投融資交易金額達到 6363 億元億元，雖然相比前兩年迅猛發展勢頭跌落不少，但對于已然經受很久資本寒冬的生物醫藥領域而言，表現可以說是十分堅挺。有投資人指出該現象的背后原因，隨著包括核酸藥物隨著包括核酸藥物、基因治療等新興領域的發展基因治療等新興領域的發展，遞送系統在新藥成藥的過程中扮演著越來越重要的角色，包括遞送系統在新藥成藥的過程中扮演著越來越重要的角色，包括 mRNAmRNA、siRNAsiRNA、CRISPRCRISPR 等在內的等在內的新興技術一旦能解決遞送問題新興技術一旦能解決遞送問題，其其成藥性會非常好成藥性會非常好，深

187、刻理解遞送深刻理解遞送技術技術的的企業企業可以快速地找到一些非常好的成藥機會可以快速地找到一些非常好的成藥機會。載體本身載體本身不再只是不再只是一種遞送工一種遞送工具，具，已經有已經有可能成為可能成為助推助推一種創新療法一種創新療法的的誕生。誕生。906.26.2 近近 5 5 年吸金超年吸金超 300300 億，億，偶聯在當下受市場關注度最高偶聯在當下受市場關注度最高圖表 64 熱門藥物遞送技術各領域國內近 5 年投融資情況(單位:萬元)數據來源：動脈橙產業智庫，蛋殼研究院制圖蛋殼研究院對近 5 年各類熱門遞送技術做了投融資數據的整理，可以發現，偶聯受資本關注度最高。其次，從近 3 年的融資

188、體量來看，偶聯領域最高，吸金 198.5 億元，其次是核酸納米載體，近 3 年吸金 130 億元。偶聯技術整體發展相對成熟但產業熱情仍然高漲，原因在于想象空間足夠大。偶聯技術整體發展相對成熟但產業熱情仍然高漲，原因在于想象空間足夠大。以以 ADCADC 為代表的偶聯技術目前雖然發展相較成熟，但產業熱度仍然很大，原因在于創新空為代表的偶聯技術目前雖然發展相較成熟，但產業熱度仍然很大，原因在于創新空間仍然較大。間仍然較大。有投資人指出，雖然目前 ADC 已經獲批了較多上市產品，是目前所有熱門遞送技術中最為成熟的技術，但未來 ADC 藥物發展潛力仍然足夠大。一方面，抗體、連接子、小分子毒素三者之間不

189、同的搭配組合，均會影響到一方面，抗體、連接子、小分子毒素三者之間不同的搭配組合，均會影響到 ADCADC 藥物的臨藥物的臨床效果床效果，通過在抗體、payload，連接方式上做出改進，即便是相同靶點的 ADC，可改進空間也很大。另一方面另一方面，中低毒性化合物搭配高中低毒性化合物搭配高 DARDAR 值的技術路線為全球值的技術路線為全球 ADCADC 藥物研發注入了新的活力藥物研發注入了新的活力91和更大想象空間。和更大想象空間。這幾年以第一三共開發的 Ehertu 和 Immunomedics 開發的 Trodelvy 為代表，為 ADC 藥物設計帶來了更多新的啟發。第一三共、Immunom

190、edics 開發的這兩款產品設計和以往的ADC設計不一樣的地方，在于他們使用了中低毒性的化合物。而傳統的ADC藥物一直圍繞著高毒性的化合物設計，經歷了很多失敗。以上投資人指出，從前科學家對于 ADC 藥物的研發設計缺乏一些好的策略，到目前慢慢摸到門道，能批量研發一些不錯的 ADC 產品出來，對于 ADC 藥物逐漸形成的一些好的設計策略和思考。對于其他新興偶聯技術，如 PDC、RDC 等，也正在釋放巨大的發展潛力，“萬物皆可偶聯萬物皆可偶聯”的的設計設計思路直接點燃了市場對于偶聯技術的強烈熱情。思路直接點燃了市場對于偶聯技術的強烈熱情。新冠疫情發生新冠疫情發生后后，以，以 LNPLNP 為代表的

191、核酸納米載體為代表的核酸納米載體正在正在受到產業熱捧。受到產業熱捧。關于為何核酸納米載體受到產業如此高關注度，有投資人指出，主要是受到新冠疫關于為何核酸納米載體受到產業如此高關注度，有投資人指出，主要是受到新冠疫情間情間 mRNAmRNA 疫苗發展的影響疫苗發展的影響，LNPLNP 作為新型遞送載體的安全性和有效性已經廣經驗作為新型遞送載體的安全性和有效性已經廣經驗證證。mRNA 新冠疫苗的成功讓 LNP 遞送系統聲名鵲起，BioNTech、Moderna 和 CureVac三家核酸藥物龍頭的 mRNA 新冠疫苗均使用了 LNP 遞送技術。此外此外，核酸藥物的火熱發展以及核酸藥物的成藥極為依賴

192、遞送系統的創新核酸藥物的火熱發展以及核酸藥物的成藥極為依賴遞送系統的創新，是核酸納米載體是核酸納米載體火熱的另一個主要原因?；馃岬牧硪粋€主要原因。核酸藥物與傳統的小分子藥物和抗體藥物相比，可以從根本上調控致病基因的表達，具有候選靶點豐富，設計簡便、研發周期短，靶向特異性強，治療領域廣泛和長效性等優勢，被視為是繼小分子藥物、抗體之后的現代新藥“第三次浪潮”。但由于其具有不穩定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內吞體逃逸難等多方向的缺點，核酸藥物的成藥尤其依賴遞送系統的發展和創新。但目前最主流的核酸納米載體 LNP 仍存在肝臟靶向等局限性，還有較多提升遞送性能和創新的空間，包括 PNP、INP 在內的

193、其他核酸納米載體未來發展也值得期待。926.36.3 沒有最好的遞送技術，只有最合適的遞送技術沒有最好的遞送技術，只有最合適的遞送技術各類遞送技術不能完全進行橫向比較，因為應用場景不同，各有優缺點。各類遞送技術不能完全進行橫向比較，因為應用場景不同，各有優缺點。比如病毒載體具有高效穿透細胞膜的能力，具備高傳遞效率、靶向特定細胞、長期表達轉基因、有能力攜帶大片段基因、天然免疫逃逸等特點，但是具有較高的免疫原性導致難以進行二次給藥，以及面臨基因編輯藥物的長期表達、脫靶基因編輯、基因組整合的可能性、制造成本高和劑量限制毒性等問題。LNP 的安全、有效性已經過臨床驗證，規模生產問題也逐漸得到解決，但是

194、器官靶向局限性以及由于陽離子脂質體的細胞毒性等導致對給藥劑量的限制較大、不能反復使用的問題仍需要更多的研究創新加以解決。GalNac 遞送效果優異但由于僅能靶向肝部以及僅適用于小核酸藥物，其臨床拓展性受到限制；外泌體和微針遞送優勢突出，但由于在生產制備工藝上面臨的成藥瓶頸，發展較為緩慢，可能還需要一段時間的發展才能發揮在藥物成藥方面的優勢。此外一些新興遞送載體如類病毒載體、工程化細菌、基于生理信號或者疾病標志物的智能遞送系統等值得期待，但多處于發展早期，尚需要更多臨床數據驗證。行業人士指出，只有針對特定的應用場景，才會有所謂的最優遞送方式。只有針對特定的應用場景，才會有所謂的最優遞送方式。未來

195、生物學與檢測技術的進步會深刻影響遞送技術的發展。未來生物學與檢測技術的進步會深刻影響遞送技術的發展。劑泰醫藥聯合創始人&首席研發官陳紅敏院士指出，藥物遞送作為藥物開發的一個重要環節，最終的目的是為患者帶來具備更好療效的藥物。因此，產業對于疾病機制、疾病靶點以及靶點作用通路的認知與理解會深刻影響遞送技術的發展。一方面，生物學的發展進步能讓產業對于疾病發生機制、疾病靶點以及靶點作用通路有更好的認知；另一方面，檢測技術通過對人體內部的各種生物信號做進一步的分析解讀，能夠加深產業對于生物學的理解。93附表附表 1 1：熱點遞送領域國內熱點遞送領域國內 105105 家有自主知識產權的相關初創企業及家有

196、自主知識產權的相關初創企業及技術路徑技術路徑遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺ADC多禧生物2012 年C 輪擁有自主知識產權的 ADC 藥物平臺，擁有新型智能化連接子新型智能化連接子（包括定點偶聯）共約 50 余種；小分子細胞毒性化合物小分子細胞毒性化合物方面，擁有 5大類，共約 100 余種分子ADC啟德醫藥2013 年C 輪具有全球專利授權的核心技術組合，包括酶催化定點偶聯技術酶催化定點偶聯技術、獨獨特優勢的創新連接子技術、智能化連續偶聯（特優勢的創新連接子技術、智

197、能化連續偶聯（iLDCiLDC）平臺工藝）平臺工藝，旨在有效解決當前 ADC 藥物產品異質性高、治療窗窄、商業化生產充滿挑戰等問題ADC普眾發現2016 年C 輪擁有兩個專有技術平臺：MabArrayMabArray 和 T1000。MabArray 是一種用于發現新穎的細胞表面抗腫瘤靶點以構建 First-in-Class ADC的抗體平臺，T1000 則是一種用于開發 ADC 的新型連接子新型連接子-有效載有效載荷技術荷技術，該連接子能夠克服依喜替康(Exatecan)因其過強的疏水性導致無法直接偶聯抗體的困難，并賦予 ADC 更強的旁觀者效應和腫瘤浸潤能力ADC撥云制藥2018 年C 輪

198、全球首創抗體抗體-小分子協作偶聯小分子協作偶聯（ADC）平臺ADC百力司康2017 年B+輪具有自主知識產權的定點偶聯定點偶聯技術平臺ADC博奧信生物2017 年B+輪內部專有 H抗體發現平臺、SynTracerADC 抗體內吞篩選平臺以及 Flexibody雙功能抗體技術平臺ADC樺冠生物2018 年B 輪建立了“一箭多星一箭多星”連接子技術連接子技術平臺和安全高門檻可及性毒素毒素庫，一箭多星技術平臺實現了定點偶聯-安全毒素-高 DAR 值的兼容ADC映恩生物2020 年B 輪開發了包含 DITAC、DIMAC 和 DISAC 在內的多個具有獨立知識產權的 ADC 技術平臺，其中 DITAC

199、 作為第三代 ADC 技術平臺，開發的 ADC 產品將具有優越的系統穩定性和持續的腫瘤選擇性藥物釋放；載荷可擴散至腫瘤微環境實現旁殺效應，毒素脫落可以實現快速全身清除ADC安道藥業2014 年B 輪具有自主知識產權的連接子連接子技術ADC宜聯生物2020 年B 輪開發了最新一代具有自主知識產權的 Tumor MicroenvironmentActivable LINker-payload(TMALINTMALIN)新型抗體偶聯藥平臺技術，可實現均質的高 DAR 值的 ADC，進一步拓寬 ADC 藥物的治療窗，增強 ADC 藥物在實體腫瘤中的治療效果ADC禮新醫藥2019 年B 輪LX-ADC(

200、下一代 ADC 技術平臺)采用 ADC 針對腫瘤及微環境腫瘤及微環境釋放細胞毒性，新穎的靶點選擇策略，高度差異化的抗體，以及精確設計的連接子+毒素載荷組合ADC達石藥業2017 年B 輪專有的 VKVK 連接子連接子技術，解決了傳統 ADC 分子無法攜帶多個脂溶性小分子彈頭的問題，顯著地提高了 ADC 分子對腫瘤組織的穿透力，可顯著地改善 ADC 分子的均一性、可開發性和毒副作用ADC西嶺源藥業2016 年PreB輪自主開發了獨特的 SuperhydraSuperhydra LinkerLinker 技術94遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資

201、輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺ADC普方生物2019 年A+輪研發的新型親水性新型親水性 linkerlinker，可以大大提高親脂性 payload（如exatecan、MMAE）與抗體的兼容性，改善 ADC 的理化特征，增加成藥性，進而通過優化的 PK 帶來的更好的體內有效性和安全性而獲得潛在治療窗口拓展。ADC詩健生物2017 年A+輪建立了具有自主知識產權的新一代 ADC 技術平臺，采用高效低毒的喜樹堿類載荷，與現有 GGFG-Dxd 類的 ADC 相比，不僅具有更高的殺腫瘤活性，還有強大的抗耐藥性能，同時在低豐度高異質性靶點腫瘤和高負荷模型上

202、也顯示強大和持久的抗腫瘤活性，藥代動力學特征優異。ADC英諾湖醫藥2020 年A1 輪其連接子連接子經過特別設計，在血漿中非常穩定，并擁有自主知識產權。ADC康源久遠2018 年A 輪自主開發了全球獨有的聚乙二醇（聚乙二醇（PEG)PEG)雙特異性抗體鏈接子雙抗雙特異性抗體鏈接子雙抗技術技術（DSP-BsAb），目前擁有聚乙二醇 T-cell engager 技術（P-T-BsAb）和聚乙二醇雙抗 ADC 技術（P-BsADC）兩大技術平臺。其開發的雙抗 ADC 沒有 Fc，用 PEG 來替代 Fc，避免了 Fc/FcR 介導的巨核細胞內吞產生的毒性ADC諾靈生物2015 年戰略融資獨立研發了

203、擁有全球權益的自主知識產權的 ADC 偶聯技術平臺，其中 PA 平臺 PCT 專利已獲得中美等 6 個國家授權，該平臺創新性的采用了 Polymer 作為 Linker 和獨家獨家 AF-HEAAF-HEA 毒素毒素，潛在解決當前 ADC 的脫落率高、蛋白聚集、PK 過快等導致的治療指數低、副作用大、易耐藥等痛點。ADC普靈生物2021 年未公開建立了具有自主知識產權的連接子連接子技術平臺以及靈活、模塊化的技術平臺合成 ADC 藥物池，并通過獨有的篩選平臺為每一個靶點篩選優的 ADC 藥物組成ADC新理念生物醫藥2011 年未公開開發了具有自主知識產權和全球競爭優勢的定點偶聯定點偶聯技術，可以

204、精準地控制 ADC 藥物的 DAR 值。其開發的定點連接子的技術優勢：不需要對抗體做工程改造，用天然的 IgG1 抗體即可；偶聯反應很快，且產品的純度很高；產品的主要成分是 DAR=4 的組分ADC聯寧生物2013 年未公開有自己領先的新一代定點偶聯定點偶聯的技術專利和毒素分子，已遞交了近50 個專利申請，其中有 14 個已經在世界各地獲批ADC百凱生物2017 年未公開已自主研發出不同類型的新型新型 PayloadPayload 技術，開發出多個Payload-linker 技術平臺ADC愛科瑞思2021 年未公開開發的多功能定點偶聯技術多功能定點偶聯技術具有以下特色：1）定點、定量偶聯技術

205、，可精確控制載荷藥物的 DAR 值為 2、4、6、8、10；2）多功能,可同時搭配不同的載荷藥物 payloads，制備雙藥 ADC；3）普適性高，適用于多種抗體，多類型的 linker-payload；4）不改變抗體結構，不需要引進外來因素如酶促反應等；5）操作簡便，無需純化或只需簡單純化步驟，利于規?；aSMDC艾欣達偉2014 年PreB輪擁有自主知識產權的“AKR1C3 酶活化前藥”和“乏氧活化前藥”等多個技術平臺。其中，作為平臺技術，AKR1C3 酶高選擇性基團可以和不同的化療藥物結合，產生不同的新藥，為全球首創95遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間

206、最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺PDC同宜醫藥2016 年B+輪擁有獨有的雙靶向 XDC 技術平臺，已經建立 3 個核心技術平臺包括 BEST(雙功能配體偶聯藥物)、C-PROTAC 和慢性病技術平臺PDC主流源生物2022 年A 輪擁有獨特的多肽偶聯藥物（PDC）以及多功能肽藥物篩選、優化平臺；通過計算化學和 AI 輔助，進行多肽設計和適當的多肽結構修飾以提高成藥性PDCN1 Life2019 年PreA輪建立了 Absotride多肽平臺和 ChARLS聚合物遞送平臺，運用全新的多肽偶聯藥物遞送技術和高分子聚合物靶向核酸遞送技術，

207、解決了傳統藥物開發過程中因人體組織復雜性而導致的高失敗率問題。其開發的獨特多肽載體遞送藥物能實現有選擇性地克服組織屏障，以提升藥效、降低毒性，克服原藥物耐藥性及擴大適應癥范圍RDC藥明博銳2020 年A 輪在細胞以及活體水平上構建了硼氨酸介導的生物正交剪切系統RDC核欣醫藥2020 年A 輪已建立具有核心技術專利的雙靶點分子設計平臺RDC輻聯醫藥2021 年A 輪探索對放射性藥物連接子的改造，以及對納米抗體、多肽等多種靶向性前體進行一系列研發工作RDC禾泰健宇2021 年戰略融資核心技術平臺由靶向多肽類創新分子發現核心技術體系及靶向多肽受體介導的放射性核素診療（PRRT）創新藥物研發平臺組成R

208、DC晶核生物2021 年天使輪搭建的 J-Linker 多功能偶聯平臺可以快速定點連接靶向配體、螯合劑和放射性核素，調節 RDC 藥物所需的理化特性，從而使藥物具備更好的親和力、更優的 PK 和更高的穩定性等AAV克?；?016 年B 輪其專有的 VELP平臺可快速、系統地設計、選擇和優化具有特殊功能的 AAV 載體，并顯著改善體內基因的傳遞性能；已與勃林格殷格翰（BI）達成針對治療肝臟疾病的基因療法在遞送載體上的開發合作AAV信念醫藥2018 年B 輪擁有 AAV 衣殼和表達盒的自主知識產權。創新性的人肝臟靶向AAV 衣殼，能夠高效感染肝細胞，大大縮短藥物在血液中的駐留時間，降低衣殼產生的

209、免疫反應。而創新性的表達盒，利用了迷你肝特異啟動子驅動 FIX-padua 的高效表達。VLP、LV本導基因2018 年B 輪開發了全球首創的基因治療遞送載體類病毒 mRNA（VLP-mRNA），該類載體既可以利用病毒自身高效穿透細胞的能力來提高效率，又可以利用 mRNA 或蛋白質的瞬時性保證安全；此外還開發了主打基因添加的下一代慢病毒載體平臺（BDlenti），相對傳統慢病毒載體，在安全性上做了更加科學、安全的設計AAV諾潔貝生物2020 年B 輪獨特的“一靶兩彈”的專利技術，可為目前全球范圍內尚缺乏治療方法的多種遺傳性疾病提供有效的治療手段AAV華毅樂健2019 年A 輪通過創新的載體優化

210、設計和高通量的載體篩選，產出一系列靶向肝臟細胞的高效且特異的表達載體，搭建了擁有自主知識產權的全球領先的高效基因載體平臺96遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺AAV鼎新基因2020 年pre-A輪從 AAV 病毒設計的底層進行了最精細化的改造，打造 rAAV 文庫高通量篩選迭代技術平臺，提升組織嗜性、轉染效率、表達持續性和安全性。其 AAV 病毒載體平臺能夠持續輸送工程化改造的血清型，滿足不同候選分子精準遞送要求，并能免疫逃逸實現再次給藥要求AAV瑋美基因2021 年戰略

211、融資擁有自主專利的 AAV 載體和多項發明專利，建立了全面的 AAV 改造平臺AAVMeta，其首款眼科新型 AAV 載體已成功實現商業轉化，借助該載體開發的藥物已經進入臨床實驗階段；另外還成功開發了用于耳蝸、肺部、神經系統和肌肉等多種不同組線的新型AAV 載體AAV星奧拓維2022 年天使輪AAV 遞送系統智能開發平臺能結合 AI 和實驗手段，通過 AAV 衣殼和啟動子元件的大規模定向篩選，達成 AAV 系統感染和表達特性的雙重進化，降低 AAV 病毒用量并提高治療特異性，在耳聾基因治療中實現精準治療；超容量基因遞送平臺，正在開發 AAV 的雙載體、三載體系統OV復諾健生物2015 年D 輪

212、全球首創的 TTDR（轉錄翻譯雙重調控）溶瘤病毒骨架平臺，并將其作為載體，整合各種抗病毒免疫調節因子，開發了獨特的SYNERLYTIC 溶瘤病毒平臺;有多個溶瘤病毒的骨架，可以用于開發不同的溶瘤病毒產品OV濱會生物2010 年B+輪建立了具備自主知識產權的溶瘤病毒（oHSV2）免疫治療平臺OV微可蔚2022 年天使輪打造了具有自主知識產權的高特異性與高效靜脈注射的新一代OV平臺；擁有符合歐盟 GMP 標準的病毒生產包裝細胞和工藝LV、AdV、AAV、HSV吉凱基因2002 年D 輪吉凱基因病毒工具平臺為行業輸出 Lenti、AdV、AAV、HSV 等病毒載體，年處理病毒訂單 20000 余項，

213、每天同步運行項目 2000個以上LV、AAV金斯瑞蓬勃生物2021 年C 輪已布局慢病毒載體和腺相關病毒載體兩大核心技術平臺；國內首個實現質粒車間和病毒載體車間獨棟生產的 CDMO 企業AAV、LV云舟生物2014 年C+輪提供病毒及非病毒基因載體個性化定制服務；全方位的基因遞送CDMO 服務,已建立了經驗證的大規模 GMP 級別腺相關病毒（AAV）和慢病毒生產平臺AAV派真生物2014 年C+輪腺相關病毒載體包裝 CRO 和 CTDMO 公司；專注打造圍繞 AAV 大規模生產的創新技術與核心競爭力，已獲得 11 項發明專利及 10項實用新型專利授權，多項 PCT 專利在申請AAV、LV、OV

214、宜明細胞2015 年C+輪可向 CGT 客戶提供 GMP 質粒、AAV、慢病毒、溶瘤病毒、CAR-T、IPSC 制備的 CDMO 服務；已有四項自主研發品種完成在美國 FDA的 DMF 備案（GMP 級慢病毒輔助質粒系統、GMP 級 AAV 輔助質粒系統、293XS細胞庫、HEK293T 細胞庫）LV、AdV、AAV賽業生物2011 年B 輪利用AI深度學習技術輔助，可篩選特異性靶向的AAV衣殼突變體；可提供不同質量標準的慢病毒、腺相關病毒、腺病毒97遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特

215、色遞送技術平臺AAV、LV博騰生物2018 年B 輪提供 AAV 和慢病毒生產服務；在 AAV CDMO 領域，提供從 AAV上游工藝開發、下游工藝制劑和灌裝的全流程服務；擁有多個慢病毒生產平臺，含自主 IP 的 PTLV-SMARTTM 慢病毒生產平臺已全面投入使用AAV、LV、RV健新原力2018 年A+輪全球為數不多的集質粒、病毒載體、細胞治療、mRNA、LNP 包封五種產品類型于同一生產基地的 CDMO；已開發成熟的慢病毒載體、腺相關病毒載體和逆轉錄病毒載體等多種工藝平臺；GMP 生產基地占地面積 125 畝，擁有符合國際 GMP 標準的工廠和符合GLP 標準的工藝開發及分析實驗室，其

216、中包括 3 條 200500L 病毒載體原液LV譜新生物2017 年A+輪自主打造了 HiLenti慢病毒載體技術平臺和 HiCellx細胞技術平臺，專注提供細胞治療藥物解決方案AAV、OV五加和基因2018 年A 輪以病毒載體規?；a服務為核心業務，其核心團隊專注于基因治療病毒載體研發/生產近三十年，作為國際公認的三大腺相關病毒（AAV）包裝系統發明者之一LV、AdV、AAV、RV、OV源健優科2021 年A 輪重點提供質粒、病毒（腺相關病毒、腺病毒、慢病毒、溶瘤病毒、逆轉錄病毒），細胞（CAR-T,TCR-T 等）三類產品以及提供從工藝開發、GMP 生產到 IND/BLA 申報材料準備等

217、服務；上海生產研發基地一期項目配備 7 條 GMP 生產線，其中包括 2 條 GMP 病毒載體生產線（200L、500L）AAV行誠生物2022 年A 輪可提供病毒載體上下游工藝開發及 GMP 生產服務，提供從 200L到 500L（未來達到 2000L）的生產規模。其平臺工藝 rAAV 病毒載體的 3 質粒轉染的上游產量達到 1E+12vg/mL，收率可達到40%，空殼率10%AAV、LV、OV、AdV勁帆醫藥2022 年A 輪致力于大規模病毒載體制備及遞送技術開發，已建立涵蓋腺相關病毒、慢病毒、腺病毒、溶瘤病毒等載體研發平臺；擁有昆蟲桿狀病毒 One-Bac4.0 系統專利技術平臺，在 A

218、AV 病毒及蛋白藥物規?；a中，具有高活性、高產率、穩定性優勢LV希濟生物2022 年PreA輪其病毒技術平臺可開展細胞系建庫、細胞擴增、病毒包裝、純化和制劑；國內首創的懸浮無血清慢病毒制備技術能最大程度上減少污染，加之規?；《炯兓夹g，能夠線性放大生產規模；已開發出能保障病毒活性和產量的不同規模的生產工藝Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、NDV、HIV、HBV、LV復百澳生物2020 年PreA輪依托 5 大技術平臺，構建了一個多樣化而且全面的病毒產品庫，產品涵蓋多種病毒類型和載體系統，包括 Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、新城疫病毒、HIV、HBV 等假病毒，以及噬菌體、慢病毒等1

219、0 多種假病毒載體系統和 500 多種質控品現貨病毒。98遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺AAV、LV、AdV、NDV、HSV源興基因2015 年戰略融資源興基因提供科研級至臨床用 GMP 級別病毒載體、mRNA 的制備和生產 CDMO 服務，以及多種相關技術平臺 CRO 服務；涵蓋病毒載體類型包括腺病毒（Adv），腺相關病毒（AAV），慢病毒（LV），單純皰疹病毒（HSV），痘病毒，新城疫病毒（NDV）等；基于病毒載體的疫苗生產方面，已承接了俄羅斯衛星 V（Sputn

220、ik V）腺病毒載體聯用新冠病毒疫苗的 CMO 服務AAV、LV藥明生基2017 年未透露藥明生基全資子公司 OXGENE 自主開發了全新的腺相關病毒(AAV)載體制造工藝 TESSA，以及慢病毒載體(LVV)制造工藝LentiVEX Stable；TESSA技術可以將 AAV 載體產率提升30-40 倍，實心率可以達到 95%，從 DNA 到 IND 制造能夠在 12個月內完成，生產規?？梢攒S升至 2000L 以上；LentiVEXStable 是針對慢病毒載體(LVV)生產的新一代工藝，其開發的懸浮式 LentiVV 穩定表達細胞系 LentiVV Packaging Cell Line

221、和LentiVV Producer Cell Line 生產慢病毒載體的產量與 4 質粒瞬時轉染系統相當甚至更高AAV康龍生物2020 年戰略融資英國 CDMO 服務目前已經具備提供從質粒和病毒載體制備、病毒載體分離純化到分析和 QC/QA 工作全流程的 CDMO 服務的能力，能滿足不同階段的產量和監管要求的不同腺相關病毒血清型的病毒載體生產AAV云心質力2021 年天使輪業務覆蓋了工藝開發、分析方法開發、GMP 生產、QC 放行以及CMC 咨詢服務，形成了超螺旋質粒、線性化質粒、mRNA、病毒載體和工業用酶、蛋白、活菌等工業級藥物或藥物原材料為主打的產品矩陣LNP麗凡達生物2019 年被艾美

222、疫苗收購用陰離子脂質 DOPS 替代了 Moderna 處方中的中性脂質 DSPC；獲得了一項關鍵專利授權，保護一種用于增強核酸疫苗免疫效果的LNP 及其制備方法，具有核酸的包封率高，粒徑分布較窄的優點LNP海昶生物2013 年D 輪具備自主知識產權的 QTsome 技術突破了傳統 LNP 的框架結構，在 LNP 中采用獨特的兩種陽離子脂質（四價-三價陽離子脂質），利用其對環境 pH 的高敏感性，使藥物的組織分布和給藥均達到最優，并提升藥物穩定性；QTsome 還具有較高的生物安全性和較低的毒性LNP艾博生物2019 年C+輪自主研發的 LNP 系統的脂類輔料中含有專利 PH 敏感脂類，具有優

223、越的遞送效率，可保證 mRNA 在人體內的低毒性和高表達LNP劑泰醫藥2020 年C 輪具備自主知識產權的 mRNA 序列設計、LNP 遞送系統設計一體化的核酸藥物開發能力：開發 AI 平臺以構建百萬級陽離子脂質及器官靶向材料數據庫,并成功迭代優化 LNP 核酸遞送系統使其表達效率超過行業金標準的十倍以上,同時達成肝、肺、CNS、肌肉、脾臟、腫瘤等多器官/組織靶向遞送，以實現局部再生、系統性/靶向性蛋白分泌、抗體、酶替代、腫瘤靶向、增強免疫等治療，并獲得了多項國內外大藥企共同開發管線的合作機會99遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主

224、知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺LNP深信生物2019 年B 輪掌握核心脂質體底層設計，開發了新一代 LNP 技術；公司的 AI 平臺能夠分析優化合成的 LNP 結構和活性數據，找到 best-in-class的 LNP 結構；目前已構建了包含近 5000 個陽離子脂質的數據庫，用于篩選適用于不同治療場景的 LNP 載體LNP瑞吉生物2019 年Pre-B輪擁有完備的 LNP 遞送平臺技術和工藝，可大規模制備出粒徑均一性良好、穩定性高的 mRNA/LNP 制劑劑型，已將該技術應用于疫苗類產品的開發，同時還在不斷研發新型 LNP 組分；合成了一系列陽離子脂質，最大的特

225、點在于使用硫元素來替代脂肪鏈中原本增強體內降解能力的酯鍵，LNP 遞送技術對 mRNA 具有優良的包載能力LNP、PNP、RTU嘉晨西海2019 年A+、A+輪擁有多種遞送系統，包括多種自有專利脂質納米顆粒載體、聚合物載體、以及全球首創的非傳統凍干形式熱穩定遞送系統（RTU）等，可實現產品在 2-8條件下長期穩定保存、多途徑給藥、重復注射及肝外多臟器靶向遞送LPP斯微生物2016 年A+輪開發了擁有自主知識產權的遞送技術脂質多聚復合物（LPP）CPNP、PNAC 和LNP佑嘉生物2016 年A+輪已搭建了靶點選擇和序列設計的智能 NDDS 系統、化學修飾第三代 CMS3 修飾技術、擁有自主知識

226、產權且滿足多種給藥方式及靶向性的 CPNP、PNAC 和 LNP 的多元化遞送系統，解決了核酸序列的穩定性、半衰期、免疫原性和特異性等影響成藥性的關鍵技術問題，大大縮短了研發周期和研發費用LNP堯唐生物2021 年A+輪LNP技術平臺擁有自主知識產權和核心專利保護，對新一代mRNA生產平臺和脂質納米載體組裝工藝進行了創新型改進LNP星銳醫藥2021 年A 輪在相對成熟的 LNP 體系基礎上，創造性地開發了非肝靶向遞送系統，有望實現多個不同組織器官的高效遞送；已建立擁有自主知識產權的 mRNA 設計合成及 LNP 遞送技術平臺。LNP威斯津生物2021 年A 輪在 mRNA 序列和遞送系統領域構

227、建了完整的自主知識產權，且布局了多項國內外專利；通過 AI 優化設計，可獲得全新結構的脂質輔料（包括可電離脂質等）；利用數學方法優選新配方，突破了國外就 LNP 設置的專利技術壁壘LNP榮燦生物2020 年A 輪基于自主研發的化學結構庫，建立了擁有自主產權的 mRNA 納米載體遞送系統，可實現肺、肝、血管靶向遞送，轉染效率高，同時經細胞和動物實驗證明具有很好的生物相容性，使用安全LNP,脂質體競諾擇生物2016 年股權融資在基礎的 LNP 技術之上，創新研發了一種“多藥脂質體技術”，通過控制脂質體的載藥量和釋放速度，在保證療效的前提下降低藥物副作用；通過修飾脂質體的表面，提高脂質體的靶向性，控

228、制藥物在體內的分布和作用時間LNP啟辰生生物2015 年Pre-A+輪LNP 遞送系統采用 DSPE-PEG2000，實現納米顆粒的穩定性和良好分散性，實現自主知識產權等100遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺LNP科鎂信2018 年Pre-A輪擁有全球自主知識產權的 LNP 平臺，脂質庫有超過 1500 個新型陽離子脂質；通過體內高通量篩選開發了全新肝靶向及肝外靶向的LNP，突破現有局限并針對不同應用開發定制化 LNPLNP瑞宏迪醫藥2021 年戰略融資建立了自主知識產

229、權的 mRNA 技術平臺和 LNP 遞送系統LNP近鄰生物2020 年種子+輪設計了具有“協同”作用的新型復合 LNP 載體（SynP技術），一方面增強了脂質體的穩定性，另一方面也促進了 mRNA 在內含體中的釋放，實現高效的 mRNA 遞送，同時載體中包含了能夠生物降解的脂類，不僅提高了 LNP 材料的體內清除率，也降低了毒性LNP虹信生物2021 年天使+輪LNP 領域已申請十余項發明專利，包括多項 PCT 和歐美發明專利，其中 4 項專利獲得授權，聲稱擁有國內最大且具有完全自主知識產權的可離子化氨基脂質庫；基于組合化學開發的、以 1，2-二酯為核心骨架的新型可離子化氨基脂質能夠實現快速肝

230、清除，并安全、有效地實現 mRNA 遞送；成功開發了工程化細胞靶向遞送平臺（EnC-LNPs）,該平臺能實現工程化和精準的細胞靶向遞送，并具有與傳統 LNP 相當的理化性質和穩定性LNP晟迪生物2021 年天使輪擁有以分子模擬生物計算和合理實證驅動的i-Core LNP納米載體研發平臺，推出從 LNP 載體、肝外靶向遞送技術到管線開發的全鏈條納米載體技術解決方案；已陸續推出面向 RNA 藥物開發的LNP 轉染工具，成功開發出針對肺部/皮膚等肝外靶向 LNP 遞送技術，并在免疫細胞 LNP 遞送方面取得突破中性復合物納米粒厚存納米2018 年未透露自主創新的 mRNA 納米遞送平臺，發明的脂質體

231、載體主要是指由泊洛沙姆和/或泊洛沙胺與脂質組合的中性復合物納米粒；使用該復合物納米粒作為核酸載體成本低，便于質量控制，比一般納米載體轉染效率高，毒性小，生物相容性好，在體外實驗中給藥后無需換液，特別適合離體細胞的轉染，體內體外轉染均有較高表達且制備工藝簡單DNA 納米載體迪納元昇2022 年Pre-A+輪依托國際領先的 DNA 納米載體設計技術，專注于通過對小核酸（siRNA、ASO 及 mRNA）及小分子化藥的靶向藥物遞送，來解決腫瘤、感染性疾病及罕見病中的藥物非肝臟器官靶向遞送問題；尤其在小核酸藥物遞送方面，其 DNA 納米載體展現出了兼具安全性和靶向性的的巨大潛力溶瘤藥物細菌港藥溶瘤20

232、21 年Pre-A輪擁有世界領先的基于合成生物學的溶瘤藥物細菌遞呈平臺基因工程菌和度生物2019 年Pre-A輪通過 CRISPR-Cas9 等基因編輯方法，將潛在的疾病治療基因整合至細菌染色體的特定位點，構建基因工程菌并將之開發成一種活性生物藥納米遞送載體珞米生命科技2021 年Pre-A輪將納米組學應用于基因藥物遞送中，打造了完善的納米遞送載體的高通量建庫、體外體內靶向篩選、和納米藥物發現體系，搭建了完整的納米遞送載體建庫和篩選的產品矩陣101遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞

233、送技術平臺CLS（類胞膜）遞送技術慧療生物2021 年Pre-A輪基于配體/膜受體特異性結合，開發了獨有的類胞膜（Cell LikeSystem，CLS）平臺，圍繞該平臺已布局二十多項國內專利和 PCT專利；據稱其 CLS 平臺在遞送效率、器官靶向性、安全性和使用劑量方面都優于傳統 LNP 載體（在小動物和大動物體內均得到了數量級倍數提升的數據支持），且可以根據目標管線的實際需求進行快速迭代、升級，目前已完成技術層面的突破與驗證多肽遞送載體尚智堂生物2017 年天使輪攜手北京大學，共同研發了一款具有獨立知識產權的多肽遞送載體，利用多肽分子間形成的穩定結構，實現小核酸藥物的組織靶向性遞送遷移體邁

234、格松生物2022 年天使輪基于遷移體這一自然界的高效遞送系統的生物學特性設計開發工程化遷移體遞送技術平臺，擁有獨立完善的知識產權保護體系，具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生產難度低、產量高等特點。核酸納米載體百遞博遠2021 年未透露已開發具有自主知識產權自主高通量合成篩選平臺與聚合物庫，可用于開發靶向肺部 mRNA 藥物遞送的自組裝 mRNA 納米顆粒系統，通過結合自主開發的機器深度學習模型與全球領先的肺部小鼠成像系統，迭代開發 mRNA 藥物外泌體艾賽生物2013 年被來復基因收購在外泌體載藥平臺研究模塊，公司的專利囊括了外泌體分離存儲、外泌體靶向修飾、外泌體制劑制備等專有技術

235、，并將自主專利轉化為外泌體提取試劑盒，外泌體靶向修飾試劑盒等科研與臨床研究產品。外泌體恩澤康泰2017 年A+輪打造了基于核心知識產權的工程化外泌體平臺 Echosome 賦能外泌體創新藥研發，現已建成 3000 平米外泌體 GMP 中試車間，并且建立成熟的外泌體生產工藝和質量表征體系外泌體思珀生物2021 年A 輪針對現有蛋白補充療法尚未解決的問題，設計并開發了自主知識產權的 CNP（細胞納米穿孔）裝載技術平臺，可直接生產出裝載在細胞外囊泡內的天然蛋白物質，將裝載效率提高 1000 倍以上，EV可靶向給藥至特定器官外泌體茵冠生物2013 年A 輪擁有 10 余項突破性的專有技術，包含外泌體規

236、?；苽浼夹g(winExm)、藥物偶聯技術（winLiK）、靶向修飾技術（winExt），建立了規?；饷隗w制備體系，多批次產品質量優異穩定，各項指標優于團標且純度高等。外泌體思珞賽生物2019 年PreA輪獨立開發了擁有自主知識產權的程序化藥物遞送系統 TAXY 系統，包括外泌體高產細胞系 ExoBoost，外泌體藥物高效裝載系統ExoPack，外泌體靶向改造系統 ExoTarget，外泌體胞內釋放系統 ExoRelease外泌體唯思爾康2021 年天使輪modEXO 工程外泌體載藥平臺是唯思爾康自主開發的新一代動態藥物遞送系統，dilEVery 核酸功能性遞送系統，是在 modEXOTM工

237、程外泌體平臺的基礎上建立的新一代 RNA 功能性遞送技術。具有非肝靶向、生物利用度高等特點。完全自主創新并布局了國際專利102遞送載遞送載體體/技術技術類型類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間最新融最新融資輪次資輪次具有自主知識產權的特色遞送技術平臺具有自主知識產權的特色遞送技術平臺外泌體宇玫博生物2016 年天使輪核心技術解決了外泌體規?；峒?、外泌體藥物遞送、外泌體標記等技術難點；擁有 2000 平米 GMP 標準廠房外泌體艾碼生物2021 年天使輪獨創第三代體內自組裝外泌體遞送技術進行核酸遞送，基于公司在合成生物學工程化領域的優勢，可使藥物攜帶多基因組件且擁有靶向性，最終通過外泌體遞送至

238、不同的器官外泌體紐蘭生物2018 年天使輪已經建立了針對不同性質藥物、不同給藥方式的 SMDiS 外泌體載藥平臺，利用外泌體強大的載藥能力與合成生物學的強大生產能力結合，實現小分子藥物、蛋白、及核酸等外泌體復合藥物藥物的生產，裝載和遞送?？扇芙馕⑨槂炍⑸?017 年B 輪擁有可溶解微針透皮給藥核心技術及知識產權及完整的透皮給藥研發平臺及自主創新研發的可溶性微針無痛透皮給藥貼片全自動生產線，可為客戶提供透皮給藥新劑型 CRO 服務、緩釋類藥物透皮給藥解決方案可溶解微針廣州新濟藥業2007 年A 輪擁有全套自主知識產權的可溶解微針生產線；自主研發的自動快速微灌注印制技術（AQMS），將不同規格、

239、不同參數的材料快速高效穩定地制備成可溶性微針芯片，攻克了難以精密微灌注的產業瓶頸，單機年產 5000 萬片；目前有包括多肽及生物大分子蛋白、疫苗藥物和小分子等多個微針藥品項目在研可溶解微針中科微針2018 年A 輪其微針技術儲備涵蓋 3 大類 6 種微針技術，包括一體微針、埋植微針、分層微針、溶脹微針和涂層微針等多種技術路線，能高度貼合不同藥物遞送需求，滿足包括難度較大的難溶性藥物、大分子藥物在內的遞送；首創柔性溶解微針貼快速成型的常溫印刷工藝，攻克微針產業化面臨的量產和均一制造工藝難題；擁有年產能 1.5 億貼的 GMP 自動化生產線，于 2021 年投產；目前有多款微針藥物管線在研，包括中

240、樞神經類，代謝類，腫瘤等多個適應癥領域，已與多家知名藥企和醫院展開合作并簽訂了研發生產合同可溶解微針德默高科2014 年A 輪在多肽及核酸給藥方面，其可溶解微針體系已完成平臺研發構建、微針藥物成藥的關鍵屬性研究及評價體系空心微針攬微醫學2016 年戰略投資微針陣列硅及非硅模具 MEMS（納米/微米系統技術）技術平臺具有高精度微加工能力，1cm布列 1 萬根以上的微針，大大提高了載藥量和注藥通道數量；2022 年 1 月，與安科生物就重組人生長激素微針劑型簽署獨家合作協議，受委托開發“重組人生長激素微針臨床前研究”項目103附表附表 2 2：熱點遞送領域國內熱點遞送領域國內 103103 家有自

241、主知識產權的相關初創企業最家有自主知識產權的相關初創企業最新融資情況新融資情況遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構ADC多禧生物2012 年C 輪2021 年 5 月10 億元高瓴創投、晨嶺資本、CPE、中信證券，泰煜投資和萬匯資本等ADC啟德醫藥2013 年C 輪2021 年 5 月數億人民幣國壽大健康基金、人保資本股權投資公司、三生國健、吳中生物醫藥產業園ADC普眾發現2016 年C 輪2023 年 1 月未透露凱風創投ADC撥云制藥2018 年C 輪2022 年 1 月1.3 億美元鼎暉

242、百孚、高特佳投資、德屹資本、建銀國際、倚峰資本、關子資本、盈科資本、信銀遠大醫療投資、興證資本、創東方投資、粵駿投資等ADC百力司康2017 年B+輪2023 年 6 月未透露衛材株式會社ADC博奧信生物2017 年B+輪2023 年 4 月數千萬元睿贏資產與和盟創投及其基石投資創始人王華春先生ADC樺冠生物2018 年B+輪2023 年 3 月未透露盛景嘉成ADC映恩生物2020 年B 輪2021 年 5 月9000 萬美元禮來亞洲基金、楹聯健康基金、華蓋資本、紐爾利資本、松禾資本及元禾控股、藥明生物ADC安道藥業2014 年B 輪2021 年 12 月5000 萬美元北極光創投、高榕資本、

243、德誠資本、安程資本、倚鋒資本ADC宜聯生物2020 年B 輪2022 年 3 月7000 萬美元由 LYFE Capital、啟明創投、君聯資本、正心谷資本及弘暉基金ADC達石藥業2017 年B 輪2023 年 1 月超億元中銀粵財生物醫藥基金、中山翠亨創業投資基金、前海利元投資基金、寧波景行智遠和寧波景行智檢等私募基金、凱泰資本、中山香商投資ADC西嶺源藥業2016 年PreB 輪2022 年 11 月近億元成都生物城一號股權投資基金合伙企業、成都高新新經濟創業投資有限公司、彭州全球生物醫藥科技成果轉化股權投資基金合伙企業、成都高投生物醫藥園區管理有限公司，聯合天使輪投資人成都高投創業投資有

244、限公司和深圳九源長青股權投資基金企業等ADC普方生物2019 年A+輪2022 年 6 月7000 萬美元紅杉中國、禮來亞洲基金、元禾控股、長安資本、洲嶺資本、險峰旗云ADC詩健生物2017 年A+輪2023 年 5 月近億元投控東海、荷塘創投、張科禾潤104遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構ADC英諾湖醫藥2020 年A1 輪2023 年 6 月超億元藥明生物產業基金、和達基金、中博聚力基金等ADC康源久遠2018 年A 輪2021 年 10 月數千萬元國中資本、分享投資、成都天府三江資產

245、管理有限公司、磊梅瑞斯創投ADC諾靈生物2015 年戰略融資2021 年 4 月3500 萬華東醫藥、福廣鴻信ADC普靈生物2021 年未公開2022 年 11 月數億元凱泰資本,祥峰投資,復星醫藥GalNAc瑞博生物2007 年E 輪2022 年 7 月4000 萬美元磐霖資本、三一創新基金、個人投資者等GalNAc金中锘美2020 年未透露GalNAc舶望制藥2021 年A+輪2023 年 11 月3 億元國投招商、華蓋資本、元希海河基金、三一創新投資等GalNAc圣因生物2021 年A+輪2023 年 12 月超 8000 萬美元騰訊投資、元生創投領投，北極光創投、建發新興投資、元禾控股

246、、上海生物醫藥基金、深創投、泰達科投、啟明創投、雅惠投資、險峰旗云、泰福資本、臨港藍灣資本等GalNAc大睿生物2021 年A 輪2022 年 4 月3300 萬美元招銀國際、豐川資本、瀾亭資本、禮來亞洲基金、PlatanusPDCN1 Life2019 年PreA 輪2023 年 4 月千萬美元君聯資本，康哲藥業、中新資本、顥平投資、峰瑞資本PDC主流源生物2022 年A 輪2022 年 11 月近億元富匯創投，探雪資本、鼎賦投資等SMDC艾欣達偉2014 年PreB 輪2020 年 12 月億元老股東仙瞳資本、康成亨資本以及中信建投、深圳高新投PDC同宜醫藥2016 年B+輪2023 年

247、5 月未透露合肥產投,上海聯和投資,盛迪私募,蘇州工業園區科創基金,合肥高投RDC晶核生物2021 年天使輪2022 年 8 月近億元高榕資本、VI Ventures、驪宸資本及凱泰資本RDC核欣醫藥科技2020 年A 輪2023 年 2 月超億元同創偉業、山藍資本、亦尚匯成等RDC禾泰健宇2021 年戰略融資2022 年 10 月2000 萬元澳賽諾生物RDC藥明博銳2020 年A 輪2022 年 9 月近 3 億元紅杉中國、陽光融匯、天府三江資本、普華資本、清松資本、生命園創投與深圳今晟RDC輻聯醫藥2021 年A 輪2022 年 5 月2.5 億元紅杉中國、楹聯健康基金、佳辰資本、辰德資

248、本和昆侖資本105遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構AAV克?；?016 年B 輪2022 年 1 月6000 萬美元恩然創投,普華資本,海松醫療基金,隆門資本AAV信念醫藥2018 年B 輪2020 年 12 月1 億美元啟明創投，經緯創投，夏爾巴投資，晨嶺資本，禮來亞洲基金，千驥資本VLP、LV本導基因2018 年B 輪2023 年 6 月超 2 億元龍磐投資、鵬來資本、通德資本、山藍資本、春和資本AAV諾潔貝生物2020 年B 輪2023 年 7 月4000 萬美元德同資本,中鑫資本

249、,廣大匯通,上海生物醫藥基金,領軍創投,葦渡資本,北極光創投AAV華毅樂健2019 年A 輪2022 年 3 月數億人民幣清松資本、光大控股、紅杉資本中國基金、陽光財險、果實盈富投資、生命園創投、華興資本AAV鼎新基因2020 年pre-A輪2021 年 8 月過億元正心谷資本、仁金投資、領承創投、易方達資本、貞吉資本、瑞華資本等AAV瑋美基因2021 年戰略融資2023 年 6 月數千萬元金浦慕和,弘盛資本AAV星奧拓維2022 年天使輪2022 年 1 月未透露復健資本OV復諾健生物2015 年D 輪2021 年 9 月1.2 億美元國壽大健康基金、領道資本、磐霖資本、乾和投資、中信建投、

250、深創投OV濱會生物2010 年B+輪2022 年 4 月近 3 億元揚子江藥業集團、德諾資本、九州通集團、小明投資、湖北高投OV微可蔚2022 年天使輪2022 年數百萬美元比鄰星創投LV、AdV、AAV、HSV吉凱基因2002 年D 輪2020 年 7 月2 億元澤璟制藥、鼎旭投資、通惠康養游LV、AAV金斯瑞蓬勃生物2021 年C 輪2023 年 1 月2.2 億美元興業國信,華泰紫金,建發新興投資,高瓴資本,金斯瑞生物科技,君聯資本,弘暉基金,廣發信德,聯新資本,服務貿易創新發展引導基金AAV、LV云舟生物2014 年C+輪2023 年 3 月未透露廣州越秀產業基金AAV派真生物2014

251、 年C+輪2023 年 12 月1 億元國投招商AAV、LV、OV宜明細胞2015 年C+輪2023 年 4 月1.5 億元方富資本、國泰君安創投、科金新動能基金、經發基金LV、AdV、AAV賽業生物2011 年B 輪2020 年 2 月2.85 億元乾和投資、廣華創投、招商致遠、廣發信德AAV、LV博騰生物2018 年B 輪2022 年 8 月5.2 億元招商局資本,國投招商,華杉瑞聯,國投泰康,惠每資本,招商健康戰略,招商證券,博騰股份,粵民投,復健資本,時節創投106遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資

252、機構本輪投資機構AAV、LV、RV健新原力2018 年A+輪2023 年 7 月未透露九智資本,源創資本,金投產業LV譜新生物2017 年A+輪2023 年 8 月數千萬元圣文譜欣股權投資AAV、OV五加和基因2018 年與錦籃基因完成戰略重組2023 年 6 月翱鵬投資、懷濟私募基金LV、AdV、AAV、RV、OV源健優科2021 年A 輪2021 年 12 月數億人民幣祥峰投資、博遠資本、泓寧亨泰AAV行誠生物2022 年A 輪2023 年 6 月數億元君聯資本、某國際知名投資機構、高瓴創投（GL Ventures）、聯想之星、聯融志道、清池資本AAV、LV、OV、AdV勁帆醫藥2022

253、年A 輪2023 年 9 月過億元弘信資本、國投創業LV希濟生物2022 年PreA 輪2023 年 2 月未透露盛景嘉成、水木清華校友基金、安超投資、首都科技發展集團、清元資本Adv、AAV、HPV、狂犬病毒、NDV、HIV、HBV、LV復百澳生物2020 年PreA 輪2023 年 4 月數千萬元嘉樂資本、領軍創投AAV、LV、AdV、NDV、HSV源興基因2015 年戰略融資2020 年 7 月未透露元生創投、松禾資本、前海長城、東方匯富AAV、LV藥明生基2017 年未透露藥明康德全資子公司AAV康龍生物2020 年戰略融資2023 年 3 月9.5 億元康君資本、高瓴、惠每資本等AA

254、V云心質力2021 年天使輪2022 年 6 月數千萬元IDG CapitalLNP麗凡達生物2019 年被艾美疫苗收購2021 年 5 月未透露LNP海昶生物2013 年D 輪2022 年 7 月未透露瑞享源基金、溢嘉源、蘇州冠亞投資107遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構LNP艾博生物2019 年C+輪2021 年 11 月3 億美元軟銀愿景基金、五源資本、ChimeraAbu Dhabi、富海成長基金、金鎰資本、新風天域、IMO Ventures、未來資產集團、DNE 資本等LNP劑泰

255、醫藥2020 年C 輪2023 年 10 月未透露未透露LNP深信生物2019 年B 輪2022 年 3 月1.2 億美元鼎暉投資、HHF 華翊投資/華興醫療產業基金、易方達資本、藍海資本、CPE、方圓資本等LNP瑞吉生物2019 年Pre-B輪2023 年 1 月億元前海沃盈、紅杉中國等LNP、PNP、RTU嘉晨西海2019 年A+、A+輪2023 年 2 月近億美元國調創新基金、越秀產業基金、高瓴創投、貞吉資本、建發新興投資、泰瓏資本、泰煜投資及部分醫療產業戰略及財務投資機構，凱風創投、華創資本、浙商創投等LPP斯微生物2016 年A+輪2020 年 2 月3000 萬元君實生物、領承創投

256、CPNP、PNAC 和LNP佑嘉生物2016 年A+輪2022 年 9 月數千萬元陜投成長LNP堯唐生物2021 年A+輪2023 年 11 月超億元德誠資本領投，廣州產投，華方資本LNP星銳醫藥2021 年A 輪2022 年 5 月1.5 億元LYFE Capital(洲嶺資本)、源碼資本、弘毅投資、春華創投、高瓴創投、夏爾巴投資LNP威斯津生物2021 年A 輪2023 年 6 月3 億元北京康辰藥業股份有限公司、成都光華梧桐股權投資基金管理有限公司、杭州泰格股權投資合伙企業(有限合伙)、淄博盈科嘉禮股權投資基金合伙企業(有限合伙)、四川曼賽思企業管理合伙企業(有限合伙)、浙江華鑫資本管理

257、有限公司等LNP榮燦生物2020 年A 輪2023 年 12 月超億元越秀產業基金、陜投成長基金、張家港錦泰金泓基金、華方資本LNP,脂質體競諾擇生物2016 年股權融資2020 年 11 月未透露中信建投資本LNP啟辰生生物2015 年Pre-A+輪2021 年 5 月數億元中金資本旗下中金啟德創新生物醫藥股權投資基金、陽光融匯資本DNA 納米載體迪納元昇2022 年Pre-A+輪2023 年 10 月數千萬元磐霖資本108遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構溶瘤藥物細菌港藥溶瘤2021 年

258、Pre-A輪2021 年 8 月1 億元深創投，華潤醫藥，前海母基金基因工程菌和度生物2019 年Pre-A輪2021 年 10 月未透露鼎暉投資、道遠資本、隆門資本、中盈鑫達納米遞送載體珞米生命科技2021 年Pre-A 輪2022 年 4 月未透露碧桂園創投、Taihill Venture、線性資本CLS（類胞膜）遞送技術慧療生物2021 年Pre-A輪2023 年 3 月超億元聚明創投、順為資本、中新資本、亞杰基金、紅杉中國LNP科鎂信2018 年Pre-A輪2023 年 11 月數千萬元錫創投、嘉翊投資LNP瑞宏迪醫藥2021 年戰略融資2022 年 9 月4.98 億元恒瑞集團、盛迪

259、基金、迎泰資產LNP近鄰生物2020 年種子+輪2021 年 7 月超千萬元元生創投LNP虹信生物2021 年Pre-A輪2024 年 1 月數千萬元紫金港資本、弘陶資本、深圳市天使母基金和合成資本多肽遞送載體尚智堂生物2017 年天使輪2017 年 11 月未透露光谷人才基金LNP晟迪生物2021 年天使輪2022 年 5 月數千萬元薄荷天使基金、CenterBiotherapeutics、十棱基金遷移體邁格松生物2022 年天使輪2023 年 7 月超億元中關村協同基金、水木清華校友種子基金、清控天誠、首都科技發展集團、啟航投資等外泌體艾賽生物2013 年被來復基因收購2019 年 12

260、月數千萬元來復基因外泌體恩澤康泰2017 年A+輪2023 年 3 月數千萬元中博聚力，延瑞投資，百度風投外泌體思珀生物2021 年A 輪2021 年3000 萬美元IDG 資本、尚珹資本，盛大投資、LDVPartners 復盛創投等外泌體茵冠生物2013 年A 輪2021 年 11 月數千萬元漢商集團，東方富海外泌體思珞賽生物2019 年PreA 輪2022 年 7 月逾千萬美元諾輝創投外泌體唯思爾康2021 年天使輪2021 年 9 月億級人民幣元生創投、北極光創投、聯想之星、博遠資本、蘇州科創基金、中新產投等外泌體宇玫博生物2016 年天使輪2022 年 7 月數千萬元線性資本、蘇高新科

261、創天使基金外泌體艾碼生物2021 年天使輪2023 年 5 月數千萬人民幣鼎暉投資,京新藥業,南京大學生物醫藥行業校友會,廣州越秀產業基金,鼎心投資109遞送載體遞送載體/技術類型技術類型企業名稱企業名稱成立時間成立時間融資輪融資輪次次融資時間融資時間融資金額融資金額本輪投資機構本輪投資機構外泌體紐蘭生物2018 年天使輪未披露數千萬元深圳分享、中科創藥等可溶解微針優微生物2017 年B 輪2022 年 6 月近億元千驥資本可溶解微針廣州新濟藥業2007 年A 輪2021 年 12 月近億元丹麓資本可溶解微針中科微針2018 年A 輪2022 年 3 月1 億元阿里巴巴、江蘇紫金、上海祥禾涌駿

262、、北京金科匯鈺可溶解微針德默高科2014 年A 輪2022 年 11 月數千萬元九典制藥中空微針攬微醫學2016 年戰略投資2022 年 1 月2000 萬元安科生物旗下中合安科110參考資料參考資料1、J Control Release.2017 Sep 28;262:247-258.2、BARIYA S HGOHEL M C，MEHTA T A et al.Microneedles:an emerging transdermaldrug delivery systemJ.Pharm Pharmacol,2012,64(1):11-29.3、Sheng T,Luo BW,Zhang WT,e

263、t al.Microneedle-mediated vaccination:innovationand translation.Adv Drug Deliv Rev,2021,179:113919.DOI:10.1016/j.addr.2021.1139194、https:/ AD,Dowdy SF.GalNAc-siRNA Conjugates:Leading the Way for Delivery ofRNAi Therapeutics.Nucleic Acid Ther.2018Jun;28(3):109-118.6、【行業深度】創新藥研究框架之 ADC：國內 ADC 技術梳理，青出于

264、藍而勝于藍7、謝雨禮博士：藥物遞送生物醫藥未來的“卡脖子”技術.藥時代8、藥物遞送-病毒載體藥物基礎研究.勱柏資本|智慧芽9、CGT 核心載體：慢病毒載體系列研究【1】病毒載體概述.知乎10、【行研】納米顆粒載體核酸遞送的另一種選擇.凱萊英 Asymchem11、羅氏、武田、禮來紛紛下場布局，近 50 家企業爭相開跑，外泌體產業最全盤點.動脈網12、“小”微針，“大”前景，新型透皮給藥方式正在點燃新賽道.動脈網報告數據聲明報告數據聲明1、文中數據截止日期為 2023 年 11 月底，若在 2023 年 11 月底之后公布的數據，不計入本報告的統計范圍；2、所有交易金額均換算成人民幣，統一匯率標

265、準：1 美元=7.14 人民幣，1 港元=0.91 人民幣;3、交易額為數百萬/千萬/億統一劃定為 1 百萬/千萬/億；4、數據可能不全，如存在錯誤或者遺漏，歡迎批評指正。111免責申明本報告的信息來源于已公開的資料和訪談，蛋殼研究院對信息的準確性、完整性或可靠性不作保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映蛋殼研究院于發布本報告當日的判斷，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，蛋殼研究院可能發布與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。蛋殼研究院不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，蛋殼研究院對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。版權申明:本文檔版權屬于蛋殼研究院/北京蛋黃科技有限企業，未經許可擅用，蛋黃科技保留追究法律責任的權利。蛋殼研究院(VBR):蛋殼研究院關注全球醫療健康產業與信息技術相關的新興趨勢與創新科技。蛋殼研究院是醫健產業創投界的戰略伙伴，為創業者、投資人及戰略規劃者提供有前瞻性的趨勢判斷，洞察隱藏的商業邏輯，集合產業專家、資深觀察者，盡可能給出我們客觀理性的分析與建議。研究人員:蛋殼研究院高級研究員 陳宣合