全球首款新冠口服藥獲批上市，對新冠有什么用？原理分析

全球首款新冠口服藥獲批上市

11月4日，默沙東/Ridgeback宣布，英國藥品和保健產品監管局(MHRA)已在英國批準莫努匹韋(molnupiravir)上市，用于治療重癥和住院風險較高的輕至中度COVID-19成人患者。Molnupiravir是全球第一個獲批用于治療成人輕度至中度COVID-19的口服抗病毒藥物。

據悉，最初Molnupiravir是針對委內瑞拉馬腦炎病毒的藥物，研究發現其對SARS、MERS等冠狀病毒有效，后轉化成為新冠特效藥。當前，Molnupiravir由默沙東和Ridgeback公司共同開發，Ridgeback從默沙東獲得了首付款，未來還將基于臨床開發和注冊進展獲得里程金。兩家公司未來將平分藥物銷售后的利潤。

莫努匹韋Molnupiravir意義何在?

莫努匹韋Molnupiravir可以用于暴露前或暴露后預防，減少病毒/感染潛在傳播，對免疫應答缺乏的患者進行治療，同時口服藥物比抗體藥物給藥更加便捷、可及性強、產能限制更小、社會成本更低。

莫努匹韋Molnupiravir藥物介紹

Molnupiravir是默沙東和Ridgeback合作開發的一款小分子新冠口服藥。Molnupiravir通過誘導RNA復制過程中發生錯配突變，從而抑制子代功能性病毒的產生。

2021年10月1日，Molnupiravir公布了針對輕癥非住院患者的臨床試驗MOVe-OUT的積極中期數據，Molnupiravir 相比安慰劑降低了50%的住院/死亡率?；谶@項積極數據，默沙東于2021年10月11日向FDA提交了緊急使用授權(EUA)申請，歐盟EMA也正在考慮對Molnupiravir啟動滾動審評。

莫努匹韋Molnupiravir作用機理

Molnupiravir是NHC(核糖核苷類似物N4-羥基胞苷，N4-hydroxycytidine，NHC)的異丙酯前藥，進入體內后水解為NHC，NHC進一步磷酸化，轉化為MTP。

Molnupiravir分子結構圖

目前研究認為，在MTP存在的情況下，新冠病毒的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)在復制正鏈基因組RNA模板時，可以將M核苷酸取代C或U納入負鏈基因組或亞基因組RNA。獲得的含有M的負鏈RNA可作為模板，進一步復制為正鏈RNA和正鏈mRNA，而在復制中，一方面M核苷酸有機會再次取代C或U核苷酸，另一方面已經在模板鏈中的M可能會配對A堿基，也可能會配對G堿基。由于M核苷酸能同時匹配A堿基或G堿基，打破了遺傳物質復制過程中A-U配對和G-C配對的一一對應原則，因此發生錯配的可能性大大提高。值得注意的是，這種錯配并不會導致RNA復制過程的停止，即并不干擾RdRp的功能，RdRp還是會繼續完成RNA復制，但是預計復制出來的這些RNA產物會發生錯配突變，無法翻譯出病毒所需的蛋白，因此不支持功能性病毒的形成。

Molnupiravir誘導病毒RNA突變

Molnupiravir 開展的主要臨床試驗一覽

小分子CDMO

小分子藥物的生產過程大致可以分成以下幾個階段：偏精細化工階段(nonGMP)→RSM(nonGMP)→GMP 中間體、高級中間體→API(GMP)→制劑(GMP)。

過去15-20年時間，國內頭部的CDMO企業不斷實現國際醫藥創新高端制造供應鏈上的突破，國際認可度持續提升，D(Development)和 M(Manufacture)的產品不斷升級(RSM→GMP中間體→GMP 高級中間體→API)。

參考我們對口服新冠藥物穩態市場規模的分析和小分子創新藥制造產業鏈的價值鏈切分，我們預計完整的口服新冠藥物制造環節空間較大，中國境內口服新冠藥物的高級中間體、原料藥CDMO訂單有望快速放量。

小分子創新藥制造產業鏈示意圖

數據來源：《國金證券-醫藥健康行業新冠系列專題深度(二)：Q4窗口期，看好新冠口服藥物及其CDMO投資機遇》