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1、 關于智慧芽生物醫藥 智慧芽生物醫藥作為行業的創新先鋒，精心構建了由Synapse新藥情報庫、Bio生物序列數據庫和Chemical化學結構數據庫三大核心產品組成的綜合數據服務平臺。這一平臺旨在為生物醫藥領域的全產業鏈條提供全面、精確、實時且遵循統一標準的全生命周期數據服務，以支持行業內的科研、開發、生產和商業決策。通過運用前沿的大數據和人工智能技術，結合生物醫藥領域專家的深入洞察和嚴格審核，智慧芽生物醫藥實現了對產業鏈數據的高效集成和精準處理。我們的生物醫藥產品系列已經建立了一個全球范圍內的實時數據更新機制，能夠從廣泛的網絡資源中提取關鍵的原始數據，確保為生物醫藥行業的各個環節提供全面、深入

2、的數據支持和解決方案。歡迎免費試用！2 目錄 前言 第一章 THR-靶點介紹 1.1 甲狀腺激素受體分布及功能 1.2 甲狀腺激素受體結構特征 第二章 THR-激動劑新藥研發管線 2.1 THR-激動劑全球研發概況 2.2 THR-激動劑藥物解析 第三章 THR-激動劑全球專利分析 3.1 THR-全球專利分布特點 3.2 THR-核心專利分析 階段小結 參考資料 3 前言 2024 年 3 月 14 日，THR-激動劑 Resmetirom(別名：瑞美替羅,MGL-3196,Resmetirom(USAN/INN),REZDIFFRA,VIA-3196)獲美國 FDA 批準上市，適應癥為NA

3、SH，打破了該領域近 40 年的藥物空白。NASH適應癥的新藥研發，是近年來行業重點關注的方向之一。奧貝膽酸曾是該領域最受關注的重點品種，但隨著其屢屢受挫，NASH適應癥的藥物開發也隨之增加消極態勢。Resmetirom的攻城成功，無疑為該領域的藥物研發打下一劑強心針，同時也書寫了新藥研發的重要一筆。當前，除Resmetirom獲批上市外，尚無NASH適應癥臨床研發進程相近的THR-激動劑，更多的是處于臨床II/I期的品種，其中，國內藥企在該領域的產品布局占比極高。本報告將從多角度對THR-激動劑藥物及相關專利特征進行匯總，以呈現當前全球且尤其是我國THR-激動劑的研發狀態。注：NASH現已更

4、名為MASH，為沿襲并承接以往文本內容，本報告仍以NASH進行描述。免責聲明 由于數據源泄露、統計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數據可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發的商業損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋： 4 第一章 THR-靶點介紹 1.1 甲狀腺激素受體分布及功能 甲狀腺激素（Thyroid Hormone，TH），是甘油三酯代謝中所必需的調節因子，包括T4（四碘甲狀腺素）及其活性形式T3（三碘甲狀腺原氨酸）。甲狀腺激素受體（Thyroid Hormone Receptor，THR）是連接和調節轉錄因子的核激素受體家族成員，這些轉錄因子調節基因表達主要通過T3。TH

5、R對應2種基因，分別編碼為THR-和THR-；其中，THR-主要在肝臟中表達，THR-主要在心肌細胞和成骨細胞中表達。信號通路方面，經典信號通路為T3通過THR與另一種核受體維甲酸X受體（Retinoid X Receptor，RXR）形成異源二聚體，并結合甲狀腺激素反應元件（Thyroidhormone Response Elements，TRE）及募集共激活因子，共遏制因子被釋放，從而調控轉錄。功能方面，TH刺激脂肪分解產生循環游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）及過量飲食攝入的碳水化合物通過“從頭脂肪生成”（DNL）轉化為的FFA，是肝臟脂質的主要來源。FFA可通過脂肪酸

6、轉運蛋白、肝脂肪酸結合蛋白和脂肪酸移位酶等轉運蛋白進入肝細胞。TH可通過與其特定的THR結合來調節許多參與脂肪生成的基因的表達，還可直接刺激乙酰輔酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、蘋果酸酶和甲狀腺激素敏感蛋白等幾個關鍵的脂肪生成基因轉錄誘導DNL。此外，TH還通過調節甾醇調節元件結合蛋白、肝X受體和碳水化合物反應元件結合蛋白等其他轉錄因子的表達和活性，間接控制肝臟DNL的轉錄調控。5 圖1-1 甲狀腺激素受體分布及肝細胞內通路特征（圖片源：doi.org/10.1016/j.metabol.2024.155835）1.2 甲狀腺激素受體結構特征 THR在結構上主要包括3個部分，N-末端區域（NTD）、

7、DNA結合區域（DBD）、配體結合區域（LBD）。N-末端區域：該區域組成了THR的轉錄激活區，分子遺傳學研究顯示該區域在基因調控過程中起重要作用。N-末端區域在發揮功能時需要TH的激活，屬于配體依賴。該區域的主要功能是在TH和THR結合時起調節作用。DNA結合區域：DNA結合區域主要由兩個鋅指結構組成，每一個鋅指結構包括四個高度保守的半胱氨酸殘基，進而形成包含大量螺旋的三級結構，與DNA序列發生特異反應。配體結合區域：該區域又被稱為E/F區，其中E區比較保守，負責THR和相關蛋白發生二聚化，并且該部位還負責結合TH等小分子配體，以及不同的共激活因子或者共抑制因子等，在細胞反應中賦予特異性和選

8、擇性。結構分析顯示THR的配體結合區域主要由12個-螺旋組 6 成，這些-螺旋進一步形成3層反平行螺旋結構，并進一步形成了楔形骨架。圖1-2 THR亞基（/）結構特征（圖片源：doi.org/10.1016/j.endmts.2023.100144）7 第二章 THR-激動劑新藥研發管線 2.1 THR-激動劑全球研發概況 通過查詢智慧芽-新藥情報庫，搜索靶點THR-，并進一步過濾多靶點藥物，可獲得25條藥物信息。其中，獲批上市品種1款（NASH適應癥），暫無III期臨床品種；II期臨床品種5款，I期臨床品種8款。獲批上市的品種為Resmetirom（瑞司美替羅，Madrigal Pharma

9、ceuticals）；臨床II期的品種有ASC41（歌禮制藥）、HSK31679（海思科醫藥）、ALG-055009（Aligos Therapeutics）、MB-07811（Viking Therapeutics/Ligand Pharmaceuticals）、TERN-501（Terns Pharmaceuticals）；臨床I期的品種有ABX-002（Autobahn Therapeutics）、ECC4703（上海誠益）、Kylo-0603（廈門甘寶利）、VK-0214（Viking Therapeutics）、CS060304（凱思凱迪）、HPG7233（雅創醫藥）、KH-629（

10、成都康弘）、RJ4287（南京奧利墨斯醫藥科技有限公司）。表2.1-1 全球THR-激動劑/NASH品種的機構/公司（不完全統計）藥物 在研適應癥 原研機構 最高階段 Resmetirom 非酒精性脂肪性肝炎 Madrigal Pharmaceuticals 批準上市 ALG-055009 代謝相關脂肪性肝病/高脂血癥/非酒精性脂肪性肝炎 Aligos Therapeutics 臨床2期 ASC41 非酒精性脂肪性肝炎/肥胖 歌禮制藥有限公司/甘萊制藥有限公司 臨床2期 HSK31679 非酒精性脂肪性肝炎/高膽固醇血癥/代謝相關脂肪性肝病/原發性高膽固醇血癥 海思科醫藥集團股份有限公司/西藏

11、海思科制藥有限公司 臨床2期 MB-07811 纖維化/非酒精性脂肪性肝炎/血脂障礙 Viking Therapeutics/Ligand Pharmaceuticals 臨床2期 TERN-501 非酒精性脂肪性肝炎/肥胖 Terns Pharmaceuticals 臨床2期 8 ABX-002 重度抑郁癥/腎上腺腦白質營養不良/多發性硬化癥 Autobahn Therapeutics 臨床1期 ECC4703 血脂障礙/非酒精性脂肪性肝炎 上海誠益生物科技有限公司 臨床1期 Kylo-0603 非酒精性脂肪性肝炎 廈門甘寶利生物醫藥有限公司 臨床1期 VK-0214 腎上腺腦白質營養不良

12、Viking Therapeutics 臨床1期 CS060304 非酒精性脂肪性肝炎 凱思凱迪（上海）醫藥科技有限公司 臨床1期 HPG7233 血脂障礙/非酒精性脂肪性肝炎 雅創醫藥技術（上海）有限公司/Hepagene Therapeutics 臨床1期 KH-629 非酒精性脂肪性肝炎 成都康弘藥業集團股份有限公司 臨床1期 RJ4287 非酒精性脂肪性肝炎 南京奧利墨斯醫藥科技有限公司 臨床I期（數據源于https:/ THR-激動劑排名靠前的適應癥（圖片源：https:/ 2.2 THR-激動劑藥物解析 2.2.1 全球上市品種 目前，美國FDA對于THR-激動劑在NASH領域批準

13、上市的品種，僅有Madrigal公司開發的Resmetirom，現對其重點信息進行介紹。2.2.1.1 Resmetirom Resmetirom（研發代號：MGL-3196），開發公司為美國Madrigal公司，是一種口服小分子肝臟靶向、選擇性甲狀腺激素受體-（THR-）激動劑，也是NASH治療領域中首個達到期臨床試驗主要終點的藥物。2023年4月18日，Resmetirom獲得FDA授予的突破性療法認定；2023年7月向FDA滾動提交新藥申請，用于治療伴肝纖維化的NASH成人患者；2024年3月14日，FDA批準Resmetirom用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的成人非肝硬化非酒精性脂肪性

14、肝炎患者。Resmetirom的推薦劑量關聯實際體重，體重100kg的患者，推薦劑量為每日一次口服80mg；體重100kg的患者，推薦劑量為100mg，每日口服一次。圖2.2.1-1 FDA批準Resmetirom&Resmetirom產品信息（圖片源：https:/www.fda.gov&）10 早期，一項為期36周的II期臨床試驗，與安慰劑相比，Resmetirom（80mg/d）改善了MAFLD患者的肝臟脂肪變性、肝酶、致動脈粥樣硬化脂質和炎癥、纖維化標志物，同時肝活檢也顯示患者病情有所好轉。另一項II期臨床試驗顯示，Resmetirom（80mg/d或100mg/d）顯著改善了MAFL

15、D患者的血脂、肝臟脂肪變性、肝臟僵硬度和-末端型膠原前肽水平，且耐受性良好，很少發生嚴重不良事件。2019年該品種于多個國家開展III期臨床，主推NASH。2023年上半年，該品種獲FDA突破性療法認定，2023年7月進行注冊申請，適應癥為“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化”，且被納入優先審評。在當時，由于奧貝膽酸的“落敗”，GLP-1、PPAR激動劑尚未進入到關鍵臨床，Resmetirom成為了當時最具潛力獲FDA批準的NASH品種。為了證明Resmetirom的臨床療效，Madrigal開展了4個III期。其中，MAESTRO-NASH試驗納入了1759例NASH患者，患者按1:1:1的比例隨

16、機分配，每天接受一次劑量為80mg或100mg的Resmetirom或安慰劑。第52周的主要終點是無纖維化惡化的NASH消退，以及NAFLD相關聯的纖維化改善；次要終點是第24周LDL膽固醇較基線變化的百分比。2023 年 11 月，Madrigal 公 開 了MAESTRO-NASH 部 分 試 驗 結果：給 藥 100mg Resmetirom，約70%患者存在30%的MRI-PDFF，而30%MRI-PDFF與NASH的緩解（96%的患者）和纖維化的改善（88%的患者）關聯度極高。該組MRI-PDFF總體中位降低率為52%。安全性和耐受性方面，主要為輕度和短暫性腹瀉以及輕度惡心。11 圖

17、2.2.1-2 MAESTRO-NASH主要終點分析（圖片源：https:/ 國內臨床II期品種 目前，在研的臨床II期品種共計5款，這里重點介紹國內藥企開發的2款品種，即歌禮制藥的ASC41和海思科的HSK31679。2.2.2.1 ASC41 開發公司為甘萊制藥有限公司（歌禮制藥旗下全資子公司）。據歌禮制藥官網介紹，ASC41為肝臟靶向THR-受體激動劑，ASC41具有以下特點：1）ASC41為肝臟靶向前體藥物，在肝臟內經CYP3A4代謝為有效活性成分ASC41-A；2）ASC41-A靶向肝內THR-受體，低劑量暴露于其他表達THR的器官，如甲狀腺、肌肉、大腦、脂肪；3）相較于MGL-31

18、96，ASC41對THR-受體結合親和力以及處理能力更強（6倍/22倍）；4）2種不同的NASH動物模型試驗中，ASC41顯示出與10倍劑量Resmetirom（MGL-3196）相同的NAS評分和肝纖維化改善。ASC41的臨床I期試驗數據如下：1）研究對象為65位低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大于110 mg/dL的具有非酒精性脂肪性肝病特征的受試者；2）在單劑量遞增的研究中，隨著給 12 藥劑量從1 mg到20 mg，ASC41的體內藥物暴露量（藥代動力學）呈線性關系，且在高達20 mg的劑量組中仍表現出良好的安全性和耐受性；3）在多劑量遞增的臨床研究中，經過14天每日口服一次ASC41

19、片劑治療后，給藥組受試者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指標相對安慰劑組表現出具有臨床意義和統計學顯著性的降低；4）在14天治療中，ASC41在所有劑量組中無3級或以上不良事件、嚴重不良事件或提前停藥事件發生；5）在14天每日口服一次ASC41片劑的研究中，隨著給藥劑量從1 mg到5 mg，ASC41片劑的體內藥物暴露量（藥代動力學）呈線性關系。圖2.2.2-1 歌禮官網公開的ASC41臨床I期試驗數據（圖片源：https:/ HSK31679 開發公司為海思科。據公司官網介紹（2023年3月），HSK31679片是海思科自主研發的一種高選擇性甲狀腺激素受體（THR-）激動

20、劑，該藥物已完成期臨床試驗，并正式開始在北京大學第一醫院和北京清華長庚醫院開展期臨床試驗，項目進展順利。該期臨床試驗主要目的為評估不同給藥劑量的HSK31679片相比安慰劑在高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者中降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和肝臟脂肪含量的有效性和安全性，計劃在全國25家研究中心開展，預計受試者數量約200例。13 圖2.2.2-2 HSK31679國內開展的臨床情況（圖片源：http:/）2.2.3 國內臨床I期品種 目前，在研的臨床I期品種共計約8款，其中我國藥企占比高達近6款，下面進行一一介紹。2.2.3.1 ECC4703 開發公司為上海誠益生物科技有限公司。

21、據官網介紹，ECC4703是基于誠益生物的內部藥物發現平臺研發的具有-選擇性、肝靶向性的THR完全激動劑。在臨床前研究中，ECC4703已證明相較部分激動劑MGL-3196的優效性，并且在NASH和血脂異常的動物模型中顯示出優異的療效。2022年8月，FDA批準該品種在美國開展臨床I期試驗，以評估ECC4703在健康受試者和低密度脂蛋白偏高受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。14 圖2.2.3-1 ECC4703國內開展的臨床信息（圖片源：http:/）2.2.3.2 Kylo-0603 開發公司為廈門甘寶利生物醫藥有限公司（赫吉亞生物全資子公司），是全球首款GalNAc偶聯小分子T

22、HR-激動劑。據公開信息顯示，Kylo-0603同時包含GalNAc結構以及類似甲狀腺激素T3藥效成分，既具有主動的高效的肝組織靶向性，又對THR-具有高的親和力和選擇性，因此Kylo-0603具有肝臟和THR-受體二重靶向性特點。Kylo-0603能夠有效降低高脂飲食小鼠血清的膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、肝功能ALT/AST指標等，同時可提升甲狀腺激素的水平，改善甲狀腺功能減退病癥。另，Kylo-0603利用肝靶向性將甲狀腺素類似化合物導入肝臟，進而消除或減少類甲狀腺激素的副作用，而對心臟、肌肉、骨密度基本無影響。再，Kylo-0603是一種優勢明確的肝靶向選擇性THR-激動劑，表現出優

23、異的藥代動力學和安全性等特性，在調節異常脂質代謝的同時，改善肝組織NASH病癥同時，可以使肝纖維化無惡化，并逆轉模型類似甲狀腺功能減退。15 圖2.2.3-2 Kylo-0603國內開展的臨床情況（圖片源：http:/）2.2.3.3 CS060304 開發公司為凱思凱迪。2024年2月官網公開信息，公司開發的具有獨立自主知識產權的1類新藥CS060304的臨床試驗申請獲得美國FDA默示許可。CS060304是凱思凱迪公司開發的新型THR-激動劑，高度特異性富集于肝組織。對標Resmetirom，CS060304呈現出積極突出的臨床前數據，尤其在NASH小鼠模型中可明顯改善NAS評分和纖維化，

24、具有起效劑量低、藥效顯著且耐受性良好的特點。16 圖2.2.3-3 CS060304獲批美國臨床默示許可信息（圖片源：http:/ HPG7233 開發公司為雅創醫藥技術有限公司。據公開信息顯示，HPG7233是一款新型肝靶向的高選擇性小分子THR-激動劑，前期臨床前研究顯示，HPG7233在體內外試驗中表現出突出的活性以及高選擇性，在動物體內肝血比較大，有著顯著的肝靶向特性；在藥效模型中，展示了其優異的降低肝臟脂肪及血脂水平的能力，同時NAS出現顯著性降低。在2023年歐洲肝臟研究協會年會（EASL 2023）上，公司以海報形式展示了非酒精性脂肪性肝炎管線上兩個項目的臨床前和臨床研究最新進展

25、。2023年9月，該品種獲美國FDA批準開展臨床。17 圖2.2.3-4 雅創醫藥研發管線（圖片源：http:/ KH-629 開發公司為康弘藥業。據公開信息介紹，2023年11月成都康弘藥業集團股份有限公司收到FDA通知同意KH629開展新藥臨床試驗。KH629是康弘藥業自主研發的THR-選擇性激動劑，劑型為口服固體制劑片劑。前期已完成的研究結果顯示KH629片安全性較好，具有良好的治療非酒精性脂肪性肝炎作用，預期臨床應用前景較好。18 圖2.2.3-5 FDA通知同意KH629開展新藥臨床試驗（圖片源：http:/ RJ4287 開發公司為南京奧利墨斯醫藥科技有限公司（瑞捷醫藥控股子公司）

26、。據官網公開信息介紹，RJ4287片是南京奧利墨斯醫藥科技有限公司自主研發的靶向治療NASH的THR-選擇性激動劑，屬于化學藥品1類，療效顯著、安全且具有自主知識產權。在體外酶水平和細胞水平試驗中，RJ4287對THR具有良好的激動作用和選擇性，在小鼠NASH模型中，RJ4287可劑量依賴地改善NASH和纖維化，并且毒副作用低，具有良好的成藥前景。2023年3月，NMPA正式批準瑞捷醫藥控股子公司南京奧利墨斯醫藥科技有限公司自主研發的RJ4287項目開展I期臨床研究，用于治療非酒精性脂肪性肝炎。同時，計劃申報美國食品藥品監督管理局（FDA）的臨床試驗申請。圖2.2.3-6 瑞捷醫藥研發管線（圖

27、片源：http:/ 第三章 THR-激動劑全球專利分析 3.1 THR-全球專利分布特點 搜索智慧芽新藥情報庫-專利檢索板塊：1）靶點選擇“THR-”，檢索后共得到1778組專利申請信息（2024.04）；2）在左側欄“相關靶點”進一步篩選“THR-”后，得到1733組專利申請信息；現基于這些信息對全球THR-相關專利的申請/授權趨勢、國家/地區、申請人分布等內容進行統計分析。3.1.1 專利申請/授權特點 近20年，全球對于THR-靶點相關的專利申請工作總體走高，2004年申請數量已80件，后略下降，至2011年出現低谷，申請數量僅為21件，后逐漸回升，2020-2021兩年的申請數量均13

28、0件/年。2023年申請專利數量，由于時間的原因，數據還不能真實體現，故不在此統計分析。圖3.1.1-1 THR-近20年專利申請/授權趨勢（圖片源：https:/ 3.1.2 申請人特點 美國地區，百時美施貴寶公司申請的專利數量最多，高達231件，遙遙領先，后依次為Terns Pharmaceuticals、默克公司、瑪德瑞高製藥公司、利亙制藥公司、Aligos Therapeutics等。中國地區，浙江東陽光健康藥業有限公司申請數量靠前，總計15件，后依次為博奧生物集團有限公司、成都康弘藥業集團股份有限公司、甘萊制藥有限公司、蘇州科睿思制藥有限公司等。PS：以總公司進行聚合統計。圖3.1.

29、2-1 THR-專利申請人分布情況（圖片源：https:/ THR-核心專利分析 智慧芽新藥情報庫采用算法識別+專家二次審核的確認機制對前述過程篩選的THR-相關專利進行標引，以確定核心專利。具體方法為：基于專利文本（結構/序列/藥物名稱等）、藥物研發信息（研發階段、適應癥等）和官方信息源（FDA、CDE、WHO等），利用算法挖掘專利-藥物關系和專利保護范圍，識別專利保護藥物；經藥學專家二次審核專利-保護藥物關系。以靶點THR-為例，經人工確認，共得到65組核心專利。具體如下圖所示。21 圖3.2-1 THR-人工確認的專利數據情況（圖片源：https:/ Madrigal Pharmaceu

30、ticals 3.2.1.1 CN101228135B 如 上，通 過 查 詢 智 慧 芽 新 藥 情 報 庫，藥 物 Resmetirom 最 早 的 一 件 專 利 為CN101228135B，專利名稱為“作為甲狀腺激素受體激動劑的噠嗪酮衍生物”，申請日為 22 2006-07-11，首次公開日為 2008-07-23，授權日為 2011-08-31。摘要為“本發明提供式（I）化合物及其藥用鹽，其中取代基如說明書中所公開。這些化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療疾病如肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥和糖尿病以及其它相關的病癥和疾病，還可用于其它疾病如 NASH、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀

31、腺功能減退、甲狀腺癌和相關的其它病癥和疾病”。本專利為化合物專利。權利要求共計 29 項，權 1 要求的馬庫士通式公開了噠嗪酮-苯環結構，在 R 基團的描述中也體現了三氮六元環脲結構，權 15 要求保護的結構公開了異丙基結構，權 16 要求保護的結構進一步公開了二氯苯基結構，權 20 要求保護的即為重點化合物，權 21 又細化保護數十個化合物。圖3.2.1-1 專利CN101228135B重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 試驗”、“TR/RXR/GRIP 共活化劑肽補充試驗”、23 “TR/RXR/GRIP 共活化劑肽補充試驗”。圖3.2.1-2 說明書中化合物31的制備

32、方法（圖片源：專利 CN101228135B 文本內容）3.2.1.2 CN105008335B 專利名稱為“合成甲狀腺激素類似物及其多形體的方法”，申請日為2013-09-17，公開時間為2015-10-28，授權日2018-12-21，預估到期日為2033-09-17。摘要為“本發明公開了合成作為甲狀腺激素類似物及其前藥的噠嗪酮化合物的方法。根據本發明的優選的方法允許大規模制備具有高純度的噠嗪酮化合物。在一些實施方式中，根據本發明的優選的方法還允許以高于之前用于制備這些化合物的方法的產率制備噠嗪酮化合物。本發明還公開了噠嗪酮化合物的形態。本發明進一步公開了用于治療具有至少一種TRP突變的主

33、體中抗甲狀腺激素的方法”。權利要求共計23項，權1保護的馬庫士通式集中于兩類結構，權2-權17主要對合成方法進行了保護，權18、權21對結構進行了相對具體的限定，權22將范圍限定到10個化合物，權23最終保護1個化合物。24 圖3.2.1-3 專利CN105008335B重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 說明書中化合物A的制備方法 25 （圖片源：專利CN105008335B文本內容）3.2.1.3 CN112638904A 專利名稱為“2-（3,5-二氯-4-（5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4

34、-三嗪-6-腈的固體形式”，申請日為2019-07-02，公開時間為2021-04-09，目前處于實質審查階段。摘要為“本發明涉及2-（3,5-二氯-4-（5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈的晶型、共晶體、鹽和無定形固體分散體”。權利要求共計98項，權1要求保護目標結構的“鹽”，后續權利要求圍繞“鹽”進行了大量的逐層描述；其中，包括鹽的種類、粉末衍射數據、熔點信息、純度信息等；再后，對目標化合物及其鹽的固體分散體進行了描述和權利要求；權92及其后續權利要求對保護的結晶鹽、晶型、共晶體、無定型固體分散體進行

35、了相關受試者的內容補充；權98的描述為“根據權利要求75-97中任一項所述的方法，其特征在于，所述受試者是人類”。圖3.2.1-5 專利CN112638904A重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 26 準確性公開。但，該專利能否獲得授權，值得關注。圖3.2.1-6 說明書中溶解度的公開信息（圖片源：專利CN112638904A文本內容）3.2.2 Viking Therapeutics 3.2.2.1 CN110200978B 專利名稱為“甲狀腺-激動劑的應用”，申請日為2017-04-24，公開時間為2019-09-06，授權日為2023-10-31。摘要為“本發明公開了

36、甲狀腺-激動劑的應用，具體公開了一種用于治療X-連鎖腎上腺腦白質營養不良的方法，所述方法包括向受試者施用具有本專利結構的化合物，或所述化合物的鹽、酯或前體藥物”。該專利為化合物專利。權利要求共計5項，權1非常清楚的公開要保護的結構特征，權4要求保護使用劑量，權5要求保護使用方法。27 圖3.2.2-1 專利CN110200978B重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 說明書中重點結構信息公開（圖片源：專利CN110200978B文本內容）28 3.2.3 Terns Pharmaceuticals 3.2.3.1 CN117120051A 專利名稱為“甲狀腺激素受體激動劑化合

37、物”，申請日為2022-03-02，公開時間為2023-11-24，當前處于實質審查階段。摘要為“本文提供了化合物，優選地甲狀腺激素受體（THR）激動劑化合物、其組合物和其制備方法，以及激動THR的方法以及用于治療通過激活THR而改善的病癥的方法”。該專利為化合物專利。權利要求共計25項，權1公開了馬庫士通式，是具有苯并含N五元環結構，較不同于當前現有技術特點，結構上進行了相對較大的優化，權25確認適應癥為NASH。圖3.2.3-1 專利CN117120051A重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 圖3.2.3-2 說明書中重點結構信息公開舉例（圖片源：專利CN1171200

38、51A文本內容）3.2.4 甘萊制藥有限公司 3.2.4.1 CN114315902A 專利名稱為“一種甲狀腺激素受體激動劑的晶體及其制備方法和用途”，申請日為2020-09-30，公開時間為2022-04-12，目前處于實質審查階段。摘要為“本發明提供了一種甲狀腺激素受體激動劑的晶體及其制備方法和用途。該晶體基本上無引濕性，且具有較小的晶體粒度、較大的藥物比表面積，可提高藥物的溶出速率，有利于藥物的吸收，提高生物利用度”。該專利為晶型專利。權利要求共計10項，權1公開了重點結構及其要保護的粉末特征，權3要求保護熱分析特征，權4-權8要求保護制備方法。30 圖3.2.4-1 專利CN11431

39、5902A重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 說明書中重點結構信息公開（圖片源：專利CN114315902A文本內容）3.2.5 凱思凱迪（上海）醫藥科技有限公司 3.2.5.1 CN116063296A 31 專利名稱為“一種作為甲狀腺激素受體激動劑的化合物及其用途”，申請日為 2021-11-02，公開時間為 2023-05-05，當前處于實質審查階段。摘要為“本發明涉及一種作為甲狀腺激素受體激動劑的化合物及其用途，進一步涉及式（1）所示的化合物或其藥學上可接受的形式、包含其的藥物組合物、及其制備方法。本發明所述的化合物或藥物組合物可以用于制備預防、治療或減輕由甲狀腺激

40、素受體調節的疾病的藥物”。該專利為化合物專利。權利要求共計12項，權1要保護的馬庫士通式結構明確，共3個部分，主結構確定，重點為噠嗪酮相鄰的并環的范圍保護；權6重點要求保護兩種并環結構，分別為六元并環和五元并環；權7要求保護具體的化合物數量共計20個，為重點結構。圖3.2.5-1 專利CN116063296A重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據庫https:/ 圖3.2.5-2 說明書中重點結構藥理數據（圖片源：專利CN116063296A文本內容）3.2.6 成都康弘藥業集團股份有限公司 3.2.6.1 WO2021244582A1 專利名稱為“新型甲狀腺激素受體激動劑”，申請日為2021

41、-02-09，公開時間為2021-12-09。摘要為“本申請提供一種活性、選擇性或安全性更好的式（I）所示的新型甲狀腺激素受體激動劑及其用于預防或治療受體激動劑作用有關的疾病的用途，所述疾病包括例如肥胖、高血脂、高膽固醇血癥、糖尿病、肝臟疾?。ㄖ靖?、NASH、NAFLD等）、心血管疾?。▌用}粥樣硬化等）、甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退、甲狀腺癌等）等”。本專利為化合物專利。權利要求共計15項，權1-權3要求保護的馬庫士通式逐漸過度到結構主體確認的結構即對中間的苯環進行并聯，權13要求保護具體結構42個。33 圖3.2.5-1 專利WO2021244582A1重要時間點分布（圖片源：智慧芽專利數據

42、庫https:/ 說明書中部分化合物重點結構（圖片源：專利WO2021244582A1文本內容）34 階段小結 NASH領域的新藥研發，曾主要集中于靶點FXR、GLP-1、PPAR、以及本報告THR-，各大研發公司也是基于自身的理解押寶于各大品種，幸運的是，THR-激動劑后來居上，贏得NASH適應癥的頭籌。研發進程來看，首個獲批上市的THR-激動劑Resmetirom獲得了極大的市場空間，靶點所在賽道目前尚無臨床高階競品，開發公司可更好的利用這段時間進行合理的商業布局。但，除本靶點所在賽道外，仍需注意其他靶點所在賽道的研發進程，如PPAR。研發產品所配備的知識產權方面，總體而言，開發的藥物結構

43、還是可以梳理出明顯的幾大類別，對現有上市藥物Resmetirom的產品優化空間較大，存在突破上市藥物并形成better的可能。當然，除客觀的研發成功/失敗率外，快速推進項目將成為國內THR-激動劑能否獲得商業成功的重要因素。35 參考資料 1.智慧芽-新藥情報庫.2.智慧芽-專利數據庫 3.Metabolism 154（2024）155835.doi.org/10.1016/j.metabol.2024.155835 4.Clinical Medication Journal.2023.Doi：10.3969/j.issn.1672-3384.2023.09.005 5.甲狀腺激素受體調節劑的

44、計算機輔助研究D 6.Endocrine and Metabolic Science 13（2023）.doi.org/10.1016/j.endmts.2023.100144 7.J Prac Hepatol,January.2023.Vol.26 No.1.145 8.https:/ 10.https:/ 11.https:/ 12.臨床薈萃2023年4月20日第38卷第4期.Linical Focus，2023.13.https:/ 14.http:/ 15.http:/ 17.http:/ 18.http:/ 19.http:/ 20.http:/ 關于智慧芽 智慧芽是一家科技創新信息服務商，以機器學習、計算機視覺、自然語言處理（NLP）等人工智能技術和大數據加工廠2.0的卓越能力為基礎，致力于為全球科技公司、高校和科研機構、金融機構等提供大數據情報服務。截至目前，智慧芽已經服務全球50多個國家超12000家客戶，涵蓋了高校和科研院所、生物醫藥、材料、能源、智能制造、通信電子、能源汽車、半導體等50多個高科技行業。國內客戶包括清華大學、北京大學、中科院、中國石化、海爾、美的、小米、寧德時代、小鵬汽車、大疆、藥明康德、商湯科技、華大等;國際客戶包括麻省理工學院、牛津大學、陶氏化學、戴森、Spotify等。