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1、For Personal Use Only 攻克攻克難以成藥難以成藥靶點靶點 2024 年上半年盤點年上半年盤點 藥明康德內容團隊出品 2024 年 6 月 目錄：目錄：2024 年攻克難以成藥靶點亮點總結 第 1 頁 2024 年攻克難以成藥靶點領域新藥獲批及研發趨勢-第 27 頁 2024 年攻克難以成藥靶點領域投融資趨勢-第 89 頁 2024 上半年獲早期投融資的難以成藥領域新銳列表 第 10 頁 2024 上半年獲早期投融資的難以成藥領域新銳簡介 第 1121 頁 藥明康德內容團隊微信矩陣介紹 第 22 頁For Personal Use Only 1 前言前言 針對難以成藥靶點的藥

2、物開發雖具挑戰，但也充滿機遇。近年來，科學進步和技術創新大大拓展了可成藥的靶點邊界，有望為廣泛難治性疾病帶來突破性療法。這份深度報告將與行業同道共同回顧 2024 上半年產業在解決難以成藥方面的研發和投融資進展，并展望這一領域的發展趨勢。報告關注范圍涵蓋明確針對難以成藥靶點（包括既往被視為難以成藥、近年已有突破但仍產業仍在進一步開發的靶點）的療法，或使用共價/別構機制、蛋白降解、蛋白穩定等創新技術研發的療法，這些技術也有助于拓展其他靶點的成藥性。亮點總結亮點總結 2024 上半年 1 款基于共價機制結合靶點的創新藥在中國首次獲批上市，2024 下半年還有 3 款 KRAS 抑制劑有望在中國實現

3、全球首批。全球大型藥企在研管線儲備豐富，近 20 款靶向 KRAS 或采用蛋白降解/共價/別構技術開發的療法已處于臨床 3 期研發階段；多樣化的技術正在解決更多靶點的成藥性，如 p53、Helio、WRN、SHP2 等靶點。2024 上半年共 19 家致力于解決難以成藥靶點或專注于相關技術的新銳獲得共約 10.7 億美元的早期投融資，高于去年同期。除了共價、別構機制之外，受關注的技術方向還包括大環類藥物、調節蛋白-蛋白相互作用的療法、蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC）等新興策略；多家新銳基于人工智能/機器學習技術平臺加速療法研發。尤其值得關注的是，蛋白設計先驅 David Baker 教授聯合

4、創立的 Vilya 宣布 A 輪融資金額從 2022 年的5000 美元擴展至 7100 萬美元，Vilya 基于人工智能平臺從頭設計大環分子，專注于既往難以成藥的靶點。免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。本報告數據來源截至 2024 年 6 月末，根據公司新聞稿等公開信息整理和分析。For Personal Use Only 2 近近 3 年全球獲批共價或別構年全球獲批共價或別構機制機制新藥新藥 藥物藥物 公司公司

5、作用機制作用機制 首次批準時的首次批準時的適應癥適應癥 首批日期及首批日期及 審批機構審批機構 瑞必達（瑞齊替尼）倍而達藥業 EGFR 不可逆共價抑制劑 晚期或轉移性NSCLC 2024/5/15 中國 NMPA 地達西尼 京新藥業 GABAA 受體別構激動劑 失眠障礙 2023/11/28 中國 NMPA Zurzuvae（zuranolone）Sage Therapeutics 渤健 GABAA 受體正向別構調節劑 產后抑郁癥 2023/8/4 美國 FDA Litfulo（ritlecitinib）輝瑞 JAK3/TEC 共價雙激酶抑制劑 嚴重斑禿 2023/6/23 美國 FDA 先諾

6、欣（先諾特韋/利托那韋）先聲藥業 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶共價抑制劑；HIV 蛋白酶抑制劑 輕中度COVID-19 2023/1/28 中國 NMPA Krazati（adagrasib）Mirati KRASG12C共價抑制劑 局部晚期或轉移性 NSCLC 2022/12/12 美國 FDA Lytgobi（futibatinib）Taiho Oncology 選擇性不可逆FGFR1/2/3/4 共價抑制劑 肝內膽管癌 2022/9/30 美國 FDA Sotyktu（deucravacitinib）百時美施貴寶 選擇性 TYK2 別構抑制劑 中重度斑塊狀銀屑病 2022/9/9

7、 美國 FDA Camzyos（mavacamten）百時美施貴寶 心肌肌球蛋白別構抑制劑 阻塞性肥厚型心肌病 2022/4/28 美國 FDA Ztalmy（ganaxolone）Marinus Pharmaceuticals GABAA 受體正向別構調節劑 CDLK5 缺乏癥相關癲癇 2022/3/18 美國 FDA Pyrukynd（mitapivat）Agios Pharmaceuticals 丙酮酸激酶別構激活劑 丙酮酸激酶缺乏導致的溶血性貧血 2022/02/17 美國 FDA 注：數據來源為全球監管機構公開信息，以全球首次批準計，數據截至 2024 年 6 月30 日。2024

8、上半年，一款 EGFR 共價抑制劑瑞必達（瑞齊替尼）獲得中國國家藥監局（NMPA）批準用于 EGFR T790M 突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的后線治療。For Personal Use Only 3 大型藥企已對大型藥企已對難以成藥難以成藥靶點及相關技術靶點及相關技術進行深入布局進行深入布局 針對難以成藥靶點或采用相關技術開發，20 家大型藥企管線分布 注：數據來源為各藥企公開信息，截至 2024 年 6 月。20 家大型藥企參考行業媒體Fierce Pharma 2024 年 4 月榜單。部分療法已有適應癥獲批，但仍在推進更多適應癥/地區的研究與監管申請：包括

9、 4 款臨床 3 期共價劑、1 款注冊階段共價劑；1 款臨床3 期別構劑。針對難以成藥靶點或基于相關技術，全球大型藥企已布局近 40 款臨床在研療法。近一半已處于后期研發階段或正在拓展適應癥。其中 13 款 3 期在研療法既往尚未在全球任何地區獲批，有望破局多個靶點的治療現狀，包括 2 款 KRAS 抑制劑、1 款 TYK2 抑制劑、4 款雌激素/雄激素受體降解劑、1 款針對癌癥相關蛋白 Ikaros/Aiolos 的 Cereblon E3連接酶調節劑（CELMoD，分子膠類），此外也包括針對 BKT、EGFR、HER2 等經典靶點的共價抑制劑。從早期臨床管線來看，多樣化的技術正在解決更多靶

10、點的成藥性。比如，邁入 1 期臨床的有，阿斯利康針對知名癌癥相關靶點 p53 的 T 細胞受體（TCR）-T 細胞療法，百時美施貴寶基于 CELMoD 技術開發的 Helios 降解療法，以及針對 WRN、SHP2 等靶點的在研療法。針對難以成藥靶點或基于相關技術開發的療法，治療方向高度集中在癌癥領域，其次為自身免疫性疾病、中樞神經系統（CNS）疾病、罕見病。2 1 10 2 2 6 2 4 1 5 41期2期3期注冊共價劑別構劑蛋白降解療法其他/未公布For Personal Use Only 4 針對針對難以成藥難以成藥靶點或靶點或基于基于相關技術相關技術，大型藥企管線大型藥企管線一覽一覽

11、 公司公司 在研療法在研療法 靶點靶點/機制機制 擬治療疾病擬治療疾病 在研在研最高階段最高階段 阿斯利康 NT-112 TCR-T 細胞療法，靶向KRASG12D 實體瘤 1 期 阿斯利康 NT-175 TCR-T 細胞療法，靶向 TP53 R175H 實體瘤 1 期 阿斯利康 Camizestrant 雌激素受體降解劑 乳腺癌 3 期 阿斯利康 Calquence（acalabrutinib）BTK 共價抑制劑 一線治療多種淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病 3 期（已在多地獲批后線治療）艾伯維 ABBV-101 BTK 降解劑 B 細胞惡性腫瘤 1 期 安進 Fipaxalparant 阻斷溶血

12、磷脂酸受體 1（LPAR1）的別構抑制劑 系統性硬化癥、特發性肺纖維化 2 期 安進 Lumakras（sotorasib）KRASG12C共價抑制劑 NSCLC、結直腸癌 3 期（已獲美國 FDA批準二線治療NSCLC）百時美施貴寶 Sotyktu（deucravacitinib）TYK2 別構抑制劑 干燥綜合癥、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡 3 期（已在多地獲批治療斑塊狀銀屑?。┌贂r美施貴寶 CK1 Degrader CK1 降解劑 血液腫瘤 1 期 百時美施貴寶 Golcadomide CELMoD，降解轉錄因子Ikaros/Aiolos 大 B 細胞淋巴瘤 3 期 百時美施貴寶 Hel

13、ios CELMoD CELMoD，降解Helios 實體瘤 1 期 百時美施貴寶 Krazati（adagrasib）KRASG12C共價抑制劑 NSCLC 一線治療、結直腸癌二線治療 3 期（已獲美國 FDA批準后線治療NSCLC）For Personal Use Only 5 百時美施貴寶 MRTX1133 KRASG12D抑制劑 實體瘤 1 期 勃林格殷格翰 Zongertinib（BI 1810631）HER2 共價抑制劑 NSCLC 3 期 勃林格殷格翰 KRAS multi-inhibitor KRAS 泛抑制劑 未公布 1 期 輝瑞 PF-07284892 SHP2 別構抑制劑

14、 實體瘤 1 期 輝瑞 Vepdegestrant（ARV-471）雌激素受體PROTAC 蛋白降解劑 乳腺癌 3 期 輝瑞 Litfulo（ritlecitinib）JAK3/TEC 雙重共價抑制劑 白癜風 3 期（已獲美國 FDA批準治療斑禿）禮來 Mevidalen（LY3154207）多巴胺受體 D1 別構調節劑 癥狀性路易體癡呆 2 期 禮來 Imlunestrant（LY3484356）雌激素受體降解劑 乳腺癌 3 期 禮來 Olomorasib（LY3537982）KRASG12C共價抑制劑 NSCLC、結直腸癌、胰腺癌 2 期 羅氏 Alogabat（RG7816）GABAA

15、5 受體別構調節劑 自閉癥譜系障礙（ASD）2 期 羅氏 Migoprotafib（RG6433）SHP2 別構抑制劑 實體瘤 1 期 羅氏 Giredestrant（RG6171）雌激素受體降解劑 乳腺癌 3 期 羅氏 RG6537 雄激素受體降解劑 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 1 期 羅氏 Divarasib（RG6330）KRASG12C共價抑制劑 NSCLC 3 期 羅氏 RG6457 WRN 共價抑制劑 實體瘤 1 期 諾華 TNO155 SHP2 別構抑制劑 實體瘤 2 期 諾華 Opnurasib（JDQ443）KRASG12C共價抑制劑 NSCLC 3 期 諾華 Remibrut

16、inib（LOU064）BTK 共價抑制劑 蕁麻疹 3 期 For Personal Use Only 6 強生 JNJ-1813 mGlu2 別構調節劑 癲癇 2 期 強生 JNJ-4681 BTK 共價抑制劑 血液腫瘤 1 期 強生 Rybrevant（lazertinib）EGFR 共價抑制劑 聯合amivantamab治療 NSCLC 美國 FDA、EMA監管審評中 強生/艾伯維 Imbruvica（ibrutinib）BTK 共價抑制劑 聯合venetoclax 一線治療慢性淋巴細胞白血病 正在尋求美國 FDA審批（單藥或其他組合療法已在全球多地獲批）賽諾菲 SAR444656（KT

17、474）IRAK4 蛋白降解劑 化膿性汗腺炎、特應性皮炎 2 期 賽諾菲 Rilzabrutinib BTK 共價抑制劑 免疫性血小板減少癥 3 期 賽諾菲 Tolebrutinib BTK 共價抑制劑 多發性硬化 3 期 武田 TAK-653 AMPA 受體別構調節劑 抑郁癥 2 期 武田 Zasocitinib（TAK-279）TYK2 別構抑制劑 銀屑病 3 期 注：注：按公司首字母排序 For Personal Use Only 7 2024 下半年下半年 3 款款 KRAS 靶向靶向療法療法有望獲批有望獲批 在研療法在研療法 公司公司 潛在適應證潛在適應證 靶點靶點/機制機制 NDA

18、 進展進展 氟澤雷塞（fulzerasib，GFH925，IBI-351）勁方醫藥/信達生物 晚期 NSCLC，二線及以后治療 KRASG12C共價不可逆抑制劑 2023 年 11 月獲中國 NMPA 受理；納入優先審評程序 格舒瑞昔（garsorasib，D-1553）益方生物/正大天晴 局部晚期或轉移性 NSCLC，二線及以后治療 KRASG12C共價不可逆抑制劑 2023 年 12 月獲中國 NMPA 受理；納入優先審評程序 戈來雷塞（glecirasib，JAB-21822）加科思 局部晚期或轉移性 NSCLC，二線及以后治療 KRASG12C共價不可逆抑制劑 2024 年 5 月獲中

19、國 NMPA 受理；納入優先審評程序 注：注：按 NMPA 受理時間排序 基于當前研發與監管審評進展公開信息，2024 下半年有 3 款在研 KRAS抑制劑有望在迎來首次批準。其新藥上市申請（NDA）均首先在中國遞交，且均擬用于 NSCLC 后線治療。目前中國尚無 KRAS 抑制劑獲批，這些療法有望為中國患者帶來突破。For Personal Use Only 8 攻克攻克難以成藥難以成藥靶點靶點新銳早期融資新銳早期融資回暖，回暖，高于去年同期高于去年同期 近 3 年難以成藥靶點相關療法研發新銳融資趨勢 注：早期融資定義為 B 輪及之前的融資輪次，且融資金額超過 1000 萬美元。如果融資事件

20、的貨幣單位不是美元，則依據當時匯率進行換算。未符合以上條件的公司（如獲得融資，但未公布金額/輪次）未被納入。數據截至 2024 年 6 月 30 日。2024 上半年共 19 家致力于解決難以成藥靶點或專注于相關技術的新銳獲得共約 10.7 億美元的早期投融資，高于去年同期，特別是二季度有所回暖。這些新銳所聚焦的疾病領域大多為癌癥，所涉及技術多樣化，有新穎的共價機制如結合非自然界氨基酸生成治療性蛋白共價結合靶點，也包括大環類藥物、調節蛋白-蛋白相互作用的療法、蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC）；其次為開發別構劑治療 CNS 疾病。多家新銳基于人工智能/機器學習技術平臺進行藥物設計與篩選，加速療

21、法研發。3 家分別針對癌癥和 CNS 疾病開發共價劑/別構劑的新銳獲得1 億美元的高額融資。同時值得關注的是，蛋白設計先驅 David Baker 教授聯合創立的 Vilya 宣布 A 輪融資金額從 2022 年的 5000 美元擴展至 7100 萬美元，Vilya 基于人工智能平臺從頭設計大環分子，專注于既往難以成藥的治療靶點。8.484.353.6711.63.933.757.897.533.707.021989149713127122022Q1 2022Q2 2022Q3 2022Q4 2023Q1 2023Q2 2023Q3 2023Q4 2024Q1 2024Q2投融資總金額（億美元

22、）投融資事件數For Personal Use Only 9 近兩年近兩年獲得大額早期融資的獲得大額早期融資的攻克攻克難以成藥難以成藥靶點新銳公司靶點新銳公司 公司公司 融資輪次融資輪次 與金額與金額 核心技術核心技術與管線與管線 Enlaza Therapeutics 2024 年 A 輪 1 億美元 開發共價蛋白療法，以改變癌癥和其他嚴重疾病的治療。其專有平臺“War-Lock”能結合非自然界氨基酸、生成具有高度特異性的治療性蛋白，與靶點形成共價鍵。該平臺生產的蛋白藥物可以攜帶各種有效載荷，并特異性遞送至目標組織。Alterome Therapeutics 2024 年 B 輪 1.32

23、億美元 通過機器學習藥物發現技術平臺來開發具有突變選擇性和異構體選擇性的分子，以更有效抑制關鍵的癌癥驅動因子。核心管線包括 AKT1 E17K 共價選擇性抑制劑、KRAS 異構選擇性抑制劑，前者即將進入臨床試驗階段。Engrail Therapeutics 2024 年 B 輪 1.57 億美元 針對嚴重神經系統疾病開發精準靶向療法，包括焦慮癥、抑郁癥、創傷后應激障礙和罕見神經退行性疾病等。其核心在研療法 ENX-102 是精準靶向 GABAA 的正向別構調節劑，治療廣泛性焦慮障礙，正處于臨床 2 期試驗階段。Sudo Biosciences 2023 年 B 輪 1.16 億美元 開發靶向酪

24、氨酸激酶 2（TYK2）的下一代療法，治療廣泛的自身免疫和神經系統疾病。其候選療法靶向 TYK2 假激酶結構域，并通過別構調節 TYK2 激酶功能來實現高度選擇性抑制，有助于避免抑制 JAK1 和/或 JAK2 藥物的不良反應。VectorY Therapeutics 2023 年 A 輪 1.29 億歐元 開發基于 AAV 載體表達的抗體療法，可高度特異性地清除或降解靶標，以治療神經退行性疾病。該公司正在推進針對肌萎縮側索硬化、亨廷頓病和帕金森病的療法開發。Terremoto Biosciences 2023 年 B 輪 1.75 億美元 開發小分子藥物，治療一系列嚴重疾病。該公司利用賴氨酸

25、靶向共價技術（賴氨酸廣泛存在大多數蛋白質的藥物口袋中）來探索廣泛的蛋白質靶點，包括既往難以成藥的靶點。Iambic Therapeutics 2023 年 B 輪 1 億美元 利用人工智能平臺，釋放已知靶點的潛力，并攻克難以成藥靶點。其候選療法 HER2 共價抑制劑 IAM1363 具有高度選擇性和大腦滲透性，已處于 1 期臨床。2024 年完成 5000 萬美元 B 輪擴展融資。Genesis Therapeutics 2023 年 B 輪 2 億美元 利用生成式和預測性人工智能 GEMS 平臺來加速發現高效力和高選擇性的潛在“first-in-class”小分子藥物，以解決具有挑戰性且以前

26、無法治療的靶點。Septerna 2023 年 B 輪 1.5 億美元 針對既往“無法成藥”的 GPCR 開發創新療法。該公司利用一種產出 GPCR 復合物的技術，在試管中獲得接近細胞內實際結構的蛋白來設計藥物，并可篩選數十億個分子。其核心候選藥物處于臨床前開發階段，治療甲狀旁腺功能低下。Noema Pharma 2023 年 B 輪 1.03 億瑞士法郎 開發變革性療法，治療神經元網絡不平衡為特征的衰弱性CNS 疾病。核心候選療法之一 NOE-101 為 mGluR5 別構抑制劑，治療三叉神經痛和結節性硬化癥所致癲癇發作。注：注：按融資時間排序 For Personal Use Only 1

27、0 2024 年年獲得獲得早期融資的早期融資的攻克攻克難以成藥難以成藥靶點靶點新銳公司列表新銳公司列表 公司名公司名 融資輪次融資輪次 融資金額融資金額 融資時間融資時間 iOnctura B 輪 8000 萬歐元 2024-06-20 Rapafusyn Pharmaceuticals（瑞福信）A 輪 2800 萬美元 2024-06-20 Iambic Therapeutics B 輪 5000 萬美元 2024-06-18 Enveda Biosciences B2 輪 5500 萬美元 2024-06-14 Vilya A 輪 7100 萬美元（含 2022 年完成5000 萬美元）2

28、024-06-04 Tesseract Medicines 種子輪 2000 萬美元 2024-06-11 Enlaza Therapeutics A 輪 1 億美元 2024-04-30 Flindr Therapeutics A 輪 2000 萬歐元 2024-04-24 海博為藥業 A+輪 近億元人民幣 2024-04-22 德昇濟醫藥 A+輪 6200 萬美元 2024-04-08 Alterome Therapeutics B 輪 1.32 億美元 2024-04-03 Neurosterix A 輪 6300 萬美元 2024-04-03 Engrail Therapeutics

29、B 輪 1.57 億美元 2024-03-19 Curve Therapeutics A 輪 4050 萬英鎊 2024-02-27 Insamo 種子輪 1200 萬美元 2024-02-21 Firefly Bio A 輪 9400 萬美元 2024-02-15 Sudo Biosciences B 輪 3000 萬美元 2024-02-13 NeoPhore B 輪 960 萬英鎊 2024-02-01 Stalicla B 輪 1360 萬美元 2024-01-16 獲得 5000 萬美元以上早期融資額的新銳詳細介紹請見第 11-21 頁。For Personal Use Only 1

30、1 Engrail Therapeutics Engrail Therapeutics 公司于 2024 年 3 月宣布完成超額認購的 1.57 億美元 B輪融資。自 2019 年成立以來，該公司已籌集超過 2.2 億美元資金。Engrail 公司致力于針對嚴重神經系統疾病的開發精準靶向療法，包括焦慮癥、抑郁癥、創傷后應激障礙和罕見神經退行性疾病等。本輪融資所得的資金將推動該公司的研發管線在多個臨床開發階段的進展。其核心在研療法 ENX-102 是一款下一代精準靶向 GABAA 的正向別構調節劑（PAM），用于治療廣泛性焦慮障礙（GAD）。目前廣泛使用的 GABA 調節劑苯二氮卓類藥物是非選擇

31、性 GABAA 正向別構調節劑(PAM)，可驅動含有1、2、3 或 5 亞基的 GABAA 受體的功能，而 1 可能會導致不良作用和風險。ENX-102 的生物利用度和受體占據率經過工程化設計，選擇性激活GABAA 2、3、5，同時阻斷 1。在 GAD 臨床前模型中，ENX-102 顯示出強大的抗焦慮效果。在臨床研究中，ENX-102 耐受性良好，藥代動力學支持快速起效，并且口服每日一次給藥。ENX-102 作為單藥療法治療 GAD 患者的療效和安全性正在一項 2 期臨床試驗（ENCalm）中進行評估。Vikram Sudarsan 博士是 Engrail 公司的首席執行官。他是一位神經科學家

32、、投資者、企業家和行業資深人士，擁有近 25 年的行業經驗。此前，Sudarsan博士是Cipla Technologies公司的首席執行官，并構建了一系列旨在治療 CNS系統疾病和呼吸系統疾病的產品管線。他的職業經歷涵蓋了行業的廣泛領域，包括風險資本、商業開發、交易、市場準入、藥物開發和運營。For Personal Use Only 12 Alterome Therapeutics Alterome Therapeutics 于 2024 年 4 月宣布完成 1.32 億美元 B 輪融資。此次融資所得將用于支持該公司多個全資研發管線項目進入臨床階段，包括一種具高度特異性的 AKT1 E17

33、K 抑制劑和一種 KRAS 選擇性抑制劑。Alterome 公司通過其 Kraken 平臺（一種結構引導的機器學習藥物發現方法），正在推進一系列精準小分子療法的研發，這些療法靶向廣泛、經驗證的癌癥靶點。Alterome 致力于開發具有突變選擇性和異構體選擇性的分子，以更有效地抑制關鍵的癌癥驅動因子，實現對癌細胞專一性靶向的同時，不影響正常細胞，從而提升治療的安全性。該公司的臨床前管線包括針對 AKT1 E17K 突變的共價選擇性抑制劑，和針對 KRAS 突變的異構體選擇性抑制劑，后者能夠覆蓋 90%的 KRAS 突變類型，包括最常見的 G12V 和 G12D 突變。這兩項關鍵項目預計將在明年進

34、入臨床試驗階段。Eric Murphy 博士與麻省總醫院的 Ryan Corcoran 博士共同創立了 Alterome Therapeutics。Murphy 博士同時擔任 Alterome 的首席執行官和首席科學官。Murphy 博士在學術界與產業界的小分子腫瘤學研究領域擁有 20 多年的藥物發現經驗，曾擔任 Kinnate Biopharma 和 Fount Therapeutics 的聯合創始人、首席科學官和董事會成員。For Personal Use Only 13 Enlaza Therapeutics Enlaza Therapeutics 公司于 2024 年 4 月完成 1

35、億美元的 A 輪融資。獲得資金將用于進一步開發其專有的共價蛋白技術，并支持公司的管線項目進入臨床開發階段。Enlaza 的共價生物制品平臺名為“War-Lock”，能將非自然界氨基酸結合入蛋白藥物當中，生成具有高度特異性的治療性蛋白，它們可以與針對的靶點形成共價鍵。其專有的氨基酸亞單位能在不影響藥物對靶標的療效專一性下，與幾乎所有形式的蛋白質結合。值得一提的是，“War-Lock”藥物在血液循環內的游離狀態時并不具備活性，唯有當其與特定靶標相結合時，其化學活性才會被活化并與靶標之間形成共價鍵。這種技術在提高療效的同時，減少了由于持續外周暴露導致的毒性?！癢ar-Lock”平臺具有廣泛的應用，并

36、且能生產具有優良藥物性質的候選療法。該平臺生產的蛋白藥物可以被修改，以攜帶各種有效載荷，并實現對目標組織的特異性遞送。在臨床前研究中，Enlaza 開發的候選抗癌療法展示了有效的腫瘤滲透與快速的系統清除、高度腫瘤駐留和低脫靶風險。For Personal Use Only 14 Firefly Bio 2024 年 2 月，諾貝爾化學獎得主 Carolyn Bertozzi 教授聯合創建的 Firefly Bio公司正式亮相，專注于開發蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC），獲得 9400 萬美元 A 輪融資資金。DAC 代表了兩種技術的融合抗體偶聯藥物（ADC）和蛋白降解劑。兩者各有優勢和局限性

37、。例如，傳統的 ADC 具有良好的生物利用度和靶向細胞的能力，但在釋放其具細胞毒性的載荷時并不穩定，這限制了 ADC 可安全使用的劑量，導致治療指數有限；此外，ADC 亦缺乏敲低特定細胞內蛋白質的能力。蛋白質降解劑的情況正好相反具有細胞內選擇性、能夠敲低特定蛋白質的表達，并且具有高度催化作用；然而，它們的生物利用度較差，并且不具備細胞特異性靶向的能力。將兩者結合開發 DAC 所面臨的挑戰在于其載荷通常具有較高的疏水性，導致整體結構過度疏水。為了確保足夠的效力，可能需要較高的藥物抗體比（DAR），這會進一步加劇其疏水性，從而對藥代動力學和毒性特性產生不良影響。因此，開發新型連接子設計和改良降解劑

38、分子，是增加 DAC 臨床應用的關鍵。Firefly 的 DAC 平臺結合兩者優勢，也克服它們的缺陷以及兩種模式結合帶來的挑戰。Firefly 的平臺使用強大的催化蛋白質降解劑作為其藥物的有效載荷，并使用其所開發的專有連接子將二者相連，能夠減少自 DAC 脫離進入血液循環中的載荷，并最大限度減少健康細胞的吸收。這使得達到最佳有效性所需的藥物劑量降低，進而使得這類新型療法能潛在精準治療一系列細胞內生物靶點，包括那些過往在進行全身給藥時會受到治療指數問題阻礙的靶點。根據臨床前研究數據，單次使用 Firefly 的 DAC 即可在極低劑量下顯著縮小腫瘤體積。Firefly 管理團隊在初創公司成立、A

39、DC 開發和降解劑化學方面擁有深厚的經驗和專業知識。首席執行官Scott Hirsch先生曾擔任Allakos公司首席運營官，負責監督多個早期和后期 ADC 項目以及參與商業投資組合和運營團隊的管理。聯合創始人兼首席科學官 John Flygare 博士曾領導基因泰克（Genentech）和默沙東（MSD）的 ADC 團隊，并將 ADC 和降解劑推進臨床。聯合創始人兼首席技術官 Bernhard Geierstanger 博士是一位生物治療專家，曾領導諾華（Novartis）和 MSD 的 ADC 團隊，并建立了蛋白質修飾和偶聯平臺。另一位聯合創始人 Carolyn Bertozzi 博士因其

40、在生物正交化學方面的工作而獲得2022 年諾貝爾化學獎，是 ADC 領域的世界級專家。For Personal Use Only 15 iOnctura Onctura 于 2024 年 6 月宣布完成 8000 萬歐元的 B 輪融資。iOnctur 正在開發一系列精準高效、安全耐受性良好的口服小分子抗癌藥物，所采取策略是破壞腫瘤-基質-免疫的動態相互作用。該公司已將兩種候選療法推進到中期臨床開發階段。主打在研藥物 roginolisib是一款 PI3K 別構調節劑，具有獨特的化學結構和結合模式。新聞稿指出，roginolisib 有潛力成為首個成功靶向 PI3K 關鍵癌癥通路的治療方法。此次

41、融資將用于加速 roginolisib 用于治療葡萄膜黑色素瘤（UM）的臨床試驗，這是一種眼部罕見癌癥，目前可用的治療方法很少。在一項 1b 期臨床試驗中，roginolisib 在 UM 中表現出長期安全性和可喜的療效，且在數月內持續保持臨床活性。iOnctura 的第二個臨床開發項目 cambritaxestat 是一款自分泌運動因子（autotaxin，ATX）抑制劑，用于治療 ATX 過表達的高度纖維化腫瘤（包括胰腺癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌和乳腺癌）。ATX 是一種細胞外酶，可生成和運輸溶血磷脂酸（LPA），而 LPA 可刺激多種細胞類型的增殖、遷移和存活，與包括癌癥在內的多種疾病有

42、關。目前，cambritaxestat 聯合化療治療轉移性胰腺癌的 1b 期臨床試驗正在進行中。iOnctura 的第三款候選療法 IOA-359 是一款新型小分子腫瘤中轉化生長因子（TGF-）信號通路抑制劑，這一通路的激活與腫瘤侵襲性、免疫逃逸和治療抵抗性相關。For Personal Use Only 16 Vilya 隨著 AlphaFold 等人工智能工具的出現，蛋白質的結構預測和設計成為最先受益的領域之一，該領域的重大突破正以“日新月異”的速度不斷涌現。華盛頓大學蛋白質設計研究所所長 David Baker 教授帶領團隊一次又一次地顛覆蛋白設計的規則。2024 年 4 月，Baker

43、 教授團隊在頂尖學術雜志科學上發表最新研究，其團隊開發的人工智能平臺能夠系統性地生成近 1500 萬個全新環肽，而且它們具有吸引人的藥學特征。與抗體等生物制品相比，大環分子的分子量更小，可以口服使用，并且穿過細胞膜靶向細胞內的蛋白。而與傳統小分子相比，環狀結構讓大環分子更容易影響蛋白質之間的相互作用，從而靶向傳統小分子藥物和線性多肽難于靶向的靶點。這項研究在系統性地生成大環分子方面帶來了突破。Baker 教授指出，這項研究揭示了發現具有更強療效和選擇性的大環分子藥物的新方向。這家名為 Vilya 的初創公司正是基于這篇論文中的核心技術，由 Baker 教授聯合創建，正在利用其平臺專注于既往難以

44、成藥的治療靶點。2024 年 6 月，這家 AI 大環類藥物研發初創公司宣布 A 輪融資金額從 2022 年的 5000 美元擴展至 7100 萬美元。Vilya 的基礎技術利用先進的計算方法，以原子級精度和增強的藥物樣屬性設計新穎的環狀大分子。而傳統的發現方法依賴于隨機篩查和臨時性來識別候選藥物，僅探索了廣闊的化學空間的一小部分，并常常產生藥物動力學屬性差的環狀大分子藥物。有了 Vilya 的技術，該公司能夠精確地針對那些仍然需要創新治療方法的疾病部位進行療法開發。For Personal Use Only 17 Neurosterix Neurosterix 致力于開發用于精準治療神經系統

45、疾病的別構調節劑。這些別構調節劑通過結合內源性配體和傳統藥物起作用的“活性位點”之外的位點，來增加或降低目標受體的活性，有助于改善現有治療的療效和耐受性，并可能解決新的靶點。Neurosterix 的平臺在識別高選擇性、腦滲透性小分子藥物方面有著良好的記錄，這類藥物有可能變革神經系統疾病的治療。2024 年 4 月，Neurosterix 宣布完成 6300 萬美元 A 輪融資。Neurosterix 的核心候選療法是一種毒蕈堿乙酰膽堿受體亞型的正向別構調節劑（M4 PAM），用于治療精神分裂癥，其臨床研究正在推進中。For Personal Use Only 18 德昇濟醫藥德昇濟醫藥 德昇

46、濟醫藥于 2024 年 4 月宣布完成由歐洲生命科學投資企業 Medicxi 主導的6200 萬美元 A+輪融資。德昇濟醫藥是一家面向全球、臨床階段的生物技術公司，專注于腫瘤及免疫精準治療藥物的研發及商業化。該公司充分利用對臨床的洞察和生物標志物策略來指導藥物發現和開發，旨在為患者創造臨床意義重大的創新療法。本輪融資資金將用于加速德昇濟醫藥產品管線在臨床前和臨床階段的開發，特別是推動首款產品D3S-001的全球臨床試驗。D3S-001是新一代小分子KRAS G12C 抑制劑。目前，D3S-001 正在進行全球 2 期臨床開發，適應癥包括NSCLC、結直腸癌和胰腺癌。德昇濟醫藥的聯合創始人陳之鍵

47、博士是一位資深的腫瘤藥物開發專家，他擁有30 多年的創新藥研發和管理經驗，曾在美國國立衛生研究院以及多家全球性藥企任職，先后領導了 70 多個創新藥的 IND 批準和 30 多個創新藥的 NDA 批準。For Personal Use Only 19 Enveda Biosciences Enveda Biosciences 利用前沿的機器學習、計算代謝組學和知識圖譜開發基于自然產物的小分子療法，包括分子膠和蛋白-蛋白相互作用調節藥物。Enveda 公司致力于利用質譜分析和機器學習尋找新的生物活性分子，其藥物發現搜索引擎建立在代謝組學和機器學習交叉的領域，儲存的數據包含了自然界中的新分子，以及

48、關于分子特性、結構和活性的注釋。該公司的專有平臺有助于大規模解決自然產物藥物研發中長期存在的挑戰，包括活性分子識別、性質和結構優先排序、藥物化學適應性以及大規模材料獲取。該公司目前已完成多輪融資，2024 年 6 月完成 5500 萬美元 B2 輪融資，這筆新資金將用于加速其技術平臺發展并推動多個候選藥物進入臨床試驗。目前，Enveda 的管線由 10 個項目組成，該公司研發進展領先的候選療法是一款中性粒細胞調節口服藥物，將首先開展用于特應性皮炎的研究，另一款主要候選療法是一種 NLRP3 炎癥小體抑制劑，可抑制腸道中的多種細胞因子信號級聯，在炎癥性腸病模型中表現出強大的療效潛力。這些項目預計

49、于 2024年下半年和 2025 年初進入臨床試驗。For Personal Use Only 20 Curve Therapeutics Curve Therapeutics 利用細胞內篩選平臺以解決復雜且具有挑戰性的疾病目標。該公司 2024 年 2 月宣布成功完成 4050 萬英鎊的 A 輪融資。針對傳統難以成藥的癌癥靶點，Curve 的 Microcycle 平臺能夠直接在哺乳動物細胞內直接篩選具有生物活性的分子，具體而言，該平臺可以對哺乳動物細胞胞質內高度多樣化的基因編碼微環文庫進行功能篩選和富集，而且微環的緊湊尺寸使其能夠轉化為非肽小分子以進行后續優化和開發。該平臺可用于廣泛的治療

50、相關靶標，包括蛋白-蛋白、蛋白-DNA 相互作用。Curve 公司已構建了一系列管線，包括 HIF-1/HIF-2 雙重抑制劑（與超過一半實體腫瘤的生存機制相關）和 ATIC 二聚化抑制劑（可針對多種癌癥的重要弱點）。這筆融資將使該公司能夠快速推進這些管線的開發，以進入臨床開發階段，并將發現平臺擴展應用于細胞內蛋白質靶點之外。此外，針對重要致癌基因 RAS 和對于乳腺癌生長起到關鍵作用的 FOXA1，該公司也正在進行早期藥物發現研究。For Personal Use Only 21 Iambic Therapeutics Iambic Therapeutics 利用 AI 驅動藥物發現平臺釋放

51、已知靶點的未開發潛力，并針對難以成藥靶點開發突破性治療療法。其平臺是一個閉環、自動化、高通量的生物和化學實驗平臺，可以對蛋白質-配體結構和隱藏口袋的進行預測，并能夠每周合成數千個分子，并從中獲得生化、代謝和細胞數據等生物學見解，并基于此實現數據閉環和 AI 模型訓練。該公司于 2024 年 6 月宣布完成 5000 萬美元的 B 輪擴展融資。獲得資金將用于推進 Iambic 的臨床期和臨床前項目。其研發進度領先的候選療法為IAM1363，一種高度選擇性、可穿越血腦屏障的 HER2 抑制劑，它可以抑制野生型和攜帶致癌突變的 HER2 受體，目前處于 1/1b 期研究中。獲得資金還將用于開發一種潛在“first-in-class”的 CDK2/4 抑制劑，旨在擴大治療窗口并解決乳腺癌等實體瘤中的耐藥問題。此外，Iambic 針對調節細胞周期的驅動蛋白KIF18A 設計了一系列別構抑制劑，目前處于藥物發現階段，多款先導化合物在臨床前模型中具有強效的腫瘤生長抑制作用。這些候選藥物是使用其 AI 蛋白結構預測和整體藥物設計模型而發現的。For Personal Use Only 22 關注藥明康德內容部微信矩陣，了解更多全球醫藥產業動態 藥明康德官微藥明康德官微 醫藥觀瀾醫藥觀瀾 創鑒匯創鑒匯 學術經緯學術經緯 醫學新視點醫學新視點 健康榨知機健康榨知機