醫藥行業創新藥平臺技術系列報告：雙抗蓬勃發展迎來收獲期-230130（28頁）.pdf

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1、SS0880521070001 101020304 mWiXuWpZmWdU9W9UvYcV9PaO9PpNmMpNmPjMrRsQeRoOnMaQnNyQuOrMqMvPmPoR201 3Bispecific monoclonal antibody,BsAbNature Reviews Drug DiscoveryPubmed重鏈輕鏈鏈間二硫鍵鉸鏈區可變區恒定區VLVHVHVLCLCH1CH1CLCH2CH2CH3CH30101 40101602014CrossMabPubmed 5CMCCMC/0101Pubmed 6FCFClgGlgGscFvVHHDARTTandAbMacroGeni

2、csAffimedBi-nanobodyBiTEFcADCCCDCADCPFcFcRnFcFcDuomabscFv-Fab IgGKIH-IgGCrossmabBiTE-MicrometDART-MacroGenicsTandAb-AffimedKIH-Genentech 0101Pubmed 712.e.g.TNKBlinatumomab,CD3*CD19Emicizumab,FX*FIXa0101Nature Reviews 801011+12 CMC 2014AmgenKIHscFvVHH010203 902 1020220102DLL4/VEGFATR-009 Abl BioEGFR/

3、HER3SI-B001 BCMA/CD3EElranatamab F10/F9Mim8 C5/Gefurulimab AZPD-1/VEGF AK112 HER2KN026 PDL1/CTLA-4KN046 EpCAM/CD3Catumaxomab PD1/Lag-3 MGD013 Macrogenics/VEGF/DLL4Navicixizumab BMSHER2ZW25 Zymeworks/TGF-/PD-L1Bintrafusp alfa CD20/CD3Odronextamab 9202262022+BlinatumomabAMGENCD19/CD32014/12/3ALLEmiciz

4、umabRocheFIXa/FX2017/11/16AAmivantamabJANSSENEGFR/MET2021/12/10EGFR202L NSCLCTebentafuspIMMUNOCOREgp100/CD32022/1/26FaricimabRocheAng-2/VEGF-A2022/1/28AMD/DMEMosunetuzumabBiogen/RocheCD20/CD32022/6/8CadonilimabPD-1/CTLA-42022/6/292L/3L TeclistamabJANSSENBCMA/CD32022/8/24OzoralizumabTNF-/HSA2022/9/26

5、4178169781439Talquetamab GPRC5D/CD3RRMMGlofitamab CD20/CD3Epcoritamab CD20/CD3AK104(PD1/CTLAS-4)AK112(PD1/VEGF)2L PD12022.6.29AK104ORR 33%vs KORR 15%2022.12AK112SUMMIT550 11 FaricimabAMD/DME0102FaricimabFaricimabVEGF-AAng-2FaricimabVEGFVEGF-A AAngAng-2 2 w-AMDDME Faricimab-2(Ang-2)-A(VEGF-A)AMDDME4/

6、14w-AMDDME1-22022.1.28wet-AMD42(Q8W)3(Q12W)4(Q16W)DME1414262FDA Faricimabw-AMDCRVOBRVO臨床一期臨床二期臨床三期申請上市已上市DME計劃2023年申報上市Approved in US 22Q1 and EU 22Q3BALATONCOMINO計劃2023年申報上市Approved in US 22Q1 and EU 22Q3Pubmed 1280%120102AMD50AMDAMD(CNV)AMD8085%10%-15%AMDAMDAMDAMD1520%VEGFLucentisBeovuEYLEA36.41.9

7、91.10255075100201120132015201720192021AMDVEGF Lucentis Eylea Beovu3/8/3/8-12/3/Q8WFaricimab4/2024Q16W(45%)Q12W(33%)Q8W(22%)40/44/48BCVABCVA40/44/48BCVAFDAamprofilmAMDFaricimab(TENAYALUCERNE)1370%120102Lucentis2006/6/30wet-AMD2010/6/22RVO2015/2/6DME2015/2/6DR2017/1/5mCNVEylea2011/11/18wet-AMD2012/9/2

8、1CRVO2014/10/6BRVO2014/10/6DME2015/3/25DRBeovu2019/10/7wet-AMD2022/5/27DMEDMEDME12%128%2VEGF*DMEVEGFDMEVEGFFaricimab(YOSEMITERHINE)Arm 1:5/Q8W,Arm 2:Faricimab6/Q8WArm 3:Faricimab/4CST1648/52/56BCVA1.2.52Faricimab50%1670%12DMEPubmed 14渤健/羅氏 Mosunetuzumab：首個獲批的CD3/CD20雙抗，在3L FL展現持續緩解靶向惡性B細胞表面的CD20抗原關鍵

9、臨床：GO29781研究(Ph1/2)與T細胞表面CD3抗原結合3L+FL2L+DLBCL3L+CLLSLE臨床一期臨床二期臨床三期申請上市已上市1L DLBCL2L+FL預計2025年及之后申報上市預計2025年及之后申報上市mosunetuzumab+mosunetuzumab+Polivy(CD79b-ADC)Ph1/2Ph1/22022.062022.12Mosunetuzumab治療3L FL展現高緩解率、持久性、安全性多個適應癥臨床積極開展作用機制：通過CD3重定位T細胞靶向惡性B細胞N=90R/RFL8CR88PR/SD1753%CD20()9018.3monORR80%CR60

10、%mPFS17.9monCRS(any Grade)44.4%CRS(Grade3)2.2%AE4.4%AE2.2%FL約占NHL的20%，尚無法治愈，易復發 Mosun展現高緩解率：CR達60%，客觀緩解率ORR達80%(此前3L FL緩解率約14%)持久緩解潛力：應答者的中位緩解持續時間為22.8個月 安全性佳：最常見AE為CRS，常為低級別，并在治療結束消退 給藥方便：初始劑量為門診給藥，相對CART無需個性化制備FDAROCHE2021 ASH臨床意義 15藥名Yescarta倍諾達BREYANZILunsumio藥物類型CD19 CAR-TCD19 CAR-TCD19 CAR-TCD

11、20/CD3 雙抗研發公司Gilead藥明巨諾BMSBiogen/Roche藥物價格$37.3萬/針￥129萬/針$41.03萬/針$18.0萬/年FL適應癥獲批時間2021.03（FDA）2022.02 NDA獲受理(CN)未獲批FL，計劃2023讀出2022.06（EMA）/2022.12(FDA）適應癥成人R/R FL（三線及以后）成人R/R FL（三線及以后）成人R/R FL（三線及以后）成人R/R FL（三線及以后）試驗名稱ZUMA-5JWCAR029-001TRANSCEND FLGO29781分期phase 2單臂phase 2單臂phase 2單臂phase 2單臂中位隨訪期1

12、4.5個月11.9個月-12.9個月中位年齡61yr（34-79）54.5yr（36-71）-60yr（29-90）入排要求此前接受線數此前至少2線此前至少2線-此前至少2線劑量2x106/kg100 x106或150 x106-8周期給藥樣本量8427-90ORR91%100%-80%CR60%92.6%-60%12mon-PFS74%-65.4%mPFSNRNR-17.9個月12mon-OSNA-mOSNRNR-NR3級及以上CRS8%0(all are Gr1)-2.2%3級及以上神經毒性21%0(all are Gr1)-CD19與CD20靶向藥均可用于治療FL：CD19和CD20表達

13、在B細胞成熟的不同階段，并在部分時期共同表達；FL細胞即表達CD19、CD20、CD10和BCL-6，目前已有CD19/CD20/CD3三抗和CD19/CD20雙靶點CAR-T在研。雙抗療效相當，且較CAR-T有一定優勢：無需患者等待2周的制備時間、門診給藥無需強制住院、價格更低Mosunetuzumab對已獲批FL的CAR-T療法發起挑戰Pubmed 16強生 Teclistamab：靶向BCMA/CD3，皮下注射，首個治療多發性骨髓瘤的雙抗臨床一期臨床二期臨床三期申請上市已上市5L RRMM(US)4L RRMM(EU)MM 1-3PLs1L MM自體干細胞移植后的維持治療作用機制：通過C

14、D3重定位T細胞靶向BCMA高表達B細胞Teclistamab為BCMA/CD3雙抗。BCMA為B細胞成熟抗原，在多發性骨髓瘤細胞上高水平表達。Teclistamab 將 CD3 陽性 T 細胞重定向至表達 BCMA 的骨髓瘤細胞，以誘導殺死腫瘤細胞。多個適應癥臨床積極開展關鍵臨床：MajesTEC-1研究(Ph1、Ph2)BCMAORR165(Ph1 n=40,Ph2 n=125)5(2-14)16514.1monORR63.0%CR/sCR39.4%mPFS11.3monmOS18.3monCRS(any Grade)72.1%CRS(Grade3)0.6%3AE94.5%臨床意義Tecl

15、istamab可能成為更為持久高效的治療選擇2022.082022.10PLPrior LineTeclistamabvs 是強生獲批的第4個治療MM的藥物，此外另一款治療RRMM的雙抗talquetamab(GPRC5D/CD3)已申報上市 是全球獲批的第3個靶向BCMA的免疫療法（此前獲批的BCMA-ADC已撤市，已獲批的兩款為CAR-T）在長期隨訪（14個月）之下，依舊表現出深度且持續的緩解 給藥方便：皮下注射的現貨藥物，相對CART無需個性化制備Pubmed 17Teclistamab對已獲批的BCMA CAR-T構成挑戰藥名Abecmaclita-celCT053CT103ATecl

16、istamab藥物類型BCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA CAR-TBCMA/CD3 雙抗研發公司BMS/藍鳥傳奇生物/楊森科濟藥業馴鹿楊森藥物價格$41.95萬美金/$3.9萬美金/月RRMM獲批時間2021.03(FDA)2022.02(FDA)22Q3在中國遞交上市申請22Q2在中國遞交上市申請2022.08(EU)/2022.10(FDA)適應癥成人R/R MM（五線及以后治療）成人R/R MM(US:五線及以后治療，EU/JP:四線及以后)成人R/R MM（擬四線治療）成人R/R MM成人R/R MM（US：五線及以后；EU：四線及以后）試驗名稱Ka

17、rMMaCARTITUDE-1Lummicar-1Fumanba-1MajesTEC-1分期Phase 2Phase 1/2Phase 1/2phase 1/2Phase 1/2中位隨訪期13.3mo21.7mo227d(7.5mo)4.9 mo14.1mo中位年齡61yr61yr58yr64yr入排要求此前接受線數此前至少3線此前至少3線此前至少3線此前至少3線劑量1504501060.75106/kg1.5x1081 0 x106/kg隊列0.06mg/kg或0.3mg/kg(起始劑量）1.5mg/kg QW（維持劑量）樣本量1289710271165ORR73%97.9%92.8%94%

18、63%CR33%(CR/sCR)82.5%(sCR)42.2%(CR/sCR)50.7%(CR)39.4%(CR/sCR)12mon-PFS(約36%)24mon-PFS 60.5%-mPFS8.8moNRNR-11.3mon12mon-OS78%24mon-OS 74.0%-mOS19.4moNR-18.3mon3級及以上CRS5%4%6.9%2.8%0.6%3級及以上神經毒性3%9%0%NA0.6%Teclistamab在mOS上與Abecma相當，目前來看，傳奇/楊森的BCMA-CART能提供比Teclistamab更為深度的緩解，MM患者在用藥時面臨同靶點雙抗和CART的選擇雙抗較CA

19、R-T的優勢：主要在雙抗為現貨型產品、門診給藥無需強制住院、價格更低；在CAR-T有更好療效優勢的前提下，我們預計兩者可形成互補。BCMA-ADC2020.08FDAR/R MM2022.11DREAMM-3(BCMA ADC vs+)PFSGSKPubmed 18Tebentafusp臨床進程(UM)UM3%-5%79%-81%UM50%6-12UMTebentafuspOS2022Q4 Ph2/3作用機制：TCR/Anti-CD3雙特異性融合蛋白靶向gp100Tebentafusp(Kimmtrak)雙靶機制：T細胞上的CD3受體gp100 peptide-HLA-A*02:01：是存在于

20、癌細胞表面的復合物，gp100分子在癌細胞表達高于正常細胞，而一些癌細胞表面的H LA-A02:01分子會呈遞gp100Tebentafusp是首個用于治療葡萄膜黑色素瘤的藥物OS關鍵臨床：IMCgp100-202研究(Ph2)臨床意義Investigators ChoiceN=252N=126mOS21.7mon16.0monmPFS3.3mon2.9monORR9.1%4.8%CRS(any Grade)89%2.7%CRS(Grade3)0.8%0%Immunocore Tebentafusp：雙特異性融合蛋白治療一線葡萄膜黑素瘤UCIRFDA臨床一期臨床二期臨床三期申請上市已上市1L

21、葡萄膜黑素瘤Approved in US 22Q1 and EU 22Q2晚期黑色素瘤PD-1 19大正制藥 Ozoralizumab：雙特異性三價納米抗體，攻克類風濕關節炎作用機制：雙特異性三價NanobodyOzoralizumab研究進展數據來源：公司公告，Arthritis Rheumatol，國泰君安證券研究。Ozoralizumab為首個獲批雙特異性納米抗體，與傳統意義的雙抗不同，其獲批標志著雙特異性納米抗體進駐風濕領域 試驗結果顯示，Ozoralizumab在治療16周后，ACR20應答率顯著高于安慰劑，在治療24周后，SHS評分較基線變化顯著低于安慰劑組，預示可預防/減少結構性

22、損傷注：SHS評分旨在評估類風關患者手腕部骨破壞情況的方法，評分越低，則破壞情況越輕Ozoralizumab結構：含有3個人源化納米抗體結構域，分別有2個靶向TNF-、1個靶向人HSA的納米抗體構成作用機制：結合HAS可延長半衰期；結合TNF-可抑制TNF-受體，治療自免相關疾病 Ozoralizumab(Nanozora)AblynxAblynxNANOBODY20183920229Ozoralizumabclinicaltrial.govOzoralizumab(TS-152)(Phase3)Placebo+MTXOzoralizumab 30 mg+MTXOzoralizumab 80

23、mg+MTXN=75N=152N=15416ACR2037.379.675.3P 0.001P 0.00124SHS0.80.60.4P=0.359P=0.117關鍵臨床：OHZORA試驗(Ph2/3)(MTX)16(ACR20)24Sharp/van der Heijde(SHS)臨床意義Ozoralizumab為全球首款上市雙特異性納米抗體藥物 2003 21 BiTECD3產品名適應癥結構靶點進展blinatumomab急性淋巴細胞白血病BiTECD19*CD3phase3Rozibafusp alfa系統性紅斑狼瘡bsabICOSL*BAFFphase2AMG 340前列腺癌BiTEP

24、SMA*CD3Phase1AMG 199胃癌/結腸癌/胰腺癌HLE BiTEMUC17*CD3 Phase1AMG 427急性髓性白血病HLE BiTEFLT3*CD3Phase1AMG 757小細胞肺癌HLE BiTEDLL3*CD3Phase2AMG 757神經內分泌前列腺癌HLE BiTEDLL3*CD3Phase1AMG 509前列腺癌XmAbSTEAP1*CD3 phase1AMG 160前列腺癌HLE BiTEPSMA*CD3phase1非小細胞肺癌HLE BiTEPSMA*CD3phase1AMG 330急性髓性白血病BiTECD33*CD3Phase1(中止)AMG 701多發

25、性骨髓瘤HLE BiTEBCMA*CD3 Phase1(中止)2022AMG 160AMG 3402022AMG330AMLBiTEBiTEBiTEHLE BiTEXmAb BiTEbispecific T-cell engagerT,TBiTETCD3BiTEhalf-life extended(HLE)BiTEBiTEFc安進的雙抗研究主要集中在BiTE領域，通過2012年收購構建BiTE技術的Micromet公司成為全球雙抗領軍企業，2014年安進第一代BiTE產品Blincyto(Blinatumomab,CD3*CD19)FDA獲批上市，用于治療FDA由于BiTE缺乏Fc片段，因此半

26、衰期較短，為此安進正在開發半衰期延長的第二代BiTE抗體。除BiTE之外，安進與XencorXmAb新型XmAbXmAbXencorAMG 509TFabSTEAP1 FabCD3 scFvFcFcFcRn0103 223.2(Chugai)200201 ART-lg 技術共同輕鏈重鏈電荷差異CH3改造02 TRAB 技術CD3x TA基于ART-lg01 FAST-Ig 技術摒棄共同輕鏈重輕鏈皆用電荷差異構建靈活度更高02 第二代TRAB 技術Switch Antibody01競爭性結合雙抗抗原A和B非同時結合時空順序性Emicizumab于2017年上市ERY974 正在phase 1NX

27、T007 正在phase 101 KIH 技術解決重鏈-重鏈的錯配問題02 CrossMab 技術解決重鏈-輕鏈的錯配問題(Genetech)1990Faricimab(Ang-2 x EGF-A)于2022Q1在US獲批治療AMD/DME在AMD和DME適應癥中，表現出非劣效于阿柏西普，且具備更長的給藥間隔。01 DutaMab技術與PDS裝置結合使用Dutalys 2014RG7921:(wAME)RG6120(VEGF/Ang2):wAMEphase103 2:1 TCB FormatCD3T cell2:1Glofitamab(CD20 x CD3)：3L+DLBCL適應癥，歐洲已遞交

28、上市申請 羅氏多款雙抗獲批或在申報中EmicizumabFIXa/FXAPhase 32017.11 FDAFaricimabAng-2/VEGF-ADMEAMDPhase 32022.01 FDAmosunetuzumabCD20/CD33L FLPhase 32022.06 EUGlofitamabCD20/CD33L+DLBCLPhase 3EU0103 23國內雙抗公司進展AK104PD-1/CTLA-42L/3L CN2022.6.292022.7.05100ORR=33.0%2L/3L USPre-NDAFDA1L CNPhase3+PFSOS2021.06202320241L G

29、C/GEJCNPhase3+OS2022.0880%2324OSn=98，mOS=17.4monHCCCNPhase3RFS22H2AK112PD1/VEGFEGFR-TKINSCLCCNPhase3+PFS2022.0570%23H123H2n=19，ORR=68.4%，mPFS=8.5mon1L PDL1NSCLCCNPhase3PFS2022.11K2024H1n=41，ORR=63.4%，6mon-PFS 89.5%NSCLCUSNANA2023Q2KN046PD-L1/CTLA-41L sqNSCLCCNPre-NDAKN046+()PFSOSPFSOS23Q3OS2021ASCO2

30、022ESMO(22ESMO)KN046+1L sqNSCLCmOS=26.6mon,1L nsqNSCLC mOS=27.2mon1L CNPhase3KN046+OS90%23H22021ASCO31ORR 45.2%DCR 93.5%ORR20-30%/KN026HER22L GC/GEJCNPhase3KN026+2022.04 FPI382021ASCO/2022ASCOKN02625HER2-highORR 56%,mPFS 8.3mon,mOS 16.3mon；14HER2-lowORR 14%,mPFS 1.4mon,mOS9.6mon1L GC/GEJCNPhase3KN02

31、6+KN046IND2022 ESMOKN046+KN026，n=31，ORR 77.8%，mDOR 12.6mon,18mon-OS 84.7%1L HER2+BCCNPhase2KN026+(mPFS 18.5mon,mOS56.5mon),3-42022 SABCSKN026+n=57，ORR 76.4%，DCR 100%，mPFS 25.4mon,24 mon-OS 91.2%數據來源：公司公告，國泰君安證券研究。24OdronextamabCD20 xCD3B-NHLCNPh222H2B-NHLFL/DLBCLUSNDA23H2SHR-1701PD-L1/TGF-EGFR-TKIns

32、qNSCLCCNPhase3+2021.122024.121L CNPhase3+2022.022024.031L GC/GEJCNPhase3+2021.122025.031L mCRCCNPhase2/3+2021.062022.11GCCNPhase2/3+2022.012027.07IBI-322PDL1/CD47CN/USPhase1202220231bPOCIBI-323LAG-3/PD-L1CNPhase12023.06IBI-363PD-1/IL-2IOCNPhase12023H2IBI-389CLDN18.2/CD3CNPhase1/PD12023H2CD19/CD3ALLCNZW25HER2AsianPhase3+PD1+AsianPhase2tarlatamabDLL3/CD3SCLCCNPhase2AMG 994NACNPhase1AMG 256PD-1/IL21CNPhase1AMG 509STEAP1/CD3CNPhase1AMG 199MUC17/CD3GC/GEJCNPhase1國內雙抗公司進展數據來源：公司公告，國泰君安證券研究。2504 26