醫藥行業跟蹤報告：創新藥系列研究IO+ADC正在開啟腫瘤免疫新時代-230410（30頁）.pdf

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1、 證 券 研 究 報證 券 研 究 報 告告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 未經許可，禁止轉載未經許可，禁止轉載 行業研究行業研究 醫藥醫藥 2023 年年 04 月月 10 日日 醫藥行業跟蹤報告 推薦推薦（維持）（維持）創新藥系列研究：創新藥系列研究：IO+ADC 正在開啟腫瘤免正在開啟腫瘤免疫新時代疫新時代 從 2014 年 Keytruda 和 Opdivo 兩款 PD-1 單抗獲批以來，腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤領域的基石，已獲批用于 20 多種癌癥治療，全球年銷售額超過 400億美元。但 IO 單抗僅在少數瘤種（如 cHL、黑色素瘤）

2、中應答較高，多數實體瘤中 PD-1/L1 單抗 ORR 在 10-30%之間，能夠從 PD-1/L1 單抗獲益的患者始終是少部分。因此，提高 IO 單抗的應答率、延長應答時間，意味著更大的臨床和商業價值。經歷 5-10 年、窮舉式的聯合用藥臨床試驗探索，IO 聯合化療在一批適應癥中取得積極療效，成為最有效和廣泛的選擇，其他聯用療法療效則相對有限。近年來，隨著 ADC 技術的成熟，ADC 作為一類“高效、靶向化療”，正在顯示出與 IO 聯用的潛力。包括 Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC 等產品有望在一系列實體

3、瘤中和 PD-1/L1單抗聯合用藥，實現療效的進一步提升，帶來更大的臨床和商業價值。我們認為：我們認為：1）從現在的臨床數據來看，IO+ADC 有望成為未來 5-10 年腫瘤免疫的主線。2）現有的 IO 療法中，近一半方案可能從 IO+化療升級為 IO+ADC，相關適應癥市場有望實現 100-200%擴容。3）隨著中國 ADC 進入世界第一梯隊，未來中國公司有望在 IO+ADC 浪潮中占據重要地位，實現國際化價值。重點關注：科倫博泰、恒瑞醫藥、百利天恒等 IO+ADC 領先標的。風險提示風險提示：臨床進度不達預期；臨床試驗失敗的風險。證券分析師：劉浩證券分析師：劉浩 郵箱： 執業編號：S036

4、0520120002 聯系人：張藝君聯系人：張藝君 郵箱： 行業基本數據行業基本數據 占比%股票家數(只)470 0.06 總市值(億元)78,561.30 8.15 流通市值(億元)58,351.93 7.97 相對指數表現相對指數表現%1M 6M 12M 絕對表現 1.5%15.8%-3.0%相對表現-0.3%7.4%-0.9%相關研究報相關研究報告告 市場的歸市場，行業的歸行業寫在中國創新藥產業趕超的起點 2023-04-05 創新藥系列研究：如何看待一批傳統藥企創出歷史新高 2023-01-28 創新藥系列研究：為什么看好 EGFR x HER3 雙抗和 ADC 2023-01-17

5、-17%-8%1%10%22/0422/0622/0922/1123/0123/042022-04-112023-04-07醫藥滬深300華創證券研究華創證券研究所所 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 2 目目 錄錄 一、一、IO 市場超市場超 400 億美元，聯合化療提升臨床和商業價值億美元，聯合化療提升臨床和商業價值.6（一）IO+化療：療效顯著提升，全面成為一線療法.7（二）IO+抗血管：少數適應癥成功，不良反應限制臨床潛力.8（三）IO+IO：僅兩個靶點藥物獲批，療效提升有限.9 1、PD-1+CTLA-4：療

6、效有所提升，安全性較差.9 2、PD-1+LAG3：僅獲批用于黑色素瘤治療，OS 獲益不顯著.10 3、PD-1+TIGIT：中期分析數據不佳，希望尚存但潛力有限.10（四）IO+其他：大多以失敗告終.12 1、PD-1+IL-2 激動劑：關鍵臨床全面中止.12 2、PD-1+溶瘤病毒：臨床 III 期未達終點.12 3、PD-1+IDO：關鍵臨床已全部終止.13 4、PD-1 其他聯合療法多以失敗告終.13 二、二、IO+ADC：一線治療數據積極，有望提升：一線治療數據積極，有望提升 IO+化療療效化療療效.14（一）PD-1+Nectin-4 ADC：一線治療尿路上皮癌率先獲批.14（二）

7、PD-1/L1+TROP2 ADC：廣譜潛力，市場巨大.15 1、Dato-DXd+PD-1/L1：肺癌和三陰乳腺癌 III 期進行中.15 2、Trodelvy+PD-1：尿路上皮癌數據積極.16 3、SKB264+PD-L1：一線治療 TNBC 初步療效積極.17（三）PD-1/L1+HER2 ADC：HER2 陽性實體瘤全面布局.18 1、T-DXd+PD-L1：一線治療 TNBC ORR 超過 50%.18 2、T-DXd+PD-1/L1：探索 HER2+實體瘤中的聯用潛力.18 3、維迪西妥單抗+特瑞普利單抗：探索 HER2+實體瘤早線療法.19（四）PD-1+TF ADC：一線及后

8、線宮頸癌中均展現積極療效.19（五）PD-1+LIV-1 ADC：Ladiratuzumab vedotin 聯合 K 藥一線治療 TNBC.20（六）PD-1+CEACAM5 ADC：Tusamitamab ravtansine 肺癌初步數據積極.21（七）多個 ADC 單藥數據積極，已啟動聯合 PD-1 臨床試驗.21 1、EGFR/HER-3 ADC+PD-1/CTLA-4：單藥多項適應癥數據優異，combo 啟動臨床.21 2、B7H3 ADC+PD-1：單藥多項適應癥數據優異，combo 啟動臨床.22 3、CLDN18.2 ADC+PD-1 啟動臨床：胃癌數據優異，combo 啟動

9、臨床.22 三、投資建議：三、投資建議：IO+ADC 正在開啟腫瘤免疫新時代正在開啟腫瘤免疫新時代.23（一）科倫博泰：9 款 ADC 藥物授權默沙東，聯用國際化空間巨大.25（二）恒瑞醫藥：ADC 布局全面，IO+有望領先.25 FZcZhUjZfZlWrYrYvUbRbPaQtRrRoMpMlOpPnRlOoPoP7NpOnNxNsOsRuOrQtN 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 3 （三）百利天恒：已啟動雙抗 ADC 聯合 PD-1 雙抗臨床試驗.26（四）樂普生物：PD-1 已上市，ADC 進度領先.27

10、四、風險提示四、風險提示.27 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 4 圖表目錄圖表目錄 圖表 1 海外 IO 單抗藥物銷售額（億美元）.6 圖表 2 國產 IO 單抗藥物銷售額（億元）.6 圖表 3 正在開展的 PD-1 聯用療法臨床（截至 2022 年初）.6 圖表 4 PD-1+化療聯合療法 ORR 對比.7 圖表 5 PD-1+化療聯合療法 mPFS（月）對比.7 圖表 6 Keytruda 適應癥獲批/III 期成功時間軸.7 圖表 7 已獲批的 PD-1+抗血管聯合療法.8 圖表 8 失敗的 PD-1+抗血管

11、聯合療法臨床 III 期研究.8 圖表 9 PD-1+抗血管不良反應數據.9 圖表 10 2017 年 BMS 管線 IO 布局.9 圖表 11 部分 IO 新靶點.9 圖表 12 Yervoy 銷售額（億美元）.10 圖表 13 PD-1+CTLA-4 單抗安全性數據.10 圖表 14 PD-1+LAG3 黑色素瘤 PFS 數據.10 圖表 15 PD-1+LAG3 黑色素瘤 OS 數據.10 圖表 16 Roche 2022 年報交流會 transcript.11 圖表 17 Tiragolumab 小細胞肺癌臨床數據.11 圖表 18 BMS 2023 年初最新管線布局.11 圖表 19

12、 PD-1+IL-2 臨床試驗.12 圖表 20 K 藥+T-VEC 聯合療法臨床試驗 PFS 數據.13 圖表 21 K 藥+T-VEC 聯合療法臨床試驗 OS 數據.13 圖表 22 部分 PD-1 聯合療法數據.13 圖表 23 EV-103 隊列 K 試驗數據.14 圖表 24 EV-103 隊列 K 瀑布圖.14 圖表 25 Padcev 已開展的注冊臨床研究.14 圖表 26 TROPION-Lung02 臨床研究療效數據.15 圖表 27 TROPION-Lung07 和 08 臨床研究設計.15 圖表 28 BEGONIA Arm 7 試驗結果.15 圖表 29 Dato-DX

13、d 已開展的注冊臨床研究.16 圖表 30 TROPHY-U-01 臨床試驗隊列 3 結果.16 圖表 31 Trodelvy 已開展的注冊臨床研究.17 圖表 32 SKB264+A167 治療 TNBC 療效.17 圖表 33 SKB264 已開展的臨床研究.18 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 5 圖表 34 BEGONIA 臨床試驗 Arm 6 結果.18 圖表 35 DESTINY-Breast07 臨床試驗設計.19 圖表 36 Tivdak 單藥和聯合 KeytrudaTV 205 臨床試驗數據.20

14、圖表 37 Ladiratuzumab vedotin 作用機制.21 圖表 38 LV 聯合 K 藥一線治療 TNBC 療效.21 圖表 39 CARMEN-LC05 臨床試驗結果.21 圖表 40 其他 IO+ADC 聯合用藥臨床統計.22 圖表 41 尿路上皮癌中不同療法 ORR 對比.23 圖表 42 尿路上皮癌中不同療法 mPFS（月）.23 圖表 43 TNBC 中不同療法 ORR.23 圖表 44 TNBC 中不同療法 mPFS（月）.23 圖表 45 IO+開發歷程.24 圖表 46 PD-1+ADC 聯合療法潛在適應癥.24 圖表 47 IO+中國公司參與度示意圖.25 圖表

15、 48 科倫博泰 IO 和 ADC 布局.25 圖表 49 恒瑞醫藥 IO 和 ADC 布局.26 圖表 50 百利天恒 IO 和 ADC 布局.26 圖表 51 樂普生物 IO 和 ADC 布局.27 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 6 一、一、IO 市場超市場超 400 億美元億美元，聯合聯合化療化療提升臨床和商業價值提升臨床和商業價值 PD-1/L1 單抗作為廣譜免疫抑制劑，在一系列腫瘤中取得了陽性臨床結果，開啟了腫瘤免疫（IO，Immuno-Oncology）時代。FDA 先后批準了 5 款 PD-1 單抗和

16、 3 款 PD-L1 單抗，以及 2 款 CTLA-4 單抗。2022 年，海外 IO 療法總銷售額近 400 億美元。NMPA 批準了 11 款國產 PD-1/PD-L1 單抗以及 1 款 PD-1/CTLA-4 雙抗，樣本醫院數據顯示銷售額持續增長。圖表圖表 1 海外海外 IO 單抗藥物銷售額（億美元）單抗藥物銷售額（億美元）圖表圖表 2 國產國產 IO 單抗藥物銷售額（億元）單抗藥物銷售額（億元）資料來源：各公司財報，華創證券 資料來源：中康開思數據庫，華創證券 盡管 PD-1/L1 單抗已獲批用于 20 多種癌癥治療，然而僅在少數瘤種（如 cHL、黑色素瘤）中應答較好，多數實體瘤中 P

17、D-1/L1 單抗 ORR 在 10-30%之間，能夠從 PD-1/L1 單抗獲益的患者始終是少部分。因此，提高 PD-1/L1 單抗的應答率、延長應答時間，意味著更大的臨床和商業價值。過去 5-10 年，工業界窮舉嘗試了數千種 IO 聯合不同機制的藥物臨床試驗，包括+化療、+抗血管、+IO 療法、+細胞因子、+靶向藥等。圖表圖表 3 正在開展的正在開展的 PD-1 聯用療法臨床（截至聯用療法臨床（截至 2022 年初）年初）資料來源：IQVIA,Global Oncology Trends 2022:Outlook to 2026 471014266410716823628633839605

18、01001502002503003504004502011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022KeytrudaOpdivoTecentriqImfinziBavencioLibtayoJemperliYervoy8.79 50.58 74.38 78.85 0204060801002019202020212022信迪利單抗特瑞普利單抗卡瑞利珠單抗替雷利珠單抗賽帕利單抗派安普利單抗恩沃利單抗舒格利單抗斯魯利單抗 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 7

19、 （一）（一）IO+化療：化療：療效顯著提升，全面成為一線療法療效顯著提升，全面成為一線療法 對比化療或者 PD-1 單藥，PD-1+化療能夠顯著提升患者臨床療效。圖表圖表 4 PD-1+化療聯合療法化療聯合療法 ORR 對比對比 圖表圖表 5 PD-1+化療聯合療法化療聯合療法 mPFS（月）（月）對比對比 資料來源：FDA，華創證券 資料來源：FDA，華創證券 Keytruda+化療已經獲批用于 NSCLC、TNBC、宮頸癌、胃癌、頭頸癌和食管癌等癌癥的一線治療，在子宮內膜癌、膽管癌、胸膜間皮瘤的臨床 III 期也已達到終點，正在與監管機構溝通上市。從 Keytruda 適應癥獲批以及 I

20、II 期成功的時間軸來看，一線聯合化療逐步替代了二線單藥方案。圖表圖表 6 Keytruda 適應癥獲批適應癥獲批/III 期成功時間軸期成功時間軸 資料來源：FDA，默沙東官網，華創證券 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 8 （二）（二）IO+抗血管：少數適應癥成功，不良反應限制臨床潛力抗血管：少數適應癥成功，不良反應限制臨床潛力 腫瘤免疫反應與腫瘤血管生成的相關通路存在相互影響，通過靶向阻斷腫瘤微環境中的VEGF(R)，不僅能抑制腫瘤血管的生成、腫瘤生長和腫瘤轉移，而且可以激活一部分免疫細胞，使更多的免疫細胞浸潤至

21、腫瘤組織中。臨床研究已經證實，PD-1/L1 單抗與 VEGF 單抗（貝伐珠）以及 VEGFR 抑制劑（侖伐替尼等）能產生協同作用。目前，PD-1+抗血管聯合療法在 5 個癌種中獲批。圖表圖表 7 已獲批的已獲批的 PD-1+抗血管聯合療法抗血管聯合療法 資料來源：FDA，醫藥魔方，華創證券 PD-1+抗血管在尿路上皮癌、卵巢癌等適應癥中失敗，甚至在此前成功的適應癥如肝細胞癌中，當侖伐替尼作為對照時也未能成功。部分失敗的臨床研究中聯合療法提升響應率并延長了中位 PFS，在中位 OS 上最終獲益并不顯著。圖表圖表 8 失敗的失敗的 PD-1+抗血管聯合療法臨床抗血管聯合療法臨床 III 期研究期

22、研究 資料來源：FDA，醫藥魔方，華創證券 盡管 PD-1+抗血管聯合療法在部分癌種中取得積極療效，然而不良反應也更為嚴重，患者停藥比例高，長期獲益受到影響。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 9 圖表圖表 9 PD-1+抗血管不良反應抗血管不良反應數據數據 資料來源：FDA，醫藥魔方，華創證券（三）（三）IO+IO：僅兩個靶點藥物獲批，療效提升有限：僅兩個靶點藥物獲批，療效提升有限 隨著 PD-1 單抗取得巨大成功，尋找新的腫瘤免疫療法成為最熱門的研發方向，一批腫瘤免疫靶點管線迅速推進研發。在 2017 年 JPM 大

23、會上，BMS 曾宣布全面布局腫瘤免疫，將各類 IO 相關的新靶點藥物推進臨床，包括 CD137、OX40、Lag3、TIGIT、TIM3 等。至今，僅有 CTLA-4 和 LAG3 單抗獲批與 PD-1 聯合治療腫瘤。圖表圖表 10 2017 年年 BMS 管線管線 IO 布局布局 圖表圖表 11 部分部分 IO 新靶點新靶點 資料來源：BMS官網 資料來源：Roche官網 1、PD-1+CTLA-4：療效有所提升，安全性較差：療效有所提升，安全性較差 BMS 的 O+Y 組合驗證了 PD-1+CTLA-4 的療效，已獲批適應癥包括：1L 黑色素瘤、1L NSCLC、1L 腎癌、MSI-H/d

24、MMR CRC、2L 肝癌、1L 胸膜間皮瘤等。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 10 然而，由于安全性問題，Yervoy 臨床應用受限，2022 年銷售額僅 20 億美元。當前多種新一代 CTLA-4 藥物正在進行研發，降低不良反應有望進一步拓展應用空間。圖表圖表 12 Yervoy 銷售額（億美元）銷售額（億美元）圖表圖表 13 PD-1+CTLA-4 單抗安全性數據單抗安全性數據 資料來源：BMS財報，華創證券 資料來源：BMS官網，華創證券 2、PD-1+LAG3：僅獲批用于黑色素瘤治療：僅獲批用于黑色素瘤治療

25、，OS 獲益不顯著獲益不顯著 LAG3 單抗治療效果有限，通過與 PD-1 單抗聯用在黑色素瘤中展現積極療效。BMS 的 LAG-3 單抗 Relatlimab 已經獲批上市。Relatlimab 聯合 O 藥對比 O 藥單藥一線治療不可切除黑色素瘤的 III 期結果積極，Relatlimab 聯合 O 藥治療組為 10.12 個月，O藥單藥治療組為 4.63 個月。OS 獲益顯示出延長趨勢，但沒有統計學意義。圖表圖表 14 PD-1+LAG3 黑色素瘤黑色素瘤 PFS 數據數據 圖表圖表 15 PD-1+LAG3 黑色素瘤黑色素瘤 OS 數據數據 資料來源：BMS官網 資料來源：BMS官網

26、3、PD-1+TIGIT：中期分析數據不佳，希望尚存但潛力有限：中期分析數據不佳，希望尚存但潛力有限 TIGIT 是當前最被寄予厚望的 IO 新靶點，多項 III 期試驗正在進行當中。默沙東的 Vibostolimab（TIGIT 單抗）早期數據積極，但近期 MK-7684A（K藥+Vibostolimab復方制劑）治療免疫治療和雙鉑化療治療后疾病進展的轉移性 NSCLC 的臨床 II 期試驗結果顯示，MK-7684A 單藥相比多西他賽在 PFS 的主要終點上未達到具有統計學意義的差異，并且在數值上與多西他賽相比效果較差。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文

27、號：證監許可（2009）1210 號 11 羅氏的 TIGIT 單抗 Tiragolumab 正在開展多項臨床 III 期研究，在 NSCLC、SCLC 等適應癥的中期分析均未取得陽性結果。2022 年 5 月 11 日，羅氏公布了臨床 III 期研究SKYSCRAPER-01 的結果。該研究評估了 tiragolumab 聯合 Tecentriq（atezolizumab）與Tecentriq 在 PD-L1 高表達的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者一線治療療效。該研究未達到其共同主要終點之一 PFS，另一共同主要終點 OS 尚未成熟，在兩個共同主要終點中都觀察到了數值上的改善。該研究將在

28、 2023 下半年取得最終 OS 結果，仍然保留了最后的希望，但預計 OS 數據很難有較大的突破。圖表圖表 16 Roche 2022 年報交流會年報交流會 transcript 圖表圖表 17 Tiragolumab 小細胞肺癌小細胞肺癌臨床數據臨床數據 資料來源：Roche官網 資料來源：羅氏官網，華創證券 隨著曾被寄予厚望的 IO 靶點未在臨床研究中取得顯著療效，腫瘤免疫管線的研發熱度有所消退。2023 年初，BMS 再次更新了研發管線，此前布局的大多數 IO 療法中僅 LAG3 單抗上市，TIGIT 單抗、IL-8 單抗仍在推進研發，其余管線已經終止。圖表圖表 18 BMS 2023

29、年初最新管線布局年初最新管線布局 資料來源：BMS官網 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 12 （四）（四）IO+其他：大多以失敗告終其他：大多以失敗告終 1、PD-1+IL-2 激動劑：關鍵臨床全面激動劑：關鍵臨床全面終止終止 IL-2 是免疫調節重要的細胞因子，能夠激活 T 細胞免疫，發揮抗腫瘤效果。Bempegaldesleukin（BEMPEG）是 Nektar 公司研發的聚乙二醇化 IL-2 前藥，能夠優先結合 IL-2R，此前曾在多種癌癥中開發與 PD-1 單抗組合療法。一項臨床 III 期研究 PIVOT

30、-09 中評估了 BEMPEG+O 藥與舒尼替尼或卡博替尼一線治療腎細胞癌的療效對比，616 名患者接受1 劑治療，中位隨訪時間為 15.5 個月時，BEMPEG+O 藥的 ORR 為 23.0%，TKI 組為 30.6%。BEMPEG+O 藥的 mOS 為 29.0 個月，TKI 組未達到（HR=0.82）。中期分析中 OS 終點的 P 值為 0.19，未達到預設 0.01 的 閾值。另一項臨床 III 期研究 PIVOT IO-001 中，入組了 783 例先前未經治療、不可切除或轉移性黑色素瘤患者，對比 BEMPEG+O 藥對比 O 藥單藥的療效。結果顯示，聯用組和單藥組的 ORR 分別

31、為 27.7%和 36.0%（雙側 P=0.0311），DCR 分別為 56.1%和 58.5%，中位PFS 分別為 4.17 個月和 4.99 個月（HR=1.09；P=0.3988），中位 OS 分別為 29.67 個月和28.88 個月（HR=0.94；P=0.6361）。由于該研究療效不佳，其他研究也隨后終止。圖表圖表 19 PD-1+IL-2 臨床試驗臨床試驗 資料來源：醫藥魔方，華創證券 2、PD-1+溶瘤病毒：臨床溶瘤病毒：臨床 III 期未達終點期未達終點 Talimogene laherparepvec（T-VEC，商品名 Imlygic）是安進研發的一種溶瘤病毒藥物，是經過

32、基因修飾的 1 型單純皰疹病毒（HSV-1），能夠在腫瘤細胞內復制并表達 GM-CSF，造成腫瘤細胞的破裂并釋放出腫瘤相關抗原和 GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應答。2015年獲得 FDA 批準用于首次手術后復發的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治療，也是首個獲批的溶瘤病毒藥物。一項國際多中心、隨機、雙盲臨床 III 期研究中評估了 K 藥聯合溶瘤病毒 T-VEC 對比 K藥單藥的療效。該研究招募了 692 例 IIIB-IVM1c 期不可切除黑色素瘤患者，未經抗 PD-1療法治療，1:1 隨機分配至 K 藥+T-VEC 或 K 藥+安慰劑組。試驗結果顯示，聯合療法組和對照組mPFS分別為14.

33、3和8.5個月（HR=0.86），mOS分別為NE和49.2個月（HR=0.96），ORR 分別為 48.6%和 41.3%。相比對照組，聯合療法并未顯著改善 mPFS 或 mOS。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 13 圖表圖表 20 K 藥藥+T-VEC 聯合療法臨床試驗聯合療法臨床試驗 PFS 數據數據 圖表圖表 21 K 藥藥+T-VEC 聯合療法臨床試驗聯合療法臨床試驗 OS 數據數據 資料來源：默沙東官網 資料來源：默沙東官網 3、PD-1+IDO：關鍵臨床已全部：關鍵臨床已全部終止終止 艾卡哚司他（Epa

34、cadostat）是 Incyte 公司研發的一種有效的選擇性吲哚胺 2,3-雙加氧酶 1（IDO1）抑制劑，IDO1 上調被認為是一種潛在的腫瘤免疫逃逸機制，據此啟動了多項Epacadostat 聯合 K 藥或 O 藥的關鍵臨床研究。ASCO 2018 年會上，臨床 III 期研究 ECHO-301 結果公布，未達到 PFS 主要終點。該研究招募了 706 名晚期黑色素瘤患者，接受 K 藥+艾卡哚司他或 K 藥單藥作為一線治療，兩組中位 PFS 分別為 4.7 和 4.9 個月（HR=1.00），ORR 分別為 34.2%和 31.5%。隨后在NSCLC、尿路上皮癌、頭頸癌中的關鍵臨床研究均

35、終止。BMS 隨后也終止了 IDO1 抑制劑 linrodostat 和 O 藥在 NSCLC 和頭頸癌中的研究。4、PD-1 其他聯合療法多以失敗告終其他聯合療法多以失敗告終 圖表圖表 22 部分部分 PD-1 聯合療法數據聯合療法數據 資料來源：醫藥魔方，華創證券 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 14 二、二、IO+ADC：一線治療：一線治療數據數據積極，有望積極，有望提升提升 IO+化療化療療效療效 近年來，隨著 ADC 技術的成熟，ADC 作為一類“高效、靶向化療”，正在顯示出與 PD-1/L1聯用的潛力。（

36、一）（一）PD-1+Nectin-4 ADC：一線治療尿路上皮癌率先獲批：一線治療尿路上皮癌率先獲批 Padcev 是 Seagen 研發的 Nectin-4 ADC，此前獲批用于治療 PD-1 經治的尿路上皮癌。2023年 4 月 3 日，FDA 加速批準了 Padcev 聯合 K 藥用于尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個獲批的 PD-1+ADC 療法。臨床 Ib/II 期研究 EV-103 的隊列 K 中評估了 Padcev（EV）聯合 K 藥在先前未經治療且不適用順鉑的局晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性。截至 2022 年 6 月 10日，共有 149 例患者入組接受治療，其中

37、 EV+P 組 76 人，EV 單藥組 73 人。兩組確認的ORR 分別為 64.5%和 45.2%，中位 DoR 分別為未達到（95%CI：33.5，57.3）和 13.2 個月（95%CI：6.1，16.0）。圖表圖表 23 EV-103 隊列隊列 K 試驗試驗數據數據 圖表圖表 24 EV-103 隊列隊列 K 瀑布圖瀑布圖 資料來源：Seagen官網，華創證券 資料來源：Seagen官網 Padcev 目前開展的四項注冊臨床均正在探索聯合 PD-1/L1 單抗療法的治療潛力，除了尿路上皮癌的一線療法外，還在探索用于膀胱癌新輔助或輔助療法的療效和安全性，有望將 PD-1/L1 聯合 Pa

38、dcev 推進更早期治療階段。圖表圖表 25 Padcev 已開展的注冊臨床研究已開展的注冊臨床研究 資料來源：醫藥魔方，華創證券 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 15 （二）（二）PD-1/L1+TROP2 ADC：廣譜潛力，市場巨大：廣譜潛力，市場巨大 1、Dato-DXd+PD-1/L1：肺癌和三陰乳腺癌：肺癌和三陰乳腺癌 III 期進行中期進行中 Dato-DXd 是第一三共和阿斯利康合作研發的 TROP2 ADC 藥物，單藥在 NSCLC、TNBC和尿路上皮癌后線治療中展現積極療效。臨床 Ib 期研究 TR

39、OPION-Lung02 評估了 Dato-DXd+K 藥 含鉑化療在非驅動基因突變的NSCLC 患者中的療效和安全性。中期分析結果表明，Dato-DXd+K 藥（二聯）和Dato-DXd+K 藥+含鉑化療（三聯）療法表現出積極療效。整體耐受性良好，分別有 40%和 60%的患者出現 3 級及以上 TEAE，共發生 4 例藥物相關的 ILD，其中 2 例 1/2 級，2例 3 級，未發生 4/5 級 ILD。根據這些數據，第一三共啟動了臨床 III 期研究 TROPION-Lung07 和 08，進一步評估Dato-DXd+K 藥一線治療 NSCLC 患者的潛力。圖表圖表 26 TROPION

40、-Lung02 臨床研究療效數據臨床研究療效數據 圖表圖表 27 TROPION-Lung07 和和 08 臨床研究設計臨床研究設計 資料來源：第一三共官網 資料來源：第一三共官網 臨床 Ib/II 期研究 BEGONIA 中評估了 durvalumab（度伐利尤單抗）聯合 Dato-DXd 用于a/mTNBC 一線治療的療效和安全性。截至 2022 年 7 月 22 日，共有 61 例患者接受了Dato-DXd+D聯合療法，其中45例仍在接受治療，中位隨訪時間為7.2個月。未發生DLT，3/4 級 AE 發生率為 41%。在 53 例可評估患者中，ORR 為 73.6%，包括 4 例（7.5

41、%）CR，中位 PFS 未成熟。圖表圖表 28 BEGONIA Arm 7 試驗結果試驗結果 資料來源：第一三共官網 對于 Dato-DXd 后續應用場景的拓展，阿斯利康和第一三共計劃通過聯用在肺癌和乳腺癌中拓展早線適應癥。目前已經啟動四項臨床 III 期研究，在一線 NSCLC 和 TNBC 中探 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 16 索 Dato-DXd 聯合 PD-1/L1 單抗的治療潛力。圖表圖表 29 Dato-DXd 已開展的注冊臨床研究已開展的注冊臨床研究 資料來源：第一三共官網，華創證券 2、Trod

42、elvy+PD-1：尿路上皮癌：尿路上皮癌數據積極數據積極 Trodelvy 是吉利德旗下的 TROP2 ADC，已獲批用于 HR+HER2-乳腺癌、NSCLC、尿路上皮癌的后線治療。吉利德在一項臨床 II 期研究 TROPHY-U-01 中評估了 Trodelvy 與 Keytruda 聯用效果。這是一項國際多中心、開放標簽、多隊列、單臂研究，評估 Trodelvy 單藥或聯合療法在未經 CPI 治療且鉑類化療進展后 mUC 患者中的安全性和療效。初步 ORR 達到 38%。ASCO GU2023 年會更新的數據顯示：中位隨訪時間達到 12.5 個月時，41 例患者中 ORR 達到41%，中

43、位 DoR 11.1 個月，中位 PFS 5.3 個月，中位 OS 12.7 個月。3 級及以上的 TRAE發生率 61%，主要為血液毒性。圖表圖表 30 TROPHY-U-01 臨床試驗隊列臨床試驗隊列 3 結果結果 資料來源：吉利德官網 一項臨床 I/II 期研究評估了在未經治療且不適用鉑類化療的尿路上皮癌患者中Trodelvy+O+Y藥一線療法的安全性和療效。該研究的I期劑量遞增部分招募了9名患者。6 名患者接受了 8 mg/kg SG 的劑量，并發生 1 例 DLT；3 名患者接受 10 mg/kg 的劑量，發生 2 例 DLT。DLT 包括 3 級皮疹（n=2）和 3 級肺炎（n=1

44、）。最終 SG 的 RP2D 為 8mg/kg，Y藥和O藥以3mg/kg和1mg/kg Q3W給藥4個周期。最常見的TRAE包括貧血（66.6%）、中性粒細胞減少癥（66.6%）和淀粉酶/脂肪酶升高（11.1%）。1 例患者同時出現 2 級肺炎 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 17 和肌肉組織炎癥。在 9 名患者中，6 名患者（4 名接受 8mg/kg SG，2 名接受 10mg/kg SG）可評估反應，ORR 為 66.6%，其中 1 例 CR，3 例 PR。中位 DOR 為 9.2 個月，mPFS 為8.8 個月

45、，未達到 mOS。目前臨床 II 期研究正在進行中。吉利德目前正在探索 Trodelvy+Keytruda 作為 TNBC 術后輔助、TNBC 和 NSCLC 一線療法的潛力，已啟動三項 III 期研究。圖表圖表 31 Trodelvy 已開展的注冊臨床研究已開展的注冊臨床研究 資料來源：吉利德官網，華創證券 3、SKB264+PD-L1：一線治療一線治療 TNBC 初步療效積極初步療效積極 SKB264 是科倫博泰研發的 TROP2 ADC，目前正在評估聯合 A167（PD-L1 mAb）用于多種實體瘤早線治療的潛力。一項在未接受系統性治療的晚期或轉移性 TNBC 患者中進行的臨床 II 期

46、研究評估了SKB264 單藥療法或聯合 A167 的安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性。截至 2022 年 12 月6 日，共入組 8 名患者，其中 7 名可評估的患者接受了 SKB264 聯合 A167 治療，ORR為 85.7%，DCR 100%。聯合療法耐受性良好，3 名患者（37.5%）經歷了 3 級或以上的TRAE，未發生藥物相關的 SAE。圖表圖表 32 SKB264+A167 治療治療 TNBC 療效療效 資料來源：科倫博泰招股書，華創證券 科倫博泰正在開展 SKB264 聯合 A167 在 NSCLC 和 TNBC 中的臨床研究。此外，科倫博泰還與默沙東合作開展 SKB264 的全

47、球 1/2 期試驗及兩項多區域 2 期籃子研究：1）SKB264 聯合 Keytruda 治療選定實體瘤（包括復發或轉移性 CC、晚期 UC、復發性 OC 和轉移性前列腺癌），分別于 2022 年 7 月及 2022 年 11 月取得國家藥監局及 FDA 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 18 的 IND 批準后于 2022 年 12 月在中國及美國開始研究；2）SKB264 作為治療晚期 EGFR野生型及 EGFR 突變型 NSCLC 的聯合療法（包括 Keytruda、奧希替尼及化療），已于 2023年 1 月取得

48、國家藥監局的 IND 批準。圖表圖表 33 SKB264 已開展的臨床研究已開展的臨床研究 資料來源：科倫博泰招股書，華創證券（三）（三）PD-1/L1+HER2 ADC：HER2 陽性實體瘤全面布局陽性實體瘤全面布局 1、T-DXd+PD-L1：一線治療：一線治療 TNBC ORR 超過超過 50%T-DXd（DS-8201，Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作研發的 HER2 ADC，已獲批乳腺癌、NSCLC、胃癌等適應癥。阿斯利康在臨床 Ib/II 期研究 BEGONIA 中評估了度伐利尤單抗聯合其他療法用于a/mTNBC 一線治療的療效和安全性。這是一項兩部分開放標簽研究，第一部分

49、包括 5 個聯用隊列，第二部分為 II 期擴展階段，包括 Dato-DXdD 和 T-DXdD 兩個治療組。截至 2022 年 7 月 22 日，兩個部分共有 58 例患者接受了 T-DXd+D 聯合療法，其中 28 例仍在接受治療，中位隨訪時間為 13.4 個月。未發生 DLT，3/4 級 AE 發生率為 43.1%，主要為血液毒性。所有患者 ORR 為 56.9%，包括 1 例（1.7%）CR，中位 PFS 為 12.6 個月。圖表圖表 34 BEGONIA 臨床試驗臨床試驗 Arm 6 結果結果 資料來源：第一三共官網，華創證券 2、T-DXd+PD-1/L1：探索：探索 HER2+實體

50、瘤中的聯用潛力實體瘤中的聯用潛力 DESTINY-Breast07研究是在HER2陽性晚期乳腺癌中探索T-DXd單藥或聯合療法療效的一項 Ib/II 期研究，第一部分為劑量探索階段，包括 T-DXd度伐利尤單抗、帕妥珠單抗、紫杉醇、度伐利尤單抗紫杉醇、圖卡替尼等 5 個隊列；第二部分為劑量擴展階段，包 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 19 括 T-DXd 單藥、以上 5 個聯用組以及 T-DXd 單藥或聯合圖卡替尼用于活動性腦轉移患者等 8 個組（0-7 組）。此外，第一三共還在 HER2 低表達晚期乳腺癌患者中開展

51、了類似設計的 DESTINY-Breast08 研究。圖表圖表 35 DESTINY-Breast07 臨床試驗設計臨床試驗設計 資料來源：第一三共官網 一項名為 DEBBRAH/DS8201-A-U105 的臨床 Ib 期研究探索了 T-DXd 聯合納武利尤單抗治療 HER2 陽性尿路上皮癌的療效和安全性。截至 2021 年 7 月 22 日，共招募 34 例接受過鉑類化療后進展的 HER2 陽性尿路上皮癌患者，其中 30 例高表達 HER2（IHC 2+/3+）的患者 ORR 為 36.7%，其中 CR 13.3%，PR 23.3%。中位 DoR 為 13.1 個月，中位 PFS為 6.9

52、 個月，中位 OS 為 11.0 個月。73.5%的患者發生了 3 級及以上 TEAE，32.4%的患者中發生導致停藥的 TEAE。3、維迪西妥單抗維迪西妥單抗+特瑞普利單抗特瑞普利單抗：探索探索 HER2+實體瘤早線療法實體瘤早線療法 2023 年 3 月 27 日，維迪西妥單抗獲批兩項聯合療法臨床試驗，分別針對乳腺癌和胃癌治療。其中針對乳腺癌的研究，為一項評價維迪西妥單抗單藥或與特瑞普利單抗聯合或序貫化療新輔助治療 HR 陰性、HER2 低表達乳腺癌患者有效性和安全性的隨機、開放、多中心 II 期臨床試驗。另一項針對胃癌的研究，是評價維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗及化療或維迪西妥單抗聯合特瑞

53、普利單抗及赫賽汀一線治療 HER2 表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）受試者的有效性、安全性的隨機、開放、多中心的 II/III期臨床試驗。一項臨床 Ib/II 期臨床研究評估了 RC48 聯合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌患者的安全性和療效。自 2020 年 8 月 20 日至 2022 年 1 月 17 日，共入組了 41 名 la/mUC 患者。61%的患者未經全身性治療，59%的患者 HER2 表達陽性（IHC2+或 3+），32%的患者 PD-L1表達陽性（CPS10）。研究中未觀察到劑量限制毒性，推薦劑量為 RC48 2mg/kg+特瑞普利單抗 3mg/kg，每 2 周一

54、次。中位隨訪時間為 8.0 個月時，36 名患者至少進行了一次腫瘤評估，ORR 為 83.3%，確認的 ORR 為 76.7%，其中 CR 率為 10%，在既往未經治療的 mUC 患者的 cORR 為 82.4%。DCR 為 96.7%，中位 PFS 為 9.2 個月且尚未成熟，未達到中位 OS。最常見的 TRAE 為 ALT/AST 升高（65.9%）、外周感覺神經病變（58.5%）、食欲下降（56.1%）、乏力（56.1%）等。（四）（四）PD-1+TF ADC：一線及后線宮頸癌中均展現積極療效一線及后線宮頸癌中均展現積極療效 Tivdak 是由 Seagen 開發的 first-in-c

55、lass 靶向組織因子（tissue factor，TF）的 ADC，已獲 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 20 批單藥用于治療在化療期間或化療后病情進展的復發性或轉移性宮頸癌患者（ORR 為24%，DOR 為 8.3 個月）。TF 在一種包括宮頸癌在內的多種實體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長、血管生成、轉移和不良預后相關。ENGOT-cx8/GOG-3024/innovaTV 205 研究評估了 Tivdak（tisotumab vedotin，TV）聯合 K藥用于 1L 或 2L/3L 宮頸癌患者的安全性和療

56、效。33 例復發或轉移性宮頸癌患者接受了 TV+K 藥作為一線治療，中位隨訪時間為 18.8 個月時，32 例可評估患者的 ORR 為 40.6%，其中 CR 率 15.6%，PR 率 25%。接受 TV+K 藥作為二三線治療的宮頸癌患者中，中位隨訪時間為 15.0 個月時，34 例可評估患者 ORR為 38.2%。圖表圖表 36 Tivdak 單藥和聯合單藥和聯合 KeytrudaTV 205 臨床試驗數據臨床試驗數據 資料來源：Seagen官網（五）（五）PD-1+LIV-1 ADC：Ladiratuzumab vedotin 聯合聯合 K 藥一線治療藥一線治療 TNBC Ladiratu

57、zumab vedotin 是 Seagen 研發的 LIV-1 ADC 藥物，已授權默沙東，正在和開展 LV聯合 K 藥治療 TNBC 及多種其他實體瘤的臨床 II 期研究。一項臨床Ib/II期臨床研究評估了LV聯合K藥用于TNBC患者一線治療的安全性和療效。截至 2019 年 5 月 23 日，共有 51 例患者接受了 LV+K 藥治療（LV 2.0 和 2.5 mg/kg 劑量組分別為 7 例和 44 例）。在可評估安全性的 51 名患者中，44 名（86%）報告了 TEAE。在 2 個劑量水平中，最常見的 TEAE 是惡心（53%）；疲勞（45%）；腹瀉（43%）；脫發（33%）；便秘

58、和低鉀血癥（各占 29%）；嘔吐（27%）；食欲下降（25%）；腹痛（24%）；體重下降（22%）；以及中性粒細胞減少癥和周圍感覺神經病變（各占 20%）。在 2 個劑量水平中，最常見的 3+級 AE 是中性粒細胞減少癥（16%）；腹瀉、疲勞、低鉀血癥和黃斑丘疹（各 8%）；腹痛、ALT 升高和尿路感染（各 6%）。最常見的嚴重不良反應是腹痛和便秘（各占 6%）。26 名患者接受了至少 3 個月的隨訪，進行了 2 次基線后疾病評估，確認的 ORR 為 54%（95%CI，33.4，73.4）。另外兩名患者的單次掃描顯示 PR，正在等待確認評估。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證

59、券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 21 圖表圖表 37 Ladiratuzumab vedotin 作用機制作用機制 圖表圖表 38 LV 聯合聯合 K 藥一線治療藥一線治療 TNBC 療效療效 資料來源：Seagen官網 資料來源：Seagen官網（六）（六）PD-1+CEACAM5 ADC：Tusamitamab ravtansine 肺癌肺癌初步數據積極初步數據積極 Tusamitamab ravtansine（TUSA）是首個靶向 CEACAM5 的 ADC，25%的非鱗狀 NSCLC患者 CEACAM5 高表達。在之前的 I/II 期試驗中，CEACAM5

60、表達50%的非鱗狀 NSCLC患者隊列（n=64）中 ORR 為 20.3%。開放標簽CARMEN-LC05 試驗納入了非驅動基因突變的晚期/轉移性非鱗狀 NSCLC 成人患者，不限 PD-L1 表達水平。三個隊列患者均接受每 3 周 1 次 150 mg/m2 或 170 mg/m2的劑量 TUSA，以及每 3 周 1 次的帕博利珠單抗靜脈給藥。隊列 T3 的患者還接受了順鉑或卡鉑治療，而隊列 T4 的患者接受了培美曲塞聯合順鉑或卡鉑治療。全部患者（n=25）ORR 為 52%（95%CI:31.3%-72.2%），均為經證實的部分緩解（n=13）。DCR 為 88%（95%CI:68.8%

61、-97.5%）。圖表圖表 39 CARMEN-LC05 臨床試驗結果臨床試驗結果 資料來源：Sanofi官網，華創證券（七）（七）多個多個 ADC 單藥單藥數據積極，數據積極，已已啟動聯合啟動聯合 PD-1 臨床試驗臨床試驗 1、EGFR/HER-3 ADC+PD-1/CTLA-4：單藥多項適應癥數據優異，單藥多項適應癥數據優異，combo 啟動臨床啟動臨床 百利天恒的 EGFR/HER3 雙抗 ADC 產品 BL-B01D1 已經在 EGFR-TKI 耐藥的末線肺癌患者和鼻咽癌中取得了優異的單藥療效。2023 年 3 月 21 日，百利天恒公告 SI-B003 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報

62、告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 22 （PD-1/CTLA-4 雙抗）聯合 BL-B01D1（EGFR/HER3 ADC）治療實體瘤的臨床 II 期試驗BL-B01D1-SI-B003-201 獲批。2、B7H3 ADC+PD-1：單藥多項適應癥數據優異，：單藥多項適應癥數據優異，combo 啟動臨床啟動臨床 DS-7300 是第一三共開發的 B7-H3 ADC，在多個適應癥中表現出優異療效。在 I/II 期研究中，118 例接受 DS-7300（劑量范圍 4.8 16.0 mg/kg）治療的小細胞肺癌（SCLC）、鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）

63、、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和食管鱗癌（ESCC）患者的整體腫瘤緩解率為 32%（38/118），經確認的 ORR 為 28%（33/118）。SCLC 亞組（n=19）中觀察到 11 例腫瘤患者緩解，ORR 為 58%，其中經確認的 ORR 為 53%，中位 DOR 為5.5 個月。前列腺癌亞組（n=54）中觀察到 18 例緩解，ORR 為 33%，前列腺癌亞組的中位 DOR 為 4.4 個月，CRPC 亞組中 40%的患者達到 PR，包括 46%存在基線肝臟轉移的患者。MacroGenics 的同類 ADC 產品 MGC018 已經啟動了聯合 PD-1 單抗以及 PD-1/CTLA-4

64、 雙抗的臨床 I/II 期試驗。3、CLDN18.2 ADC+PD-1 啟動臨床啟動臨床：胃癌數據優異，：胃癌數據優異，combo 啟動臨床啟動臨床 康諾亞和樂普生物合作的 CLDN18.2 ADC 產品 CMG901 的 Ia 期研究表現出針對胃癌的優異療效。截至 2022 年 8 月 4 日，CMG901 Ia 期臨床研究共入組 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管結合部腺癌，14 例患有胰腺癌）。研究結果顯示，8 例接受 CMG901 治療的CLDN18.2 陽性胃癌患者中，ORR 為 75%，DCR 為 100%。其中，2.6、3.0 和 3.4mg/kg隊列患者的 ORR 均為 1

65、00%。mPFS 和 mOS 均尚未達到。2023 年 3 月 27 日，康方生物宣布與禮新醫藥共同推進 PD-1/VEGF 雙抗依沃西（AK112）聯合 CLDN18.2 ADC（LM-302）針對相關實體腫瘤的一系列臨床研究。2021 年 10 月，禮新醫藥宣布與國內領先的生物制藥企業君實生物簽署了一項聯合用藥框架合作協議。根據該協議，禮新醫藥系列臨床階段創新藥品將與君實生物在聯合用藥領域開展互惠的多項中外臨床試驗合作。圖表圖表 40 其他其他 IO+ADC 聯合用藥臨床統計聯合用藥臨床統計 藥物藥物 靶點靶點 研發公司研發公司 階段階段 適應癥適應癥 方案方案 BL-B01D1 EGFR

66、/HER3 ADC 百利天恒 II 實體瘤 聯合 SI-B003（PD-1/CTLA-4 雙抗）MGC018 B7-H3 ADC MacroGenics I/II 實體瘤 聯合 MGA012（PD-1 單抗）MGC018 B7-H3 ADC MacroGenics I 實體瘤 聯合 MGD019（PD-1CTLA-4 雙抗）LM-302 CLDN18.2 ADC 禮新醫藥 I/II 實體瘤 聯合 AK112（PD-1/VEGF 雙抗）LM-302 CLDN18.2 ADC 禮新醫藥 I/II 實體瘤 聯合特瑞普利單抗 JS107 CLDN18.2 ADC 君實生物 I 實體瘤、胰腺癌 聯合特瑞

67、普利單抗 ABBV-399 c-Met ADC 艾伯維 I 實體瘤 聯合 O 藥 BA3011 AXL BioAtla II 卵巢癌 聯合度伐利尤單抗 BA3011 AXL BioAtla II NSCLC 聯合 O 藥 BA3021 ROR2 BioAtla II 實體瘤 聯合 O 藥 ABBV-011 SEZ6 艾伯維 I SCLC 聯合 budigalimab（PD-1 單抗）ABBV-706 SEZ6 艾伯維 I SCLC 等實體瘤 聯合 budigalimab 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 23 EBC-

68、129 CEACAM6 A*STAR I 實體瘤 聯合 K 藥 OMTX705 FAP Oncomatryx I 實體瘤 聯合 K 藥 資料來源：醫藥魔方，華創證券 三、三、投資建議：投資建議：IO+ADC 正在開啟腫瘤免疫新時代正在開啟腫瘤免疫新時代 從現有數據來看，IO+ADC 正在進一步提升一批適應癥 PD-1+化療的療效水平。例如：多個 IO+ADC 聯合療法在于尿路上皮癌患者的一/二線治療中展現出更優的 ORR 和 PFS水平。圖表圖表 41 尿路上皮癌中不同療法尿路上皮癌中不同療法 ORR 對比對比 圖表圖表 42 尿路上皮癌中不同療法尿路上皮癌中不同療法 mPFS（月）（月）資料

69、來源：Seagen、第一三共、吉利德、默沙東、榮昌生物官網，華創證券 資料來源：Seagen、第一三共、吉利德、默沙東、榮昌生物官網，華創證券 TROP2 ADC聯合療法在TNBC中表現出更好的ORR和PFS，有望成為一線治療新選擇。圖表圖表 43 TNBC 中不同療法中不同療法 ORR 圖表圖表 44 TNBC 中不同療法中不同療法 mPFS（月）（月）資料來源：Seagen、第一三共、默沙東官網，科倫博泰招股書，華創證券 資料來源：Seagen、第一三共、默沙東官網，科倫博泰招股書，華創證券 我們認為：1）從現有臨床數據來看，從現有臨床數據來看，IO+ADC 有望成為未來十年腫瘤免疫的新主

70、線。有望成為未來十年腫瘤免疫的新主線。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 24 回顧 PD-1 療法的研發歷程，在經歷多種聯合療法探索后，PD-1 聯合化療療法在一線適應癥取得積極療效。ADC 藥物作為一種“高效、靶向化療”，有望與 PD-1 聯合發揮協同效果，成為下一代腫瘤治療的探索方向。圖表圖表 45 IO+開發歷程開發歷程 資料來源：華創證券整理 2）現有的現有的 IO 療法中，近一半方案可能從療法中，近一半方案可能從 IO+化療升級為化療升級為 IO+ADC，相關適應癥市場有，相關適應癥市場有望實現望實現 100

71、-200%擴容擴容。包括尿路上皮癌（獲批）、三陰乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、宮頸癌等一系列適應癥的一線療法均有潛力從 PD-1+化療升級迭代為 PD-1+ADC。圖表圖表 46 PD-1+ADC 聯合療法潛在適應癥聯合療法潛在適應癥 適應癥適應癥 美國年新發人數美國年新發人數 中國年新發人數中國年新發人數 之前的標準療法之前的標準療法 PD-1+ADC 方案方案 尿路上皮癌 7 萬人 8 萬人 一線：化療 Nectin-4 ADC 獲批，TROP2 ADC 三陰乳腺癌 4 萬人 6 萬人 一線：PD-L1+化療 TROP2 ADC 無突變非小細胞肺癌 12 萬人 28 萬人 一線：

72、PD-1+化療 TROP2 ADC 小細胞肺癌 4 萬人 12 萬人 一線：PD-L1+化療 B7H3 ADC 胃癌 2 萬人 40 萬人 一線：PD-1+化療 CLDN18.2 ADC 宮頸癌 1.4 萬人 12 萬人 一線：PD-1+化療 TF ADC 頭頸鱗癌 6 萬人 14 萬人 一線：PD-1+化療 EGFR/HER-3 ADC、EGFR ADC 鼻咽癌 1 萬人 6 萬人 一線：PD-1+化療 EGFR/HER-3 ADC、EGFR ADC 多種 HER2+實體瘤 多種方案 HER2 ADC 資料來源：CSCO診療指南，Rongshou Zheng,et al.Cancer inc

73、idence and mortality in China,2016，Rebecca L.Siegel MPH,et al.Cancer statistics,2023，華創證券 3）隨著中國隨著中國 ADC 進入世界第一梯隊，未來中國公司有望在進入世界第一梯隊，未來中國公司有望在 IO+ADC 浪潮中占據重要浪潮中占據重要地位，實現國際化價值地位，實現國際化價值。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 25 圖表圖表 47 IO+中國公司參與度示意圖中國公司參與度示意圖 資料來源：華創證券整理 （一）（一）科倫博泰：科倫博

74、泰：9 款款 ADC 藥物授權默沙東，藥物授權默沙東，聯用聯用國際化空間巨大國際化空間巨大 科倫博泰建立了專有的ADC平臺OptiDC，其中進度最快的ADC藥物A166處于Pre-NDA階段，SKB264 正在開展臨床 III 期研究。2022 年，科倫博泰與默沙東先后達成三項許可及授權協議，將 2 款臨床階段 ADC 藥物及 7 款臨床前 ADC 藥物授予默沙東?？傤A付款 2.57 億美元，總里程碑金額 115.64 億美元，總交易金額高達 118 億美元。圖表圖表 48 科倫博泰科倫博泰 IO 和和 ADC 布局布局 產品產品 靶點靶點 適應癥適應癥 方案方案 臨床進度臨床進度 A167

75、PD-L1 NPC（3L）NDA SKB264 TROP2 TNBC（3L+）關鍵 II/III 期 TNBC（1L）A167 Ib/II 期 HR+/HER2-BC（3L+）、EGFRm NSCLC（TKI 無效）Ib/II 期 EGFRwt（1L）及 EGFRm（TKI 無效）NSCLC K 藥化療 Ib/II 期 EGFRm NSCLC（1L）+奧希替尼 Ib/II 期 EGFRwt NSCLC（1L）A167含鉑化療 Ib/II 期 GC（2L+）、OC（鉑耐藥）、NPC（P1-1/L1 復發或難治）Ib/II 期 實體瘤（SCLC、UC、HNSCC 及 EC）Ib/II 期 GC（2

76、/3L）、UC（1L）、OC（2L）、CRPC（2L+）+K 藥 Ib/II 期 A166 HER2 HER2+BC（3L+）pre-NDA HER2+GC（2L+）、HER2+CRC（3L+）Ib/II 期 SKB315 CLDN18.2 胃癌 Ia 期 SKB410 Nectin-4 膀胱癌 I 期 多項臨床前 ADC 資產 實體瘤 IND 資料來源：科倫博泰招股書，華創證券（二）（二）恒瑞醫藥：恒瑞醫藥：ADC 布局全面，布局全面，IO+有望領先有望領先 恒瑞醫藥自主研發的基于替康類毒素 ADC 平臺已經有多個分子進入臨床前和臨床開發。公司 ADC 靶點布局全面，其中進度最快的 SHR-

77、A1811 靶向 HER2，已進入臨床 III 期。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 26 靶向 TROP2、CD79b、c-MET、CLDN18.2 的 ADC 藥物正在進行早期臨床開發，臨床前管線還包括 HER3、B7-H3 等多種靶點，有望布局多種 PD-1 聯合療法。其中 SHR-A1811、SHR-A1921 已開展聯合 PD-1/L1 臨床試驗。圖表圖表 49 恒瑞醫藥恒瑞醫藥 IO 和和 ADC 布局布局 藥品名稱藥品名稱 靶點靶點 適應癥適應癥 研發階段研發階段 卡瑞利珠單抗 PD-1 NSCLC、肝細

78、胞癌、食管鱗癌、鼻咽癌等 已上市 阿得貝利單抗 PD-L1 小細胞肺癌 已上市 SHR-1901 PD-1 實體瘤 I 期臨床 SHR-A1811 HER2 乳腺癌;非小細胞肺癌;胃癌;結直腸癌等 III 期臨床 SHR-A1921 TROP2 實體瘤 I/II 期臨床 SHR-A1904/實體瘤 I 期臨床 SHR-A1912 CD79b B 細胞淋巴瘤 I 期臨床 SHR-A1403 c-Met 實體瘤 I 期臨床 SHR-A2009/實體瘤 I 期臨床/CLDN18.2 實體瘤 I 期臨床 SHR-A2102/實體瘤 I 期臨床/HER3 實體瘤 臨床前/PSMA 前列腺癌 臨床前/TR

79、OP2 實體瘤 臨床前/CEA 實體瘤 臨床前 SHR-A1307 EGFR 實體瘤 臨床前/B7-H3 實體瘤 臨床前 資料來源：恒瑞醫藥官網，華創證券（三）（三）百利天恒：已啟動雙抗百利天恒：已啟動雙抗 ADC 聯合聯合 PD-1 雙抗臨床試驗雙抗臨床試驗 百利天恒自主研發建立全鏈條一體化 ADC 藥物研發核心技術平臺，目前有七款 ADC 藥物在研，其中進度最快的 EGFRHER3 雙抗 ADC BL-B01D1 已開展了 5 個 Ia/Ib 期臨床研究，已有 12 種腫瘤的 200 余例受試者入組，在 NSCLC、鼻咽癌等適應癥中展現積極療效。2023 年 3 月 21 日，百利天恒公告

80、 SI-B003（PD-1/CTLA-4 雙抗）聯合 BL-B01D1（EGFR/HER3 ADC）的臨床 II 期試驗 BL-B01D1-SI-B003-201 獲批，將評估 BL-B01D1聯 合 化 療（BL-B01D1+化 療）及 BL-B01D1+SI-B003 雙 藥 不 聯 合 或 聯 合 化 療（BL-B01D1+SI-B003化療）治療實體瘤患者的有效性和安全性。圖表圖表 50 百利天恒百利天恒 IO 和和 ADC 布局布局 藥品藥品 靶點靶點 類型類型 適應癥適應癥 研發階段研發階段 SI-B003 PD-1CTLA-4 雙抗 頭頸鱗癌等 II 期 BL-B01D1 EGF

81、RHER3 雙抗 ADC NSCLC 等 I 期 BL-M02D1 Trop2 單抗 ADC TNBC、肺癌 I 期 BL-M07D1 HER2 單抗 ADC 乳腺癌、胃癌 I 期 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 27 BL-M15D1/ADC 實體瘤 臨床前 BL-M19D1/ADC 實體瘤 臨床前 BL-M22D1/ADC 實體瘤 臨床前 BL-M25D1/ADC 實體瘤 臨床前 資料來源：百利天恒官網，華創證券（四）（四）樂普生物：樂普生物：PD-1 已上市，已上市，ADC 進度領先進度領先 樂普生物圍繞腫瘤免

82、疫布局了免疫療法、靶向治療和溶瘤病毒三大方向。免疫療法以 PD-1 為基礎，普特利單抗已于 2022 年獲批上市。靶向治療以 ADC 為基礎，兩款 HER2 和 EGFR ADC 藥物已進入臨床 III 期，與康諾亞合作研發的CLDN18.2 ADC 授權阿斯利康，首付款 6300 萬美元，里程碑付款 11.25 億美元，并將獲得一定比例的銷售分成。樂普生物已開展 MRG003 聯合普特利單抗治療實體瘤的臨床 I/II 期研究。圖表圖表 51 樂普生物樂普生物 IO 和和 ADC 布局布局 藥品名稱藥品名稱 靶點靶點 適應癥適應癥 研發階段研發階段 普特利單抗 PD-1 黑色素瘤、NSCLC、

83、肝癌、胃癌等 已上市 LP002 PD-L1 小細胞肺癌等 II 期臨床 MRG002 HER2 ADC 乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等 III 期臨床 MRG003 EGFR ADC 頭頸鱗癌、鼻咽癌等 III 期臨床 MRG004A TF 實體瘤 I/II 期臨床 CMG901 CLDN18.2 胃癌、胰腺癌等 I 期臨床 MRG001 CD20 非霍奇金淋巴瘤 I 期臨床 資料來源：樂普生物官網，華創證券 四、四、風險提示風險提示 臨床研究失敗的風險；臨床推進速度不達預期的風險。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 28

84、 醫藥組團隊介紹醫藥組團隊介紹 組長、首席研究員：鄭辰組長、首席研究員：鄭辰 復旦大學金融學碩士。曾任職于中?；?、長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020 年新財富最佳分析師第四名。聯席首席研究員：劉浩聯席首席研究員：劉浩 南京大學化學學士、中科院有機化學博士，曾任職于海通證券、長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020 年新財富最佳分析師第四名團隊成員。高級研究員：李嬋娟高級研究員：李嬋娟 上海交通大學會計學碩士。曾任職于長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020 年新財富最佳分析師第四名團隊成員。高級分析師：黃致君高級分析師：黃致君 北京大學碩士，2020 年加

85、入華創證券研究所。研究員：王宏雨研究員：王宏雨 西安交通大學管理學學士，復旦大學金融碩士。2023 年加入華創證券研究所。研究員：萬夢蝶研究員：萬夢蝶 華中科技大學工學學士，中南財經政法大學金融碩士，醫藥金融復合背景。2021 年加入華創證券研究所。研究員：張藝君研究員：張藝君 清華大學生物科學學士，清華大學免疫學博士。2022 年加入華創證券研究所。助理研究員：朱珂琛助理研究員：朱珂琛 中南財經政法大學金融碩士。2022 年加入華創證券研究所。助理研究員：胡怡維助理研究員：胡怡維 美國哥倫比亞大學碩士。2022 年加入華創證券研究所。醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨

86、詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 29 華華創證券機構銷售通訊錄創證券機構銷售通訊錄 地區地區 姓名姓名 職務職務 辦公電話辦公電話 企業郵箱企業郵箱 北京機構銷售部 張昱潔 副總經理、北京機構銷售總監 010-63214682 張菲菲 北京機構副總監 010-63214682 劉懿 副總監 010-63214682 侯春鈺 資深銷售經理 010-63214682 侯斌 資深銷售經理 010-63214682 過云龍 高級銷售經理 010-63214682 蔡依林 高級銷售經理 010-66500808 劉穎 高級銷售經理 010-66500821 顧翎藍 高級銷售經理 01

87、0-63214682 車一哲 銷售經理 深圳機構銷售部 張娟 副總經理、深圳機構銷售總監 0755-82828570 汪麗燕 高級銷售經理 0755-83715428 張嘉慧 高級銷售經理 0755-82756804 鄧潔 高級銷售經理 0755-82756803 董姝彤 銷售經理 0755-82871425 巢莫雯 銷售經理 0755-83024576 王春麗 銷售經理 0755-82871425 上海機構銷售部 許彩霞 總經理助理、上海機構銷售總監 021-20572536 曹靜婷 上海機構銷售副總監 021-20572551 官逸超 上海機構銷售副總監 021-20572555 黃暢 上

88、海機構銷售副總監 021-20572257-2552 吳俊 資深銷售經理 021-20572506 張佳妮 高級銷售經理 021-20572585 邵婧 高級銷售經理 021-20572560 蔣瑜 高級銷售經理 021-20572509 施嘉瑋 高級銷售經理 021-20572548 朱漲雨 銷售助理 021-20572573 李凱月 銷售助理 廣州機構銷售部 段佳音 廣州機構銷售總監 0755-82756805 周瑋 銷售經理 王世韜 銷售經理 私募銷售組 潘亞琪 總監 021-20572559 汪子陽 副總監 021-20572559 江賽專 資深銷售經理 0755-82756805 汪

89、戈 高級銷售經理 021-20572559 宋丹玙 銷售經理 021-25072549 醫藥行業跟蹤報告醫藥行業跟蹤報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 30 華創行業公司投資評級體系華創行業公司投資評級體系(基準指數滬深基準指數滬深 300)公司投資評級說明：公司投資評級說明：強推：預期未來 6 個月內超越基準指數 20%以上；推薦：預期未來 6 個月內超越基準指數 10%20%；中性：預期未來 6 個月內相對基準指數變動幅度在-10%10%之間；回避：預期未來 6 個月內相對基準指數跌幅在 10%20%之間。行業投資評級說明：行業投資評級說明：推

90、薦：預期未來 3-6 個月內該行業指數漲幅超過基準指數 5%以上；中性：預期未來 3-6 個月內該行業指數變動幅度相對基準指數-5%5%；回避：預期未來 3-6 個月內該行業指數跌幅超過基準指數 5%以上。分析師聲明分析師聲明 每位負責撰寫本研究報告全部或部分內容的分析師在此作以下聲明：分析師在本報告中對所提及的證券或發行人發表的任何建議和觀點均準確地反映了其個人對該證券或發行人的看法和判斷；分析師對任何其他券商發布的所有可能存在雷同的研究報告不負有任何直接或者間接的可能責任。免責聲明免責聲明 。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確

91、性或完整性。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司在知曉范圍內履行披露義務。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對具體證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息不構成對所涉及證券的個人投資建議，也未考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況或需求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的預期收入可能會波動。本報告版權僅為本公司所有，本公

92、司對本報告保留一切權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表、轉發或引用本報告的任何部分。如征得本公司許可進行引用、刊發的，需在允許的范圍內使用，并注明出處為“華創證券研究”，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。證券市場是一個風險無時不在的市場，請您務必對盈虧風險有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。華創證券研究所華創證券研究所 北京總部北京總部 廣深分部廣深分部 上海分部上海分部 地址：北京市西城區錦什坊街 26 號 恒奧中心 C 座 3A 地址：深圳市福田區香梅路 1061 號 中投國際商務中心 A 座 19 樓 地址：上海市浦東新區花園石橋路 33 號 花旗大廈 12 層 郵編：100033 郵編：518034 郵編：200120 傳真：010-66500801 傳真：0755-82027731 傳真：021-20572500 會議室：010-66500900 會議室：0755-82828562 會議室：021-20572522