制藥、生物科技與生命科學行業：mRNA疫苗相關產業鏈價值分析酶是價值鏈最大的一塊-210928（33頁）.pdf

1、mRNA 分子量大、親水性強，但自身的單鏈結構致使其極為不穩定，易被降解，自身攜帶負電荷，穿過表面同為負電荷的細胞膜遞送是難題，所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統才能實現 mRNA 的胞內表達，遞送技術是 mRNA 公司的核心專利技術。脂質納米顆粒(Lipidnanoparticle，LNP)是目前主流的遞送載體方式。由于其比較容易被抗原呈遞細胞吸收，因此最常被用于疫苗，目前三大 mRNA 疫苗巨頭企業， Moderna、CureVac 和 BioNTech 新冠疫苗均采用了 LNP 遞送技術。此外還有陽離子脂質復合物 (lipoplex，LPX)、脂質多聚復合物 (lipopolyplex，L

2、PP)、聚合物納米顆粒(Polymer nanoparticles，PNP)、無機納米顆粒(Inorganic nanoparticles， INP)陽離子納米乳(Cationic nanoemulsion，CNE)，以及瑞博生物自主研發的 GalNac N-乙酰半乳糖胺技術，能夠進行肝臟的定點傳遞。最廣泛應用的LNP組成成分：聚乙二醇脂質、膽固醇、合成磷脂、可電離陽離子脂質、mRNA。目前上市的mRNA疫苗成分主要有以下5種：1) mRNA;2) 陽離子脂質，與帶負電的mRNA結合，LNP最關鍵的成分;3)膽固醇，介導LNP內吞，以及穩定LNP結構(膽固醇有助于增加細胞膜的流動性或硬度，加入

3、膽固醇能提高納米顆粒的穩定性);4) 磷脂酰膽堿，輔助型脂質，可以在內吞時加快mRNA的釋放;5) 聚乙二醇化磷脂，延長代謝時間，提高LNP穩定性。1、陽離子脂質體：LNP最關鍵的成分，是LNP逃離內體的關鍵成分目前Moderna、輝瑞、BioNTech，Curevac，Acuitas，Genevant等公司都自行篩選或授權從其他公司購買的陽離子類脂質分子作為主要遞送材料，每家公司材料具體結構各不相同，但都屬于特定條件下戴正電荷的陽離子脂質。陽離子脂質體開發，在遞送效率和細胞毒性之間平衡?？呻婋x陽離子脂質作用是LNP遞送系統的關鍵，提高mRNA的體內穩定性，并幫助mRNA逃避溶酶體的降解。在生產原液時，將mRNA和陽離子脂質體在特定PH值下混合一起，則陰離子mRNA就會和陽離子脂質體產生靜電吸引融合在一起，一旦LNP被細胞吸收，核內體的低pH環境將會融合LNP，從而釋放mRNA進入胞質溶膠。陽離子脂質作為載體有著廣闊的應用前景，一些陽離子脂質會引起細胞毒性。陽離子脂質的細胞毒性取決于其親水性頭基的結構，含有季銨頭基的兩親分子比含有叔胺的兩親分子毒性更大。陽離子有細胞毒性，解決對人體的副反應是關鍵，可電離陽離子脂質是LNP技術的核心，也是專利保護的重點。