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1、 2018-09-20 醫藥 健康 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 單抗生物類似藥深度報告 核心提示 賈雅希 010-8518 8170-8606 單抗生物類似藥是我國新興行業，具有市場空間大，行業門檻高，營業利潤高，先發公司成長快等特點，適合投資龍頭企業。 生物類似藥作為“仿制藥”的一種，正在我國面臨雙重價格風險。但是受益于低生產成本及高銷售費用的獨特利潤結構，我國藥企的在降價風險面前的利潤緩沖能力很強。另外，我國藥企的研發成本顯著低于跨國藥企，大大減少了無形資產賬面價值，具有周轉率高的“中國特色”優勢。 報告

2、摘要 單抗生物類似藥研發進入門檻高 生物類似物是生物藥的仿制藥，發展至今不過十余年，在全球范圍內均處在成長階段。生物類似藥研發門檻高，其研發時間及研發費用均顯著高于化學仿制藥。因此，即使生物藥的專利保護到期后仍然僅有少數幾家公司可以進行類似藥的生產。 單抗生物類似藥市場空間大 單抗藥價格昂貴，其仿制藥可以大大減輕患者負擔，提高藥物可及性，是我國藥監政策的鼓勵重點之一。隨著我國仿制藥品質的整體提升，單抗生物類似藥面臨的市場環境已經與以往大不相同。在現有背景下，醫患對仿制藥的認可已經逐漸成熟，只要生物類似藥的能夠實現高品質仿制，就能夠實現放量銷售。 我國醫藥市場正面臨價格下降大變局 我國原研藥藥品

3、價格顯著低于美國等規范市場，因此錨定原研藥價格的仿制藥/類似藥價格在我國也面臨較嚴峻的低天花板限制。同時，隨著我國藥品市場的逐漸規范，仿制藥/類似藥的差異化競爭逐漸轉變為同質化競爭，價格競爭愈發激烈。低天花板、價格競爭是我國仿制藥/類似藥企業面臨的兩大價格風險。 我國藥企存在“中國特色”優勢 生物類似藥利潤率顯著高于其他制藥企業，雖然我國市場環境特殊，但是面對價格風險，我國藥企的利潤緩沖能力很強，主要受益于低生產成本及高銷售費用的獨特利潤結構。另外，我國藥企的研發成本顯著低于跨國藥企，大大減少了無形資產賬面價值，具有周轉率高的“中國特色”優勢。 快評 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海

4、）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 1 目錄 生物類似藥是生物藥的“仿制藥” . 5 生物類似藥的本質是“仿制藥” . 5 規范市場對生物類似藥的管理及應用十分謹慎 . 5 生物類似藥的研發 . 7 生物類似藥結構復雜仿制困難 . 7 生物類似藥研發成本高 . 7 生物類似藥的研發自我復制性強 . 9 我國生物類似藥研發火熱 . 10 我國企業可以自主選擇“創新藥”或者“類似藥” . 12 生物類似藥的生產是核心競爭力 . 15 生產工藝是主要的技術門檻 . 15 生物類似藥全球市場仍處發展早期 . 18 生物類似藥獲批品種逐漸

5、增加 . 18 生物類似藥對原研藥的替代較慢 . 19 明星生物類似藥公司韓國Celltrion . 20 我國單抗生物類似藥的市場空間大 . 23 單抗藥物現有市場較小，仍存在很大發展空間 . 23 單抗藥物臨床接受度很高，放量主要受限于昂貴的價格 . 24 仿制藥對原研藥的現有市場有明顯的替代作用 . 25 原研藥降價最主要是因為醫保政策 . 26 仿制藥搶占市場份額并不需要顯著低價 . 28 中國市場大變局雙重價格風險 . 30 與國際規范市場相比，中國原研藥定價較低帶來了低天花板風險 . 30 仿制藥/類似藥同質化競爭加劇帶來的降價風險 . 31 中國仿制藥品質整體提升是同質化競爭的基

6、礎 . 31 同質化競爭帶來的價格下降已初現端倪 . 33 生物類似藥利潤水平高 . 35 韓國Celltrion公司營業利潤顯著高于同行 . 35 我國藥企利潤率有“中國特色” . 37 生物類似藥周轉率低，但“中國特色”有優勢 . 44 低周轉率是生物類似藥行業特征 . 44 商譽及無形資產： “中國特色”低研發成本可大幅提升無形資產周轉率 . 46 固定資產：我國藥企沒有比較優勢，很難進行周轉率提升 . 50 應收賬款及票據：我國公司與跨國藥企相比不具備優勢 . 54 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Cai

7、xin Insight Group 2 圖表目錄 圖表 1：我國和國際上主要國家生物類似物指導原則的主要內容及差異（1） . 5 圖表 2：我國和國際上主要國家生物類似物指導原則的主要內容及差異（2） . 5 圖表 3：化學小分子與生物大分子 . 7 圖表 4：化學防制藥與生物類似藥的技術評價標準 . 7 圖表 5：化學防制藥與生物類似藥 . 8 圖表 6：全球英夫利昔單抗生物類似藥獲批及在研產品 . 8 圖表 7：公司持有的歐洲EMA生物類似藥批文數量* . 9 圖表 8：Celltrion公司臨床試驗項目及產品獲批情況 . 10 圖表 9：Samsung Bioepis公司臨床試驗項目及產

8、品獲批情況 . 10 圖表 10：2009年至今治療用生物制品申請臨床數量 . 11 圖表 11：2009年至今治療用生物制品申請臨床注冊分類分布 . 11 圖表 12：已經進入III期臨床試驗的單抗類生物類似藥研發進展 . 11 圖表 13：HER2靶點生物創新藥與生物類似藥臨床申報記錄 . 13 圖表 14：HER2靶點生物創新藥與生物類似藥臨床試驗設計差異 . 14 圖表 15：生物藥合成主要步驟 . 15 圖表 16：不同生產效率下的成本分布 . 15 圖表 17：生物藥生產流程及所需時間 . 15 圖表 18：全球生物反應器平均生產效率及預測 . 16 圖表 19：全球39家生物藥生

9、產企業生產效率分布 . 16 圖表 20：部分國內外生物藥生產企業產能分布 . 16 圖表 21：2012年全球生物反應器產能生產企業、CMO分布 . 17 圖表 22：2015年全球生物反應器產能公司分布 . 17 圖表 23：我國部分生物藥生產企業產能 . 17 圖表 24： 歐洲EMA、美國FDA已經批準上市的生物類似藥. 18 圖表 25：美國粒細胞集落刺激因子月度銷售金額 . 19 圖表 26：美國阿托伐他汀月度銷售金額 . 19 圖表 27：Celltrion生物類似藥Remsima的歐洲市場份額 . 20 圖表 28：2015年6月Remsima市場份額 . 20 圖表 29：2

10、017年4季度Truxima市場份額 . 20 圖表 30：Celltrion公司營業收入地區構成 . 21 圖表 31：Celltrion公司營業收入產品構成 . 21 圖表 32：Celltrion公司股價漲幅及公司大事 . 21 圖表 33：Celltrion公司股價漲幅及公司大事 . 22 圖表 34：Celltrion公司PE走勢 . 22 圖表 35： 單抗藥物中，抗腫瘤單抗藥銷售金額所占比例 . 23 圖表 36： 抗腫瘤藥物中，抗腫瘤單抗藥銷售金額所占比例 . 23 圖表 37： 利妥昔單抗患者使用比例計算 . 24 圖表 38： 單抗藥品談判降價與非談判降價品種價格變化對比

11、. 24 圖表 39：談判降價單抗藥平均價格（以2012Q1為100進行標準化） . 25 圖表 40：未談判降價單抗藥平均價格（以2012Q1為100進行標準化） . 25 圖表 41：談判降價單抗藥季度銷售數量 . 25 圖表 42：未談判降價單抗藥季度銷售數量 . 25 圖表 43：談判降價單抗藥季度銷售金額 . 25 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 3 圖表 44：未談判降價單抗藥季度銷售金額 . 25 圖表 45： 格列衛占伊馬替尼單季度銷售金額比例及格列衛銷售

12、金額同比 . 26 圖表 46： 吉非替尼季度平均銷售價格 . 27 圖表 47： 達沙替尼季度平均銷售價格 . 27 圖表 48： 伊馬替尼季度平均銷售價格 . 27 圖表 49：一致性評價289目錄藥品2017年銷售金額及原研藥市場份額 . 28 圖表 50：伊馬替尼單季度銷售數量構成 . 29 圖表 51：吉非替尼單季度銷售數量構成 . 29 圖表 52：伊馬替尼*最新中標價 . 29 圖表 53：吉非替尼*最新中標價 . 29 圖表 54：三款替尼藥物美國原研藥價格與中國原研藥價格 . 30 圖表 55：美國與中國的原研藥、仿制藥價格分布區間* . 30 圖表 56：美國環磷酰胺價格

13、. 31 圖表 57：美國氯吡格雷價格 . 31 圖表 58：2017年美國環磷酰胺銷售金額格局 . 31 圖表 59：2017年美國氯吡格雷銷售金額格局 . 31 圖表 60：中國氯吡格雷最新中標價 . 31 圖表 61： 納入優先審評受理號數量及其中仿制藥受理號數量 . 32 圖表 62：長效刺激因子中標價 . 33 圖表 63：甲磺酸伊馬替尼片中標價 . 34 圖表 64：部分藥品生產企業*20132017年平均營業利潤率 . 35 圖表 65：CTI與CTHC的戰略合作關系 . 36 圖表 66：CTI、CTHC的產品價格與利潤結構 . 36 圖表 67：部分藥品生產企業的營業收入構成

14、 . 37 圖表 68：國內外部分藥企20132017年平均銷售毛利率、銷售凈利率* . 37 圖表 69：?？颂婺崤c康柏西普談判降價情況 . 38 圖表 70：?？颂婺釂渭径绕骄N售價格 . 38 圖表 71：康柏西普單季度平均銷售價格 . 38 圖表 72：貝達藥業?？颂婺崾杖?、毛利潤、毛利率 . 38 圖表 73：康弘藥業生物制品收入、毛利潤、毛利率 . 38 圖表 74：貝達藥業?？颂婺嵘a量、銷售量、庫存量 . 39 圖表 75：貝達藥業生產成本占營業收入比例 . 39 圖表 76：Celltrion公司20152017年三年平均生產成本構成 . 40 圖表 77：Celltrion

15、公司員工支出占營業收入比例 . 40 圖表 78：諾和諾德公司COGS、生產員工支出*占營業收入比例 . 40 圖表 79：部分我國藥品生產企業*20152017年三年平均生產成本構成 . 41 圖表 80：國內外部分藥企20152017年三年平均COGS、生產員工支出占營業收入比例. 41 圖表 81：國內外部分藥企20132017年五年平均費用*占營業收入比例*. 42 圖表 82：國內部分藥企20152017年三年平均費用*構成占營業收入比例 . 43 圖表 83：國外部分藥企20132017年五年平均費用*構成占營業收入比例 . 43 圖表 84：國內外部分藥企20132017年五年平

16、均ROE* . 44 圖表 85：國內外部分藥企20132017年五年平均銷售利潤率* . 44 圖表 86：國內外部分藥企20132017年五年平均總資產周轉率* . 45 圖表 87：國內外部分藥企20132017年五年平均權益乘數* . 45 圖表 88：Celltrion公司ROE . 45 圖表 89：Celltrion公司銷售利潤率 . 45 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 4 圖表 90：Celltrion公司總資產周轉率 . 46 圖表 91：Celltr

17、ion公司權益乘數 . 46 圖表 92：Celltrion公司總資產構成 . 46 圖表 93：國內外部分藥企20132017年5年平均商譽及無形資產占總資產比例* . 47 圖表 94：國內外部分藥企20132017年5年平均商譽及無形資產周轉率* . 47 圖表 95：Celltrion公司商譽及無形資產占總資產比例 . 47 圖表 96：Celltrion公司商譽及無形資產周轉率 . 47 圖表 97：生物類似藥Celltrion公司2017年期末無形資產構成* . 48 圖表 98：仿制藥Mylan公司2017年期末無形資產構成* . 48 圖表 99：創新藥Novo Nordisk

18、公司2017年期末無形資產構成* . 48 圖表 100：恒瑞醫藥2017年期末無形資產構成 . 48 圖表 101：創新藥Abbvie公司2017年期末無形資產構成* . 49 圖表 102：貝達藥業2017年期末無形資產構成 . 49 圖表 103：美國FDA批準藥物平均研發投入 . 49 圖表 104：凱萊英臨床項目平均收入 . 49 圖表 105：一次性使用設備與不銹鋼設備特點對比 . 50 圖表 106：國外幾種主要供應商生產的一次性生物反應器 . 50 圖表 107：國內外部分藥企20132017年5年平均固定資產占總資產比例* . 51 圖表 108：國內外部分藥企2013201

19、7年5年平均固定資產周轉率* . 51 圖表 109：Celltrion公司固定資產占總資產比例 . 52 圖表 110：Celltrion公司固定資產周轉率 . 52 圖表 111：復宏漢霖生產線投資金額推測. 52 圖表 112：復宏漢霖生產線投資金額推測. 52 圖表 113：國內外部分藥企20132017年5年平均應收賬款及票據占總資產比例 . 54 圖表 114：國內外部分藥企20132017年5年平均應收賬款及票據周轉率 . 54 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Grou

20、p 5 生物類似藥是生物藥的“仿制藥” 生物類似藥的本質是“仿制藥” 根據我國CFDA發布的生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行） ，其中定義“生物類似藥”為“在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品” 。雖然“生物類似藥”的定義在各國和組織之間并不相同，但是均涵蓋了一下兩大核心：本質是生物藥；與參照的生物藥相似。 圖表 1：我國和國際上主要國家生物類似物指導原則的主要內容及差異（1） 監管機構 生物類似藥名稱 定義 歐洲藥品監督管理局（EMA） Similar BiologicalMedicinal Product，SBP 該類藥物應和原研藥是本質上相同的生

21、物物質，要求提供具有可比性的質量、非臨床和臨床研究數據來證明該類產品的安全有效 世界衛生組織（WHO） Similar Biotherapeutic Products，SBPs 該類藥物應與已經上市的參照生物藥(Refernce Biotherapeutic product，RBPs)在質量、安全性、有效性三方面具有相似性 美國食品藥品監督管理局（FDA） Follow-on Protein Products 該類藥物應與參照藥高度相似，在臨床非活性成分中可存在微小差異，但是與參照藥相比，應在安全性、純度和藥效方面沒有臨床意義的差異 中國食品藥品監督管理總局（CFDA） 生物類似藥 在質量、安

22、全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品 來源：莫尼塔研究 規范市場對生物類似藥的管理及應用十分謹慎 歐洲EMA是最早對生物類似藥進行管理的組織，在2005年率先發布了生物類似藥指南，并進行了多次修訂和完善。EMA陸續出臺了針對粒細胞集落刺激因子、胰島素、人生長激素、重組促紅細胞生成素、小分子肝素、重組人干擾素、重組人干擾素、促卵泡素、單克隆抗體等9個細分領域的指導原則，逐漸形成了目前最為系統和完備的生物類似物審批和監管體系。美國FDA在20122014年間相繼出臺了5個指導性文件對生物類似藥進行規范管理。我國CFDA在2015年發布了生物類似藥研發與評價技術指導原則（試

23、行） 。 圖表 2：我國和國際上主要國家生物類似物指導原則的主要內容及差異（2） 組織 參照藥選擇 藥代 毒理 EMA 經歐盟許可的產品 實驗設計采用信息量最大化原則。關注點取決于為證明相似性所需要的信息，并進行定量比較 毒理試驗在生物類似藥檢測出參照藥不具有的質量特征或與參照藥質量特征有顯著差異時進行 FDA 如果有足夠的橋接數據，可使用非FDA批準的產品作為對照藥物 可使用PK/PD數據作為相似性證據之一，可結合毒理試驗結果 高度相似時，較少的動物毒性數據可支持I期臨床；相似度不高時，需進行完整的重復給藥試驗 WHO 基于完整的質量、安全和有效性數據批準的產品；必須已上市一段時間，并有大量

24、的市場采用藥效學和毒理學相關的動物種類來進行研究 至少進行一種相關種屬的重復給藥毒性試驗 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 6 應用；通常應為原創藥；允許使用在另一個國家批準的產品作為對照藥物 CFDA 已獲批準注冊的，包括生產用或由成品中提取的活性成分，通常為原研產品。在研發早期，可以使用從國外獲得的已上市產品或活性成分作為參照藥。但進入臨床試驗階段，參照藥需在我國被批準注冊 單次給藥單獨開展，重復給藥可結合在PK/PD或重復給藥毒性研究中(特殊情況單獨開展) PK、PK

25、和免疫原性研究中顯示有安全性相關差異時，需進行至少一種相關種屬的重復給藥毒性試驗 來源：國內外生物類似物的審批、監管比較與思考，莫尼塔研究 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 7 生物類似藥的研發 生物類似藥結構復雜仿制困難 仿制藥品的技術關鍵可以簡單劃分為兩個方面，一個是有效成分（Active Pharmaceutical Ingredient， API）的仿制，另一個是制劑工藝的仿制。對于化學仿制藥來說，有效成分通常是通過化學合成的小分子，結構明確，仿制較為容易，仿制難點

26、通常出現在制劑工藝上。尤其對于口服化學仿制藥，制劑工藝直接會影響藥品的在人體內的溶解、吸收、代謝，進而影響藥品的治療效果。而生物類似藥由注射給藥，一般情況下不存在由制劑工藝引發的溶解、吸收問題，而有效成分的仿制通常是技術難點。生物類似藥的有效成分一般是生物合成的大分子蛋白質，分子結構復雜，生產流程長，因此實現有效成分的相似性是較為困難的。 圖表 3：化學小分子與生物大分子 來源：Pfizer，莫尼塔研究 生物類似藥研發成本高 生物類似藥與原研藥的等效性需要更多的驗證，因此其臨床試驗也比化學仿制藥更加嚴格。以我國為例，我國的化學仿制藥經歷了野蠻生長的時期，目前正處于逐漸規范的過程中。2016年4

27、月開始的仿制藥一致性評價工作對化學仿制藥的技術評價標準有了一次提升，預計未來我國的化學仿制藥都將按照此次一致性評價的標準進行審批。因此我們對比一致性評價系列文件中對化學仿制藥的評價標準與生物類似藥研發與評價技術指導原則中對生物類似藥的評價標準，可以發現生物類似藥的評價內容更多，評價流程更復雜。 圖表 4：化學防制藥與生物類似藥的技術評價標準 化學仿制藥* 生物類似藥 藥學研究和評價 - 藥學指標（處方、質量標準、晶型、粒度、雜質等） - 固體制劑溶出曲線 - 理化特性（一級結構、高級結構、修飾差異等） - 生物學活性 - 純度和雜質 - 免疫學特性 非臨床研究和評價 - （無） - 藥效動力學

28、 - 藥代動力學 - 免疫原性 - 毒性試驗（對以上試驗不能判定相似性的，進一步開展毒性試驗） 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 8 臨床研究和評價 - 藥效動力學 - 藥代動力學 - 臨床研究（以上研究不適用時，可采用以患者臨床療效為重點評價指標） - 體外研究（僅適用于特殊情況） - 藥效動力學 - 藥代動力學 - 有效性 - 安全性 - 免疫原性 來源：CFDA，莫尼塔研究 注釋：*化學仿制藥采用一致性評價的評判標準 因此生物類似藥的研發門檻顯著高于化學仿制藥，生物類

29、似藥研發所需的時間與資金高于化學仿制藥。一個化學仿制藥的研發通?；ㄙM不會超過500萬美元，以及24年的時間，而生物類似藥則需要至少1億美元與46年的時間。 圖表 5：化學防制藥與生物類似藥 化學仿制藥 小分子生物類似藥 大分子生物類似藥 有效成分分子量 500 Da 10,000 Da 10,000 Da 有效成分生產方式 化學合成 生物合成 生物合成 給藥方式 口服、注射 注射 注射 仿制難點 制劑工藝仿制 有效成分仿制 有效成分仿制 研發一個分子所需時間 23年 35年 510年 研發一個分子所需費用 3000萬美元 5000萬1億美元 13億美元 來源：Celltrion，莫尼塔研究 但

30、是和創新藥相比，生物類似藥的研發時間和投入又顯著低于創新藥，尤其是生物創新藥。一個成功的生物創新藥分子研發通常需要超過10億美元的費用以及12年的時間，顯著超過了生物類似藥的開發。 因為生物類似藥的研發較為困難，所以生物藥專利到期之后，類似藥往往難以立即獲批上市搶占市場。比如英夫利昔單抗，商品名Remicade，其原研藥的銷售峰值于2016年接近70億美元，是全球銷售金額第5大的產品。該產品的歐洲專利于美國專利分別于2015年、2018年到期，巨大的市場空間自然會吸引眾多仿制藥公司進行研發。但是距今為止其歐洲專利到期已經過去3年，在美國及歐洲獲批的類似物分別只有2款、3款，與化學仿制藥到期后蜂

31、擁而至的十余家甚至而是余家接連獲批的盛況截然不同。大多數公司在研發的過程中折戟沉沙、項目終止。 圖表 6：全球英夫利昔單抗生物類似藥獲批及在研產品 產品名 公司 產品代碼 開發進展 Ixifi 輝瑞 - 獲批上市：美國 Remsima/Inflectra Celltrion CT-P13 獲批上市：歐盟、美國、韓國 Flixabi/Renflexis Samsung Bioepis SB-2 獲批上市：歐盟、韓國 Inflectra Hospira - 獲批上市：歐盟 Infimab Epirus Biopharmaceuticals BOW-015 獲批上市：印度 Acellbia Bioc

32、ad BCD-055 獲批上市：俄羅斯 - 上海百邁博制藥有限公司 - 申請生產 - Aprogen Inc GS-071; NI-071 申請生產 - Reliance Life Sciences Group R-TPR-015 臨床三期 - Genor Biopharma GB-242 臨床三期 - 安進 ABP-710 臨床三期 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 9 - 諾華 GP-2018 臨床一期 - Ospedale San Raffaele - 臨床 - Pa

33、nGen Biotech Inc - 藥物發現 - Adello Biologics - 藥物發現 - InSight Biopharmaceuticals - 藥物發現 - BioXpress Therapeutics BX-2922 藥物發現 - Nanogen Biopharmaceutical - 藥物發現 - 印度intas制藥 - 藥物發現 - Simcere Pharmaceutical Group - 藥物發現 - 浙江海正藥業股份有限公司 HS-626 藥物發現 - 蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司 - 藥物發現 - LG生命科學公司 - 無后續進展報道 - Avesthagen

34、 Ltd - 無后續進展報道 - Curaxys - 無后續進展報道 - Harvest Moon Pharmaceuticals Inc - 研究終止 來源：Insight，莫尼塔研究 生物類似藥的研發自我復制性強 雖然生物類似藥的研發門檻較高，但是其研發的可復制性很強。只要成功研制了一款生物類似藥，便有極大的可能成功研制更多的生物類似藥。 生物類似藥批文數量集中于少數幾家公司。歐洲EMA批準的一共40個生物類似藥批文歸屬于18家公司，其中擁有批文最多的前四家公司覆蓋了20個批文，占比50%，批文集中度較高。雖然在這18家公司中不乏Sandoz、Teva這樣的傳統仿制藥企業，但是在領先公司中

35、，Celltrion、Samsung Bioepis這樣成立時間不久，專門進行生物類似物研發的公司的表現格外搶眼。 圖表 7：公司持有的歐洲 EMA 生物類似藥批文數量* 來源：EMA，莫尼塔研究 注釋：*批文數量與分子數量不同，同一個分子對應一個到數個批文 01234567CR4=50% 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 10 領先公司的生物類似藥研發成功率接近100%。雖然生物類似物的研發門檻高，但是在領先公司中，研發的成功率卻非常高。以韓國Celltrion公司為例。

36、該公司成立于2002年，并且于2009年開始進行生物類似藥的研發。目前已經有三款上市產品，均是單抗類生物類似藥。根據臨床試驗數據，Celltrion公司自2010年開始進行的生物類似藥臨床試驗總共包括4個產品，其中3個產品已經上市，1個產品仍在研發過程中。 圖表 8：Celltrion 公司臨床試驗項目及產品獲批情況 商品名 分子名稱 最早臨床記錄 獲批時間 韓國 歐洲 美國 Remsima/Inflectra 英夫利昔單抗 2010/10/8 2012.7 2013.9 2016.4 Herzuma 曲妥珠單抗 2010/3/11 2014.1 2018.2 尚未獲批 Truxima 利妥昔

37、單抗 2013/6/10 2016.11 2017.2 尚未獲批 尚未獲批 貝伐珠單抗 2017/8/14 尚未獲批 尚未獲批 尚未獲批 來源：EMA，FDA，Clinicaltrilas，莫尼塔研究 另外，以韓國Samsung Bioepis為例同樣存在研發成功率高的現象。2011年三星集團（Samsung Group）宣布開拓五個新商業領域，在此背景下于2012年2月成立了Samsung Bioepis進行生物類似藥的研發與銷售。 根據臨床試驗數據，Samsung Bioepis公司自2013年起開始進行全球臨床試驗，共包括7個品種。其中4個較早的品種已經上市，而另外3個產品仍在研發過程中

38、。Samsung Bioepis公司也幾乎實現了100%的研發成功率。 圖表 9：Samsung Bioepis 公司臨床試驗項目及產品獲批情況 商品名 分子名稱 最早臨床記錄 獲批時間 韓國 歐洲 美國 Benepali 依那西普 2013/5/31 尚未獲批 2016.1 尚未獲批 Flixabi 英夫利昔單抗 2013/8/14 2015.12 2016.5 2017.5 Ontruzant 曲妥珠單抗 2014/3/3 尚未獲批 2017.11 尚未獲批 Imraldi 阿達木單抗 2014/5/22 尚未獲批 2017.8 尚未獲批 尚未獲批 貝伐珠單抗 2015/5/25 尚未獲批

39、 尚未獲批 尚未獲批 尚未獲批 雷珠單抗 2017/5/12 尚未獲批 尚未獲批 尚未獲批 來源：EMA，FDA，Clinicaltrilas，莫尼塔研究 我國生物類似藥研發火熱 單抗生物類似藥是我國生物藥研發的主要方向之一。自2009年以來的接近10年間，我國的治療性生物藥品申請數量逐年增加。其中申請臨床數量最多的是1類生物藥，即“未在國內外上市銷售的生物制品” ，其次分別為15類“已有國家藥品標準的生物制品”及2類“單克隆抗體”。目前我國已經上市單抗藥品，除2011年獲批的中信國健重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液外，其余全部為1類新藥。 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔

40、（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 11 圖表 10：2009 年至今治療用生物制品申請臨床數量 圖表 11：2009 年至今治療用生物制品申請臨床注冊分類分布 來源：CDE，莫尼塔研究 來源：CDE，莫尼塔研究 在2類單抗藥物中，治療領域大大集中在腫瘤領域，雖然單抗藥物的應用范圍還包括免疫系統疾病、器官移植抗排斥等多個領域，但國內已上市單抗產品的銷售金額也集中在腫瘤領域，也無怪乎我國生產企業的仿制研發集中在這一領域。另外，2類單抗藥物中靶點也相對集中，仿制數量最多的前三名靶點依次是TNF、VEGF、EGFR。 目前我國生

41、物類似藥研發進展最快的是已經進入申請生產階段的復宏漢霖的利妥昔單抗。預計年內即將獲批生產。 圖表 12：已經進入 III 期臨床試驗的單抗類生物類似藥研發進展 靶點 公司 試驗分期 首次公示日期 登記號 試驗狀態 CD20 復宏漢霖 申請生產 2017/12/11 CXSS1700026 信達生物 III期 2016/8/19 CTR20160493 進行中（招募中） 海正藥業 III期 2018/7/3 CTR20180855 進行中（招募中） 神州細胞 III期 2016/6/6 CTR20160368 進行中（招募中） CD22 龍瑞藥業 III期 2017/12/28 CTR20170

42、914 進行中（招募中） EGFR 百泰生物 III期 2015/5/4 CTR20131232 進行中（招募中） 百泰生物 III期 2015/11/23 CTR20140501 進行中（招募中） 百泰生物 III期 2016/1/22 CTR20150790 進行中（招募中） 科倫研究院 III期 2018/1/9 CTR20171667 進行中（尚未招募） HER2 復宏漢霖 III期 2016/9/12 CTR20160526 進行中（尚未招募） 正大天晴 等效性試驗 2017/11/16 CTR20171214 進行中（招募中） 海正藥業 III期 2018/4/8 CTR20180

43、362 進行中（尚未招募） 百奧泰 III期 2018/2/22 CTR20180157 進行中（尚未招募） 嘉和生物 III期 2016/9/28 CTR20160389 進行中（招募中） 嘉和生物 III期 2018/4/19 CTR20171510 進行中（尚未招募） IgE 百邁博 III期 2017/10/19 CTR20170959 進行中（尚未招募） TNF 復宏漢霖 III期 2017/11/27 CTR20171123 進行中（招募中） 百邁博 III期 2017/9/15 CTR20170934 進行中（尚未招募） 信達生物 III期 2016/9/13 CTR201606

44、28 進行中（招募中） 信達生物 等效性試驗 2016/9/19 CTR20160687 進行中（招募完成） 海正藥業 III期 2016/8/1 CTR20160398 進行中（招募中） 海正藥業 III期 2018/4/8 CTR20180351 進行中（尚未招募） 百奧泰 III期 2016/9/13 CTR20160565 進行中（招募完成） 0501001502002502009年2010年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年2018年6月止1類, 28915類, 1772類, 1757類, 93其他, 128 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限

45、公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 12 嘉和生物 III期 2017/7/28 CTR20170127 進行中（尚未招募） TNF融合蛋白 中信國健 III期 2014/6/3 CTR20130124 已完成 中信國健 等效性試驗 2014/7/15 CTR20132476 已完成 齊魯制藥 III期 2014/5/7 CTR20140351 進行中（招募中） 齊魯制藥 III期 2015/5/18 CTR20150319 已完成 VEGF 復宏漢霖 III期 2018/3/18 CTR20171503 進行中

46、（招募中） 正大天晴 等效性試驗 2017/11/16 CTR20171308 進行中（招募中） 正大天晴 III期 2018/7/2 CTR20180857 進行中（尚未招募） 信達生物 III期 2016/11/17 CTR20160848 進行中（招募中） 齊魯制藥 III期 2016/12/21 CTR20161024 進行中（招募中） 天廣實 III期 2017/8/4 CTR20170658 進行中（招募中） 百奧泰 III期 2017/10/31 CTR20170799 進行中（招募中） 博安生物 III期 2018/1/28 CTR20171412 進行中（招募中） 嘉和生物

47、III期 2017/12/15 CTR20171085 進行中（尚未招募） 恒瑞醫藥 III期 2018/3/27 CTR20180147 進行中（招募中） 東曜藥業 III期 2017/5/17 CTR20170244 進行中（招募中） 來源：南方所，莫尼塔研究 我國企業可以自主選擇“創新藥”或者“類似藥” 國內生物類似藥的管理始于CFDA在2015年出臺的生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行） （下稱指導原則 ） ，目前尚無生物類似藥產品獲批上市。國內的生物藥分子的創新藥與類似藥的界定并不是十分明確，企業通?？梢宰孕羞x擇按照創新藥還是類似藥進行申報。 指導原則中對于生物類似藥的“定義及適

48、用范圍”部分指出：“生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。對研發過程中采用不同于參照藥所用的宿主細胞、表達體系等的，需進行充分研究。 ”類似藥應該與參照藥具有相同的氨基酸序列、宿主細胞、表達體系，而不滿足其中任何一項的都不能夠認定為類似藥，而被認定為創新藥。但是實際研發過程中，規定并不如指導原則中所說那樣嚴格。 氨基酸序列：生物類似藥的分子量大、結構復雜，對其中個別非關鍵氨基酸進行改變并不會顯著影響藥物效果。同時，原研藥企業有時會對多個氨基酸序列進行專利注冊，而實際生產的序列并不會對外公布。另外， 指導原則指出僅需要氨基酸序列“原則上”與參照藥相同，在序列不相同的時候可以通過充分

49、研究論證類似藥與參照藥的“相似性” 。因此，在氨基酸序列方面，我國藥企可以選擇是否與對照藥完全一致，即使序列不同也可以進行論證，進而自由選擇“創新藥”或者“類似藥”進行研發申報。 宿主細胞、表達體系等生產工藝：專利臨近到期的生物藥通常是在二十年前進行開發的，在這二十年間，生物藥的生產工藝已經發生了巨大的變化，表達效率有了顯著的提升。類似藥的開發有一個很重要的任務是以更低的成本生產患者可以負擔的藥物。因此生產類似藥使用的宿主細胞、表達體系通常都與參照藥不同，生產企業希望通過當下最先進的技術提高生產效率。因此宿主細胞、表達體系等生產工藝并不會限制企業在“創新藥”或者“類似藥”之間的自由選擇。 以H

50、ER2靶點為例，國內已上市羅氏公司生產的進口原研藥曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。?，目前國內有多家公司正在進行生物類似藥研發，其臨床申請注冊分類為2類單抗生物類似藥。與此同 專題 報告 莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司莫尼塔（上海）信息咨詢有限公司 財新智庫旗下公司 Members of Caixin Insight Group 13 時，另有多家公司正在進行同靶點生物創新藥研發，其臨床申請分類為1類創新藥，創新藥的分子結構與赫賽汀均有差別，或偶聯了其他藥物，或修改了抗體結構域。 圖表 13：HER2 靶點生物創新藥與生物類似藥臨床申報記錄 藥品名稱 企業名稱 受理號 分類 承辦日期 創新藥 注射