1、For Personal Use Only 2022 年“不可成藥挑戰”年度盤點 藥明康德內容團隊出品 2022 年 12 月 本期看點：2022 年，多款 FDA 批準的新藥針對的是歷史上難以成藥的靶點，主要側重共價抑制和別構抑制等機制 一些蛋白降解療法針對難以成藥靶點，已邁入臨床試驗。未來此類技術有望成為攻克“難以成藥”靶點的生力軍 針對諸如 p53、Myc、WEE1 等不可成藥靶點，多個科研團隊設計出了可靠的針對性策略，并有望拓展到其他不可成藥或難以成藥的靶點。在解決“難以成藥”的靶點上，產業投融資事件較為活躍，共有47 起早期投融資事件（涉及 43 家新銳），融資約 28.5 億美元。

2、For Personal Use Only 1 前言 縱觀新藥開發歷史，“難以成藥”的靶點始終是科學家們想要挑戰的圣杯。隨著首個 KRAS 抑制劑在去年獲批上市，這一領域又掀起了一波新的熱潮。今年這一領域共有 43 家新銳獲得約 28.5 億美元的早期融資。在這篇文章中，我們將為大家回顧 2022 年在解決“難以成藥”難題上的諸多進展和突破，并展望這一領域的未來發展趨勢。For Personal Use Only 2 FDA 新藥：共價或別構抑制 2022 年，FDA 共批準了 6 款與“難以成藥靶點”相關的新藥，其中不乏一些具有里程碑式的創新療法?？紤]到這些療法多為“first-in-cla

3、ss”新藥，或是治療某類疾病的“首款”療法，這也表明一些“不可成藥”或“難以成藥”的靶點已成為過去，許多原先“無藥可用”的患者的困境也將得到改善。*數據來源：公開資料，藥明康德內容團隊制作 今年9月，Sotyktu（deucravacitinib）成為首款獲FDA批準上市的TYK2抑制劑。這款療法在去年就被預測是今年的諸多重磅療法之一，一方面，這是因為它是中重度銀屑病口服療法上，近 10 年來的首個創新；另一方面，這也是因為 TYK2 這個靶點的特殊性。作為 JAK 家族成員之一，TYK2 是一種介導 IL-23、IL-12 和 I 型干擾素（IFN）信號轉導的細胞內信號激酶。由于激酶催化蛋白

4、域結構上的相似性，靶向催化位點的激酶抑制劑往往不能獲得很高的特異性。先前，科學家們就發現針對 TYK2 的抑制劑，也會抑制 JAK 家族的其他激酶，帶來額外的副作用。而For Personal Use Only 3 deucravacitinib 則表明通過靶向結合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特異地抑制激酶活性，并生成具有臨床效益的新藥。這一全新的藥物開發思路有望用于其他激酶，解決其他同樣“難以成藥”靶點的藥物開發難題。今年 12 月，FDA 也批準了第二款直接抑制 KRAS 突變體活性的靶向療法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制劑 Krazati（adagras

5、ib）。這一療法的問世不僅為攜帶 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者提供新的治療選擇，也進一步宣告 KRAS 抑制劑的成功不是偶然。未來針對 KRAS 其他突變，乃至其他傳統上“不可成藥”靶點的療法同樣值得期待。除了這兩款藥物外，今年 FDA 批準的新藥中還有數款藥物同樣使用共價抑制或別構抑制的機制（詳見上表）。展望未來，輝瑞（Pfizer）開發的一款用于治療斑禿的共價雙激酶抑制劑 ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤?。˙iogen）開發的用于治療產后抑郁癥和抑郁癥的 GABAA 受體陽性別構調節劑 zuranolone 均已在美國遞交上市申請，

6、有望在 2023 年獲得回復。這些療法的進展，也從側面反映了當下產業開發小分子藥物的一些策略。For Personal Use Only 4 蛋白降解療法，未來的生力軍 在共價抑制劑和別構抑制劑之外，以 PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解療法在近年來取得飛速發展，也成為了未來攻克“難以成藥”靶點的新希望。今年，此類技術朝著攻克“難以成藥”靶點的目標邁出了勇敢的步伐，比如Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式進入臨床，挑戰知名的難成藥靶點 STAT3。根據該公司最新信息，這款療法已在劑量遞增試驗中顯示出了實質性的靶點敲低作用，且未觀察到劑量限制毒性。又比如 Pl

7、exium 公司今年獲得 1.02 億美元的融資開發新一代靶向蛋白降解療法，而其中就包括一款選擇性降解 IKZF2 轉錄因子的分子膠傳統意義上說，轉錄因子是一類難成藥的靶點。除了這些進展外，其他一些蛋白降解療法主要集中于已知可成藥的靶點，以做概念的進一步驗證。譬如 Arvinas 開發的 PROTAC 蛋白降解劑 ARV-471日前公布了最新數據，在治療晚期或轉移性 ER+/HER2-乳腺癌患者的 2 期臨床試驗中取得了 38%的臨床獲益率（CBR）。Nurix Therapeutics 的 BTK 靶藥明康德內容團隊制圖 For Personal Use Only 5 向降解劑 NX-212

8、7 在接受過多種前期治療的復發/難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者中，也顯示可以強力而且持久地降解 BTK，讓多名患者獲得有意義的臨床獲益。For Personal Use Only 6 多項科學突破引人關注，未來可期 2022 年，對于諸如 p53、Myc、WEE1 等“老大難”的不可成藥靶點，多個科研團隊設計出了可靠的針對性策略，并獲得了令人欣喜的初步成果，為后續類似靶點的藥物開發提供了可借鑒的路徑。在靶向 p53 上，加州大學舊金山分校（UCSF）的 Kevan M.Shokat 教授團隊開發了一款能夠與 p53 Y220C 突變體結合的小分子共價化合物，并實現了把其熱穩定性恢復到和

9、野生型 p53 相當的程度。這一突破性研究有望打開靶向 p53 這一歷史上“不可成藥”靶點的大門。這一進展正是源自KRAS抑制劑帶來的啟示Shokat教授的課題組已在靶向 KRAS 領域深耕多年?？紤]到 RAS 蛋白本身缺乏可供藥物結合的活性口袋，其團隊在 2013 年的一篇自然論文中描述了將 KRAS G12C 突變體“鎖死”在失活構象的“口袋”，為特異性抑制 KRAS G12C 突變體的活性提供了潛在靶標。這一思路有望同樣應用于 p53 這個靶點。由 Shokat 教授聯合藥明康德內容團隊制圖 For Personal Use Only 7 創建的 Nested Therapeutics

10、公司也在今年獲得了 9000 萬美元助力，朝著這個目標發起沖擊。與 RAS 蛋白類似，Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情況下甚至沒有固定的構象，很難被小分子藥物靶向。耶魯大學的蛋白降解先驅 Craig M.Crews 教授團隊在其之前開發的 PROTAC 蛋白降解技術基礎上，又開發了一種靶向降解目標蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一種轉錄因子，該團隊將 Myc 結合的保守 DNA 序列與能夠招募 E3 泛素連接酶的化學基團連接在一起，以求通過這種方式降解 Myc。體外實驗顯示，此種蛋白降解劑能夠有效降低細胞內的 Myc 水平。研究人員表示，這種新技術不但可以降解 Myc蛋白，同樣

11、也很容易拓展到靶向其它難以成藥的轉錄因子。除了靶點抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，穩定靶標蛋白也是一種極具潛力的成藥策略。加州大學伯克利分校的 Daniel Nomura 教授團隊與諾華生物醫學研究所（NIBR）的研究人員合作開發了一種稱為去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTACs）的新治療模式，該方法能利用去泛素化酶，去除會被降解的靶標蛋白表面的泛素鏈，從而防止它們的降解并穩定蛋白水平?；谠摍C制，研究人員已開發了一款能夠穩定腫瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年7 月，一家名為 Vicinitas Therapeutics 的新銳公司獲得 6500 萬美元的 A 輪融資，拓展這一技

12、術。For Personal Use Only 8 投資賦能技術，別開蹊徑解決不可成藥 今年，針對解決“不可成藥”靶點，投資人們也展現出了相當的熱忱。對新銳公司的早期（B 輪及 B 輪前）投融資活動分析表明，投資人關注該領域的多種發展方向2022 年，這一領域共計有 43 家新銳獲得了約 28.5 億美元的融資。從早期投資結果我們可以發現，專注于開發賦能性技術的公司或平臺更受親睞。這些新銳公司的創新藥物發現技術可能更好地模擬生物系統，提高研發速度和規模，讓對化學空間的探索更為有效和廣泛。2022 年，多家“平臺型”或“發現引擎”公司獲得投資人關注，以下列舉幾家典型的公司：Odyssey The

13、rapeutics 在 B 輪融資中獲得了 1.68 億美元。通過結合人工智能和機器學習，該公司期望能更好地設計分子，并挑戰那些已被驗證但尚無上市的解決方案的靶點；OMass Therapeutics 在 B 輪融資中獲得了 1 億美元。它則利用天然質譜技術（Native MS）觀察天然狀態下的膜蛋白生物學，發現這些蛋白靶點上的天然變構結合位點，從而篩選可用于經過高度驗證但藥明康德內容團隊制圖 For Personal Use Only 9 難以成藥的靶點的先導化合物；由諾獎得主 Robert Lefkowitz 教授共同創建的 Septerna 在 A 輪融資中獲得了 1 億美元。該公司基于

14、其獨有的 Native Complex 技術平臺，能夠在細胞環境之外重現 GPCR 的天然結構、功能和動力學，并基于結構進行藥物篩選和設計。除了創新藥物開發平臺，使用新方式抑制或降解具挑戰性靶點的公司也是投融資的熱點。Triana Biomedicines 公司在 A 輪融資中獲得了 1.1 億美元。該公司致力于開發基于 E3 泛素連接酶的分子膠，其藥物發現引擎能夠搜索600 多種不同的 E3 連接酶，根據適應癥和靶點挑選最佳 E3 連接酶進行藥物開發；Bonum Therapeutics 是一家專注于開發基于其專有別構調節平臺的條件性活化藥物的公司，在 A 輪融資中獲得了 9300 萬美元。

15、其新聞稿稱，其開發的創新抗癌藥物能在接觸到腫瘤靶點后主動“變形”，精準抗癌的同時還能避免藥物的副作用；GluBio Therapeutics 也在今年完成了兩次 A 輪融資，總計獲得近 7200 萬美元。該公司正在開發分子膠和雙特異性靶向蛋白降解劑，結語 2022 年，朝著攻克“難以成藥”靶點的難題，醫藥產業們邁出了多個堅實的步伐無論是新藥獲批、臨床進展、學術研究，都有一些可圈可點的進展。此外，多家具有潛力的公司也獲得了資金的積極支持，有望為未來帶來嶄新的活力。我們相信，這些階段性的進展，僅僅只是開始，還有太多”不可成藥“的靶點等著我們去攻克。我們也期待在 2023 年能看到更多在這一領域上的

16、好消息！For Personal Use Only 10 “不可成藥”領域 2022 年獲得早期融資的初創公司清單 公司名 融資輪次 融資金額 融資時間 NESTED THERAPEUTICS 種子輪 3500 萬美元 2022-01-01 璧辰醫藥 B 輪 3000 萬美元 2022-01-04 ALUMIS B 輪 2 億美元 2022-01-06 AMBAGON THERAPEUTICS A 輪 8500 萬美元 2022-01-06 76BIO 未披露 1001 萬美元 2022-01-07 晶蛋生物 Pre-A 輪 近億元 2022-01-07 REVIR THERAPEUTICS

17、Pre-A 輪 數千萬美元 2022-01-17 APPELLO PHARMACEUTICALS B 輪 1350 萬美元 2022-01-24 SEPTERNA THERAPEUTICS A 輪 1 億美元 2022-01-27 祐森健恒 A 輪 2 億人民幣 2022-02-08 CONGRUENCE THERAPEUTICS A 輪 5000 萬美元 2022-02-09 TRIANA BIOMEDICINES 未披露 3480 萬美元 2022-02-11 勤浩醫藥 B 輪 數億元 2022-02-14 PIN THERAPEUTICS B 輪 1680 萬美元 2022-02-21

18、PLEXIUM 未披露 1.02 億美元 2022-02-23 VIBLIOME A 輪 2200 萬美元 2022-02-24 格博生物 A 輪 近 5000 萬美元 2022-02-28 宇道生物 A+輪 4000 萬美元 2022-03-14 奧瑞藥業 Pre-A 輪 近億元 2022-03-26 TRIANA BIOMEDICINES A 輪 1.1 億美元 2022-04-06 OMASS THERAPEUTICS B 輪 1 億美元 2022-04-28 DOSE THERAPEUTICS 未披露 1000 萬美元 2022-05-11 ODYSSEY THERAPEUTICS B

19、 輪 1.68 億美元 2022-05-13 醫諾康生物 天使輪 近億元 2022-05-13 TERREMOTO BIOSCIENCES A 輪 7500 萬美元 2022-05-25 AMBAGON THERAPEUTICS 未披露 4500 萬美元 2022-05-27 SAPIENCE THERAPEUTICS B 輪 4100 萬美元 2022-05-31 達歌生物 A 輪 2200 萬美元 2022-06-09 塔吉瑞生物 B 輪 數億元 2022-07-05 BRIDGENE B 輪 3850 萬美元 2022-07-27 For Personal Use Only 11 VIC

20、INITAS THERAPEUTICS A 輪 6500 萬美元 2022-07-28 格博生物 A+輪 2200 萬美元 2022-08-01 THINK BIOSCIENCE 種子輪 1700 萬美元 2022-08-18 PHOTYS THERAPEUTICS A 輪 7500 萬美元 2022-09-08 NIMBUS THERAPEUTICS 未披露 1.25 億美元 2022-09-12 SUDO BIOSCIENCES A 輪 3700 萬美元 2022-09-28 VENTUS THERAPEUTICS 戰略投資 7000 萬美元 2022-09-29 SIBYLLA BIOT

21、ECH A 輪 2300 萬歐元 2022-10-04 NESTED THERAPEUTICS A 輪 9000 萬美元 2022-10-06 TREELINE BIOSCIENCES 未知輪 2.61 億美元 2022-10-11 NEUMORA THERAPEUTICS B 輪 1.12 億美元 2022-10-11 MATCHPOINT THERAPEUTICS A 輪 7000 萬美元 2022-10-14 ORIONIS BIOSCIENCES 未知輪 5500 萬美元 2022-10-19 PIC THERAPEUTICS A 輪 3500 萬美元 2022-10-19 BONUM

22、 THERAPEUTICS A 輪 9300 萬美元 2022-11-15 ENTACT BIO A 輪 8100 萬美元 2022-12-06 ENLAZA THERAPEUTICS 種子輪 6100 萬美元 2022-12-15 分析方法論：本次統計包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日發布投融資新聞，且針對“難以成藥”靶點的新銳公司（定義為針對 KRAS 等知名不可成藥靶點，或使用共價抑制、別構抑制、蛋白降解、蛋白穩定等創新技術開發主要管線），僅統計融資輪次在 B 輪及之前，且融資金額大于 1000 萬美元的融資事件。如果融資事件的貨幣單位不是美元，則依據當時匯率進行換算?？紤]到匯率會隨時間發生變化，融資總數僅做參考。未符合以上條件的公司（如獲得融資，但未公布金額）未被納入列表。免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。For Personal Use Only 12 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在藥明康德微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。更多資源請關注藥明康德微信公眾號