諾思蘭德-深度報告：基因療法新秀拳頭產品劍指超百億市場-211221（24頁）.pdf

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1、 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 1 報告摘要：報告摘要： 基因療法新秀，基因療法新秀，基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐富管線基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐富管線 公司目前擁有基因治療及重組蛋白兩大平臺， 研發管線包括 7 個基因治療藥物以及 6 個 重組蛋白質類藥物，主要覆蓋下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注損傷、化 療導致血小板減少癥等多個治療領域。公司多款藥物研發進展均處在全球前列，其中基 因治療藥物 NL003、重組蛋白藥物 NL002 均處于臨床 III 期，預計 2022 年提交 NDA， 重組人胸腺素4(NL005)處于期臨床，預計

2、 2025 年上市。 NL003重組重組人肝細胞裸質粒改善缺血優勢突出人肝細胞裸質粒改善缺血優勢突出，劍指超百億市場，劍指超百億市場 公司 NL003 為重組人肝細胞生長因子裸質粒，通過在缺血部位的橫紋肌細胞中表達兩 個異構體的 HGF 蛋白，促進新生血管形成新的血管網絡，改善缺血部位血流供應，實 現對缺血性疾病的治療。目前嚴重肢體缺血（CLI）尚無有效治療藥物，國內保守預計 待治療人群超過百萬，NL003 有望實現革命性治療突破，預計明年提交 NDA，2023 年 將進軍這個百億大市場。 NL005與與NL002臨床臨床優勢突出，進展快速優勢突出，進展快速 NL005 位重組人胸腺素 4,

3、主要用于治療急性心肌缺血再灌注損傷，臨床前研究表明 其抗心梗作用明顯，目前該適應癥也缺少有效治療藥物，公司產品有望 2025 年上市； NL002 為新型重組人白介素-11，主要用于治療化療所致血小板減少癥（CIT） ，NL002 經過改造，安全性突出，起效劑量低，臨床有效劑量僅為同類產品的 1/3-1/5，有望改 成長效制劑，提升市場潛力，目前已經處于三期臨床，有望明年提交 NDA。 投資建議投資建議 綜上，公司作為生物工程創新型企業，擁有兩個重磅基因治療平臺，在研產品豐富且成 熟度高，重點產品進度居世界前列，且后續仍有在研產品持續推向臨床，我們看好公司 未來有望成為一家先進成熟的基因治療公

4、司。由于公司重磅產品還在研發之中，每年均 需投入巨額研發費用，未來幾年仍將繼續保持虧損狀態，預計公司 2021-2023 年收入為 0.65、0.70 和 1.90 億元，凈利潤為-0.72、-0.68 和-0.59 億元，通過對上述三個核心產品 進行分布估值，我們預計公司合理市值為 113.73 億元，首次覆蓋，予以“推薦”評級。 風險提示風險提示 藥品銷售不及預期；研發進度不及預期；產品研發失敗風險 盈利預測與財務指標盈利預測與財務指標 項目項目/ /年度年度 2020A 2021E 2022E 2023E 營業收入（百萬元） 41 65 70 190 增長率（%） 471.4% 56.1

5、% 7.9% 172.2% 歸屬母公司股東凈利潤 （百萬元） -25 -72 -68 -59 增長率（%） 31.5% -184.7% 6.1% 12.2% 每股收益（元） -0.12 -0.28 -0.26 -0.23 PS 183.76 117.69 109.09 40.08 PB 9.65 35.90 53.17 92.01 資料來源：公司公告，民生證券研究院 推薦推薦 首次評級 當前價格當前價格： 29.1329.13 元元 交易數據交易數據 2021-12-17 近 12 個月最高/最低（元） 29.13/7.86 總股本（百萬股） 257 流通股本（百萬股） 136 流通股比例（%

6、） 52.98 總市值（億元） 75 流通市值（億元) 40 該股與滬深該股與滬深 300 走勢比較走勢比較 資料來源：Wind，民生證券研究院 -50% 0% 50% 100% 150% 200% 250% 300% 350% 20/1221/0321/0621/0921/12 諾思蘭德 滬深300 諾思蘭德（諾思蘭德（430047430047） 公司研究/深度報告 基因基因療法療法新秀，拳頭產品劍指新秀，拳頭產品劍指超超百億市場百億市場 諾思蘭德（諾思蘭德（430047430047）深度報告）深度報告 深度研究報告深度研究報告/醫藥醫藥 2021 年年 12 月月 21 日日 本公司具備證

7、券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 2 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 目錄目錄 1 諾思蘭德：基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐諾思蘭德：基因治療與重組蛋白雙平臺支撐豐富管線富管線 . 3 3 1.1 基因治療與重組蛋白雙平臺同步發展，在研產品進展全球領先 . 3 1.2 眼藥水為主要收入來源，管理層生物藥研發經驗豐富. 4 2 基因療法熱度持續攀升，公司裸質粒藥物基因療法熱度持續攀升，公司裸質粒藥物 NL003 劍指百億市場劍指百億市場 . 7 7 2.1 基因療法熱度攀升，公司裸質粒產品儲備豐富 . 7 2.2 NL003 臨床療效優異，進軍下肢缺血百億市場 .

8、 8 3 重組蛋白藥物剛需地位不改，公司多款產品處重組蛋白藥物剛需地位不改，公司多款產品處于臨床后期于臨床后期 . 1313 3.1 NL005 治療急性心肌缺血再灌注損傷療效顯著，多個適應癥紛紛在研 .13 3.2 NL002：新型重組人白介素-11 起效劑量低，安全性更優 .15 4 多款臨床后期產品顯著增厚公司投資價值多款臨床后期產品顯著增厚公司投資價值 . 1919 5 盈利預測與評級盈利預測與評級 . 2121 6 風險提示風險提示 . 2222 插圖目錄插圖目錄 . 2323 表格目錄表格目錄 . 2424 pOpRpNrPrNwOtRsRyRwOyR9P8Q6MsQqQtRmNl

9、OrQsQjMtRpO7NmNnNxNrQrQuOpPsR 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 3 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 1 諾思蘭德：諾思蘭德：基因基因治療治療與與重組重組蛋白雙平臺蛋白雙平臺支撐支撐豐富豐富管線管線 1.1 基因治療與重組蛋白雙平臺同步發展，基因治療與重組蛋白雙平臺同步發展，在研產品在研產品進展全球領先進展全球領先 北京諾思蘭德成立于 2004 年 6 月，專業從事基因治療藥物、重組蛋白質類藥物和眼科用藥 物研發、生產及銷售。2006 年公司重組蛋白藥物 NL002 啟動二期臨床，2009 年公司首個基因治 療藥物 NL0

10、03 獲得 FDA /期臨床批件，2012 年 NL002 收到國內三期臨床批件，且當年公司 與韓國知名藥企 Huons 合資組建北京匯恩蘭德，生產高品質的眼科藥品；2017 年 NL003 獲批國 內三期臨床，同年公司首個產品酒石酸溴莫尼定滴眼液正式上市銷售；2020 年 5 月公司正式進入 新三板精選層，2021 年 11 月正式轉至北交所上市。 圖圖1: 公司歷史沿革公司歷史沿革 資料來源：公司官網，民生證券研究院 公司當前營收主要由滴眼液產品貢獻，擁有兩條滴眼液產品線，公司當前營收主要由滴眼液產品貢獻，擁有兩條滴眼液產品線，三款已上市三款已上市滴眼液滴眼液：酒石酸：酒石酸 溴莫尼定滴眼

11、液、玻璃酸鈉滴眼液和鹽酸奧洛他定滴眼液溴莫尼定滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液和鹽酸奧洛他定滴眼液。 在研平臺及產品方面，公司目前擁有基因治療及重組蛋白兩大優勢研發平臺，研發管線包括 7 個基因治療藥物以及 6 個重組蛋白質類藥物，主要覆蓋下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺 血再灌注損傷、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征、化療導致血小板減少癥、甲型血友病、干眼 癥等多個治療領域。公司多款藥物研發進展均處在全球前列，其中基因治療藥物其中基因治療藥物 NL003、重組蛋、重組蛋 白藥物白藥物 NL002 均處于臨床均處于臨床 III 期，期，預計預計 2022 年年提交提交 NDA，重組人胸腺素重組人胸腺素

12、4(NL005)處于處于期臨期臨 床，床，預計預計 2025 年年提交提交 NDA，另外公司還有多個眼科藥物如地夸磷索鈉滴眼液、利他司特滴眼液 等在陸續開發過程中。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 4 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 表表 1：公司主要產品研發進展公司主要產品研發進展 治療領域治療領域 產品名稱產品名稱 注冊分類注冊分類 適應癥適應癥 早期研究早期研究 臨床前臨床前 臨床臨床 1 期期 臨床臨床 2 期期 臨床臨床 3 期期 上市上市 基因治療 藥物 重組人肝細 胞生長因子 裸質粒注射 液（NL003） 1 類 下肢缺血 性疾病 缺

13、血性潰 瘍 1 類 靜息痛 1 類 間歇性跛 行 1 類 糖尿病周圍神經病變 （美國） 注射用重組 人甲狀旁腺 激素裸質粒 （Y001） 1 類 絕經后婦女骨質疏松癥 注射用重組 人胰高血糖 樣肽-1 裸質 粒（Y002） 1 類 2 型糖尿病 重組 2019 新型冠狀病 毒 DNA 疫 苗注射液 （Y003） 1 類 預防 2019 新型冠狀病毒 感染 重組帶狀皰 疹病毒 DNA 疫苗注射液 （Y004） 1 類 預防帶狀皰疹感染 重組發熱伴 血小板減 少 綜合征布尼 亞病毒 DNA 疫苗注射液 （Y005） 1 類 預防發熱伴血小板 減 少綜合征（SFTS） 重組 PD-L1 抑制劑活 菌

14、 膠囊 （NL006） 1 類 結直腸癌 重組蛋白 藥物 注射用重組 人胸腺素 4 （NL005） 1 類 急性心肌梗死所致缺血 再灌注損傷 注射用胸腺 素 4 滴眼液 （NL005-1） 1 類 干眼癥 注射用重組 人胸腺素 4 （NL005-2） 1 類 急性肺損傷和急性呼吸 窘迫綜合征 注射用重組 人改構白介 素-11 （NL002） 2 類 腫瘤化療導致的血小板 減少癥 注射用重組 人凝血因子 （NL202） 3 類 血友病 A 患者出血的控 制與預防 注射用重組 人凝血因子 a（NL201） 3 類 血友病患者出血發作及 預防 資料來源：公司公告，民生證券研究院 1.2 眼眼藥水藥水

15、為主要收入來源，管理層為主要收入來源，管理層生物生物藥研發藥研發經驗豐富經驗豐富 諾思蘭德作為一家創新型公司，核心在研產品均暫未上市，只有眼藥水上市銷售，近年來處 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 5 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 于虧損狀態。從收入情況來看，2021 年前三季度收入 3536 萬元，2021H1 藥品銷售 2197 萬，代 加工費用 85 萬。公司與歐康維視和青松醫藥集團開展合作，分別簽訂滴眼液產品銷售總代理合 同，藥品銷售量增加，藥品銷售收入較去年同期增長明顯。 圖圖2: 諾思蘭德歷年收入（百萬）及增速諾思蘭德歷年收入（百萬）及

16、增速 圖圖3: 2020H1 公司收入結構公司收入結構 資料來源：Wind，民生證券研究院 資料來源：Wind，民生證券研究院 公司管理層有豐富的藥物研發經驗，許松山先生是公司創始人和董事長，負責公司實際管理 運營；聶李亞博士全面負責公司研發和管理工作，也是公司多個核心在研項目的領頭人；韓成全 博士主要負責公司臨床醫學事務。 公司其它創始人及核心管理人員多為碩士， 在生物藥物的研發、 生產、申報等各個方面擁有豐富的經驗。 表表 2：公司管理層簡介公司管理層簡介 姓名姓名 職位職位 簡介簡介 許松山 董事長、總 經理 曾任延邊大學醫學院講師、吉林化學工業公司職業病研究所所長、吉林亞泰股份副總裁，

17、熟悉藥品管理法規及有關政 策，醫藥產業經營管理經驗豐富。 聶李亞 副總 曾任職于重慶雨水生物醫藥研究所、重慶富進生物醫藥有限公司，參與和主持多個生物新藥的研發工作，擁有豐富的 醫藥產品研發經驗，曾入選 2006 年北京市科技新星計劃，現全面負責公司研發及管理工作。 高潔 財務總監、 董秘 曾就職于北京永拓會計師事務所、中審國際會計師事務所、中國寰球工程公司，擔任高級項目經理、質量監管部主任、 審計部負責人等職務，擁有豐富的財務管理從業經驗。 韓成權 副總 曾任職于韓國高麗大學醫學院、北京中科奧華生物基因研究所、大冢制藥研發公司，現主要擔任公司臨床醫學部門負 責人。 資料來源：公司公告，民生證券

18、研究院 公司實控人許松山個人持股16.99%， 同其兄弟許日山共同直接持股30.75% （為一致行動人） ， 創始人團隊持股比例較高。公司下屬子公司為北京諾思蘭德醫藥，無實際經營業務；孫公司為與 韓國 HUONS 共同成立的北京匯恩蘭德，主要負責滴眼液等藥品生產和銷售，公司穿透持股匯恩 蘭德 43.2%的股份。 -200% 0% 200% 400% 600% 800% 1000% 1200% 0 10 20 30 40 2015201620172018201920202021Q3 營業收入（百萬）增速 96% 4% 藥品銷售 代加工 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明

19、證券研究報告 6 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖4: 公司股權結構公司股權結構 資料來源：公司招股書，民生證券研究院 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 7 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 2 基因療法基因療法熱度持續攀升熱度持續攀升，公司裸質粒藥物，公司裸質粒藥物 NL003 劍指劍指百百 億億市場市場 2.1 基因療法基因療法熱度攀升，公司裸質粒產品儲備豐富熱度攀升，公司裸質粒產品儲備豐富 基因療法是將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償基因缺陷或基因異常導致的疾病?；?因治療本質是在基因層面發揮作用，被譽為分子水平的手術，其可以克服傳統

20、小分子藥物在蛋白 質水平發揮作用的不足，對于治療致病基因清晰而蛋白質水平難以成藥的靶點或疾病具有獨特優 勢，在癌癥、遺傳病、罕見病以及其他嚴重或難治性疾病的治療方面開拓了全新領域?；蛑委?的概念存在狹義和廣義，狹義上是指采用具有正常功能的基因置換或增補患者體內具有缺陷的基 因， 實現疾病治療的目的； 廣義上來說， 是指將某些遺傳物質轉移至患者體內， 使其在體內表達， 達到疾病治療的目的。 圖圖5: 基因療法示例基因療法示例 資料來源：公司公告，民生證券研究院 基因治療按治療途徑可以分為 DNA 治療以及 RNA 治療，DNA 治療又分為離體和體內兩種 途徑，離體途徑是指在體外對人體細胞進行基

21、因修飾，插入或刪除特定基因，經過體外細胞擴增 后回輸進人體以治療疾病，如 CAR-T 療法。體內途徑是將外源基因通過病毒載體或其他方式直 接導入體內細胞來治療疾病，根據導入載體的不同可分為裸質?；蛑委熀筒《据d體基因治療。 RNA 療法按照結構不同可以分為 siRNA（小干擾核酸）和 ASO（反義寡核苷酸） ，siRNA 雙鏈寡 核苷酸分子，而 ASO 是單鏈寡核苷酸。 表表 3：基因治療分類基因治療分類 基因治療基因治療 途徑途徑 基因治療方式基因治療方式 治療原理治療原理 治療特點治療特點 DNA（體 內） 裸質粒治療 通過裸質粒載體將外源基因導入靶細胞，胞內表達患者自身缺 失基因并產生相

22、應蛋白來治療疾病。 裸質粒載體具有免疫原性和毒性更低的優勢， 不存在基因整合風險， 在生產、 運輸和儲存過 程中更方便，利于大規模生產 病毒載體（腺病 毒/逆轉錄病毒 /AAV/慢病毒） 將治療基因的質粒轉染到病毒載體中， 通過病毒感染患者細胞， 表達患者自身缺失基因并產生相應蛋白來治療疾病。 適用于治療缺乏某種基因的功能性拷貝所引 起的疾病，長期安全性有待驗證。 DNA（體 外） CAR-T 收集患者自身 T 淋巴細胞進行改造，將能識別腫瘤特異性抗原 的 scFv 片段及 T 細胞激活信號的遺傳物質轉染至 T 細胞內， 形 成表達嵌合抗原受體的 CAR-T 細胞， 體外擴增后回輸至患者體 內

23、，通過直接殺傷腫瘤細胞或釋放細胞因子募集人體內源性免 疫細胞來治療腫瘤。 CAR-T 療法在血液腫瘤領域表現極大的潛 力，但有實體治療瘤效果不佳、生產成本高、 引發細胞因子風暴等問題。 RNA 反義核苷酸 （ASO） 反義寡合苷酸通過堿基互補配對原則與目標 mRNA 結合，使目 標 mRNA 上降解或者翻譯受阻從而抑制目標基因的蛋白表達。 首款獲批產品時間最早；獲批產品最多 小干擾 RNA （siRNA） 主要是通過 RNA 干擾機制使目標 mRNA 上降解或者翻譯受阻 從而抑制目標基因的蛋白表達。 起步較晚，發展速度較快 資料來源：智庫，民生證券研究院 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必

24、閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 8 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 裸質粒藥物安全性好，大規模生產方便。裸質粒藥物安全性好，大規模生產方便。裸質?；蛑委熓腔蛑委煹囊环N，以裸質粒作為 目的基因載體開發藥物，通過裸質粒載體將外源基因導入靶細胞，胞內表達患者自身缺失基因并 產生相應蛋白來治療疾病。同病毒載體相比，裸質粒載體免疫原性和毒性更低，不存在基因整合 風險，給藥途徑方便，可直接注射給藥，生產、運輸過程便捷，有利于進行大規模生產。 裸質?；蛑委熕幬锎蠖继幱谂R床早期，目前針對肝細胞生長因子裸質?；蛑委熕幬镅芯?數量最多， 進展較快， 2019年全球首個重組人肝細胞生長因子裸質粒 （

25、Collategene） 獲得日本PMDA 有條件批準，用于標準藥物治療不足且難以進行血運重建的慢性動脈閉塞的潰瘍治療。公司裸質 粒研發平臺上現有 3 個臨床在研品種，分別針對重組人肝細胞生長因子、重組人甲狀腺旁素、重 組人胰高血糖樣肽-1，其中重組肝細胞生長因子裸質粒 NL003 處在臨床 3 期，進展速度位于全球 前列， 主要用于治療嚴重下肢缺血性疾病 （CLI） ， 主要包括缺血性潰瘍、 靜息痛、 間接性跛行等。 圖圖6: 裸質粒藥物設計簡圖裸質粒藥物設計簡圖 資料來源：公司公告，民生證券研究院 近些年以 CRISPR/Cas9 為首的第三代編輯技術蓬勃發展， 基因編輯技術的革新為人體細

26、胞層 面實現基因編輯奠定了基礎，此外基因遞送系統研究近年來也取得重大進展，如腺病毒、逆轉錄 病毒、AAV、慢病毒、質粒載體等，基因治療開始邁入技術成果轉化的發展階段。2012 年，歐洲 首個載體類基因治療藥物 Glybera 獲得批準，成為基因治療領域的里程碑，此后多種基因治療方 案和藥物在全球接連獲批。根據弗若斯特沙利文報告，截至 2020 年 6 月歐美已批準 14 個基因治 療藥物，2016 年至 2020 年，全球 CGT 市場從 0.5 億美元增長到 20.8 億美元，復合年增長率為 153%。預測未來 CGT 市場規模仍保持快速增長趨勢，預計 2025 年全球整體市場規模為 305

27、.4 億 美元，2020 到 2025 年（估計）全球 CGT 市場復合年增長率為 71%。 2.2 NL003 臨床療效優異臨床療效優異，進軍下肢缺血，進軍下肢缺血百億百億市場市場 下肢缺血性疾?。≒AD）是由各種原因導致下肢動脈狹窄或閉塞、血流灌注不足，下肢出現 間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽等缺血表現。嚴重下肢缺血（CLI）是外周動脈疾病進展最為 嚴重的階段，下肢動脈阻塞限制血液流動，甚至需要進行下肢截肢。 下肢缺血性疾病現有臨床治療方法主要分為藥物治療、血管腔內介入治療、外科手術治療， 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 9 諾思蘭德（諾思蘭德（4

28、30047） 目前臨床主要用鎮痛、擴血管、抗凝等對癥和控制風險的藥物治療，無法根本解決血管狹窄的問 題，對于進展至 CLI 的患者，血管腔內介入或外科手術進行血運重建是最佳治療方案，然而并不 適用于所有 CLI 患者，有 10%-50%的 CLI 患者無法進行血運重建。 圖圖7: 嚴重下肢缺血疾病治療流程嚴重下肢缺血疾病治療流程 資料來源：藥渡咨詢，民生證券研究院 肝細胞生長因子有望從基因層面治療下肢缺血性疾病。肝細胞生長因子有望從基因層面治療下肢缺血性疾病。肝細胞生長因子（HGF）具有調節細 胞生長、運動和形態發生等多種功能，可通過作用于血管內皮細胞、上皮細胞等多種細胞，在創 傷愈合、血管發

29、生、組織器官再生中發揮重要作用。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 10 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖8: 肝細胞生長因子作用肝細胞生長因子作用 資料來源： 重組人干細胞生長因子裸質粒工藝研究 ，民生證券研究院 公司肝細胞生長因子裸質粒誘導血管生成更有效。公司肝細胞生長因子裸質粒誘導血管生成更有效。人類 HGF 蛋白有兩種亞型：HGF723 和 HGF728，相關研究表明兩種 HGF 亞型的共表達與單一 HGF 亞型相比，生物學功能更佳，能更 有效地誘導血管生成和抗纖維化。公司 NL003(pCK-HGF-X7)編碼人 HGF 基因組 cDN

30、A 序列，能 同時表達這兩種亞型，注射于缺血部位肌肉后，裸質粒會轉染入橫紋肌細胞，并利用細胞的蛋白 合成系統合成和分泌 HGF，促進血管內皮細胞增生及血管平滑肌遷移，促進新的側支血管生成， 增加缺血部位血液供應以治療下肢動脈缺血性疾病。 圖圖9: NL003 作用機理作用機理 資料來源：公司公告，民生證券研究院 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 11 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） NL003 國內處于臨床國內處于臨床 3 期，有望期，有望 2022 年申請上市。年申請上市。從 II 期臨床結果來看，NL003 對疼痛緩 解效果顯著，高劑量給藥組潰瘍

31、完全愈合率達到 66.67%，對嚴重下肢動脈缺血性疾病具有良好的 治療效果， 且安全性良好， 未發生相關的嚴重不良反應。 在已公布的同類型在研藥品試驗結果中， 該藥物首次達到靜息痛完全消失率及潰瘍完全愈合率兩個指標都具有良好的治療效果。NL003 目 前在中國處于臨床 3 期，預計 2022 年能夠申報上市。 表表 4：NL003 國內國內 II 期臨床試驗設計期臨床試驗設計 入組患者 國內 9 家研究中心隨機共入組 200 例 CLI 受試者 實驗設計 隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照 入組標準 年齡 30-80 歲，男女不限；診斷為下肢動脈缺血性疾病，且 Rutherford 分級為 4-5

32、 級； 分組類別 高、中、低劑量組與安慰劑組各入組 50 例 觀察時間 180 天 主要終點 疼痛完全消失率及潰瘍完全愈合率 次要終點 疼痛減少 50%的病例百分比；潰瘍面積減少 50%病例百分比；肢體壞疽處理后創面愈合程度；截肢率 資料來源：公司公告，民生證券研究院 圖圖10: NL003 II 期臨床試驗期臨床試驗結果（疼痛環節）結果（疼痛環節） 圖圖11: NL003 II 期臨床試驗期臨床試驗結果（結果（潰瘍愈合情況潰瘍愈合情況） 資料來源：Yue Liu，et al. Molecular Therapy, 2019，民生證券研究院 資料來源：Yue Liu，et al. Molecu

33、lar Therapy, 2019，民生證券研究院 嚴重下肢缺血尚無有效治療藥物，市場潛力嚴重下肢缺血尚無有效治療藥物，市場潛力較大較大。據弗若斯特沙利文數據，以 2017 年我國 PAD 患病人數已達 4711.3 萬，2017 年 5600 萬患病人群為假設前提（年增長率約為 11.1%） ，考慮 到隨著我國人口老齡化加劇， PAD 患病風險持續增加， 年增長率逐年提升， 最終預計 2021 年 PAD 患病人群達到 8827 萬人，年增長率達到 13.6%。 CLI 是下肢 PAD 進展至最為嚴重的缺血階段，10%-20%的患者可發展為 CLI，我國 CLI 患病 率尚無公開數據報道。據

34、 SageGroup 分析，2017 年我國 4200-6000 萬 PAD 患者中，560-630 萬人 患有 CLI。由此推測，2021 年我國 CLI 患者人數可達 883 萬人。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 12 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖12: 中國中國 PAD 患病人群預測（萬人）患病人群預測（萬人） 資料來源：藥渡，民生證券研究院 由于國內暫無針對 CLI 的有效治愈藥物，臨床應用藥物主要為控制疾病危險因素和疾病癥狀 的藥物，按照 CLI 就診患者中 30%不滿足血運重建的條件或未選擇血運重建，而選擇采用藥物保 守治療，

35、參考日本 Collategene定價為 600360 日元/瓶，一個療程治療 2 次計算，治療費用約為 7.44 萬元，由此推測我國 CLI 藥物理論市場可達幾百億，潛力較大。目前 Collategene產品尚未 在中國進行注冊申報，人福醫藥正在研發的重組質粒-肝細胞生長因子注射液為 NL003 的主要競 品，目前與 NL003 同處于 III 期臨床研究階段。 0 2000 4000 6000 8000 10000 2015201620172018201920202021E 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 13 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 3

36、 重組蛋白藥物剛需地位不改， 公司多款產品處于臨床后期重組蛋白藥物剛需地位不改， 公司多款產品處于臨床后期 重組蛋白藥物是指應用基因重組技術對目的蛋白基因進行優化獲得重組基因片段，并導入宿 主細胞表達特定的重組蛋白，彌補機體內相應功能蛋白的缺失來治療疾病。重組蛋白藥物具有特 異性強、毒性低、副作用小、生物功能明確等優點，對某些疾病具有不可替代的治療作用，如糖 尿病患者不能正常分泌胰島素，必須外源補充重組胰島素達到降低血糖的效果。重組蛋白藥物主 要包含多肽類激素、細胞因子、造血印子、重組酶等多種類型，可用于多種疾病的治療。 表表 5：重組蛋白藥物種類分類重組蛋白藥物種類分類 重組蛋白藥重組蛋白藥

37、 物種類物種類 藥物名稱藥物名稱 治療領域治療領域 多肽類激素 重組人胰島素、胰島素類似物 糖尿病 重組人生長激素 兒童矮小癥 重組人促卵泡成熟激素 輔助生殖治療中的促進排卵 重組人干擾素 、 乙肝、丙肝及多發性硬化癥 人細胞因子 重組人白細胞介素 11 血小板減少 重組人表皮生長因子 創傷修復愈合 重組人成纖維細胞生長因子 人造血因子 重組人粒細胞集落刺激因子(hG-CSF) 腫瘤放、化療引起的各類血細胞 減少 重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子(hGM-CSF) 重組人促紅細胞生成素（hEPO) 重組酶 重組人尿激酶原 急性心肌梗死 重組人 葡萄糖苷酶制劑 龐貝氏病 其他 重組人骨形成蛋白 2

38、促進骨愈合 重組水蛭素 血栓性疾病 資料來源： 重組蛋白藥物種類分類 ，民生證券研究院 3.1 NL005 治療急性心肌缺血再灌注損傷療效顯著， 多個適應癥治療急性心肌缺血再灌注損傷療效顯著， 多個適應癥紛紛紛紛 在研在研 急性心肌梗死（AMI）是由于冠狀動脈病變導致動脈供血急劇減少，心肌急性缺血導致部分 心肌急性壞死。經皮冠狀動脈介入（PCI）是治療 AMI 的有效方法，可以極大提高患者生存率， 然而缺血組織中負責清除自由基的抗氧化酶類合成發生障礙，恢復血液供應后，大量活性氧自由 基攻擊抗氧化酶類合成障礙的組織細胞， 加重組織損傷和炎癥反應， 被稱為“急性心肌梗死缺血再 灌注損傷”（MIRI

39、)，因此 PCI 成為 MIRI 發生的重要誘因。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 14 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖13: 急性心肌缺血再灌注損傷疾病原理急性心肌缺血再灌注損傷疾病原理 資料來源：公司公告，民生證券研究院 據國家心血管疾病醫療質量控制中心公布的數據統計，2009-2018 年冠心病患者接受 PCI 手 術例數的年復合增長率為 16.68%，按照年復合增長率為 15%進行推算，預計 2025 年我國有 243 萬例冠心病患者 PCI 手術，目前尚無有效治療 MIRI 的藥物獲批上市，因此 MIRI 的藥物治療市 場廣闊。 圖

40、圖14: 2009-2025E 冠心病接受冠心病接受 PCI 例數例數 資料來源： 中國心血管報告 2019 ，民生證券研究院 胸腺素 4 （T4） 作為人體內主要的肌動蛋白調節分子之一， 具有多重生物學功能。 NL005 注射用重組人胸腺素 4 通過靜脈注射方式參與血液循環到達心臟的再灌注損傷部位，通過調控 炎癥、阻止心肌細胞凋亡、缺血部位新生血管生成及組織修復功能來治療疾病。NL005 已進入 2 期臨床，2020 年 11 月 IIa 臨床患者首例入組，臨床前研究結果表明 NL005 可顯著減少大鼠心肌 梗死面積，治療作用明顯，且與化學合成 T 4 相比，用量更低，預計 NL005 將于

41、 2025 年上市。 23 28 34 39 45 50 57 67 75 92 105 121 139 160 184 212 243 0 50 100 150 200 250 300 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 15 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖15: NL005 治療急性心肌缺血再灌注損傷原理治療急性心肌缺血再灌注損傷原理 資料來源：公司公告，民生證券研究院 目前開發重組人胸腺素 4 急性心肌梗死適應癥的企業較少，除用于急性心肌梗死再灌注損 傷以外，T4 還可用于干眼癥、角膜損傷、壓迫性潰瘍、口腔粘膜炎癥以及肺損傷等多種疾病的 治

42、療。目前 NL005 治療干眼癥和急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征的 I 期臨床試驗正在進行中。 MIRI 目前無有效治療藥物獲批上市，國內處于臨床階段的項目僅有北京泰德的磷脂化重組人銅 鋅超氧化物歧化酶。 表表 6：主要競爭對手：主要競爭對手 公司名稱公司名稱 藥品名稱藥品名稱 臨床進展臨床進展 北京泰德 磷脂化重組人銅鋅超氧化物歧化酶 a 期臨床 諾思蘭德 NL005 期臨床（急性心肌梗死再灌注） 資料來源：招股書，民生證券研究院 3.2 NL002：新型重組人白介素：新型重組人白介素-11 起效劑量低，安全性更優起效劑量低，安全性更優 化療所致血小板減少癥（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓

43、巨核細胞產生抑制作用導致血小 板生成減少，使外周血中血小板計數低于 100 109/L。CIT 會使患者出血風險增加，臨床治療不 得不降低化療劑量，抗腫瘤療效降低，不利于患者長期生存。目前臨床治療 CIT 主要措施包括輸 注血小板和給予促血小板生長因子，輸注血小板起效快速，但血小板體外儲存時間短且臨床供應 不足，可能會有無效輸注、輸注后免疫反應等副作用。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 16 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖16: CIT 治療流程治療流程 資料來源：中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版） ，民生證券研究院

44、除輸注血小板外，重組人白介素-11（rhIL-11）作為促血小板生成藥物，具有刺激造血干細胞 和巨核祖細胞的增殖、誘導巨核細胞分化成熟、促進高倍性巨核細胞生成、增加單個巨核細胞血 小板的產量的作用，因此 rhIL-11 可以降低 CIT 的嚴重程度以及減少血小板輸注需求，改善患者 生存質量。 圖圖17: 重組人白介素重組人白介素 11 作用作用 資料來源：公司公告，民生證券研究院 諾思蘭德開發的 NL002“1-9，丙氨酸 10，天冬酰胺 134，重組人白細胞介素 11”是天然 人白介素 11 的改構體，在分子結構和生產工藝等方面進行創新性改造，其 N 末端缺失 9 個氨基 酸，第 10 位和

45、第 134 位分別突變為丙氨酸和天冬酰胺，氨基酸組成由 178 個變為 169 個。 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 17 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 圖圖18: “1-9，丙氨酸，丙氨酸 10，天冬酰胺，天冬酰胺 134，重組人白細胞介素，重組人白細胞介素 11”結構結構 資料來源：公司公告，民生證券研究院 NL002 經臨床證明安全性明顯。經臨床證明安全性明顯。NL002 的期臨床試驗分為a 期和b 期兩塊，其中a 期目的是通過比較 5g/kg 和 7.5g/kg 劑量組的有效性和安全性， 確定試驗藥物的最佳使用劑量為 7.5g。a 期試驗

46、共入組期試驗共入組 62 例受試者，試驗過程中未發生與試驗藥物相關的非預期的嚴重不良例受試者，試驗過程中未發生與試驗藥物相關的非預期的嚴重不良 事，臨床有效劑量僅為同類產品的事，臨床有效劑量僅為同類產品的 1/3-1/5，且不良反應明顯減少，較天然結構白介素，且不良反應明顯減少，較天然結構白介素 11 有明有明 顯的優越性，顯的優越性，為b 期給藥劑量提供可靠的依據，當前當前b 期臨床期臨床入組入組已完成，公司正在積極推已完成，公司正在積極推 進進，預計預計 2023 年上市。年上市。 表表 7：NL002 III 期臨床設計期臨床設計 入組患者 18-75 歲需要化療的實體瘤患者 實驗設計

47、隨機、單盲、自身交叉對照設計 實驗目的 評價該藥物防治腫瘤化療所致血小板減少癥的最佳給藥劑量、有效性和安全性 入組標準 經病理或細胞學證實的需要化療的實體瘤患者；在入組前一個化療周期中，血小板計數兩次低于 75 109/L 觀察時間 21 天 主要終點 血小板計數自 100 109/L 以下恢復至 100 109/L 以上天數；化療第 21 天血小板值 次要終點 血小板最低值；試驗期間、度血小板減少癥發生率 資料來源：公司公告，民生證券研究院 圖圖19: IIIa 期臨床有效性結果期臨床有效性結果-血小板動態變化曲線血小板動態變化曲線 圖圖20: IIIa 期臨床安全性結果期臨床安全性結果-試

48、驗中主要不良反應試驗中主要不良反應 資料來源：公司公告，民生證券研究院 資料來源：公司公告，民生證券研究院 隨著我國惡性腫瘤患者數量逐漸增多，我國血小板減少癥患者數量將逐漸增多。根據藥渡咨 詢團隊整理結果顯示，2018 年中國新發 2 級以上 CIT 患者達到 31.4 萬人，預計到 2025 年中國每 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 18 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 年新發 2 級以上 CIT 患者人群為 37.6 萬人，市場規模將達到 45.2 億元，NL002 具有療效明確、 不良反應少等優勢，有望開發成為新一代治療血小板減少癥的白介素

49、11 藥物。 圖圖21: 中國中國 2 級以上級以上 CIT 新發人群（萬人）新發人群（萬人） 資料來源：藥渡咨詢，民生證券研究院 目前在我國臨床中用于腫瘤化療相關血小板減少癥的治療藥物包括注射用重組人白介素-11 及重組人血小板生成素注射液。 目前國內主要有 6 個廠家的注射用重組人白介素-11 產品上市銷 售，商品名分別為邁格爾、巨和粒、吉巨芬、特爾康、依星以及百杰依等。已上市產 品雖然對 CIT 具有較好的治療作用，但在臨床應用中出現的不良反應也較多，如水腫、心動過 速、心悸、房顫/房撲、結膜充血等，且用藥劑量（25-50g/kg）較大，使得臨床廣泛應用受到一 定的限制。NL002 使用

50、劑量較低，具有改良為長效制劑的可行性，安全性更好、不良反應更少， 可將給藥方法由每日一次連續給藥 7-10 天，改為每周給藥一次，明顯提高臨床使用的方便性。 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 19 諾思蘭德（諾思蘭德（430047） 4 多款臨床后期產品多款臨床后期產品顯著顯著增厚增厚公司公司投資價值投資價值 由于公司當前有三款核心產品處于臨床中后期，其他在研產品均處于臨床前階段，因此我們 考慮對公司進行核心產品估值法評估供公司價值，以下對 NL003、NL005 和 NL002 這三款產品 分別進