生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見病大市場（47頁）.pdf

《生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見病大市場（47頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見病大市場（47頁）.pdf（47頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 1 1 / 4747 Table_Page 行業專題研究|醫藥生物 2019 年 8 月 16 日 證券研究報告 醫藥生物行業醫藥生物行業 生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見病，大市場生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見病，大市場 分析師：分析師： 孔令巖 分析師：分析師： 羅佳榮 SAC 執證號：S0260519080001 SAC 執證號：S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 021-60750612 021-60750612 請注意，孔令巖并非香港證券及期貨事務監察委員會的注冊持牌人，不可在香港從事受監管活動。

2、 核心觀點核心觀點： 因子替代為當前血友病治療的主流方法，但仍有諸多臨床痛點，新途徑療法創新呈現未有之變局因子替代為當前血友病治療的主流方法，但仍有諸多臨床痛點，新途徑療法創新呈現未有之變局 血友病主要包括血友病 A（F缺乏） 、血友病 B（F缺乏） 、血友病 C（FXI 缺乏） ，以及血管性血友?。╲WD） 、 獲得性血友病等。因子替代療法是目前血友病的主要治療手段，首選基因重組 F、FIX 制劑或者病毒滅活的血源性 F、FIX 制劑，使得患者體內 F、FIX 活性水平維持在 1%以上，以減少患者自發性出血風險。然而，因子替代療 法仍存在諸多臨床痛點，如凝血因子供給緊缺導致價格昂貴、重癥患者

3、體內易產生抑制物、受限于 vWF 導致長效重 組 F半衰期的延長存在瓶頸。近十年來，新治療途徑的創新呈現未有之變局，2017 年 11 月羅氏研發的雙抗 Emicizumab 獲得 FDA 批準上市，成為全球首個治療甲型血友病的非因子類藥品。此外，多個 Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因療法等新治療途徑的在研藥品處于臨床后期，未來上市后有望解決現有臨床治療的痛點，讓 血友病患者有了更多的治療選擇，大幅提升臨床上對血友病患者的護理標準。 全球血友病用藥市場規模近百億美元，全球血友病用藥市場規模近百億美元，未來前景廣闊未來前景廣闊 根據 Medgadget

4、 披露，2018 年全球血友病藥物市場約 98.75 億美元，其中 A 型血友病藥物市場占比約 85%即 83.94 億美元，B 型與 C 型血友病藥物市場合計市場份額約 15%，伴隨著未來更多新治療途徑的藥物不斷上市，預計 到 2025 年全球血友病藥物市場將達到 158.3 億美元。Shire（包含子公司 Baxalta） 、Novo Nordisk、Pfizer、Bayer、 Sanofi、CSL 為全球主流的血友病用藥供應商，2018 年市占率分別為 38%、15%、11%、11%、11%、10%。 國內凝血因子供需缺口較大國內凝血因子供需缺口較大，未來，未來國產重組凝血因子上市后有望

5、助推行業迅速擴容國產重組凝血因子上市后有望助推行業迅速擴容 我國血友病人群基數較大，根據 2018 年 9 月中國第 11 屆血友病年會披露，我國預計有血友病患者 91681 人， 其中已經登記注冊的患者有 14390 人，僅占預測人數的 16%，其中血友病 A 型患者 12533 人，患病人群基數處于全 球前列。然而，國內血友病患者的診療率仍處于較低水平，且人均用量僅約為全球平均水平 1/6，國內 FVIII 供需缺口 較大?；谠趪鴥妊巡∪巳褐写嬖谳^大未滿足需求的現狀，近年來國家藥監局對相關在研產品的審批（多個品種納 入優先評審名單）以及醫保資金對血友病治療的支持力度逐步提升，伴隨著未來

6、更多血制品廠家的人凝血因子以及高 性價比的國產重組凝血因子不斷上市，可及性大幅提升有望助推行業迅速擴容。 投資建議投資建議 血友病雖然為罕見病，但仍為全球最大的慢性病種之一，用藥市場規模較大，國內外多家上市公司均在該領域進 行重點布局?；诟鞴狙邪l能力與管線，建議重點關注國內人凝血因子龍頭華蘭生物（002007.SZ）以及有望擁有 首個國產重組 F上市的中國生物制藥（01177.HK） ，關注同時布局人凝血因子以及重組 F與a 的天壇生物 （600161.SH） 。 風險提示風險提示 醫?？刭M壓力與日俱增、在研產品進度不達預期、新技術潛在競爭風險 相關研究相關研究： 醫藥生物行業:糖尿病用藥

7、專題研究之 GLP-1 受體激動劑：最具市場潛力降糖藥 2019-03-11 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 2 2 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 重點公司估值和財務分析表重點公司估值和財務分析表 股票簡稱股票簡稱 股票代碼股票代碼 貨幣貨幣 最新最新 最近最近 評級評級 合理價值合理價值 EPS(元元) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盤價收盤價 報告日期報告日期 （元（元/股）股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 華蘭生物 002007.SZ 人民幣 3

8、2.6 2019/4/26 買入 47.4 1.01 1.16 32 28 6.51 5.57 25.23 22.56 中國生物 制藥 01177.HK 港幣 9.06 2019/4/1 買入 8.80 0.24 0.25 37.75 36.24 11.49 11.15 8.78 8.46 數據來源：Wind、廣發證券發展研究中心 *最新收盤價日期為 2019 年 8 月 15 日，華蘭生物已除權 備注：表中估值指標按照最新收盤價計算 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 3 3 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 目錄索引目錄索引 前言. 6 血友?。?/p>

9、臨床治療存在較大未滿足需求 . 6 血友病概述 . 6 因子替代為當前血友病的主流療法，凝血因子經過血源重組長效的發展歷程 . 9 臨床治療仍存在諸多痛點，患者未滿足需求較大 . 10 全球血友病用藥市場近百億美元，未來前景廣闊 . 14 全球血友病新途徑療法創新呈現未有之變局. 16 凝血級聯反應（瀑布學說）及血友病治療新路徑 . 16 因子替代療法：長效重組凝血因子是未來發展趨勢 . 18 非凝血因子療法（NFTS） ：有望解決諸多臨床痛點 . 21 基因療法：有潛力徹底治愈血友病，前景廣闊. 26 國內凝血因子供需缺口較大，國產重組因子有望上市助推行業迅速擴容 . 36 國內供需缺口較大

10、，進口重組凝血因子占主導. 36 醫保支持力度增加，預防治療占比有望獲得提升 . 38 國產重組因子研發步入收獲期，可及性提升有望助推行業擴容 . 41 風險提示 . 43 附錄. 43 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 4 4 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 圖表索引圖表索引 圖 1：血友病 A 與 B 為 X 染色體連鎖的隱性遺傳性疾病 . 7 圖 2：血友病分型. 8 圖 3：血友病在不同收入水平國家的分型占比情況 . 8 圖 4：全球歷年血友病患者分布情況 . 8 圖 5：血友病的診斷率與治療率仍然偏低 . 8 圖 6：凝血因子替代療法不

11、同發展階段所面臨的臨床問題 . 9 圖 7：血友病治療發展歷程 . 10 圖 8：近兩年全球 F使用情況 . 11 圖 9：近兩年全球 FIX 使用情況 . 11 圖 10：全球各國血友病預防性治療患者比例 . 11 圖 11：美國無醫保支付的血友病患者年均治療費用 . 12 圖 12：美國有醫保支付的血友病患者年均治療費用 . 12 圖 13：vWF 在人體內生物學作用 . 13 圖 14：2018 年全球血友病用藥市場情況及未來預測 . 14 圖 15：2018 年全球血友病用藥市場競爭格局 . 14 圖 16：全球血友病用藥廠商產品線布局情況 . 14 圖 17：2018 年全球血友病藥

12、物細分領域市場銷售情況 . 16 圖 18：人體內凝血級聯反應過程 . 17 圖 19：血友病新治療路徑 . 18 圖 20：FVIII 與 FIX 的分子結構 . 19 圖 21：全球已上市與在研重組 FVIII 及長效重組 FVIII 的分子結構情況 . 20 圖 22：BIVV001 分子結構 . 21 圖 23：Emicizumab 生理學作用 . 22 圖 24：Emicizumab 不同給藥頻次下體內藥物濃度曲線 . 22 圖 25：Emicizumab 相較于凝血因子預防治療與按需治療明顯降低年化出血率 . 22 圖 26：Emicizumab 的目標覆蓋患者人群 . 23 圖

13、27：Emicizumab 上市后各季度銷售情況 . 23 圖 28：TFPI 生理學作用 . 23 圖 29：Fitusiran 通過 RNA 干擾減少抗凝血酶表達 . 24 圖 30：Fitusiran 治療血友病的信號通途 . 24 圖 31：Fitusiran 臨床 2 期結果 . 25 圖 32：Fitusiran 臨床 3 期試驗方案 . 25 圖 33：基因治療血友病的原理 . 26 圖 34：BMN 270 研發歷程 . 28 圖 35：BMN 270 分子結構 . 28 圖 36：各血清型 AAV 在人群中感染率對比 . 29 圖 37：BMN 270 在受試者中具有較低的免

14、疫原性 . 29 圖 38：BMN 270 臨床 2 期結果. 29 圖 39：BMN 270 關于 6e13vg/kg 劑量組的三期臨床中期數據 . 30 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 5 5 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 圖 40：BMN 270 在不同劑量下持續表達情況 . 30 圖 41：SB-525 臨床 I/Iia 期試驗入組情況 . 31 圖 42：SB-525 受試者接受治療后體內 FVIII 活性水平變化 . 31 圖 43：SB-525 臨床 I/IIa 期結果之自發出血情況 . 31 圖 44：SB-525 臨床 I/

15、IIa 期結果之 FVII 使用情況 . 31 圖 45：SPK-8011 臨床 I/IIa 期結果 . 32 圖 46：AMT 060/061a 分子結構 . 33 圖 47：AMT 060 臨床 I/IIa 期試驗方案 . 33 圖 48：AMT 060 臨床 I/IIa 期試驗結果 . 34 圖 49：AMT 061 臨床 I/IIa 期試驗結果 . 35 圖 50：國內血源性 FVIII 歷年批簽發量 . 36 圖 51：重點城市樣本醫院重組 FVIII 歷年銷量（萬，IU） . 36 圖 52：2019 年 FVIII 招標價格（元） . 37 圖 53：重點城市樣本醫院 FVIII

16、 歷年銷售情況（億元） . 37 圖 54：國內重點城市樣本醫院重組 FIX 歷年銷售情況 . 37 圖 55：國內 PCC 歷年批簽發量 . 38 圖 56：重點城市樣本醫院重組 Fa 歷年銷售情況 . 38 圖 57：重組人凝血因子臨床試驗基本程序 . 44 圖 58：重組人凝血因子臨床試驗基本程序 . 45 表 1：血友病常見出血部位發生率 . 7 表 2：全球長效重組凝血因子產品已上市及報產情況 . 13 表 3：全球已上市的主要血友病用藥概況 . 15 表 4：全球 Anti-TFPI 主要在研產品情況 . 24 表 5：全球血友病基因療法在研情況 . 27 表 6：國內血友病用藥納

17、入醫保情況 . 39 表 7：2018 年各省血友病用藥醫保報銷上限情況 . 40 表 8：不同劑量的預防性治療年均費用情況 . 41 表 9：國內人凝血因子在研情況 . 41 表 10：國內重組人凝血因子及長效劑型研發進展 . 42 表 11：國內人凝血因子與重組人凝血因子 IX 及長效劑型研發進展. 42 表 12：國內旁路制劑及新途徑治療藥品的研發進展 . 43 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 6 6 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 前言前言 血友病是一種罕見的疾病，其治療方案在過去50年幾乎沒有改變。然而，近十 年來，在治療血友病的選擇

18、上出現了爆炸式的創新，2017年11月羅氏研發的雙抗 Emicizumab獲得FDA批準上市，成為全球首個治療甲型血友病的非因子類藥品，不 僅滿足了體內有抑制物產生患者的治療需求，而且給藥頻次降至每周一次，大大提 升了患者的依從性。此外，在研的新途徑療法正如雨后春筍般不斷涌出，呈現未有 之變局，如Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因療法等多個新治療途徑的 藥品處于臨床后期，未來上市后有望解決現有臨床治療的痛點，讓血友病患者有了 更多的治療選擇，大幅提升臨床上對血友病患者的護理標準。 目前，全球血友病用藥市場近百億美元，近年來伴隨著新型醫療法的不斷涌出，

19、有望解決臨床上大量的未滿足需求，未來市場潛力較大，因此受到了資本的追捧， 并購事件不斷，例如2018年1月賽諾菲以116億美元對價收購專注于血友病和其他罕 見血液疾病療法的生物制藥公司Bioverativ，這筆交易使其獲得了兩種血友病藥物， 分別是用于A型血友病的Eloctate和用于B型血友病的Alprolix，以及有望大幅延長F 半衰期的在研品種BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)；2018年5月武田制藥以460億 英鎊（約620億美元）的價格收購全球血友病用藥龍頭Shire；2019年2月羅氏公告 擬以43億美元現金收購Spark Therapeutics基因療法公司，

20、目前仍處于監管審查中， 交易尚未完成。 反觀國內，由于醫療保障和藥品供應等原因，我國凝血因子人均用量較全球水 平差距較大，且用藥習慣較為落后，根據WFH估算我國采取預防性治療的患者比例 較低，18歲以下患者采用預防用藥的比例僅為3%，成年人采用預防性用藥的比例僅 為1%，臨床上存在著較大的未滿足需求。伴隨著國內采漿量的持續提升、擁有人凝 血因子生產批文的血制品企業的數量增加、未來更具性價比的國產重組凝血因子上 市，以及醫保資金對血友病治療支持力度的逐步提升，我國血友病用藥市場有望迎 來快速擴容期，未來前景廣闊。 本文基于全球視野梳理了血友病治療的發展歷程與全球用藥市場的情況，剖析 了針對諸多臨

21、床痛點所開發的新治療途徑以及基因治療的最新研發進展，通過對比 國內外上市藥品及用藥習慣的代際差異， 并結合國內醫保支付及相關研發進展情況， 對我國未來血友病用藥市場的發展前景做出前瞻性的判斷。 血友病血友?。号R床治療存在較大未滿足需求：臨床治療存在較大未滿足需求 血友病概述血友病概述 血友病主要包括血友病A（F缺乏）、血友病B（F缺乏）、血友病C（FXI 缺乏），以及血管性血友?。╲WD）、獲得性血友病等。血友病A是一種由凝血因 子（Coagulation Factor ，F）缺乏而導致的出血性疾病，是X染色體連鎖的 隱性遺傳性疾病，主要由凝血因子基因突變引起。血友病B是一種由凝血因子 （Co

22、agulation Factor ，F）缺乏而導致的出血性疾病，是X染色體連鎖的隱性 遺傳性疾病，主要由凝血因子基因突變引起。 FVIII和和FIX是唯一由是唯一由X染色體上的基因編碼的凝血級聯蛋白， 甲型和乙型血友病染色體上的基因編碼的凝血級聯蛋白， 甲型和乙型血友病 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 7 7 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 均為均為X染色體隱性遺傳，女性一般不發病，但可以攜帶致病基因染色體隱性遺傳，女性一般不發病，但可以攜帶致病基因。攜帶致病基因的 女性與正常男性的后代中，男性有50%的概率發病，女性有50%的概率攜帶致病基

23、因?；疾∧行耘c正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部攜帶致病基因。因此， 這兩種血友病表現為隔代遺傳。而FXI則由常染色體的基因表達，因此丙型血友病為 常染色體不全隱性遺傳。 圖圖1：血友病血友病A與與B為為X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病染色體連鎖的隱性遺傳性疾病 數據來源：World Federation of Hemophilia，廣發證券發展研究中心 血友病的臨床表現主要為關節、 肌肉和深部組織出血， 也可有胃腸道、 泌尿道、 中樞神經系統出血以及拔牙后出血不止等。若反復出血，不及時治療可導致關節畸 形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。過去由于醫療保險和藥品供應等原因， 我國血友病患

24、者沒有充足條件實施預防治療，導致70左右的患者在成年后都有關 節殘疾，對家庭生活以及經濟狀況拖累較為嚴重。 表表1：血友病常見出血部位發生率：血友病常見出血部位發生率 出血部位 發生率 關節（常見于膝關節、踝關節、肘關節） 70-80% 肌肉 10-20% 中樞神經系統 5% 其他出血部位 5-15% 數據來源：血友病診斷與治療中國專家共識（2017版），廣發證券發展研究中心 根據患者F活性水平可將血友病分為輕型（F、FIX水平: 5-40 %）、中間型 （F、FIX水平: 1-5 %）和重型（F、FIX水平: 5%，臨床結果顯 示BIVV001具有良好的耐受性，沒有抑制劑的產生，且無過敏反應

25、或治療相關不良 事件報告。綜上，BIVV 001表現出了良好的藥代動力學，與rF相比半衰期延長了 約3-4倍，未來有潛力上市突破現有長效重組FVIII半衰期延長的瓶頸。 非凝血因子療法非凝血因子療法（NFTs） ：有望解決諸多臨床痛點） ：有望解決諸多臨床痛點 由于凝血因子替代療法在臨床上仍存在許多痛點，如長效重組FVIII半衰期短、 重癥患者易產生抑制物等，近幾年FVIII類似物、Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、 Anti-APC等非凝血因子療法的研發如雨后春筍般不斷涌出，部分在研品種的臨床表 現已開始嶄露頭角并步入臨床后期，有望近幾年內獲批上市。 FVIII類似物類似

26、物：艾美賽珠單抗艾美賽珠單抗（Emicizumab） 艾美賽珠單抗注射液（Emicizumab）由羅氏公司研發，是一種重組人源化、雙 特異性單克隆抗體，可代替活化F的輔因子活性，促進Fa對F的活化，進而導 致凝血酶的生成顯著增加，使F功能障礙或完全缺乏F的A型血友病患者的出血 部位達到止血 。 2017年11月Emicizumab獲得FDA批準上市 ， 商品名為Emicizumab， 成為全球第三個獲批上市的雙抗，也是第一個非腫瘤領域的雙抗。Emicizumab起初 獲批的適應癥為治療體內產生F抑制物的A型血友病的出血預防治療，2018年10 月基于HAVEN 3和HAVEN 4臨床研究擴大用

27、于所有類型A型血友病的出血預防治療。 根據國家藥品監督管理局披露，Emicizumab作為臨床急需品種，被納入優先審評程 序加快審評審批，2018年11月獲得NMPA批準上市，用于存在凝血因子抑制物的 A型血友病患者的常規預防性治療以防止出血或降低出血發生的頻率， 相較于美國獲 批的適應癥較窄。 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 2222 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 根據其Label說明書披露， Emicizumab采用皮下注射， 首次使用劑量為3mg/kg， 后續可根據患者情況提供一周一次（1.5mg/kg）、兩周一次（3mg/kg）以及四

28、周一 次（6mg/kg）三種給藥方案，根據臨床藥代動力學觀察，在不同給藥頻次下患者體 內藥物濃度保持穩定，順應性較凝血因子替代顯著提高，半衰期長且療效更穩定。 圖圖23：Emicizumab在人體內的在人體內的生理學作用生理學作用 圖圖24：Emicizumab不同給藥頻次下體內藥物濃度曲線不同給藥頻次下體內藥物濃度曲線 數據來源：羅氏官網，廣發證券發展研究中心 數據來源：羅氏官網，廣發證券發展研究中心 根據HAVEN系列臨床試驗結果表明，Emicizumab的臨床表現優異：針對成人 和青少年體內產生抑制物的A型血友病患者，使用Emicizumab進行出血預防治療的 年化出血事件比旁路途徑藥物

29、（a因子或Feiba）降低了79%，兒童患者更是降低 98%；針對體內沒有抑制物產生的A型血友病患者，使用Emicizumab進行出血預防 治療的年化出血事件比使用F降低了68%，比不進行出血預防治療更是降低96%。 圖圖25：Emicizumab相較于凝血因子預防治療與按需治療明顯降低年化出血率相較于凝血因子預防治療與按需治療明顯降低年化出血率 數據來源：羅氏官網，廣發證券發展研究中心 Emicizumab覆蓋患者類型覆蓋患者類型廣泛廣泛，未來市場前景廣闊未來市場前景廣闊。由于Emicizumab第一個 獲批適應癥 （體內有抑制物產生的A型血友病的出血預防治療） 的患者占比僅約5%， 新發患

30、者較少且存量患者替換治療緩慢，在2018年4季度之前其銷售額增長比較緩 慢，2018年4季度體內無抑制物產生的A型血友病的出血預防治療新適應癥獲批，較 大地擴展了其適用人群（約占A型血友病患者的75%） ，其銷售額出現連續兩個季度 識別風險，發現價值 請務必閱讀末頁的免責聲明 2323 / 4747 Table_PageText 行業專題研究|醫藥生物 環比翻倍增長，根據羅氏財報披露，2019年第1季度與第2季度分別實現銷售額2.19 億瑞士法郎、3.16億瑞士法郎，2019年全年銷售額預計將超越10億瑞士法郎。根據 羅氏披露，目前艾美賽珠單抗在美國的定價為第一年48.2萬美元，此后每年44.

31、8萬 美元。此外，在中國正式上市前，其定價以及能否進入醫保，將成為較大的關注點。 圖圖26：Emicizumab的目標覆蓋患者人群的目標覆蓋患者人群 圖圖27：Emicizumab上市后各季度銷售情況上市后各季度銷售情況 數據來源：羅氏官網，廣發證券發展研究中心 數據來源：羅氏財報，廣發證券發展研究中心 Anti-TFPI抗體抗體 組織因子（TF）廣泛存在于各種組織細胞中，而在生理情況下與血液接觸的血 細胞和血管內皮細胞均不表達， 在外源性凝血途徑中發揮關鍵作用。當血管受損后， 血管內皮細胞屏障被破壞，其下方的組織就暴露出組織因子，啟動外源途徑。TF與 血漿中的鈣離子、F（或Fa）結合，形成TF-Ca2+-F/Fa復合物，此復合物 將F激活，形成Fa。與此同時，外源性凝血途徑也存在負反饋調節機制，TFPI （組織因子途徑抑制物）是凝血酶生成時期主要的抗凝物質之一，可以與Fa/TF/F a形成復合物，減少血液中游離的Fa，進而減緩凝