IT桔子：2020年全球ADC抗體偶聯藥物行業淺析(35頁).pdf

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1、HMO中國化萌芽 HealthcareHealthcare Industry Industry 20202020年全球ADCADC 抗體偶聯藥物行業淺析 1、ADC藥物概念 2、ADC藥物發展史 3、ADC藥物構成與作用機制 4、ADC研發策略總覽 5、上市藥物總覽 6、上市藥物分析 6.1 Mylotarg 6.2 Adcetris 6.3 Kadcyla 6.4 Enhertu 7、基于上市藥物的研發策略迭代總結 8、國內外藥物臨床試驗情況 9、國外公司分析 9.1 ADC Therapeutics 9.2 NBE Therapeutics 10、國內公司分析 10.1 榮昌生物 10.2

2、 Ambrx 10.3 多禧生物 11、國內傳統制藥公司布局 12、小結 目錄 1 ADC藥物概念 2 在20世紀40年代首次應用于白血病的治療之后，化療藥走上了歷史的舞臺，逐 漸成為了腫瘤治療中不可或缺的一部分。公眾也對于化療具有一定的了解，尤 其是它的副作用較大，腫瘤患者在進行治療的時候也因此對化療非常抵觸。 化療藥副作用高的原因主要有兩點：第一，化療藥沒有選擇性，在殺傷腫瘤細 胞的同時也會對人體正常的細胞造成影響；第二，化療藥主要采取的是全身給 藥的方式，全身用藥需要大的劑量，這就會加重其不良反應的發生。 全身給藥比較有代表性的另一個藥是糖皮 質激素，由于某些疾病應用大量激素的后 遺癥廣

3、為人知，所以公眾也很排斥激素。 醫學上有些非全身性疾病，比如哮喘，輕 中度的非急性發作的患者采用全身給藥也 的確不是一種好的方式，所以局部的吸入 性給藥應運而生。同理，科學家也在研究 如何將化療藥直接靶向腫瘤細胞，減輕其 不良反應。 抗體藥的出現與發展無疑是給化療藥帶來 了一個好的定位裝置，抗體與小分子化藥 的組合被稱為抗體偶聯藥物(antibody- drug conjugates，ADC)。ADC藥物是 近年來腫瘤領域最受關注的研發方向之一， 其被認為是未來傳統化療藥的替代者， 2030年全球ADC藥物市場規模有望達到 100億美元。 ADC 抗體偶聯藥物結構 抗體可變區 抗體恒定區 Li

4、nker（接頭） 毒性分子（彈頭） ADC藥物發展史 3 20世紀初，德國醫學家、化學療法創始人和體液免疫學說倡導者、1908年諾 貝爾獎醫學與生理學獎得主Paul Erlich提出“我們血液里面有一些神奇的子彈， 這些神奇的子彈是可以治療疾病的“，借助這些子彈將藥物輸送到特定部位的 想法也被視為是ADC抗體偶聯藥物的最初設想。 1975年，雜交瘤技術問世，開創了抗體技術的新時代。5年后，美國斯坦福醫 學中心的Levy用B細胞淋巴瘤患者瘤細胞制備了一個抗獨特型單抗，這也是單 克隆抗體第一次應用于腫瘤治療。1986年第一個單抗藥物獲得FDA批準上市之 后，單抗藥物在不斷發展的生物技術的推進與迭代

5、下，終于迎來了美羅華和赫 賽汀這兩種經久不衰的藥品。 伴隨著單抗藥物的發展，ADC也逐漸從概念轉化為現實。2000年惠氏制藥的 一代ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）通過FDA 的Subpart H快速批準程序而獲批上市，成為了ADC領域第一個上市的藥物。由于惠氏制 藥在2009年被輝瑞收購，Mylotarg也被輝瑞獲得。2004年啟動的Mylotarg 上市后驗證性III期研究SWOG 106中，Mylotarg聯合化療組沒有顯示出臨床 獲益，且藥品安全問題，2010年06月，輝瑞主動將Mylotarg撤市，后于 2017年改變劑量后再度上市。期間基于前

6、輩改進技術的二代ADC在隨后逐漸 上市，在生物技術的不斷突破下，ADC抗體偶聯逐步成熟，研發與上市品種快 速增加。 1913年 概念提出 1975年 抗體技術 問世 1980年 抗體應用于 腫瘤治療 1986年 單抗藥物 首次獲批 2000年 ADC藥物 首次獲批 2010年 首個ADC 藥物退市 2011年 二代ADC 藥物獲批 2017年起 技術迭代 獲批增加 ADC藥物由抗原特異性抗體、接頭（linker、連接子）和小分子細胞毒性藥物 （彈頭）三部分構成?？贵w起到了定位的作用，通過抗體與靶細胞表面抗原結 合之后，ADC偶聯藥物在胞吞作用下內化，對靶細胞進行殺傷。 ADC各組分都擁有著特定

7、的選擇策略。 首先在抗原的選擇方面，如其 他抗體類藥物一樣，需要腫瘤 高表達但是健康組織少量表達 或者不表達的抗原，以此來 避免藥物過多地作用于健康組 織帶來嚴重的不良反應。對于 ADC來說靶點的選擇也需要考 慮靶點的內吞效率以提升殺傷 效果。對應的抗體需要與抗原 高度親和，基于不同的抗體技 術，也需要對藥物的結合位點 進行不同策略的設計。 接頭是ADC藥物分子穩定性的關鍵所在，好的接頭不能隨便水解，在靶細胞內 能夠迅速裂解，在靶細胞外則要穩定，同上述抗原要選擇高表達和突變抗原外， 其主要目的也是為了減少脫靶效應、減輕不良反應，并提升藥物利用效率，最 大程度的作用于靶細胞。 彈頭藥物是ADC藥

8、物發揮活性的核心部件，因此需要具備極高的活性。由于彈 頭藥物需要同抗體偶聯，還必須具有一定的化學可修飾性和水溶性，從而確保 彈頭藥物可被抗體攜帶進入細胞并發揮效能。 ADC的結構 4 ADC藥物作用機制 ADC的研發策略 5 現階段ADC各組分及共軛方式選擇 抗體 人源化 單抗、雙抗 接頭 可裂解 酸不穩定接頭 谷胱甘肽敏感的二硫鍵 溶酶體蛋白酶敏感肽接頭 -葡萄糖醛酸苷接頭 不可裂解- 彈頭 DNA破壞劑 卡利奇霉素 杜卡霉素 吡咯并苯并二氮雜卓（PBD） 微管蛋白聚合抑制劑 海兔毒素及其衍生物 美登素及其衍生物 RNA聚合酶抑制劑 共軛方式 非定點偶聯 賴氨酸殘基 半胱氨酸殘基 定點偶聯

9、ThioMAb 非天然氨基酸 酶促定點偶聯 目前ADC藥物已經發展到三代。第一代ADC以Mylotarg為代表，通過賴氨酸隨 機連接、偶聯效率低、DAR分布極為不均、彈頭毒力有限、脫靶效應強；第二 代ADC以Adcetris為代表，采用人源化抗體，對抗體的效應子功能、偶聯位點、 彈頭藥效、旁觀者效應等問題都進行了深入研究；三代ADC主要體現在抗體設 計的工程化方面，通過定點偶聯的方式，解決ADC偶聯產物不均一的缺陷，是 未來必然的發展方向。 已上市的ADC藥物盤點list 6 迄今為止，全球共有7款ADC藥物成功上市，主要玩家包括輝瑞、羅氏、阿斯 利康以及擁有諸多ADC專利的Seattle G

10、enetics。 從已上市藥物上市時間來看，2017年ADC藥物上市開始提速。自2000年 Mylotarg作為第一款ADC上市之后，ADC藥物技術發展了近20年，獲得了長 足的進步，為后續ADC上市潮提供了重要基礎。 從適應癥來看，抗體偶聯藥物會受到物理屏障的影響無法很好的滲入實體瘤當 中，所以同CAR-T領域的情況相同，已上市藥物的適應癥主要圍繞血液腫瘤展 開。另外有3款藥物的適應癥為實體瘤，其中最近上市的Enhertu其利用偶聯物 的高穩定性、高DAR和具有旁觀者效應的毒性分子的設計，在乳腺癌、胃癌、 非小細胞肺癌等實體瘤中獲得了巨大的成功。 全球已上市的ADC藥物 藥物名稱上市時間靶點

11、適應癥研發公司 Adcertris2011CD-30霍奇金淋巴瘤Seattle Genetics & Millennium Kadcyla2013HER-2 HER-2(+) 晚期乳腺癌 Genetech & ImmunoGen Mylotarg2017CD-33AML輝瑞 Besponsa2017CD-22ALL輝瑞 Lumoxiti2018CD-22HCL阿斯利康 Polivy2019CD-79bDLBCL羅氏 Padcev2019Nectin-4 局部晚期或 轉移性UC Seattle Genetics & 安斯泰來 Enhertu2019HER-2HER-2(+)乳腺癌第一三共 & 阿

12、斯利康 數據來源：網絡公開資料 截止時間：2020.4.23 Mylotarg于上世紀九十年代由惠氏制藥Wyeth研發，是第一代ADC藥物。 2000年基于其26%的應答率獲得了FDA的加速批準，用于治療首次復發、60 歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者，該藥成 為了ADC領域第一個上市的藥物。不幸的是，該藥也成為了該領域第一個退市 的藥物。 該藥上市四年后，Wyeth啟動了Mylotarg上市后的驗證性III期研究，代號 SWOG 106，評估在化療基礎上聯合使用Mylotarg能否延長患者生命。然而 研究中發現該藥存在致命性的肝損傷，用藥組的死亡率為5.7%

13、高于單獨化療 組的1.4%，不能為患者帶來明顯的生存獲益，因此收購了Wyeth的輝瑞提前 終止試驗并主動于2010年將該藥撤市。 Mylotarg藥物結構 來源：Mylotarg藥品說明書 在后來的一項研究中，Mylotarg聯合化療（多柔比星+阿糖胞苷）對新確診 CD33+成人AML的療效和安全性在一項納入271例患者的ALFA-0701研究中 得到了證實。該研究評估了患者的無事件生存期，結果發現Mylotarg+化療的 中位無事件生存期顯著長于化療組（17.3 vs 9.5個月）。2017年根據上述研 究已經另外兩個也證明了Mylotarg療效的試驗結果，FDA再度批準Mylotarg 上

14、市。 上市藥物Mylotarg 7 作為一代ADC療法的Mylotarg先前的失敗原因很多。 首先因為細胞表面的抗原是有限的，ADC藥物進入靶細胞就會受到相應的制約。 有三種措施可以對抗這一點，一是需要提高ADC中毒性分子進入細胞的效率， 二是需要提高毒性分子的作用效力，三是利用抗體的效應子功能增強靶細胞殺 傷作用。 為了讓更多的毒性分子能夠有效的作用于靶細胞，需要提高ADC在循環中的穩 定性，減少損耗。Mylotarg采用的腙鍵是一種可裂解的酸不穩定接頭，理論上 酸不穩定接頭可以利用酸性內體（pH 5.0-6.0）、溶酶體（pH約4.8）和體循 環中（pH 7.4 ）PH的差異實現靶向的分解

15、，然而實際上，體循環中腙鍵也會 水解。這就導致：1、脫靶；2、進入細胞的有效載荷減少。另外Mylotrag選擇 的是IgG4抗體，IgG4無法產生ADCC和CDC的增強作用，所以從接頭和抗體 選擇綜合來看便可以看到Mylotarg藥效與副作用的局限性。 另外一代ADC致命的一點是偶聯技術。 第一，偶聯效率很低，這意味著Mylotarg 中的一些抗體未與彈頭相接，不具備治療效 力；第二是連接方式的局限，Mylotarg采 用的是賴氨酸殘基的連接方式，這種方式下， ADC混合物的DAR（藥物/抗體比率）會 非常分散，高DAR、低 DAR均不占少數。 這兩個因素均導致了Mylotarg的藥效的進 一

16、步下降。且高DAR產物副作用強，作為 一種隨機連接的、DAR分布范圍較大的、 不均一混合物，其實際的用藥劑量更是無法 確定。這些都導致了Mylotarg先前的失敗， 也為后續ADC藥物研發提供了寶貴的思路。 上市藥物Mylotarg 8 通過賴氨酸連接的ADC DAR分布 上市藥物Adcetris 9 Adcetris（通用名： Brentuximab vedotin，本妥昔單抗）由Seattle Genetics（SEGN）原研，后來SEGN與武田制藥millennium達成合作，共同 開發這款藥物，Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤Adcetris的開發費 用，但在

17、日本例外，武田獨家負責在日本的開發費用。合作中SEGN留下了 Adcetris在美國和加拿大的商業化權利，武田則擁有其它國家和地區的商業化 權利。 Adcetris藥物結構 Adcetris是ADC在血液腫瘤領域的第一個成功案例，是首款上市的二代ADC藥 物。2011年，基于一項II期臨床試驗結果，該藥獲得了FDA的藥品上市批準。 Adcetris的抗體cAC10是一種針對CD30的嵌合IgG1，小分子藥物采用的是微 管抑制劑MMAE，抗體和小分子間由一個可裂解的linker相連，該抗體-藥物綴 合物具有副作用低和有效抑制淋巴瘤的特征。 在一項II期單組臨床試驗中，102例15至77歲（中位年

18、齡= 31）復發或難治 性霍奇金淋巴瘤的患者接受了該藥治療，中位治療包括9個周期。中位療程為 6.7個月時，總緩解率為73。中位療程為20.5個月時，完全緩解率為34。 接受治療的患者中有40達到了部分緩解。2015年8月，FDA批準Adcetris用 于治療霍奇金淋巴瘤與另外一種罕見淋巴瘤被稱為系統性間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL). 上市藥物Adcetris 10 Adcetris作為二代ADC藥物，基于一代的問題，做出了如下變化與改進。 1、不同于Mylotarg的IgG4，在IgG1-4中，Adcetris選用了其中唯一能夠同 時增加ADCC、CDC和ADCP效應的IgG1。IgG1介

19、導的ADCC和CDC是諸如 美羅華、赫賽汀等很多重磅生物藥的成功因素之一。 2、通過半胱氨酸殘基進行藥物偶聯，這種方式下藥物DAR主要分布在2、4、 6，明顯優于Mylotarg通過賴氨酸連接的方式。 3、采用效力更強的MMAE（甲基澳瑞他汀E），MMAE是一種微管抑制劑，由 Seattle Genetics研發并持有專利。MMAE還可以引起旁觀者效應，即可以滲 透到細胞膜外對周圍的腫瘤細胞進行殺傷。這種殺傷是非靶向性的，CD30陰 性的腫瘤細胞也會受到攻擊，提高了該藥的治療潛力。 目前Adcetris已經擁有6個適應癥，其在北美的銷售金額也不斷攀升。2019年 Q2該藥銷售額約1.6億美元，

20、較上一季度增長35%，這一數據超出了市場的預 期。 1.45 1.78 2.26 2.66 3.08 4.77 0.00 2.50 5.00 201320142015201620172018 2013-2018年Adcetris銷售額（億美元） 上市藥物Adcetris 11 Adcetris目前獲得FDA批準的6個適應癥 （1）聯合化療方案AVD（阿霉素、長春堿和達卡巴嗪）一線治療III期或IV期經 典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者 （2）用于接受自體造血干細胞移植（auto-HSCT）后具有升高的復發或進展風 險的cHL成人患者的鞏固治療 （3）用于auto-HSCT失敗或接受至少2種多藥

21、化療方案失敗且不適合auto- HSCT的cHL成人患者 （4）接受至少一種多藥化療方案失敗的sALCL成人患者 （5）先前已接受系統療法的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或 CD30陽性蕈樣肉芽腫（MF）成人患者 （6）Adcetris聯合化療方案CHP（環磷酰胺+阿霉素+強的松）一線治療系統性 間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）或其他CD30陽性外周T細胞淋巴瘤（PTCL） 上市藥物Kadcyla 12 赫賽?。℉erceptin，曲妥珠單抗）適用于HER2 過度表達的轉移性乳腺癌， 是羅氏的王牌藥物之一。該藥于1998年受FDA批準上市，12年開始年銷售額 突破60億美元，之后

22、一直保持穩定。由于2014年赫賽汀在歐洲和日本專利到 期，2015年專利在美國到期，15年銷售額已經開始出現下滑。 為了應對赫賽汀的專利懸崖，羅氏把很大的經歷投入到了ADC藥物的研發當 中，試圖取代赫賽汀，這款ADC藥物就是Kadcyla。 Kadcyla是一種HER2靶向療法，于2013年獲批上市，是首個也是唯一一個獲 批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯合治療） 的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯物（ADC）。該藥由曲妥珠單 抗（trastuzumab，赫賽汀活性藥物成分，IgG1）與ImmunoGen公司微管 抑制劑DM1通過一種穩定的鏈接子MCC二聯而

23、成，將DM1遞送至HER2陽性乳 腺癌細胞。DAR為3.5。 Kadcyla藥物結構 來源：Kadcyla藥品說明書 上市藥物Kadcyla 13 盡管羅氏對這款ADC藥物寄予厚望，但事實上因為Kadcyla效果達不到預期。 在早期的試驗數據中，Kadcyla單藥和聯合療法其療效均未證明強于赫賽汀加 化療。另外，依然是受制于ADC偶聯工藝，Kadcyla的接頭在Mylotarg的基礎 上做出了一定改進，棄用酸不穩定接頭，采用酶敏感接頭，但依舊不穩定。這 就導致Kadcyla具有較強的副作用，對于Kadcyla的心臟毒性和肝毒性，FDA 給出了黑框警告，只能作為二線療法。 在近兩年的一項研究中，

24、Kadcyla顯示出了一定的價值。Kadcyla被證明能顯 著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的疾病復發或死亡風險。試驗入組了此前接 受過包括赫賽汀和紫杉烷化療等術前新輔助治療，但在乳腺/腋窩淋巴結中的仍 發現病理性殘留病灶的患者。試驗結果顯示，與赫賽汀相比，Kadcyla顯著降 低無病生存期（iDFS）50%。3年后，Kadcyla組88.3%的患者沒有出現復 發，高于赫賽汀組的77.0%。 不過盡管如此，考慮到Kadcyla的副作用以及同賽道Enhertu在多個實體瘤領 域展現出的競爭力，未來Kadcyla銷量會受到相應影響。 2.66 5.86 7.99 9.37 10.01 0.00 3

25、.00 6.00 9.00 12.00 20132014201520162017 Kadcyla銷量（億美元） 上市藥物Enhertu 14 2019年3月,阿斯利康與第一三共達成了一項總價值高達69億美元的免疫腫瘤 學合作,共同開發Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki） ,用于治 療乳腺癌、胃癌在內的HER2表達水平或HER2突變的癌癥患者。這次合作引起 了強烈的反響。 Enhertu藥物結構 來源：Enhertu藥品說明書 2019年12月，新英格蘭醫學雜志上公布了Enhertu的II期臨床數據。在這 項臨床II期研究當中，在184位已經使用了兩種

26、或兩種以上Her2陽性治療方案 后，病情仍有進展的不可切除或轉移性Her2陽性乳腺癌患者中，Enhertu單藥 使用的客觀緩解率（ORR）為60.9%，疾病控制率達97.3%；中位緩解持續 時間（DOR）達14.8個月；中位無進展生存期（PFS）達16.4個月。相對應 的，Kadcyla的ORR為43.6%、DOR為12.6個月、PFS為9.6個月，且前者的 副作用低于后者。 基于如此突破性的數據，FDA于今年1月批準了Enhertu用于治療HER2陽性無 法切除或轉移性乳腺癌成人患者，這些患者在出現轉移的情況下已接受過兩種 或兩種以上抗HER2療法。5月12日，美國FDA授予阿斯利康Enhe

27、rtu突破性藥 物資格，用于治療先前已接受過至少2種方案（包括曲妥珠單抗， trastuzumab）的HER2陽性、不可切除性或轉移性胃或胃食管交界腺癌患 者。一周后，Enhertu再獲得非小細胞肺癌的BTD認證。 上市藥物Enhertu 15 Enhertu正在進行中的臨床試驗 序號NCT Number適應癥階段開始時間 1NCT04042701 Breast Cancer|Non-small Cell Lung Carcinoma Phase 110-Feb-20 2NCT03523585Breast CancerPhase 31-Aug-18 3NCT03529110Breast Can

28、cerPhase 320-Jul-18 4NCT04294628 Metastatic Malignant Neoplasm|Refractory Malignant Neoplasm|Unresectable Malignant Neoplasm Phase 15-Jun-20 5NCT03384940Colorectal NeoplasmPhase 223-Feb-18 6NCT03329690Neoplasm, GastrointestinalPhase 212-Oct-17 7NCT04014075 Adenocarcinoma Gastric Stage IV With Metast

29、ases|Adenocarcinoma - GEJ Phase 230-Jul-19 8NCT03368196 Adenocarcinoma, Gastric|Neoplasm, Breast Phase 12-Apr-18 9NCT02564900Advanced Solid TumorsPhase 1Aug-15 10NCT03505710Non-Small Cell Lung CancerPhase 221-May-18 11NCT03383692Neoplasm MetastasisPhase 112-Jan-18 12NCT03366428Malignant Neoplasm of

30、BreastPhase 126-Dec-17 13NCT03734029Breast CancerPhase 327-Dec-18 14NCT04379596Gastric Cancer Phase 1| Phase 2 25-May-20 15NCT03334617Non-Small Cell Lung CancerPhase 218-Dec-17 來源：clinicaltrails.gov 截止時間：2020.4.26 基于上市藥物的研發策略總結 16 1、抗體 抗體在技術的支撐下不斷向人源化發展，ADC領域也和抗體藥物領域發展 趨勢一致。從ADC藥物本身來看，除了輝瑞的Mylotarg和

31、Besponsa選用了 IgG4抗體之外，其他上市藥物都選用了具有ADCC、CDC、ADCP效應的IgG1 抗體，用以增強靶細胞殺傷作用。 2、毒性分子 由于傳統化療藥的給藥形式是全身系統性給藥，所以其毒性不能很高，以 免對正常組織帶來嚴重的影響。但對于ADC而言，尤其是早期ADC偶聯效率低 下的情況下，藥效明顯受制，所以ADC領域逐漸開發出了一些具有潛力的毒性 分子出來。其中一些具有引起旁觀者效應的潛力，如Adcetris、Enhertu等藥 物有效載荷能夠自主滲出對旁邊的腫瘤細胞實現殺傷。但由于不同公司技術工 藝不同，在考慮自身ADC其他組分的情況下藥物設計也會有相應不同，不同公 司間毒性

32、分子設計也會存在截然不同的差異。 3、適應癥 先前提到ADC的藥物適應癥大多數均為血液腫瘤，因為實體瘤的物理屏障和 免疫屏障一定程度會阻礙ADC藥物滲入到腫瘤組織內部。筆者認為，從 Enhertu的原理和實驗數據來看，旁觀者效應似乎是ADC應用于實體瘤的一個 突破形式，具備此類效應的ADC藥物其產品適應癥范圍也許能夠拓寬。 全球在研的III/IV期ADC藥物試驗 17 國內藥企國內ADC藥物臨床試驗情況 18 公司ADC藥物名稱 靶點彈頭階段適應癥登記號 榮昌生物RC-48HER2 MMAE III期 人表皮生長因子受體 2 (HER2) 低表達的局部晚期 或轉移性乳腺癌 CTR2020064

33、6 II期 HER2陰性局部晚期或轉移 性尿路上皮癌患者 CTR20192667 II期膽道癌CTR20192057 Ib期 HER2過表達或HER2突變 的晚期非小細胞肺癌 CTR20190939 II期HER2過表達尿路上皮癌CTR20182469 II期HER2過表達胃癌CTR20180844 II期 HER2陽性局部晚期或轉移 性乳腺癌 CTR20180492 Ib期HER2陽性晚期乳腺癌CTR20161035 I期 HER2陽性晚期惡性實體腫 瘤 CTR20150876 I期 HER2陽性晚期惡性實體腫 瘤 CTR20150822 多禧生物DX126-262HER2 Tub114 I

34、期 Her2陽性晚期乳腺癌和/或 胃癌 CTR20191224 國內藥企國內ADC藥物臨床試驗情況 19 公司ADC藥物名稱靶點彈頭階段適應癥登記號 石藥集團DP303cHER2MMAEIa期 HER2 陽性晚期實 體瘤 CTR20191791 復星醫藥FS-1502HER2MMAFI期 HER2 陽性的晚期 乳腺癌和/或晚期惡 性實體瘤 CTR20190790 浙江醫藥ARX-788HER2AS269I期HER2陽性晚期胃癌CTR20190639 張江生物/ 交聯藥物 F0002-ADCCD30DM1I期 復發/難治性CD30 陽性血液腫瘤 CTR20190341 海正藥業/ 天廣實 HS6

35、30HER2DM1I期乳腺癌CTR20181755 百奧泰生物 BAT8001HER2 Batansine III期 HER2陽性的晚期乳 腺癌 CTR20180157 III期HER2陽性的實體瘤CTR20170072 BAT8003Trop2 BatansineI期晚期上皮癌CTR20190529 恒瑞醫藥 SHR-A1201HER2DM1I期乳腺癌CTR20191558 SHR-A1403 c- Met SHR152852I期晚期實體瘤CTR20190169 東曜藥業TAA013HER2DM1I期 復發型HER2陽性乳 腺癌 CTR20181642 特瑞思藥業TRS005CD20MMAE

36、I期 復發或難治的CD20 陽性B細胞非霍奇金 淋巴瘤 CTR20182204 ADC Therapeutics簡介 20 ADC Therapeutics SA(ADCT.N) 成立立于2011年，總部位于瑞士 Epalinges，該公司致力于為患有血液系統惡性腫瘤和實體瘤的患者開發高 效、針對性的ADC。 ADC Therapeutics與阿斯利康淵源不淺。其聯合創始人Chris Martin曾是 Spirogen的聯合創始人，這家公司曾與Genentech和Seattle Genetics等知 名公司簽訂合作協議，后于2013年被阿斯利康旗下Medlmmune以4.4億美元 收購，他也隨

37、即進入阿斯利康擔任高管，并成為Medlmmune管理團隊。ADC Therapeutics自2013年10月之后也得到了阿斯利康的多輪投資。 2019年9月，ADC Therapeutics計劃上市，擬募集1.5億美金，但是在上市 前一天，該公司撤銷了上市計劃，理由是上市條件不理想。近日，ADCT正式 登陸紐交所，ADC掛牌首日開盤收盤價較發行價19美元上漲56%。 ADC Therapeutics融資歷史 融資時間融資金額輪次投資方 2011/1/12000萬美元 種子輪- 2013/10/14000萬美元B輪AstraZeneca plc 2015/9/29000萬美元C輪Auven Th

38、erapeutics Management, AstraZeneca plc 2016/10/181.05億美元D輪 Auven Therapeutics Management, Wild Family Office, AstraZeneca plc 2019/7/93.03億美元E輪 Auven Therapeutics Management, Redmile Group, Wild Family Office, AstraZeneca plc, Institutional investors, Existing investors 數據來源：IT桔子 截止時間：2020.4.23 ADC

39、Therapeutics管線 21 目前ADC Therapeutics處于臨床試驗階段的一共有三款藥物， loncastuximab tesirine （Lonca，過去名：ADCT-402), camidanlumab tesirine （Cami，過去名：ADCT-301) 和ADCT-602。 ADC Therapeutics研發管線 來源：ADCT招股書 其中研發速度最快的是Lonca，美國FDA曾授予Lonca治療復發或難治性彌漫 性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和套細胞淋巴瘤（MCL）患者的孤兒藥資格。 Lonca是一款靶向CD19的人源化單克隆抗體，并通過接頭與吡咯并苯并

40、二氮雜 卓（PBD）二聚體細胞毒素偶聯的ADC藥物。2020年1月，ADC Therapeutics宣布了Lonca的一項治療R/R DLBCL的關鍵II期臨床試驗結果。 這是一項共有145名R/R DLBCL患者參與的多中心，開放標簽的2期臨床試驗。 該試驗主要評估lLonca作為單藥療法，治療R/R DLBCL患者的療效與安全性。 試驗結果顯示，Lonca的治療使患者的ORR達到45.5%，其中20%的患者達 到CR，達到該試驗的主要研究終點?；谶@項研究，該公司有望在今年第三季 度向美國FDA遞交生物制品許可申請（BLA）。 ADC Therapeutics主要藥物與技術 22 ADCT

41、-402藥物結構 ADC Therapeutics的ADC藥物使用了最新一代的吡咯并苯并二氮雜 （pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚體技術開發。PBD是一類上世紀60 年代就發現的DNA小溝結合劑，這類化合物能識別固定的DNA序列，和DNA小 溝的鳥嘌呤反應形成共價鍵。PBD分成自然分離的單體和人工合成的二聚體兩 類，ADC Therapeutics使用的后者較前者具有更高的DNA選擇性，引起的 DNA損傷更難修復。 PBD二聚體的專利最初由牛津大學Spirogen公司所有，2012年ADC Therapeutics與Spirogen達成共同開發ADC藥物的合作協議，獲得

42、了這項專 利的使用權。 抗體部分，ADC Therapeutics與天演藥業達成合作許可協議，ADC Therapeutics將使用天演藥業自主研發的精準掩蔽技術SAFEbody為其開發選 中靶點的抗體。SAFEbody則是一種工程化改造以提高安全性的抗體改造平臺， 該技術通過腫瘤微環境特異存在的uPA（尿激酶）、MMP2底物序列連接掩蔽 肽，在腫瘤微環境中被相關酶切割，因此具有可以使抗體偶聯藥物只依賴于局 部腫瘤微環境中的獨特條件來激活的潛力。 NBE Therapeutics簡介 23 NBE成立于2012年，專注于開發新一代ADC藥物。大家知道，ADC藥物由重 組抗體、化學藥物及“連接物

43、”（Linker）共同構成，該類藥物的開發涉及到 藥物靶點的篩選，重組抗體制備、連接物的技術開發以及高細胞毒性化合物的 優化等。 NBE的優勢在于，其擁有獨特的專利技術，幾乎涵蓋ADC藥物開發的每個環節。 其SMAC-conjugation技術、Transpo-mAb技術和新型強效蒽環類毒素平臺 等為開發針對癌癥靶標的first-in-class和best-in-class的ADC候選藥物提供 了強有力的技術基礎。公司已獲得勃林格殷格翰風險基金、PPF Capital Partners Fund、Novo Holdings以及其它私人投資者支持。 2019年4月，藥明生物與NBE-Therap

44、eutics針對后者首要ADC產品NBE-002 建立開發和生產全面合作。 NBE Therapeutics融資歷史 融資時間融資金額輪次投資方 2015/3/24A輪300萬美元Boehringer Ingelheim Venture Fund 2016/11/3B輪2000萬美元Boehringer Ingelheim Venture Fund、PPF Group 2018/7/3B+輪2000萬美元 Novo Holdings、 Boehringer Ingelheim Venture Fund、PPF Group 2020/1/18C輪2200萬美元Boehringer Ingelhe

45、im Venture Fund、PPF Group 數據來源：IT桔子 截止時間：2020.4.23 NBE Therapeutics技術與主要藥物 24 NBE Therapeutics自主研發的SMAC-conjugation技術是一種定點偶聯技術 平臺，基于該平臺NBE Therapeutics可以開發出均一性和不變性良好的長效 抗腫瘤免疫激活ADC藥物。 另外NBE Therapeutics值得關注的是其PNU蒽環類毒素平臺，該類毒素效力 要較其他ADC藥物中常用到的微管抑制劑高出許多，并且PNU蒽環毒素不是P- gp的底物。P-gp（P糖蛋白）被稱作多重耐藥轉運體，可以將多種不同結構

46、的 分子底物轉運出細胞，P-gp的過量表達是腫瘤耐藥機制發生與腫瘤治療失敗的 主要原因。不同于一些微管抑制劑和毒素是P-gp的底物，PNU蒽環毒素擁有較 低的耐藥指數，可以應用于多重耐藥細胞。 目前NBE Therapeutics研發最快的ADC藥物是靶向ROR-1受體的NBE-002。 ROR-1是一種酪氨酸激酶樣孤兒素受體，雖然ROR1蛋白在惡性血液腫瘤與實 體瘤癌變細胞的蛋白表達上占據支配地位，但是在正常細胞的蛋白表達卻極為 微弱，所以對于抗體類藥物來說ROR-1是一個理想靶點。NBE-002是一款極具 同類最優潛力、針對癌癥靶點ROR1的免疫激活抗體偶聯藥物，預計在2020年 中進入臨

47、床試驗用于治療三陰乳腺癌及其他實體瘤。 NBE Therapeutics研發管線 榮昌生物簡介 25 榮昌生物由榮昌制藥和房建民教授于2008年共同創辦，專注于抗體藥物的研究 與開發，這也是榮昌制藥從中成藥向生物創新藥轉型的一大舉措。 榮昌生物創始人、CEO兼CSO房建民教授是現任同濟大學教授，博士生導師， 同濟大學蘇州研究院院長等職，國家特聘專家，國務院“重大新藥創制”科技 重大專項總體專家組成員。研究成果發表于Nature Biotechnology，PNAS等， 有30多項發明專利，包括多個抗體藥物專利。房健民教授是我國第一個具有自 主知識產權的眼科一類生物新藥“康柏西普”（Comber

48、cept）的發明和設計 人，該藥物轉讓給成都康弘藥業后開發上市。 2019年以來，榮昌生物已經完成了3輪戰略投資。2020年3月，榮昌生物獲得 了禮來亞洲基金、情癡資本領投的1億美元戰略投資，本次融資資將用于加速推 進公司研發管線的新藥研發、臨床試驗以及商業化生產基地的建設和投產。 榮昌生物歷史融資 融資時間輪次金額 投資方 2019/12/7戰略投資未透露 華泰大健康基金、吉富創投、煙臺創投、國投創合、 魯信創投、名信中國成長基金、龍磐投資、國投創業、 深創投、國中創投、魯泰A 2019/12/15戰略投資未透露江蘇高科技投資集團(高投集團)、江蘇國信資產 2020/3/16戰略投資$1億

49、禮來亞洲基金（領投）、清池資本（領投）、正心谷 創新資本、OrbiMed奧博資本、維梧資本Vivo Capital、國新科創基金（國新基金）、Hudson Bay Capital建峖實業投資 數據來源：IT桔子 截止時間：2020.4.30 榮昌生物主要藥物和技術 26 榮昌生物主要擁有抗體和融合蛋白、抗體藥物偶聯物、雙功能抗體三大技術 平臺。公司目前正在進行商業化準備的藥物主要包括系統性紅斑狼瘡（SLE） 新藥泰它西普（RC18）、抗體-藥物偶聯（ADC）藥物艾地希（RC48）。 RC48-ADC藥物結構 來源：Jing Jiang, et al. HER2-targeted antibody drug conjugates for ovarian cancer therapy. RC48-ADC是我國第一個進入臨床研究的抗體偶聯(ADC)藥物，是重組人源化 抗HER2單抗-vc-MMAE偶聯劑。RC48的中國期臨床試驗結果在2019年第 55屆美國臨床腫瘤學會年會(ASCO年會)公布，數據顯示其疾病總體控制率達 到90%，客觀緩解率高達51%。 榮昌生物ADC研發管線 來源：榮昌生物官網 Ambrx簡介 27 Ambrx是美國一家臨床研發階段的生物技術公司，專注于研究和開發創新前沿