中國罕見病行業研究報告（82頁）.pdf

1、 目錄 一、罕見病用藥因政策“不罕見”.1 1.1 助力-加速罕見病新藥上市速度.1 1.2 門檻-罕見病藥物研發及臨床試驗困難重重.10 1.3 羈絆-罕見病用藥市場準入仍有困難.21 1.4 疑問-降低罕見病患者用藥負擔到底由誰來解決.29 二、“常見”罕見病市場現況.35 2.1“常見”罕見病流行病學研究及市場容量.35 2.2“常見”罕見病上市及在研產品.39 2.3“常見”罕見病仿制藥上市情況.49 2.4“常見”罕見病當前市場競爭格局.57 三、看重機遇的企業及其投資產品布局.64 3.1 國外典型企業投資布局.64 3.2 國內典型企業管線布局.68 四、罕見病用藥領域未來展望.

2、69 4.1 罕見病基礎數據缺失導致各機構無法發力.69 4.2 新藥研發壓力巨大，市場利益驅動核心研發.69 4.3 僅有醫保的罕見病缺少一個商保的“腿”.71 4.4 仿制藥帶量采購莫忘研發投入和未來市場空間.72 4.5 尚未有仿制藥的“小眾”罕見病用藥，能走短缺藥指定生產的路嗎.73 4.6 罕見病是一條艱苦的路，企業準備好了嗎.74 圖片目錄 圖 1 納入優先審評審批罕見病品種受理號時間間隔明細.2 圖 2 2016-2019.10 罕見病藥物 CDE 優先審評審批公示情況.3 圖 3 已納入優先審評審批的罕見病品種治療領域.7 圖 4 進口藥品注冊與科學簡化后的審批流程對比.14

3、圖 5 全球兒童臨床試驗現狀.18 圖 6 罕見病藥物研發注冊策略.19 圖 7 2015-2019Q3 樣本公立醫院 2017 年談判品種罕見病用藥銷售總金額.23 圖 8 2016-2019Q3 樣本公立醫院 2017 年談判品種罕見病用藥最小制劑單位銷售總量.24 圖 9 2019 年中國罕見病患者綜合社會調查結果.33 圖 10 2018 年全球血友病用藥市場情況及未來預測.36 圖 11 2018 年全球血友病用藥市場競爭格局.37 圖 12 血友病療法 2017 市場份額和預計 2027 年市場份額.37 圖 13 特發性肺動脈高壓 2016 年和 2026 年全球七大藥品主要市場

4、情況及未來預期.38 圖 14 肺動脈高壓（特發性肺動脈高壓）預計 2026 年各地區市場份額.38 圖 15 全球特發性肺動脈高壓治療藥物類別.42 圖 16 2014-2019Q3 艾美達樣本公立園數據庫治療血友病用藥銷售總金額及同比增長率.58 圖 17 2015-2018 年艾美達樣本公立醫院治療血友病用藥銷售總金額同比增長率.59 圖 18 2014-2019Q3 艾美達樣本公立醫院治療特發性肺動脈高壓靶向藥銷售總金額及同比增長率.59 圖 19 2014-2019Q3 艾美達樣本公立醫院治療特發性肺動脈高壓靶向藥銷售總金額同比增長率.60 圖 20 2014-2019Q3 艾美達樣

5、本公立醫院血友病治療藥物歸屬企業性質銷售總金額占比.61 圖 21 2014-2019Q3 樣本公立醫院治療特發性肺動脈高壓靶向藥歸屬企業性質銷售總金額占比.62 圖 22 2018 年臨床 II 期到上市申請藥物數量.70 表格目錄 表 1 第一/二批臨床急需境外新藥在中國上市品種. 3 表 2 近年有關罕見病藥物審評審批政策匯總.4 表 3 已納入優先審評審批的罕見病品種.7 表 4 尚未納入優先審評審批的罕見病品種.10 表 5 注射用重組人凝血因子 VIII-Fc 融合蛋白注冊申報歷程.11 表 6 境外已上市臨床急需新藥名單（一、二）中涉及罕見病藥物.11 表 7 境外已上市臨床急需

6、新藥名單（一、二）中已獲批上市的罕見病藥物.13 表 8 我國與美國罕見病藥物臨床試驗時長.15 表 9 我國和世界科技強國 2015 年 R 亨廷頓氏舞蹈 癥 23LomitapideAegerion Pharmaceuticals Inc2012/12/21 純合子家族性高膽固醇血癥; 高 膽固醇血癥 24Mipomersen SodiumGenzyme Corp2013/1/29純合子家族性高膽固醇血癥 25SiltuximabJanssen Biotech, Inc.2014/4/23多中心卡斯特萊曼病 26NusinersenBIOGENIDECINC2016/12/23脊髓性肌萎縮

7、 27 Cenegermin（Recombinant Human Nerve Growth Factor） Dompe farmaceutici s.p.a.2017/7/6神經營養性角膜炎 28RilonaceptRegeneron2008/2/27 冷吡啉相關的周期性綜合征,穆- 韋二氏綜合征,家族性寒冷型自 身炎癥綜合征,家族性乳糜微粒 血癥 29TafamidisPfizer Ltd2011/11/16 轉甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣 多發性神經病,甲狀腺素運載蛋 白淀粉樣變性 30CanakinumabNovartis Pharmaceuticals Corporation2009/6/

8、17 系統性幼年特發性關節炎,冷吡 啉相關的周期性綜合征， 高免疫 球蛋白 D 綜合征,家族性地中海 熱,腫瘤壞死因子受體相關周期 性綜合癥,關節炎 13 31Radicava (Edaravone)Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation2015/6/1肌萎縮側索硬化 32Vigadrone(vigabatrin)Lundbeck Inc.2009/8/21 1 個月到 2 歲嬰兒的嬰兒痙攣癥 （IS）；與其他療法一起用于治 療 10 歲及以上成年人和兒童的 頑固性復合部分發作性癲癇 （CPS） 33 ALPROLIX Coagulation Factor I

9、X (Recombinant), Fc Fusion Protein Bioverativ Therapeutics Inc2014/3/28乙型血友病 34 Biopten Granules 10%，2.5% （sapropterin hydrochloride） Daiichi Sankyo Co., Ltd.2013/8/20 1. 降低因二氫喋啶合成酶和二 氫喋啶還原酶缺乏導致的高苯 丙氨酸血癥患者的血清苯丙氨 酸水平 （a 型高苯丙氨酸血癥） 。 2. 降低四氫喋啶反應性高苯丙 氨酸血癥患者的血清苯丙氨酸 水平 （BH4 反應性高苯丙氨酸血 癥）。 35 NORDITROPIN (s

10、omatropin) injection NOVO NORDISK INC 1.Noonan 適應癥 于 2007 年批準 2.Prader-Willi 適應 癥于 2018 年批準 1.Noonan 綜合癥 2.Prader-Willi 綜合癥 36Crysvita (Burosumab)Kyowa Kirin Limited2018/2/19X 連鎖低磷佝僂病 37 Increlex (Mecasermin rDNA origin) Injection IPSEN INC2005/8/30 兒童嚴重原發性胰島素樣因子 1 缺乏；生長激素受體基因缺陷； 體內出現生長激素中和和抗體 導致的生長

11、不足的患兒。 數據來源：臨床急需境外新藥名單（第一、二批） 對于列入臨床急需境外新藥名單的品種，可按照臨床急需境外新藥審評審批工作程序提交相關資料，直接提出 上市申請， 且 CDE 建立了專門通道加快審評， 對罕見病治療藥品， 在受理后 3 個月內完成技術審評。 在上述名單中， 截止到 2019 年 11 月 8 日，陸續已有 6 個品種獲批上市，省去了國內臨床的時間，大大縮短了境外罕見病藥物在我 國上市時間。 表表 7 境外已上市臨床急需新藥名單（一、二）中已獲批上市的罕見病藥物境外已上市臨床急需新藥名單（一、二）中已獲批上市的罕見病藥物 序號藥品名稱（活性成分）適應癥 申報時間 （承辦日）

12、 上市時間時長備注 1Selexipag肺動脈高壓2017/3/132018/12/721 個月2018.10 月，臨床 急需境外新藥審評 審批工作程序發 布， 此 3 個品種根據 各自情況提出書面 申請。 2 Tracleer 32 mg dispersible tablets 肺動脈高壓2018/7/192019/9/514 個月 3Nusinersen脊髓性肌萎縮2018/9/52019/2/225 個月 14 4Fingolimod Hcl Ora Lcapsules多發性硬化癥2019/4/102019/7/123 個月 5Elosulfase AlfaIVA 型黏多糖貯積癥2019

13、/2/112019/5/213 個月 6Radicava (Edaravone)肌萎縮側索硬化2019/4/122019/7/253 個月 數據來源：艾美達、蛋殼研究院 此前，國際制藥企業在我國申報罕見病藥物上市需按照進口藥品注冊審批流程，產品周期長。以特發性肺纖維化治 療藥物尼達尼布來說，自 2007 年起，勃林格殷格翰曾多次向我國原 CFDA 提出有關本品的臨床申請，開展多項臨 床研究。直至 2017 年 4 月，勃林格殷格翰向我國 CFDA 提出上市申請，納入優先審評，于 2017 年 9 月獲批上市。 該品種從提出上市申請至獲批不超過半年，在我國開展臨床試驗近十年，它的獲批也見證了我國

14、 CDE 對臨床治療優 勢的新藥加快審批這一利好政策的深化。 圖圖 4 進口藥品注冊與科學簡化后的審批流程對比進口藥品注冊與科學簡化后的審批流程對比 數據來源：艾美達、蛋殼研究院 （3）美國罕見病藥物臨床試驗平均總時長縮短美國罕見病藥物臨床試驗平均總時長縮短 美國孤兒藥的臨床試驗總時長平均為 5.1 年，非孤兒藥為 6.9 年。而且孤兒藥很多情況是進行單一的臨床試驗，單 臂試驗設計 1。整體來看孤兒藥的臨床試驗時間相對非孤兒藥會有所減少。 Nusinersen 是由美國 Ionis 制藥和百健公司共同開發的核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是全球首個上市的脊髓性肌萎縮癥 治療藥物。該藥物擁有孤兒藥、快速通

15、道、優先審評等多個加速審評資格，2016 年 9 月 26 日完成 BLA 滾動申請， 同年 12 月 23 日獲批，創下了 FDA 快速審批的新記錄 2。該品種距離其 2011 年首次開始臨床試驗僅過去 5 年時間。 當然， 并不是罕見病藥物在臨床和上市過程都像 Nusinersen這樣順利， 能夠獲得快速批準。 如 Amicus公司的 Galafold （Migalastat hydrochloride），該品種最先在歐盟上市（2016 年 5 月），2018 年 8 月在美國上市。自 2009 年起， Migalastat 在美國、歐盟多國相繼開展了多項臨床研究。2016 年 11 月

16、FDA 曾拒絕 migalastat 的上市申請（數據不 足）。2018 年 2 月，美國 FDA 重新接受了法布雷病新藥（migalastat）的新藥申請，并授予其優先審評資格。 （4）我國與美國罕見病藥物臨床試驗時長對比我國與美國罕見病藥物臨床試驗時長對比 未來很長一段時間內，我國罕見病用藥將仍以進口為主。一方面，國際醫藥企業以“境外數據申請”上市，省去了 在國內做臨床的時間，大大縮短了境外罕見病藥物在我國上市時間；另一方面，我國企業在開發罕見病藥物臨床方 面也有多項利好政策，減輕企業負擔。如 2017 年 12 月，原國家食品藥品監督管理總局發布關于鼓勵藥品創新 1 1 藥學進展編輯部藥

17、學進展編輯部“首屆中國孤兒藥研發論壇首屆中國孤兒藥研發論壇”專家觀點專家觀點JJ藥學進展，藥學進展，20152015，39(5)39(5)：321-334321-334 2 2 楊臻崢楊臻崢, , 孫友松孫友松, , 邢愛敏邢愛敏, , etet al.al. 20162016 年全球獲批上市的原創新藥年全球獲批上市的原創新藥: :回顧與展望回顧與展望J. J. 中國新藥雜志中國新藥雜志, , 2017(06):5-17.2017(06):5-17. 15 實行優先審評審批的意見（食藥監藥化管2017126 號 ），文件進一步修訂并明確了對治療罕見病的藥品注冊 申請予以優先審評審批，并允許在申

18、報臨床試驗時即可提出減少臨床試驗病例數或免做臨床試驗的申請。 表表 8 我國我國與美國罕見病藥物臨床試驗時長與美國罕見病藥物臨床試驗時長 分類臨床平均時長 中國國產創新藥/ 中國進口原研藥以“境外數據申請”上市，國內免做臨床；此前，自獲批臨床到提交上市申請需 7-8 年的時間 美國5.1 年 數據來源：艾美達、蛋殼研究院 在美國，對于孤兒藥的臨床開發，FDA 可提供藥物研究和試驗設計特別協助、臨床研究費用免稅優惠，除此之外相 關申請費用也可減免（美國現有處方藥申請者付費法案制度，費用昂貴，一個新藥申請（NDA）費用 2019 年 已超過 250 萬美元 3）；各項利好政策推動美國罕見病藥物的開

19、發。美國孤兒藥的臨床試驗總時長平均為 5.1 年， 孤兒藥從期臨床到上市平均要 3 4 年，相比非孤兒藥，可以減少 1.52 年上市時間或臨床試驗時間；且孤兒藥 審批的成功率在 90% 以上。在孤兒藥研發領域,美國仍占據著主要地位。 1.2.21.2.2 罕見病藥物研發面臨的困境罕見病藥物研發面臨的困境 近兩年，在國家政策的鼓勵下，罕見病藥物研發、診治規范和患者關懷越發受到重視。我國罕見病領域藥物研發起 步晚，無論在新藥研發還是臨床治療都面臨諸多挑戰。 （1）基礎研究相對薄弱，轉化能力不足基礎研究相對薄弱，轉化能力不足 中國尚處于創新轉型期，新藥研發能力薄弱。陳凱先院士在張江科技評論“我國新藥

20、研發正在迎來新的發展機遇” 中提到：“基礎研究薄弱，缺乏原始性的創新和核心技術，是我國藥物研究和醫藥產業發展長期受制于人的根本原 因”。我國在基礎研究投入時間短，經費少，與國外差距甚大，且轉化能力不足。 從國際比較看，根據美國國家科學基金會( NSF) 發布的2018 科學與工程指標( 2018 Science TFPI, tissue factor pathway inhibitor 數據來源：Nature Reviews Drug Discovery、AdisInsight、ClinicalTrials.gov. 截至時間：2019 年 11 月 21 日 基因療法基因療法 目前有幾種在研

21、基因療法試圖恢復內源 FVIII 和 FIX 的表達，從而減少出血事件。如 BioMarin 公司開發的 BMN270 （Valoctocogene roxaparvovec），已進入 III 期臨床，通過非復制的非整合病毒遞送載體（例如腺伴隨病毒（AAV） ） 將編碼缺失因子的基因遞送至肝細胞核。FDA 已授予 A 型血友病基因療法 BMN270 突破性藥物資格。Sangamo 公 司鋅指磷酸酶介導的基因編輯技術 SB-FIX 可以改變內源基因特定位點，已進入 I/II 期臨床。 不過基因療法也有它自己的風險，通常對于產生 FVIII 和 FIX 抑制劑的患者來說，這些基因療法并不適用。 非

22、因子、非基因治療非因子、非基因治療 Fitusiran 由 Alnylam 和 Sanofi 聯合開發，是一種針對內源性抗凝血酶 III (ATIII）的 siRNA 療法。通過降低 ATIII 的生 成，fitusiran 可以提高血液的凝結能力。Fitusiran 與羅氏已上市 Hemlibra 的一樣，可以通過皮下注射給藥。Fitusiran 的適用性更為廣泛，它可以用于治療 A 型和 B 型血友病患者（體內已產生或未產生抑制劑均適用）。 此外，針對組織因子途徑抑制物（TFPI）的藥物正在開發。該類藥物也可以用于治療 A 型和 B 型患者，不需考慮抑 制劑生成的問題。目前領先的在研療法是

23、諾和諾德的 Concizumab 和輝瑞的 PF-06741086，目前在 III 期臨床試驗。 （2）特發性肺動脈高壓上市及在研品種情況特發性肺動脈高壓上市及在研品種情況 特發性肺動脈高壓特發性肺動脈高壓藥物治療的長征之路藥物治療的長征之路 目前臨床治療肺動脈高壓的藥物主要有前列腺素類藥物、內皮素受體拮抗劑、5 型磷酸二酯酶抑制劑及可溶性鳥苷 酸環化酶激動劑。1995 年以前無任何 PAH 靶向治療藥物，依前列醇結束了 PAH 無特效靶向藥物治療的歷史，標志 PAH 靶向治療時代的來臨，同類藥物也相繼上市，里程碑式改變了肺動脈高壓患者的預后差的問題 24。隨后內皮素 受體拮抗劑、5 型磷酸二

24、酯酶抑制劑相繼問世，極大程度改變了治療 PAH 的窘境。 表表 20 全球特發性肺動脈高壓上市治療藥物全球特發性肺動脈高壓上市治療藥物 序號英文名稱中文名稱藥物類別企業獲批時間 1Epoprostenol依前列醇前列環素類藥物Actelion Pharmaceuticals1995 年 2Beraprost貝前列素前列環素類藥物Toray Industries1999 年（日本） 24 荊志成荊志成. 攻克攻克“肺動脈高壓肺動脈高壓”的長征之路的長征之路J. 前進論壇前進論壇, 2011, 52(9):628-630. 42 3Bosentan波生坦內皮素受體拮抗劑Actelion Pharm

25、aceuticals2001 年 4Treprostinil曲前列尼爾前列環素類藥物 United Therapeutics Corporation 2002 年 5Iloprost伊洛前列素前列環素類藥物Actelion Pharmaceuticals2004 年 6Sildenafil 西地那非 （商品名： Revatio） 磷酸二酯酶 5 抑制劑Pfizer2005 年 7Ambrisentan安立生坦內皮素受體拮抗劑 Gilead Sciences/GlaxoSmithKline 2007 年 8Tadalafil 他達拉非 （商品名： Adcirca） 磷酸二酯酶 5 抑制劑Eli

26、Lilly III 期（國際多中心試驗） 3SelexipagActelion PharmaceuticalsII 期（國際多中心試驗） 適應癥：兒童肺 動脈高壓 4TPN171H 中國科學院上海藥物研究所;上海特化醫藥;山東特琺曼 藥業;蘇州旺山旺水生物醫藥; Ib 期（國內試驗） 數據來源：CDE、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺；截止時間：2019 年 11 月 21 日 Selexipag 用于兒童用于兒童 PAH 適應癥研究適應癥研究 波生坦分散片是國內唯一兒童 PAH 治療藥物（2019 年 9 月獲批）。Selexipag 在我國開展兒童肺動脈高壓適應癥 II 期臨床研究，旨在評估

27、本品在 2-18 歲 PAH 患者中的安全性、耐受性和藥代動力學。未來或可成為我國兒童 PAH 臨床治療的又一選擇。 我國我國 1 類新藥類新藥 TPN171H TPN171H 是我國中科院上海藥物研究所研制的國家一類新藥，以天然產物淫羊藿黃酮為先導，經結構優化獲得。臨 床前結果表明，TPN171H 為高活性及選擇性 PDE5 抑制劑；I 期臨床研究顯示出良好的安全性及耐受性，目前正在 開展 Ib 期臨床試驗。國外十年前已獲批口服 PDE5 抑制劑用于 PAH 臨床治療，國內已有該類產品上市，雖然尚獲 批該適應癥，臨床也已經使用 27。相比已有 PDE5 抑制劑來說，TPN171H 若能在臨床

28、有效性及安全性上有所突破， 未來或將在市場上有所成績。 2.2.3 國外國外“常見常見”罕見病藥物引進國內情況罕見病藥物引進國內情況 （1）血友病血友病 我國進口血友病治療藥物已有 8 個品種，以二代重組凝血因子、A 型血友病治療為主。輝瑞公司的貝賦是在我國唯 一獲批的只針對乙型血友病治療的產品。2012-2018 年期間境外企業一直無新品種在我國申報上市，自藥品審評審 批改革后，陸續有國外已上市新品種獲批。 羅氏的血友病新藥-Emicizumab Injection（艾美賽珠單抗注射液）作為我國第一批臨床急需品種，被納入優先審評 程序加快審評審批。 2018 年 11 月， 在我國獲批上市，

29、 距該藥物在美國上市僅差一年時間。 目前已獲批用于具有 FVIII 抑制物的 HA 患者的預防治療。其他如針對組織因子通路抑制劑（TFPI）的完全人源化單克隆抗體以及 RNAi 療法 等，目前也都處于不同的臨床試驗階段。 48 表表 26 血友病治療藥物進口上市品種信息血友病治療藥物進口上市品種信息 序號全稱企業商品名首次進口時間適應癥 1醋酸去氨加壓素注射液Ferring AG彌檸2001 年A 型血友病 2注射用重組人凝血因子 VIIaNovo Nordisk A/S諾其2002 年血友病 3注射用重組人凝血因子Bayer HealthCare拜科奇2007 年A 型血友病 4注射用重組人

30、凝血因子Baxter AG百因止2012 年A 型血友病 5注射用重組人凝血因子Pfizer Limited貝賦2012 年B 型血友病 6注射用重組人凝血因子Pfizer Limited任捷2012 年A 型血友病 7注射用重組人凝血因子Bayer HealthCare科躍奇2018 年A 型血友病 8艾美賽珠單抗注射液F. Hoffmann-La Roche Ltd舒友立樂2018 年A 型血友病 數據來源：NMPA （2）特發性肺動脈高壓特發性肺動脈高壓 2006 年，CFDA 批準首個用于治療 PAH 的藥物萬他維（吸入用伊洛前列素溶液）在中國上市，隨后內皮素受體拮抗 劑（波生坦和安立

31、生坦片）引進中國，已有眾多 PAH 患者從中受益。受益于我國審評審批制度改革，2017 年以來， 肺動脈高壓口服治療藥物作為臨床急需藥品，相繼進入優先審評審批通道。截止 2019 年 11 月，我國治療肺動脈高 壓進口上市藥物已有 8 個。 表表 27 特發性肺動脈高壓特發性肺動脈高壓治療藥物進口上市品種信息治療藥物進口上市品種信息 序號全稱企業商品名首次進口時間 1吸入用伊洛前列素溶液Bayer AG萬他維2006 年 2波生坦片Actelion Pharmaceuticals全可利2006 年 3安立生坦片GlaxoSmithKline凡瑞克2010 年 4曲前列尼爾注射液United T

32、herapeutics Corporation瑞莫杜林2013 年 5波生坦分散片Actelion Pharmaceuticals全可利2017 年 6馬昔騰坦片Actelion Pharmaceuticals傲樸舒2017 年 7利奧西呱片Bayer AG安吉奧2018 年 8司來帕格片Actelion Pharmaceuticals優拓比2018 年 數據來源：NMPA 49 2.32.3“常見常見”罕見病仿制藥上市情況罕見病仿制藥上市情況 2.3.1“常見常見”罕見病仿制藥上市情況罕見病仿制藥上市情況 目前，市場中治療血友病的仿制藥相對較多，共有 16 家企業生產 3 種藥物，共計 17

33、 個產品。特發性肺動脈高壓的 仿制藥較少，目前僅有 2 家企業生產 1 種藥物，共計 2 個產品。詳細信息如下表所示。 目前國內已上市的凝血因子廠家主要有上海萊士、華蘭生物、綠十字、山東泰邦、上海新興醫藥等，均為第一代 血源凝血因子；進口產品有百特(百因止)、拜耳(拜科奇)、輝瑞(任捷)主要銷售的是注射用重組人凝血因子（二 代），目前國內尚無長效產品上市銷售。 表表 28 血友病及肺動脈高壓中國已上市仿制藥情況匯總血友病及肺動脈高壓中國已上市仿制藥情況匯總 疾病名稱藥品名稱仿制藥企業名稱是否國家醫保 血友病 醋酸去氨加壓素注射液海南中和藥業股份有限公司 是注射用醋酸去氨加壓素深圳翰宇藥業股份有限公司 醋酸去氨加壓素注射液深圳翰宇藥業股份有限公司 人凝血因子上海萊士血液制品股份有限公司 是 人凝血因子成都蓉生藥業有限責任公司 人凝血因子山東泰邦生物制品有限公司 人凝血因子上海新興醫藥股份有限公司 人凝血因子同路生物制藥有限公司 人凝血因子綠十字(中國)生物制品有限公司 人凝血因子國藥集團上海血液制品有限公司 人凝血因子華蘭生物工程股份有限公司 凝血酶原復合物上海萊士血液制品股份有限公司 是 凝血酶