【研報】醫藥生物行業：前列腺癌從ASCO會議梳理全球藥物研發進展-20200616[27頁].pdf

1、從從ASCO會議梳理全球藥物研發進展會議梳理全球藥物研發進展 -前列腺癌前列腺癌 西南證券研究發展中心西南證券研究發展中心 2020年年6月月 分析師：杜向陽 執業證號：1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： ASCO前列腺癌研發總結前列腺癌研發總結 前列腺癌藥物以小分子化藥為主，其中已上市藥物以雄激素受體為主要靶點，在研藥物以PARP、 AKT、S1P、A2AR等為靶點?？贵w藥物一般作為二線治療與化藥聯用，PD-1/PD-L1為主要靶點。 一線治療藥物中，NCCN首推阿比特龍和恩雜魯胺。已上市藥物中，強生的阿帕他胺與雄激素剝 奪治療聯用獲得總生存期中位數73.9月

2、，或將成為新一線治療藥物。在研藥物中，阿斯利康的 Capivasertib 以AKT為靶點，與多西他賽和潑尼松的聯用極大增長了總生存期，處于二期臨床階段。 二線治療藥物中，NCCN首推奧拉帕尼、帕博利珠單抗作為阿比特龍/恩雜魯胺后的治療用藥，阿 比特龍、卡巴他賽、恩雜魯胺、奧拉帕尼、帕博利珠單抗作為多西他賽后的治療用藥。帕博利珠 單抗與奧拉帕尼聯用在多西他塞治療后繼續顯示活性和安全性。輝瑞的TALA以PARP為靶點，對 特定基因型患者具有極好療效，處于二期臨床階段。 投資建議：建議重點關注恒瑞醫藥（阿比特龍）、開拓藥業（普克魯胺）和中國生物制藥（阿比投資建議：建議重點關注恒瑞醫藥（阿比特龍）、

3、開拓藥業（普克魯胺）和中國生物制藥（阿比 特龍）；恒瑞醫藥和中國生物制藥的仿制藥阿比特龍已于特龍）；恒瑞醫藥和中國生物制藥的仿制藥阿比特龍已于19年年7月在國內上市，開拓藥業今年預計月在國內上市，開拓藥業今年預計 提交普克魯胺（優于恩雜魯胺）的國內新藥上市申請。提交普克魯胺（優于恩雜魯胺）的國內新藥上市申請。 風險提示：風險提示： 臨床研究進展未達預期。臨床研究進展未達預期。 1. NCCN:美國國家綜合癌癥網絡 2. PARP：聚ADP核糖聚合酶 3. AKT：蛋白激酶B 4. S1P：1-磷酸鞘氨醇 5. A2AR: A2a 腺苷受體 6. PD-1/PD-L1：程序性死亡受體(配體) 1

4、 1 pOtMoQuMmMoRnNqPqOoQoN7NbPaQtRpPnPoOjMmMsMkPrQpQbRpPzQuOnMzQvPnOtN 2 前列腺癌治療藥物研發分布前列腺癌治療藥物研發分布 前列腺癌治療的藥物研發以化藥為主前列腺癌治療的藥物研發以化藥為主 前列腺癌的治療方式以化藥為主前列腺癌的治療方式以化藥為主 臨床臨床II期的前列腺癌藥物研究較多期的前列腺癌藥物研究較多 前列腺癌治療主要靶點：前列腺癌治療主要靶點：AR（雄激素受體）（雄激素受體） 3 臨床階段臨床階段 臨床臨床 研究編號研究編號 ASCO 編號編號 試驗組藥物試驗組藥物 對照組藥物對照組藥物 治療階段治療階段 研發公司研

5、發公司 結論結論 I II III IV III期對照研究 （OS結果） NCT01946204 5516 阿帕他胺+雄激素 剝奪治療 安慰劑+雄激素剝 奪治療 一線治療 強生 與安慰劑組相比，阿帕他胺+雄激素剝奪治療顯著提升 了非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期。阿帕 他胺的益處是顯而易見的，且安全性和之前一致。 III期對照研究 （OS結果） NCT02200614 5514 DARO+雄激素剝 奪治療 安慰劑 一線治療 拜耳 DARO對非轉移性前列腺癌患者具有顯著的總生存期益 處。 與安慰劑組相比，DARO延遲了癌癥相關癥狀的發 作。 隨著隨訪時間的延長，安全性和耐受性均較好。 I

6、II期對照研究 （OS結果） NCT02003924 5515 恩雜魯胺+雄激素 剝奪治療 安慰劑 一線治療 輝瑞 與安慰劑組相比，恩雜魯胺在統計學上顯著降低了27% 的死亡風險，這表明在可檢測到的轉移開始之前，恩雜 魯胺+雄激素剝奪治療改善了總生存期。 此研究支持繼 續使用恩雜魯胺+雄激素剝奪治療作為非轉移性去勢抵 抗性性前列腺癌患者的治療標準。 II期對照研究 ISRCTN69139 368 5520 Capivasertib 安慰劑 一線治療 阿斯利康 對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者來說，在多西他賽和 潑尼松化療中加入Capivasertib并不會延長無進展生存。 總生存期有明顯增加。

7、II期單臂研究 NCT03148795 5566 TALA - 二線治療 輝瑞 TALA單藥治療在多西他賽預處理的BRCA1/2基因變化 型的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中具有抗腫瘤活性， 并且耐受良好。 II期對照研究 NCT02903368 5503 乙酸阿比特龍酯 +潑尼松+阿帕他 胺+亮丙瑞林 乙酸阿比特龍 酯+潑尼松+亮 丙瑞林 二線治療 阿帕他胺：強 生 使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出現良好 的病理反應。 II期對照研究 NCT03279250 5504 阿帕他按+亮丙 瑞林+阿比特龍 阿帕他按+亮丙 瑞林 二線治療 阿帕他胺：強 生 新輔助療法阿帕他胺是可耐受的，可

8、導致部分局部高危 前列腺癌患者腫瘤消退。 II期對照研究 NCT02867020 5505 醋酸阿比特龍+ 潑尼松+雄激素 剝奪治療 阿帕他胺/醋酸 阿比特龍+潑尼 松+阿阿帕他胺 一線治療 強生 對未閹割的晚期前列腺癌患者，單獨使用阿帕他胺的治 療方案毒性更小。醋酸阿比特龍+潑尼松+阿帕他胺和阿 帕他胺有望成為治療方案。 I期對照研究 NCT02740985 5518 AZD4635+德瓦 魯單抗 AZD4635 二線治療 阿斯利康 對晚期實體惡性腫瘤前列腺癌患者單獨使用AZD4635或 聯合使用德瓦魯單抗均可耐受，且與臨床獲益相關聯。 I期單臂研究 NCT03307629 5533 NOX

9、66 - 二線治療 Noxopharm NOX66聯合低劑量放療是安全的且耐受性良好，對晚 期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者可能具有持久療效。 I期單臂研究 NCT03170960 5564 卡波替尼+阿妥 珠單抗 - 二線治療 卡波替尼： Exelixis 阿妥珠單抗： Genentech 對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者來說，卡波替尼和 阿妥珠單抗的組合具有可耐受的安全性，并顯示具有 臨床意義的活動和持久的反應。 前列腺癌一線治療多采用藥物聯合雄激素剝奪治療，二線治療多采用抗體藥物與化藥聯用前列腺癌一線治療多采用藥物聯合雄激素剝奪治療，二線治療多采用抗體藥物與化藥聯用 阿帕他胺與雄激素剝奪治療

10、聯用獲最長總生存期，或將成為新一線治療用藥阿帕他胺與雄激素剝奪治療聯用獲最長總生存期，或將成為新一線治療用藥 4 一 線 治 療 藥 物 研 發 一 線 治 療 藥 物 研 發 臨床階段臨床階段 臨床臨床 研究編號研究編號 ASCO 編號編號 試驗組試驗組 對照組對照組 研發公司研發公司 研究可比關鍵數據研究可比關鍵數據 OS 試驗試驗 vs 對照對照 PFS 試驗試驗 vs 對照對照 OS HR ORR 試驗試驗 vs 對照對照 3級以上不良級以上不良 反應率反應率 III期 對照研究 （OS結果） NCT02200614 5514 DARO+雄激素 剝奪治療 安慰劑 拜耳 - - - -

11、- III期 對照研究 （OS結果） NCT02003924 5515 恩雜魯胺+雄 激素剝奪治療 安慰劑 輝瑞 67.0m vs 56.3m - - - 48% vs 27% III期 對照研究 （OS結果） NCT01946204 5516 阿帕他胺+雄 激素剝奪治療 安慰劑+雄激 素剝奪治療 強生 73.9m vs 59.9m - 0.784 P=0.0161b - - II期 對照研究 ISRCTN69139368 5520 Capivasertib 安慰劑 阿斯利康 31.2m vs 20.3m 7.0m vs 6.7m - - - II期 對照研究 NCT02867020 5505

12、 醋酸阿比特 龍+潑尼松+ 雄激素剝奪 治療 阿帕他胺/ 醋酸阿比特 龍+潑尼松 +阿帕他胺 強生 - - - - - 二 線 治 療 藥 物 研 發 二 線 治 療 藥 物 研 發 臨床階段臨床階段 臨床臨床 研究編號研究編號 ASCO 編號編號 試驗組試驗組 對照組對照組 研發公司研發公司 研究可比關鍵數據研究可比關鍵數據 OS 試驗試驗 vs 對照對照 PFS 試驗試驗 vs 對照對照 OS HR ORR 試驗試驗 vs 對照對照 3級以上不良級以上不良 反應率反應率 II期 單臂研究 NCT03148795 5566 TALA - 輝瑞 - - - BRCA1/2：43.9% - II

13、期 對照研究 NCT02903368 5503 乙酸阿比特 龍酯+潑尼松 +阿帕他胺+ 亮丙瑞林 乙酸阿比 特龍酯+潑 尼松+亮丙 瑞林 阿帕他胺： 強生 - - - - 5% 高血壓 II期 對照研究 NCT03279250 5504 阿帕他按+亮 丙瑞林+阿比 特龍 阿帕他按+ 亮丙瑞林 阿帕他胺： 強生 - - - - - I期 對照研究 NCT02740985 5518 AZD4635+ 德瓦魯單抗 AZD4635 阿斯利康 - - - - - I期 單臂研究 NCT03307629 5533 NOX66 - Noxopha rm - - - - 與藥物無關 I期 單臂研究 NCT03

14、170960 5564 卡波替尼+阿 妥珠單抗 - Exelixis Genente ch - - - - - 5 抗 體 大 分 子 藥 物 抗 體 大 分 子 藥 物 藥物名稱藥物名稱 研發公司研發公司 藥物靶點藥物靶點 藥物研究階段藥物研究階段 備注備注 帕博利珠單抗 默沙東 PD-1 III期 前列腺癌二線治療藥物（NCCN） 阿妥珠單抗 Genentech PD-1 1b期 - 德瓦魯單抗 阿斯利康 PD-L1 I期 - 前列腺癌已上市藥物靶點以雄激素受體為主，在研藥物靶點以前列腺癌已上市藥物靶點以雄激素受體為主，在研藥物靶點以PARP等為主等為主 化 學 小 分 子 藥 物 化 學

15、 小 分 子 藥 物 藥物名稱藥物名稱 研發公司研發公司 藥物靶點藥物靶點 藥物研究階段藥物研究階段 備注備注 恩雜魯胺 輝瑞 雄激素受體 中美已上市 前列腺癌一線治療藥物（NCCN） 阿帕他胺 強生 雄激素受體 中美已上市 與雄激素剝奪治療聯用獲得目前最長生存期中位數73.9 月，或將成為新一線治療用藥 DARO 拜耳 雄激素受體 美國已上市 OS數據未達到 阿比特龍 強生 正大天晴 恒瑞醫藥 CYP17 中美已上市 前列腺癌一線治療藥物（NCCN） 奧拉帕尼 阿斯利康、默沙 東 PARP 中美已上市 前列腺癌二線治療藥物（NCCN） TALA 輝瑞 PARP II期 對特定基因型患者具有極

16、好療效 Capivasertib 阿斯利康 AKT II期 - 卡波替尼 Exelixis 絡氨酸激酶 1b期 - AZD4635 阿斯利康 A2AR I期 - NOX66 Noxopharm S1P I期 搭配低劑量放療確認安全性 6 前列腺癌藥物的薈萃前列腺癌藥物的薈萃/析因分析研究析因分析研究 研究方式研究方式 ASCO 編號編號 試驗組藥物試驗組藥物 對照組藥物對照組藥物 研發公司研發公司 結論結論 薈萃分析 5532 阿比特龍 阿帕他胺/多西他賽 /恩雜魯胺 阿比特龍：強生、恒瑞 醫藥 阿帕他胺：強生 多西他賽：賽諾菲、恒 瑞醫藥、中國生物制藥 恩雜魯胺：輝瑞 對轉移性去勢敏感性前列

17、腺癌患者來說，阿 比特龍在輕微增加了嚴重副作用的風險的同 時帶來了最大的總生存期收益。阿帕他胺與 阿比特龍相比提供了類似的總生存期收益。 析因分析 5569 卡巴他賽 阿比特龍/恩雜魯胺 卡巴他賽：賽諾菲 阿比特龍：強生、恒瑞 醫藥 恩雜魯胺：輝瑞 在不同的時間點，對轉移性去勢抵抗性前列 腺癌患者，卡巴他賽相較阿比特龍/恩雜魯胺 都能夠提升更多的總生存期。 薈萃薈萃/析因分析研究重要結論：析因分析研究重要結論： 在轉移性去勢敏感性前列腺癌患者一線治療中，阿比特龍與阿帕他胺、多西他賽、恩雜魯胺相比， 帶來了最大的總生存期收益。阿帕他胺與阿比特龍相比提供了類似的總生存期收益，有望成為新 一線治療用

18、藥。 在轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者二線治療中，卡巴他賽比阿比特龍/恩雜魯胺提供了更多的總 生存期收益。 ASCO前列腺癌研究摘要目錄前列腺癌研究摘要目錄1（按編號排序）（按編號排序） ASCO 試驗編號試驗編號 實驗組藥物實驗組藥物 /檢測方法檢測方法 對照組藥物對照組藥物 /檢測方法檢測方法 研發公司研發公司 結論結論 5503 乙酸阿比特龍酯+ 潑尼松+阿帕他胺 +亮丙瑞林 乙酸阿比特龍 酯+潑尼松+ 亮丙瑞林 阿帕他胺：強生 使用阿帕他胺后21%的局部高危前列腺癌患者出現良好 的病理反應。 5504 阿帕他按+亮丙瑞 林+阿比特龍 阿帕他按+亮 丙瑞林 阿比特龍：強生、恒 瑞醫藥 阿帕

19、他胺：強生 新輔助療法阿帕他胺是可耐受的，可導致部分局部高危 前列腺癌患者腫瘤消退。 5505 醋酸阿比特龍+潑 尼松+雄激素剝奪 治療 阿帕他胺/醋 酸阿比特龍+ 潑尼松+阿阿 帕他胺 強生 對未閹割的晚期前列腺癌患者，單獨使用阿帕他胺的治 療方案毒性更小。醋酸阿比特龍+潑尼松+阿帕他胺和阿 帕他胺有望成為治療方案。 5514 DARO+雄激素剝 奪治療 安慰劑 拜耳 DARO對非轉移性前列腺癌患者具有顯著的總生存期益 處。 與安慰劑組相比，DARO延遲了癌癥相關癥狀的發 作。 隨著隨訪時間的延長，安全性和耐受性均較好。 5515 恩雜魯胺+雄激素 剝奪治療 安慰劑 輝瑞 與安慰劑組相比，恩

20、雜魯胺在統計學上顯著降低了27% 的死亡風險，這表明在可檢測到的轉移開始之前，恩雜 魯胺+雄激素剝奪治療改善了總生存期。 此研究支持繼 續使用恩雜魯胺+雄激素剝奪治療作為非轉移性去勢抵抗 性性前列腺癌患者的治療標準。 5516 阿帕他胺+雄激素 剝奪治療 安慰劑+雄激 素剝奪治療 強生 與安慰劑組相比，阿帕他胺+雄激素剝奪治療顯著提升了 非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期。阿帕他 胺的益處是顯而易見的，且安全性和之前一致。 5517 雙極雄激素治療 （BAT) 恩雜魯胺 環戊丙酸睪酮：輝瑞、 仙琚制藥 恩雜魯胺：輝瑞 此研究證實了用BAT治療對轉移性去勢抵抗性前列腺癌 患是安全的，有效的

21、，并可以恢復對抗雄激素的敏感性。 5518 AZD4635+德瓦魯 單抗 AZD4635 阿斯利康 對晚期實體惡性腫瘤前列腺癌患者單獨使用AZD4635或 聯合使用德瓦魯單抗均可耐受，且與臨床獲益相關聯。 7 ASCO前列腺癌研究摘要目錄前列腺癌研究摘要目錄2（按編號排序）（按編號排序） 8 ASCO 試驗編號試驗編號 試驗組藥物試驗組藥物 /檢測方法檢測方法 對照組藥物對照組藥物 /檢測方法檢測方法 研發公司研發公司 結論結論 5520 Capivasertib 安慰劑 阿斯利康 對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者來說，在多西他賽 和潑尼松化療中加入Capivasertib并不會延長無進展生 存

22、?？偵嫫谟忻黠@增加。 5532 阿比特龍 阿帕他胺/多西 他賽/恩雜魯胺 阿比特龍：強生、恒瑞 醫藥 阿帕他胺：強生 多西他賽：賽諾菲、恒 瑞醫藥、中國生物制藥 恩雜魯胺：輝瑞 對轉移性去勢敏感性前列腺癌患者來說，阿比特龍在 輕微增加了嚴重副作用的風險的同時帶來了最大的總 生存期收益。阿帕他胺與阿比特龍相比提供了類似的 總生存期獲益。 5533 NOX66 - Noxopharm NOX66聯合低劑量放療是安全的且耐受性良好，對晚 期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者可能具有持久療效。 5542 Ra-223 - 拜耳 具有不同作用機制的多種治療模式的排序可能有助于 改善總生存期。紫杉烷類藥物具有

23、可接受的血液安全 性和耐受性。 5544 帕博利珠單抗 +奧拉帕尼 - 派姆單抗：默沙東 奧拉帕尼：阿斯利康、 默沙東 派姆單抗+奧拉帕尼在多西他塞爾預處理的轉移性去勢 抵抗性前列腺癌患者中繼續顯示活性和安全性。 5564 卡波替尼+阿妥 珠單抗 - 卡波替尼：Exelixis 阿妥珠單抗：Genentech 對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者來說，卡波替尼和 阿妥珠單抗的組合具有可耐受的安全性，并顯示具有 臨床意義的活動和持久的反應。 5566 TALA - 輝瑞 TALA單藥治療在多西他賽預處理的BRCA1/2基因變 化型的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中具有抗腫瘤 活性，并且耐受良好。 556

24、9 卡巴他賽 阿比特龍/恩雜 魯胺 卡巴他賽：賽諾菲 阿比特龍：強生、恒瑞 醫藥 恩雜魯胺：輝瑞 在不同的時間點，對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者， 卡巴他賽相較阿比特龍/恩雜魯胺都能夠提升更多的總 生存期。 9 5503: II期對照試驗；局部高危前列腺癌期對照試驗；局部高危前列腺癌(PC)患者進行根治性前列腺切除術患者進行根治性前列腺切除術(RP)前強雄激素剝奪前強雄激素剝奪 治療治療(ADT)的試驗結果的試驗結果 結論：結論：輔助激素治療后輔助激素治療后21%的高危局部前列腺癌患者出現良好的病理反應的高危局部前列腺癌患者出現良好的病理反應(5毫米殘留腫瘤毫米殘留腫瘤)。治療組之。治療組之

25、間的病理反應相似，將繼續跟進。實驗第二部分將研究間的病理反應相似，將繼續跟進。實驗第二部分將研究RP后后12個月個月APAL對生化復發的影響。新輔助對生化復發的影響。新輔助 藥物阿帕他胺藥物阿帕他胺+亮丙瑞林的亮丙瑞林的3期臨床試驗正在進行中。期臨床試驗正在進行中。 用藥方案用藥方案 乙酸阿比特龍酯+潑尼松+阿帕他胺+亮丙瑞林 （實驗組） 乙酸阿比特龍酯+潑尼松+亮丙瑞林 （對照組） 研制公司研制公司 阿帕他胺：強生 - 藥物靶點藥物靶點 雄激素受體 - 作用機制作用機制 阿帕他胺是一種口服雄激素抑制劑, 它通過與雄激素受體結合來阻斷受體轉位向細胞核的轉移， 阻斷受體作為媒介的DNA轉錄。 實

26、驗方法實驗方法 將進行過RP的患者1：1隨機分配至AA +潑尼松+阿帕魯胺+亮丙瑞林（APAL）或AA +潑尼松+ 亮丙瑞林（APL）6個周期（1個周期= 28天）。 患者數量患者數量 55 59 主要研究終點指標主要研究終點指標 病理完全緩解(pCR) 13% 10% 微小殘留病(MRD) 9% 10% 次要研究終點指標次要研究終點指標 PSA最低點中位數(ng/ml) =80%的下降程度在所有治療組中都是相似的。單獨使用的下降程度在所有治療組中都是相似的。單獨使用APA的治療方案毒性的治療方案毒性 更小。更小。APA + AAP和和APA有望成為治療方案。有望成為治療方案。 在研究中未檢測

27、到新的安全信號。在研究中未檢測到新的安全信號。 5505: II期隨機試驗；醋酸阿比特龍和潑尼松期隨機試驗；醋酸阿比特龍和潑尼松(AAP)+雄激素剝奪治療雄激素剝奪治療(ADT)，阿帕他胺，阿帕他胺(APA)和和 AAP+APA 三種治療方案對未閹割的晚期前列腺癌患者的影響三種治療方案對未閹割的晚期前列腺癌患者的影響 用藥方案用藥方案 AAP+ADT APA AAP+APA 研制公司研制公司 強生 藥物靶點藥物靶點 CYP17 雄激素受體 CYP17、雄激素受體 作用機制作用機制 AAP：抑制CYP17的活性阻止雄激素合成 APA：通過與雄激素受體結合來阻斷受體轉位向細胞核的轉移，阻斷受體作為

28、媒介的DNA轉錄 實驗方法實驗方法 將患者隨機平均分為三組，分別為AA 1000mg口服+ 潑尼松5mg口服每日兩次+ADT，APA 240mg 口服，AA 1000mg口服+ 潑尼松5mg口服每日兩次+APA240mg口服。 患者數量患者數量 42 43 43 主要研究終點指標主要研究終點指標 25周PSA=80%的患者比例 100% 100% 100% 25周PSA衰退=50%的患者比例 100% 95% 98% 影像學無進展生存(rPFS) 2% 2% - 中毒 2% 5% 14% 治療相關不良反應(=3) 12% 9% 16% 12 結論：結論：DARO顯示了對顯示了對nmCRPC患者

29、顯著的總生存周期益處?；颊唢@著的總生存周期益處。 與與PBO相比，相比，DARO延遲了癌癥相關延遲了癌癥相關 癥狀的發作以及隨后的化療。癥狀的發作以及隨后的化療。 隨著隨訪時間的延長，安全性和耐受性均較好。隨著隨訪時間的延長，安全性和耐受性均較好。 5514: III期試驗；使用期試驗；使用DARO+雄激素剝奪治療雄激素剝奪治療(ADT)治療非轉移性去勢性前列腺癌治療非轉移性去勢性前列腺癌(nmCRPC) 的總生存期的總生存期(OS)結果結果 用藥方案用藥方案 DARO+ADT 安慰劑 研制公司研制公司 拜耳 - 藥物靶點藥物靶點 雄激素受體 - 作用機制作用機制 抑制受體功能和前列腺癌細胞的

30、生長。 實驗方法實驗方法 對非轉移性去勢性前列腺癌患者進行雙臂研究，小組人數隨機2:1。一組使用DARO 600mg每日兩 次，另一組使用安慰劑。 患者數量患者數量 955 554 實驗結果實驗結果 與安慰劑組相比，DARO顯著降低了31%的死亡風險，并延長了總生存周期。 13 結論：結論：與安慰劑組相比，與安慰劑組相比，ENZA在統計學上顯著降低了在統計學上顯著降低了27%的死亡風險，這表明在可檢測到的轉移開的死亡風險，這表明在可檢測到的轉移開 始之前，始之前，ENZA+ ADT改善了改善了CRPC患者的患者的OS。 此研究支持繼續使用此研究支持繼續使用ENZA + ADT作為作為nmCRP

31、C患者患者 的治療標準。的治療標準。 5515: III期隨機雙盲試驗；期隨機雙盲試驗； 使用恩雜魯胺使用恩雜魯胺(ENZA)的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患患 者的最終總生存率者的最終總生存率(OS) 用藥方案用藥方案 ENZA+ADT 安慰劑 研制公司研制公司 輝瑞 - 藥物靶點藥物靶點 雄激素受體 - 作用機制作用機制 恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路。 實驗方法實驗方法 將進行雄激素剝奪治療的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者隨機分配2:1分成兩組。一組使用 ENZA 160mg，另一組使用安慰劑。 患者數量患者數量 93

32、2 468 總生存周期中位數(OS) 67.0月 (95% CI 64.0-未達到) 56.3月 (95% CI 54.4-63.0) 不良反應(=3) 48% 27% 14 結論：結論：與與PBO+ADT相比，相比，APA+ADT顯著提升了總生存周期。顯著提升了總生存周期。APA的益處是顯而易見的。的益處是顯而易見的。APA的安的安 全性和之前實驗一致。全性和之前實驗一致。 5516: III期期, 阿帕他胺與安慰劑在非轉移性去勢抵抗性前列腺癌阿帕他胺與安慰劑在非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中的比較患者中的比較 用藥方案用藥方案 APA+ADT PBO+ADT 研制公司研制公

33、司 強生 - 藥物靶點藥物靶點 雄激素受體 - 作用機制作用機制 阿帕他胺是一種口服雄激素抑制劑, 它通過與雄激素受體結合來阻斷受體轉位向細胞核的轉 移，阻斷受體作為媒介的DNA轉錄。 實驗方法實驗方法 在進行雄激素剝奪治療(ADT)的同時，將nmCRPC患者隨機2:1分配至APA(240mg每日一次) 組和PBO組。達到主要終點分析后，將76名PBO患者轉移到APA組。 患者人數患者人數 806 401 研究終點研究終點 總生存周期(OS) 73.9月 59.90月 風險比(HR) 0.784 p 0.0161b 患者交叉后的總生存周期(OS) 73.9月 52.8月 風險比(HR) 0.6

34、85 p 0.0002 15 結論：結論：此研究證實了用此研究證實了用BAT治療是安全的，有效的，并可以恢復對抗雄激素的敏感性。治療是安全的，有效的，并可以恢復對抗雄激素的敏感性。 5517: II期試驗；雙極雄激素治療期試驗；雙極雄激素治療(BAT)與恩雜魯胺與恩雜魯胺(E)對去勢耐藥的轉移性前列腺癌對去勢耐藥的轉移性前列腺癌(mCRPC) 患者的療效比較患者的療效比較 用藥方案用藥方案 (環戊丙酸睪酮+ADT)BAT療法 恩雜魯胺 研制公司研制公司 輝瑞、仙琚制藥 輝瑞 藥物靶點藥物靶點 - 雄激素受體 作用機制作用機制 高/低水平睪丸激素之間的快速循環。 恩雜魯胺是第二代雄激素受體抑制劑

35、，作用于 雄激素受體信號通路。 實驗方法實驗方法 患者每28天肌肉注射一次環戊丙酸睪酮400mg(BAT)或每日口服恩雜魯胺160mg。 患者人數患者人數 94 101 主要研究終點主要研究終點 無進展生存(PFS) 28.20月 19.6月 風險比(HR) 0.44 p 0.02 次要研究終點次要研究終點 總生存周期(OS) 32.9月 29月 風險比(HR) 0.93 p 0.74 16 結論：結論：單獨使用單獨使用AZD4635或聯合使用或聯合使用durva均可耐受，且與臨床獲益相關聯。二期臨床正在進行中，均可耐受，且與臨床獲益相關聯。二期臨床正在進行中， 將繼續探索該反應的預測因素。將

36、繼續探索該反應的預測因素。 5518: I期非盲研究；期非盲研究； AZD4635在晚期實體惡性腫瘤前列腺癌患者中的安全性、藥動學和初步抗在晚期實體惡性腫瘤前列腺癌患者中的安全性、藥動學和初步抗 腫瘤活性的研究腫瘤活性的研究 用藥方案用藥方案 AZD4635+徳瓦魯單抗 AZD4635 研制公司研制公司 阿斯利康 藥物靶點藥物靶點 腺苷 A2A 受體 腺苷 A2A 受體+ PD-L1 作用機制作用機制 AZD4635是一種口服拮抗劑，抑制腺苷2a受體 (A2aR)信號，提高免疫激活和抗腫瘤活性。 德瓦魯單抗可以識別并附著在免疫系統T細胞的PD- 1受體上，它與癌細胞分泌PD-L1和PD-L2受

37、體競爭 性附著于T細胞的PD-1受體上，從而阻止癌細胞通 過免疫逃逸機制而關閉T細胞，進而提高免疫系統消 滅癌細胞的能力。 實驗方法實驗方法 患者單獨使用AZD4635(75mg或100mg納米混懸液RP2D每日一次口服)或以同樣劑量和德瓦魯單抗(1.5g 每四周一次靜脈注射)共同使用。 患者人數患者人數 49 45 17 結論：結論：在在DP中加入中加入C并不會延長并不會延長PFS。OS有明顯增加。有明顯增加。PFS和和OS的結果跟的結果跟P13K/AKT/PTEN路徑激活路徑激活 狀態無關。狀態無關。 5520: II期雙盲臨床試驗；卡維塞替布期雙盲臨床試驗；卡維塞替布(C)聯合多西他賽和

38、潑尼松化療聯合多西他賽和潑尼松化療(DP)治療轉移性去勢抵抗治療轉移性去勢抵抗 性前列腺癌性前列腺癌(mCRPC)患者的研究患者的研究 用藥方案用藥方案 Capivasertib+多西他賽+潑尼松治療 安慰劑 研制公司研制公司 阿斯利康 - 藥物靶點藥物靶點 AKT - 作用機制作用機制 AKT通路的過度活化與內分泌耐藥高度相關。 實驗方法實驗方法 患者接受10個周期的DP(第一天靜脈注射D 75mg/m2，第一天起連續26天每日兩次口服P 5mg) 后，再隨機分配1:1至口服C(320mg每日兩次，4天服用/3天停止服用，從周期一開始，第二天) 或服用安慰劑。 患者人數患者人數 75 75

39、主要研究終點指標主要研究終點指標 無進展生存(PFS) 7.03月 (6.28-8.25) 6.7月 (5.52-7.36） 次要研究終點指標次要研究終點指標 總生存周期(OS) 31.15月 (20.07-未達到) 20.27月 (17.51-24.18) 18 結論：結論：阿比特龍在輕微增加了嚴重副作用的風險的同時帶來了最大的阿比特龍在輕微增加了嚴重副作用的風險的同時帶來了最大的OS收益。阿帕他胺與阿比特龍收益。阿帕他胺與阿比特龍 相比，在不增加嚴重不良反應風險的情況下，提供了類似的相比，在不增加嚴重不良反應風險的情況下，提供了類似的OS獲益。雖然恩扎魯胺在很大程度上延獲益。雖然恩扎魯胺在

40、很大程度上延 遲了遲了rPFS，但需要更長的隨訪時間來檢驗其，但需要更長的隨訪時間來檢驗其OS的益處。的益處。 5532: 系統治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的比較療效系統治療轉移性去勢敏感性前列腺癌的比較療效 用藥方案用藥方案 阿比特龍 阿帕他胺 多西他賽 恩雜魯胺 研制公司研制公司 強生、恒瑞醫藥 強生 賽諾菲、恒瑞醫藥、中國 生物制藥 輝瑞 藥物靶點藥物靶點 CYP17 雄激素受體 微/管蛋白 雄激素受體 作用機制作用機制 阿比特龍是一種雄激素合 成抑制劑，通過抑制 CYP17的活性阻止雄激素 合成。 阿帕魯胺是一種口服雄激 素抑制劑, 它通過與雄激 素受體結合來阻斷受體轉 位向細胞核的轉

41、移，阻斷 受體作為媒介的DNA轉錄。 多西他賽可通過加強微管 蛋白聚合作用和抑制微管 解聚作用，形成穩定的非 功能性微管束，從而破壞 腫瘤細胞的有絲分裂達到 抗腫瘤的效果。 恩雜魯胺是第二代雄激素 受體抑制劑，作用于雄激 素受體信號通路。 實驗方法實驗方法 搜索文獻數據庫、法規文件和試驗注冊表，以對經歷雄激素剝奪治療(ADT)的mCSPC患者使用的活性藥 物進行隨機對照試驗。 患者人數患者人數 7236 HR of OS vs ADT (95% CI) 0.62 (0.54-0.71) 0.67 (0.51-0.88) 0.80 (0.71-0.89) 0.81 (0.53-1.23) HR

42、of rPFS vs ADT (95% CI) 0.45 (0.40-0.51) 0.48 (0.39-0.59) 0.68 (0.61-0.75) 0.39 (0.30-0.51) 19 結論：結論：NOX66聯合低劑量放療是安全的且耐受性良好，有希望對晚期聯合低劑量放療是安全的且耐受性良好，有希望對晚期mCRPC患者具有持久療效。目患者具有持久療效。目 前正在審查輻射場以外的病變的反應。前正在審查輻射場以外的病變的反應。 5533: I期非盲研究；期非盲研究； 新型新型S1P抑制劑抑制劑NOX66與放療對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者使用與放療對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者使用 用藥方案用藥

43、方案 NOX66 研制公司研制公司 Noxopharm 藥物靶點藥物靶點 S1P 作用機制作用機制 NOX66是小分子idronoxil的新配方。idronoxil的主要作用機制是與癌細胞上表達的跨膜酶ENOX2結合，導 致S1P降低，神經酰胺水平升高，從而促進細胞凋亡。細胞內的其他效應包括抑制DNA修復機制。S1P是 對腫瘤抵抗的促進劑，從而免疫細胞浸潤，強調了NOX66對癌癥免疫應答的潛在調節作用。 實驗方法實驗方法 實驗分為兩部分。第一部分是三種劑量的NOX66(4人400mg，6人800mg，15人1200mg, 每日使用共14天， 結合放療(20Gy)分五次給具有一個或多個癥狀的患者

44、使用。第二部分是在1200mg劑量下增加實驗人數， 并與放療一起使用。 患者人數患者人數 25 實驗結果實驗結果 大于等級3的治療相關不良反應與NOX66無關。5個患者在六個月的時候PSA下降了61%-98%，并且再次維 持了3個月。 20 結論：結論：Ra-223在紫杉烷治療前被注射，大多數患者隨后接受了多種抗癌治療。以此看來，具有不同作在紫杉烷治療前被注射，大多數患者隨后接受了多種抗癌治療。以此看來，具有不同作 用機制的多種治療模式的排序可能有助于改善用機制的多種治療模式的排序可能有助于改善OS。在之前使用。在之前使用Ra-223治療的患者的常規臨床實踐中，治療的患者的常規臨床實踐中， 紫

45、杉烷類藥物具有可接受的血液安全性紫杉烷類藥物具有可接受的血液安全性/耐受性。耐受性。 5542: 轉移性去勢抵抗性前列腺癌轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者采用患者采用radium-223 (Ra-223)聯合紫杉烷治療的安聯合紫杉烷治療的安 全性和總生存期全性和總生存期(OS) 用藥方案用藥方案 Ra-223 研制公司研制公司 拜耳 藥物靶點藥物靶點 骨轉移癌 作用機制作用機制 a發射體的高線性能量轉移導致臨近細胞中雙鏈DNA的高頻斷裂，導致 對骨轉移的抗腫瘤作用。 實驗方法實驗方法 此實驗承接之前的階段分析有關OS和安全性?；颊咦⑸銻a-223之后接 受紫杉烷治療。 患者數量患者數

46、量 182 自注射Ra-223起的總生存周期(OS) 24.3月(95%CI:20.927.5) 注射Ra-223后接受紫杉烷治療的總生存周期(OS) 11.8月(95% CI: 10.614.1) 21 結論：結論：帕博利珠單抗帕博利珠單抗+奧拉帕尼在多西他塞爾預處理的奧拉帕尼在多西他塞爾預處理的mCRPC患者中繼續顯示活性和接受安全性。目患者中繼續顯示活性和接受安全性。目 前正在對這種結合進行第三期研究。前正在對這種結合進行第三期研究。 5544:帕博利珠單抗帕博利珠單抗(pembro) + 奧拉帕尼奧拉帕尼(olaparib)在多西他賽預處理的轉移性去雄性前列腺癌在多西他賽預處理的轉移性

47、去雄性前列腺癌 (mCRPC)患者中的應用患者中的應用 用藥方案用藥方案 帕博利珠單抗+奧拉帕尼 研制公司研制公司 帕博利珠單抗：默沙東 奧拉帕尼：阿斯利康+默沙東 藥物靶點藥物靶點 PD1 + PARP 作用機制作用機制 帕博利珠單抗是免疫檢查點抑制劑。奧拉帕尼通過抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受 損BRCA基因的癌細胞進行DNA修復，達到殺死癌細胞死亡的目的。 實驗方法實驗方法 患者接受注射pembro200mg每三周一次+奧拉帕尼400mg膠囊或300mg藥片口服每日兩 次。 患者數量患者數量 84 主要研究終點指標主要研究終點指標 前列腺特異性抗原(PSA) 9% (95% CI,

48、3.5-16.8) 客觀緩解率(ORR，24名患者) 8.3% (95% CI, 1.0-27.0; 2 PRs) 不良反應(=3) 35% 次要研究終點指標次要研究終點指標 疾病控制率(DCR) NR(12.0+to21.4+mo) 影像學無進展生存期(rPFS) 4.3月 (95% CI, 3.4-7.7) 總生存周期(OS) 14.4月(95%CI,8.1-18.5) 22 結論：結論：C + A組合具有可耐受的安全性，并顯示具有臨床意義的活動和持久的反應。未來將繼續進行組合具有可耐受的安全性，并顯示具有臨床意義的活動和持久的反應。未來將繼續進行 此類研究。此類研究。 5564: Ib期試驗；卡波替尼期試驗；卡波替尼(cabozantinib)聯合阿妥珠單抗聯合阿妥珠單抗(atezolizumab)治療轉移性去