智慧芽：2023年WRN抑制劑藥物管線及專利調研報告（20頁）.pdf

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1、sfsg關于智慧芽關于智慧芽新藥情報庫新藥情報庫智慧芽新藥情報庫，以“聚焦生物醫藥前沿，洞察研發投資風向，跟蹤全球新藥進展”為宗旨，致力于打造醫藥行業一站式大數據服務平臺。憑借首創的“全球大數據AI實時挖掘+藥學專家團隊校驗”情報處理機制，新藥情報庫已建立全球范圍內的實時數據更新體系，覆蓋超過4.5萬+個靶點，7.3萬+種新藥，1.4萬+適應癥、36.2萬+個醫藥機構，82萬+個臨床試驗，6300萬+篇精選文獻以及1300萬+份藥物專利。新藥情報庫能夠滿足用戶在規劃新藥管線、設定公司戰略方向、尋找新藥研發機會、評估項目引進價值、選擇投資標的、追蹤競品策略、開發新客戶等方面的數據情報獲取需求。此

2、外，智慧芽新藥情報數據庫還將與智慧芽的Bio生物序列數據庫、Chemical化學結構數據庫等形成產品矩陣，致力于為生物醫藥行業全產業鏈提供全面、精準、實時且標準化的全生命周期數據服務。點擊此處試用點擊此處試用歡迎全世界朋友免費試用！點擊此處試用點擊此處試用點擊此處試用點擊此處試用前言第一章 靶點介紹1.1 WRN的蛋白結構域1.2 WRN的生物學功能1.3 WRN主要致病機制第二章 WRN抑制劑2.1 WRN 抑制劑全球研發概況2.2 WRN抑制劑藥物解析第三章 專利分析3.1 WRN專利全球分布特點3.2 核心專利分析總結參考資料Contentssfsg1智慧芽智慧芽|新藥情報庫新藥情報庫中

3、國大陸地區登錄入口：中國大陸地區登錄入口：前言前言WRN是一種與DNA修復、端粒維持、細胞周期檢查點響應等有關的解螺旋酶，參與包括DNA損傷修復、端粒維持、自噬、基因組維護等多種生物學過程，當其發生突變時，會引起染色體隱性遺傳性疾病Werner綜合征。隨著WRN可能是MSI惡性腫瘤的合成致死新靶點的發現，基于靶向MSI惡性腫瘤的WRN抑制劑的研究也引起了科研人員和藥物研發人員的興趣。綜上，在相關背景介紹的基礎上，重點對WRN藥物管線和專利布局進行統計分析，以呈現當前全球WRN藥物的總體研發概況和知識產權保護特點。免責聲明免責聲明：本報告的數據主要取自智慧芽新藥情報庫及本報告末尾附錄的參考文獻。

4、由于數據源泄露、統計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數據可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發的商業損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋報告意見反饋：sfsg2智慧芽智慧芽|新藥情報庫新藥情報庫中國大陸地區登錄入口：中國大陸地區登錄入口：第一章第一章 靶點介紹靶點介紹1.11.1WRNWRN的蛋白結構域的蛋白結構域DNA解旋酶(DNA helicase)是一類在DNA或RNA復制過程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開的生物酶。該類酶參與了DNA復制、修復、轉錄、重組以及端粒的維持等細胞代謝過程，在維持染色體的穩定性中具有重要的作用1。WRN（Werner syndrome RecQ-

5、likehelicase）是一種與DNA修復、端粒維持、細胞周期檢查點響應等有關的解螺旋酶。WRN位于染色體8p12，由34個外顯子組成。當其發生突變時，會引起染色體隱性遺傳性疾病Werner綜合征。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一，該家族蛋白還包括RECQ1、BLM、RECQ4和RECQ5等，與常染色體隱性遺傳病布魯姆綜合征等遺傳性疾病或早衰癥都關系密切。該蛋白有4個結構域，分別是位于N末端區域的35核酸外切酶結構域、ATPase結構域、與DNA結合的RQC(RecQC 端)結構 域和介導蛋白質相互作用的HRDC(解旋酶和核糖核酸酶DC端)結構域。其中，ATPase結構域和RQC結

6、構域是WRN發揮解旋酶功能的核心。另外，WRN是其家族成員中唯一擁有核酸外切酶結構域的RecQ蛋白，具有核酸外切酶活性。WRN解旋酶和核酸外切酶結構域既獨立又相互協同，以分解多種DNA底物，例如雙鏈DNA、D環、復制叉和氣泡結構、G-四鏈體、Holliday連接、DNA flaps 等2。圖1-1 人WRN結構31.21.2WRNWRN的的生物學功能生物學功能研究發現，WRN參與很多生物學過程，包括DNA損傷修復、端粒維持、自噬、基因組維護等4，其中WRN在DNA損傷修復中的作用及其機制的研究最為深入。常見的DNA損傷有堿基受到氧化、脫氨基、甲基化等化學修飾而發生改變導致的堿基替換、錯配、跨鏈

7、連接和DNA斷裂等。研究表明，WRN與pol、pol、APE1、PARP15等多個參與BER的蛋白在功能上具有相互作用。WRN解旋酶活性能夠刺激pol 介導的DNA鏈置換合成，WRN核酸外切酶和解旋酶活性則可以與pol 協同作用處理3錯配。在DNA雙鏈斷裂（double-strand break，DSB）修復中，WRN通過經典的非同源末端連接（canonicnon-homologousend-joining，c-NHEJ）修復和HRR發揮作用。c-NHEJ介導的DSB修復在細胞周期中占主導地位。KU70/80異二聚體和DNA-PK形成穩定的復合物，并啟動DSB修復；KU70/80異二聚體的直接

8、相互作用可刺激WRN的核酸外切酶活性，有助于處理DSB末端。當KU70/80缺陷時，DSB修復從c-NHEJ切換為替代型NHEJ（alternative NHEJ，alt-NHEJ）。在alt-NHEJ修復中，DSB末端被PARP和 MRE11 識 別，隨 后 MRE11/RAD50/NBS1(MRN)復合物和CtIP通過切除處理斷裂末端。值得注意的是，當WRN被招募到DSB時，它會抑制MRE11和CtIP的招募，并保 護 斷 裂 的 DNA 免 受 5 端 切 除，抑 制alt-NHEJ。HRR由MRN復合物通過MRE11的核酸內切酶和3-5核酸外切酶活性與CtIP啟動6。細胞周期蛋白依賴性

9、激酶1可磷酸化WRN的絲氨酸1133位點，調節DSB處的MRE11募集來切換HRR和NHEJ。WRN可與DNA復制解旋酶/核酸酶2發生相互作用，促進RPA依賴的DNA末端加工和切除。另外，BRCA1還直接與WRN相互作用并刺激WRN的解旋酶和核酸外切酶活性，促進DNA末端切除。R環（R-loop）是轉錄相關基因組不穩定性的主要來源。R環會破壞S期的復制叉進程，導致DNA復制叉的破壞、發生DSB或進入有絲分裂前的不完整復制。研究表明，WRN在限制R環相關基因組不穩定sfsg3智慧芽智慧芽|新藥情報庫新藥情報庫中國大陸地區登錄入口：中國大陸地區登錄入口：性中發揮了重要作用。ATR激酶是參與識別和穩

10、定停滯復制叉的主要激酶，WRN和ATR通路之間存在相互作用；在復制壓力下，ATR依賴的WRN磷酸化，充當CHK1激活的介質7，促進復制的恢復和防止在停滯的分叉處形成DSB。同時，WRN解旋酶活性對于保護DNA脆弱位點免于斷裂至關重要。圖1-2 WRN的生物學功能81.31.3WRNWRN主要致病機制主要致病機制微 衛 星 不 穩 定 性（microsatelliteinstability，MSI）是一種腫瘤細胞中由錯配修復受損或缺陷導致而出現新的微衛星等位基因的現象。MSI可以導致腫瘤細胞基因組進一步紊亂和突變，從而促進惡性腫瘤的發生發展，是公認的重要致癌途徑之一。近年來研究發現，MSI惡性腫

11、瘤的生長高度依賴WRN解旋酶，Lieb等9用RNA干擾技術對多種MSI-H細胞和MSS細胞同時進行WRN的基因沉默并檢測細胞凋亡。結果顯示，MSI-H細胞在WRN沉默后，細胞發生明顯的凋亡，而MSS細胞未觀察到細胞凋亡現象，這表明WRN是MSI惡性腫瘤的一個潛在合成致死靶點。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用與其他RECQL解旋酶無關，僅與WRN解旋酶活性相關。當WRN解旋酶活性喪失時，MSI的合成致死作用才被激活。以上結果表明WRN可能是MSI-H惡性腫瘤精準治療的有效靶點之一。圖1-3 WRN致病過程示意圖4第二章第二章 WWRNRN抑制劑抑制劑2.12.1 WRNWRN抑制劑全球研

12、發概況抑制劑全球研發概況2.1.12.1.1 WRNWRN抑制劑檢索結果抑制劑檢索結果在智慧芽新藥情報庫的“藥物檢索”板塊，選擇“WRN”為靶點進行檢索，結果顯示：截止2023年11月23日，共查詢到11條藥物結果。繼續選擇“調研維度”為“靶點”，可進入“WRN”基本信息介紹頁面，可以看到，11條藥物結果來自10個機構，覆蓋9個適應癥，開展1項臨床實驗，涉及990件專利。圖2-1 靶點“WRN”檢索過程及結果102 2.1.2.1.2 WRNWRN抑制劑研發階段抑制劑研發階段如圖2-2所示，目前關于WRN抑制劑的研究有限，仍處于早期開發階段。5種抑制劑處于藥物發現階段，占比為45.5%；4種抑

13、制劑處于臨床前階段，占比為37.4%；僅1種抑制劑處于臨床I期階段。5圖2-2 WRN抑制劑研發階段分布112 2.1.3.1.3 WRNWRN抑制劑研發機構抑制劑研發機構該領域全球研發進度靠前的機構為諾華（Novartis AG）、國家老齡化研究所（National Institute on Aging）、拜耳（Bayer AG）、IDEAYA等。諾華研發的HRO-761已經進入臨床I期階段，國家老齡化研究所目前有2項藥物處于臨床前階段，拜耳和IDEAYA各有1項藥物處于臨床前階段，其余研發機構藥物均處于藥物發現和非在研階段。圖2-3 WRN抑制劑研發機構分布122 2.1.4.1.4 WR

14、NWRN抑制劑適應癥分布抑制劑適應癥分布根據前述檢索結果，WRN抑制劑覆蓋9個適應癥，已開展1項臨床實驗。根據圖2-4的數據，目前WRN的適應癥重點集中于微衛星高度不穩定性結直腸癌、腫瘤、白血病、實體瘤等。圖2-4 WRN主要適應癥研發現狀2.22.2 WRNWRN抑制劑藥物解析抑制劑藥物解析為展現WRN抑制劑在上述適應癥中的應用情況，本小節首先匯總了全球WRN抑制劑的基本信息（表2-1），之后解析了HRO-761、NSC-19630、NSC-617145、SL-4。6表2-1 全球WRN抑制劑的基本信息匯總序號藥物藥物類型適應癥最高研發階段原研機構1HRO-761小分子化藥微衛星高度不穩定性

15、結直腸癌臨床1期NovartisPharmaceuticals Corp.2NSC-19630小分子化藥白血病臨床前National Institute onAging3NSC-617145小分子化藥腫瘤臨床前National Institute onAging4SL-4小分子化藥胃腸道腫瘤臨床前IDEAYA Biosciences,Inc.5WRN Inhibitor(VividionTherapeutics)小分子化藥腫瘤臨床前Vividion Therapeutics,Inc.6WRN Inhibitor(NimbusTherapeutics)小分子化藥實體瘤藥物發現Nimbus The

16、rapeuticsLLC7WRN Inhibitor(BeacticaTherapeutics)PROTACs微衛星高度不穩定性引起的癌癥藥物發現Beactica TherapeuticsAB8WRN Inhibitor(RoivantSciences)未知結直腸癌|微衛星不穩定性癌癥|胃癌藥物發現Roivant Sciences Ltd.9WRN Inhibitor(RyvuTherapeutics)小分子化藥實體瘤藥物發現Ryvu Therapeutics SA10WRN Inhibitor(XPoseTherapeutics)小分子化藥腫瘤藥物發現Xpose Therapeutics,I

17、nc.11WRN Inhibitor(SyrosPharmaceutical)未知腫瘤終止(在 藥物發現)SyrosPharmaceuticals,Inc.2.2.12.2.1 HRO-761HRO-761HRO-761是WRN抑制劑中研究進度最靠前的藥物，目前已進入到到臨床1期研究階段，研究機構為Novartis。研究將調查HRO-761作為單一藥物和與tislelizumab或irinotecan聯合使用的效果。研究將包括不同的治療方案，包括劑量遞增和劑量優化階段，以確定HRO761的推薦劑量。適應癥包括Turcot綜合征、微衛星高度不穩定性實體瘤和微衛星高度不穩定性結直腸癌。試驗藥包括H

18、RO-761、替雷利珠單抗和鹽酸伊立替康，靶點包括WRN、PD-1和TOP1。試驗將在日本、韓國和新加坡進行。其他相關試驗編號為CHRO761A12101、2022-502314-93-00 和 NCT05838768、JPRN-jRCT2031230088。2.2.22.2.2 N NSC-19630SC-19630NSC-19630是從美國國家癌癥研究所（NCI）化合物庫中篩選出來的13一種小分子化藥。NSC-19630是一種馬來酰亞胺類似物，體外抑制WRN解旋酶活性的IC5o為20 uM，3 uM的NSC-19630給藥2 d可發生依賴于WRN的增殖抑制，抑制95%的Hela細胞和80%

19、U2OS細胞增殖。NSC-19630可抑制細胞內WRN活性，從而導致DSB的積累、DNA合成抑制（細胞復制停滯在S期），最后發生細胞凋亡。同時，NSC-19630會增加腫 瘤 細 胞 對 G-四 鏈 體 結 合 化 合 物Telomestatin和PARP抑制劑的敏感性。Bou-Hanna等14研究發現，NSC-19630以caspase-9依賴型細胞凋亡途徑而非p53依賴型細胞調亡途徑在正常人上皮細胞和原代間充質細胞中誘導細胞凋亡，造成急性細胞毒性。7圖2-5 NSC-19630以WRN特異性的方式抑制細胞增殖，并損害細胞生長和DNA合成2.2.32.2.3 NSC-617145NSC-61

20、71452013 年，Aggarwal 等15基 于NSC-19630結構改造得到了一種選擇性WRN解旋酶抑制劑NSC-617145，其體外抑制WRN 解旋酶活性的IC50值為230 nM。NSC-617145以濃度依賴性方式抑制WRN解旋酶的ATP酶活性，但不抑制外切核酸酶活性，它對WRN的選擇性優于BLM、FANCJ、ChlR1、RecQ和UvrD解旋酶，在5 uM濃度下僅表現出7%的RECQ1抑制。NSC-617145通過形成DNA雙鏈斷裂（DSB）和以WRN解旋酶依賴性方式誘導細胞凋亡來抑制HeLa細胞的生長。NSC6-17145還與絲裂霉素C協同作用以抑制Fanconia貧血缺陷細胞

21、的生長以及誘導DSB和染色體異常，并通過干擾HRR的鏈間交聯誘導產生雙鏈DNA斷裂。圖2-6 NSC-617145化學結構2.2.42.2.4 SL-4SL-42020年6月，IDEAYA Biosciences和葛蘭素史克（GSK）宣布在“合成致死”領域建立戰略合作伙伴關系，共同研發WernerHelicase候選藥物。根據協議，GSK將領導Werner Helicase項目的臨床開發，并負責80%的研發成本，IDEAYA負責其中20%，預計研發項目將在三年內達到臨床開發階段。IDEAYA已經解析了Werner解旋酶項目的相關晶體結構，讓基于結構的藥物設計成為可能。8第三章第三章 專利分析專

22、利分析3.13.1 WRNWRN專利專利全球全球分布特點分布特點在智慧芽新藥情報庫“專利檢索板塊”“靶點”欄，選擇靶點“WRN”，檢索后共得到990組專利申請信息，在左欄“相關靶點”進一步篩選“WRN”后，得到628組專利申請信息?，F基于這些信息對全球WRN相關專利的申請/授權趨勢、國家/地區、申請人分布進行統計分析16。9圖3-1 檢索過程及結果3.1.13.1.1 申請申請/授權趨勢授權趨勢圖3-2展示了WRN近20年的專利申請/授權趨勢?？梢钥闯?，WRN專利申請最早出現于2003年，2017年之前專利申請量波動較大，但專利申請量維持在40件以下。2018年開始，WRN專利申請量逐年穩步增

23、加，并于2021年達到峰值。而專利授權量近20年呈現較大波動，沒有穩定趨勢，并于2012年達到峰值。圖3-2 WRN近20年專利申請/授權趨勢3 3.1.2.1.2 國家國家/地區分布地區分布圖3-3展示了WRN受理局專利申請分布?？梢钥闯?，美國是WRN專利的主要受理國，受理WRN專利數量為163件，遠高于其他受理局。其次是世界知識產權組織、中國，專利受理量分別為120件、89件。其余受理局受理的WRN專利均不足60項。結果表面，表明美國在該藥物研發領域具有較強的創新能力和技術實力。（注:受理局是指負責處理專利申請和授權的機構或組織。）10圖3-3 WRN受理局專利申請分布3 3.1.3.1.

24、3 重點申請人重點申請人3-4展示了WRN專利的重點申請人分布情況?？梢钥闯?，國外申請人中，排名前五位的依次為波士頓大學、達納法伯癌癥研究所有限公司、加利福尼亞大學、賓夕法尼亞大學和吉利德科學公司；國內申請人中，排名前五位的依次為深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司、復旦大學、上海博德基因開發有限公司、南京世和基因生物技術股份有限公司、四川大學華西第二醫院。國外申請人的專利布局數量明顯高于國內。圖3-4 WRN專利申請人分布情況3.23.2核心專利分析核心專利分析智慧芽新藥情報庫采用算法識別+專家二次審核的確認機制對前述過程篩選的WRN相關專利進行標引，以確定核心專利。具體方法為：基于專利文本（結構/

25、序列/藥物名稱等）、藥物研發信息（研發階段、適應癥等）和官方信息源（FDA、CDE、WHO等），利用算法挖掘專利-藥物關系和專利保護范圍，識別專利保護藥物；經藥學專家二次審核專利-保護藥物關系。經人工確認，共得到23組核心專利（圖3-5）。11圖3-5 人工確認的專利數據情況此外，針對WRN的11種抑制劑，共找到4組關聯專利。篩選過程為（以HRO-761為例）：在智慧芽新藥情報庫的“藥物檢索”板塊，選擇“WRN”為靶點進行檢索，進入11條藥物檢索結果頁面，之后選擇HRO-761進入詳情頁面，可以看到，該藥物關聯1組專利信息。如圖3-6所示。圖3-6 藥物關聯專利檢索步驟3.2.13.2.1 W

26、O2022249060A1WO2022249060A1專利WO2022249060A1，名稱為“用于治療與抑制werner綜合征recq解旋酶（WRN）相關的疾病的三唑并嘧啶類似物”，申請時間為2022年5月24日，申請人為“NOVARTIS AG”，專 利 法 律 狀 態 為“PCT國際公布”。該專利簡單同族專利6項，受理局分別為美國、世界知識產權組織國際局、澳大利亞、阿根廷、中國臺灣及烏拉圭。保護藥物為“HRO-761”。該專利權利要求共計67項，包括11項獨立權利要求。權1公開了用于治療與抑制維爾納綜合征RECQ解旋酶（WRN）相關的疾病的三唑并嘧啶類似物；權46公開了包含權1-權38的

27、化合物的藥物組合物；權54-權58分別對調節受試者中WRN活性的方法、抑制受試者中WRN的方法、治療受試者中可通過WRN抑制治療的病癥或疾病的方法、治療受試者癌癥的方法進行公開；權62對權1-權38的化合物用于治療癌癥的用途進行了公開；權65對權1-權38的化合物用作研究化學品及用途進行了公開；權66公開了權1-權38的化合物的制備工藝。該專利說明書合成測試了137個化合物，對化合物的合成過程進行了充分公開；對WRN解旋酶的體外酶活性測定、增殖測定等進行了測試，并對測試結果進行了公開。其中，化合物的體內功效證明在動物實驗中進行測試，測試化合物為58、42、96、57，化合物58的240 mg/

28、kg劑量的耐受性表現良好。12圖3-7 實施例58在裸鼠SW48移植瘤模型中的抗腫瘤效果和耐受性3.2.23.2.2 WO2002024692A8WO2002024692A8專利WO2002024692A8，名稱為“1-氮雜雙環2.2.2辛-3-酮衍生物和馬來酰亞胺衍生物及其在治療癌癥腫瘤中的應用”，申請時間為2001年9月19日，申請人為“Karolinska Institutet Innovations AB、BYKOVVLADIMIR、SELIVANOVAGALINA、WIMAN KLAS”，專利法律狀態為“PCT進入指定國（指定期滿）”。該專利簡單同族專利22項，受理局分別為歐洲專利局

29、、日本、世界知識產權組織國際局、澳大利亞、奧地利、加拿大、德國、丹麥及西班牙。保護藥物為“NSC19630”。該專利權利要求共計8項，包括5項獨立權利要求。權1公開了一種化合物的結構，權2對權1的化合物進行了細化；權3公開了另一種化合物，權4對權3的化合物進行了細化；權5公開了化合物的用途；權6公開了包含權1-4的化合物的組合物；權7公開了包含權1-4的化合物在制備用于治療癌癥腫瘤的藥物組合物中的用途；權8公開了用上述藥物治療癌癥的方法。該專利說明書中主要介紹了兩種能夠重新激活突變型p53蛋白的凋亡誘導功能的新化合物（物質F和S），其中，S包含2,2-雙（羥甲基）-1-氮雜雙環2,2,2辛-3

30、-酮（PRIMA-1）或所述結構的功能模擬物，物質F包含1-（丙氧基甲基）-馬來酰亞胺（MRA-1）或所述結構的功能模擬物；將該化合物用治療患有各種類型腫瘤的患者的藥物組合物，包括組合物的構成、給藥途徑；篩選能夠恢復突變型p53蛋白的生長抑制功能的化合物的方法；使用該化合物作為醫學治療的方法。并公開了生長抑制試驗、菌落形成測定、熒光素酶層、DNA結合測定、動物實驗等。13圖3-8 化合物PRIMA-1和MIRA-1的分子結構3.2.33.2.3 WO2011014825A2WO2011014825A2專利WO2011014825A2，名稱為“抗血管生成小分子和使用方法”，申請時間為2010年7

31、月30日，申請人為“ZUDAIREENRIQUE、APARICIO MARTA、CUTTITTAFRANK、美國政府”，專利法律狀態為“PCT進入指定國（指定期滿）”。該專利簡單同族專利17項，受理局分別為美國、歐洲專利局、日本、世界知識產權組織國際局、澳大利亞、加拿大。保護藥物為“NSC19630”。該專利權利要求共計29項，包括7項獨立權利要求。權1公開了用于治療血管生成依賴 性 疾 病 的 藥 物 組 合 物，其 中 包 含NSC19630；權6公開了用于抑制異常血管生成的藥物組合物，其中包含NSC19630；權10公開了用于抑制腫瘤組織生長的藥物組合物；權12公開了治療血管生成依賴性疾

32、病的方法；權18公開了抑制受試者異常血管生成的方法；權24公開了抑制受試者腫瘤的方法；權26公開了抑制受試者組織或目標區域中血管生成的方法。該專利說明書中通過結合基于細胞的高通量篩選（HTS）和化學信息學工具來鑒定抗血管生成的小分子，篩選得到了77種具有生物活性的化合物。實施例中描述了抗血管生成小分子的特征和初步表征；進行異種移植腫瘤中血管生成的體內抑制動物實驗；采用基于熒光的微管蛋白聚合測定法表征抗血管生成小分子的微管蛋白結合潛力；使用Invitrogen的激酶活性分析服務表征抗血管生成SM的RTK抑制活性，僅NSC19630和NSC48300顯示RTK抑制活性，并且僅對VEGFR2受體具有

33、抑制活性；抗血管生成SM對基因表達的影響。14圖3-9 用于識別本發明的新組抗血管生成SM的匯總工作流程3.2.43.2.4 WO2023062575A1WO2023062575A1專利WO2023062575A1，名稱為“作為WRN抑制劑的環狀乙烯基砜化合物”，申請時間 為2023年，申請人為“IDEAYABIOSCIENCES INC”，專利法律狀態為“PCT未進入指定國（指定期內）”，保護藥物為“SL-4”。該專利權利要求共計28項，包括7項獨立權利要求。權1、權2、權3均為獨立權利要求，分別公開了一種作為WRN抑制劑的環狀乙烯基砜化合物；權24公開了包含上述化合物的藥物組合物；權25公

34、開了可通過抑制WRN治療的癌癥的方法；權26公開了治療以MSI-H和/或dMMR為特征的癌癥的方法；權27公開了化合物、組合物的用途。該專利說明書合成測試了173種化合物，并公開了部分中間體或化合物的制備方法，對功能性WRN解旋活性進行了測定，使用四參數抑制模型產生pIC50、希爾斜率、最大抑制來確定化合物的效力，結果表明，化合物26、27、69、70、79、80、82、83、84、145、159、161表現出較為優秀的活性。15圖3-10 WO2023062575A1部分優秀活性化合物16總結總結綜上，即為WRN藥物管線及專利申請授權的總體概況。靶點方面，作為MSI惡性腫瘤的生長高度依賴的解

35、旋酶，WRN可能是MSI-H惡性腫瘤精準治療的有效靶點之一，對WRN的研究正在引起了科研人員和藥物研發人員的關注和投入。管線方面，目前已報道的WRN解旋酶抑制劑包括NSC19630、NSC617145等。目前研究發現的WRN解旋酶抑制劑并不多，且這些抑制劑大部分處于臨床前研究階段。專利方面，近年來各國對WRN的關注持續上升，美國在該藥物研發領域具有較強的創新能力和技術實力，美國IDEAYA和瑞士諾華公司的有相關抑制劑已取得良好的臨床前研究數據。17參考資料參考資料1.BEHAN F M,IORIO F,PICCO G,et al.Prioritization of cancer therape

36、utic targetsusing CRISPR-Cas9 screensJ.Nature,2019,568(7753):511-516.2.TIAN Y Y,WANG W M,LAUTRUP S,et al.WRN promotes bone development andgrowth by unwinding SHOX-G-quadruplexes via its helicase activity in WernerSyndromeJ.Nat Commun,2022,13(1):5456.3.Tadokoro T,Kulikowicz T,Dawut L,et al.DNA bindin

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