2023GLP-1產業驅動因素、市場規模、全球研發趨勢及產業鏈投資機遇分析報告（61頁）.pdf

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1、2023 年深度行業分析研究報告 目錄目錄 重磅重磅 GLP-1 藥物蘊藏巨大市場潛力藥物蘊藏巨大市場潛力.3 GLP-1 藥物持續迭代，廣泛拓展適應癥藥物持續迭代，廣泛拓展適應癥.3 全球全球 GLP-1 市場持續高增長市場持續高增長.5 全球全球 GLP-1 藥物研發激烈競爭，新機制藥物層出不窮藥物研發激烈競爭，新機制藥物層出不窮.10 諾和諾德的司美格魯肽廣泛拓展適應癥諾和諾德的司美格魯肽廣泛拓展適應癥.10 禮來在禮來在 GLP-1 領域布局多種分子類型領域布局多種分子類型.13 多靶點及口服制劑為全球多靶點及口服制劑為全球 GLP-1 藥物研發的重要方向藥物研發的重要方向.16 主流

2、主流 GLP-1 產品降糖療效數據比較產品降糖療效數據比較.21 肥胖適應癥是兵家必爭之地，療效、劑型、注射頻次等多方向突破肥胖適應癥是兵家必爭之地，療效、劑型、注射頻次等多方向突破.22 GLP-1 藥物適應癥拓展初現成效藥物適應癥拓展初現成效.33 中國中國 GLP-1 市場未來可期市場未來可期.38 中國中國 GLP-1 市場迎來增長拐點市場迎來增長拐點.38 國內外企業在中國搶先布局國內外企業在中國搶先布局 GLP-1 減肥市場減肥市場.41 司美格魯肽類似物將進入中國市場司美格魯肽類似物將進入中國市場.44 中國中國 GLP-1 市場有望沖擊千億規模市場有望沖擊千億規模.45 GLP

3、-1 藥物需求帶動多肽市場爆發式增長藥物需求帶動多肽市場爆發式增長.47 中游中游 CDMO 公司直接受益于激增的多肽藥物市場需求公司直接受益于激增的多肽藥物市場需求.49 GLP-1 藥物供不應求驅使藥企尋求外部產能藥物供不應求驅使藥企尋求外部產能.49 CDMO 企業快速擴產以滿足激增的外包生產需求企業快速擴產以滿足激增的外包生產需求.50 多肽藥物外包生產市場增量空間大多肽藥物外包生產市場增量空間大.52 多肽的合成方法以固相合成為主多肽的合成方法以固相合成為主.53 多肽產業鏈上游同樣受益于需求增長，注射筆市場容量大多肽產業鏈上游同樣受益于需求增長，注射筆市場容量大.58 注射筆全球市

4、場容量大注射筆全球市場容量大.59 多肽合成試劑市場小而精多肽合成試劑市場小而精.60 建議關注標的建議關注標的.61 0XxVyXaZfWmUrNmQ9P9R9PnPoOoMsRlOpOnMfQrQsM8OrQmPvPmQoPNZnRtP 重磅重磅 GLP-1 藥物蘊藏巨大市場潛力藥物蘊藏巨大市場潛力 GLP-1 藥物藥物持續迭代，持續迭代，廣泛廣泛拓展拓展適應癥適應癥 上個世紀 80 年代，一些科學家通過動物器官和細胞實驗發現，一種主要在腸道中產生的激素胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）能夠刺激胰島素大量分泌，可作為糖尿病的有力潛在療法。但GL

5、P-1藥物的早期人體試驗的結果并不理想，因為天然GLP-1 在血液中的半衰期非常短，不到 2 分鐘就會降解。因此，如果要開發臨床上可用的 GLP-1 療法，首先要解決的難題就是延長 GLP-1 的半衰期。2005 年，一種人工合成、從蜥蜴毒液中發現的天然 GLP-1 類似物艾塞那肽（exenatide）被美國 FDA 批準上市，用于治療 II型糖尿病。然而，艾塞那肽每日需注射兩次，使得患者的依從性不佳。2010 年，FDA 批準了全球第二款 GLP-1 藥物諾和諾德的利拉魯肽，同樣用于治療 II 型糖尿病，注射頻次延長至每日一次。之后很長一段時間，GLP-1 藥物的應用都局限在糖尿病的治療。2

6、014年，利拉魯肽獲批治療肥胖癥，開啟了GLP-1藥物治療肥胖的序幕。然而，利拉魯肽在肥胖治療的效果較為溫和，應用有限。為了進一步延長藥物的半衰期，諾和諾德在利拉魯肽的基礎上進行了改進，開發出了每周注射一次的司美格魯肽。2017 年，司美格魯肽獲得美國FDA批準用于治療糖尿病。2021年6月，司美格魯肽在美國獲批用于肥胖治療。由于司美格魯肽的優異療效，GLP-1 藥物在肥胖治療的應用開始得到廣泛普及。2023 年 11月，替爾泊肽的減重適應癥也獲得了 FDA 批準，將成為另一個重磅 GLP-1 藥物。GLP-1 是主要由末端空腸、回腸和結腸的 L 細胞分泌的一種腸促胰島素，以葡萄糖濃度依賴性的

7、方式調節胰島素的分泌。腸道 L 細胞受到口服葡萄糖或攝入營養物質、神經和內分泌因素刺激下分泌 GLP-1。GLP-1 和其受體 GLP-1R 結合后，升高胰島細胞內 cAMP 和Ca2+，激活 PKA，通過 cAMP/PKA 信號通路，促進胰島素的合成與分泌；同時抑制胰高血糖素分泌，對血糖平衡的維持具有重要作用。GLP-1 最主要的靶器官是胰腺，對細胞和細胞進行雙重調節。血糖升高時，GLP-1 與胰島細胞上的受體（GLP-1 受體）結合促進胰島素的分泌，同時通過與細胞的受體結合或間接抑制細胞分泌胰高糖素。此外，GLP-1 受體（GLP-1R）不僅存在于胰腺細胞，胃腸道、心臟、皮膚、腎臟、神經系

8、統等也有 GLP-1 受體的表達。GLP-1 通過抑制胃排空和胃酸分泌、作用于中樞神經系統使人體食欲下降并產生飽腹感實現多途徑體重控制；在胰島素作用的其他靶器官（如肝臟、骨骼肌、脂肪組織等）通過受體結合促進相應組織的糖原合成和脂肪生成，實現降壓、降脂和心血管系統保護作用；還可作用于中樞神經，增強學習和記憶功能以保護神經。綜上，GLP-1 可以廣泛作用于胃腸道、肝臟、骨骼肌、大腦、心臟、腎臟等胰外組織和器官，產生多樣化的生物學效應，參與血糖調控。由于GLP-1的廣泛作用機制，國際上對于GLP-1受體激動劑的適應癥探索正在多點開花。以司美格魯肽為例，目前已進入三期臨床及以上階段的適應癥還包括 II

9、 型糖尿病合并慢性腎臟疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿爾茨海默病等多種疾病。圖表圖表 1：GLP-1 靶點的多重作用機制靶點的多重作用機制 資料來源：招銀國際環球市場 GLP-1 藥物在給藥周期、靶點、劑型、適應癥等方面持續更新迭代。在給藥周期方面，GLP-1R激動劑經歷了短效、中效、長效的產品迭代。早期的GLP-1R藥物（如艾塞那肽）需每日注射兩次。2010 年，利拉魯肽在美國獲批治療糖尿病，成為首個每天給藥一次的GLP-1 藥物。此后，周制劑如度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽陸續上市，進一步提升了患者依從性。目前，針對 GLP-1、GIP、GCG 等雙靶點或多靶點的 GLP-1類藥物

10、的研發亦在進展中。多靶點藥物普遍展現出比單靶點藥物更優的療效數據，其中禮來的 GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽已于 2022年 5月在美國獲批用于糖尿病的治療，并于 2023年 11月在美國獲批用于減重治療。此外，相對于皮下注射劑型，口服制劑具有更好的患者依從性。司美格魯肽已推出了口服劑型 Rybelsus（用于糖尿?。?，成為目前全球的唯一獲批的口服 GLP-1 藥物。禮來的orforglipron（口服非肽類 GlP-1 受體小分子激動劑）亦在三期臨床中。圖表圖表 2：全球已上市：全球已上市 GLP-1 創新藥創新藥 藥品名稱藥品名稱 靶點靶點 研發機構研發機構 給藥周期給藥周期 適應

11、癥適應癥 最初獲批年份最初獲批年份（中國）（中國）最初獲批年份（全最初獲批年份（全球）球）替爾泊肽 GLP-1/GIPR 禮來 每周一次 II 型糖尿病;肥胖 NA 2022 年 5 月（US）司美格魯肽 GLP-1 諾和諾德 每周一次 II 型糖尿病;肥胖 2021 年 4 月 2017 年 12 月（US）聚乙二醇洛塞那肽 GLP-1 翰森制藥 每周一次 II 型糖尿病 2019 年 5 月 NA 度拉糖肽 GLP-1 禮來 每周一次 II 型糖尿病 2019 年 1 月 2014 年 9 月（US）阿必魯肽 GLP-1 GSK 每周一次 II 型糖尿病 NA 2014 年 3 月（EU）

12、利司那肽 GLP-1 Amylin;Zealand;Sanofi 每日一次 II 型糖尿病 2017 年 10 月 2013 年 1 月（EU）貝那魯肽 GLP-1 仁會生物 每日三次 II 型糖尿病;肥胖 2016 年 12 月 NA 艾塞那肽周制劑 GLP-1 禮來;Amylin;BMS;Alkermes 每周一次 II 型糖尿病 2018 年 1 月 2012 年 1 月（US）利拉魯肽 GLP-1 諾和諾德 每日一次 II 型糖尿病;肥胖 2011 年 3 月 2009 年 6 月（EU）艾塞那肽 GLP-1 禮來;Amylin;BMS 每日兩次 II 型糖尿病 2009 年 4 月

13、2005 年 4 月（US）資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 全球全球 GLP-1 市場市場持續高增長持續高增長 GLP-1 目前最主要的適應癥應用仍然是糖尿病。2022 年全球 GLP-1 藥物銷售中，約 89%來自于糖尿病治療；2023 年前三季度，糖尿病銷售額占比約為 81%；這其中有一部分被超適應癥用于肥胖的治療。GLP-1 在糖尿病的處方量仍有巨大的提升空間。根據諾和諾德的數據，截至 2023 年 8 月，GLP-1 在全球糖尿病市場的處方量占比僅約 6%；而在大中華區，GLP-1 產品整體在糖尿病領域的份額僅為 3.3%。相較于胰島素有使得患者增重的副作用，GLP-1 不僅能夠

14、使患者減重，還能提供心血管獲益，因此具備很大的優勢。圖表圖表 3:GLP-1 成為糖尿病的重要治療選擇成為糖尿病的重要治療選擇 資料來源：諾和諾德，招銀國際環球市場 圖表圖表 4:GLP-1 在糖尿病藥物治療的市場份額逐步擴大在糖尿病藥物治療的市場份額逐步擴大 資料來源：諾和諾德（鏈接），招銀國際環球市場。注：左圖，數據不包括仿制藥二甲雙胍、磺脲類或噻唑烷二酮。右圖，基于諾和諾德根據 IQVIA 數據作出的假設。糖尿病以外，目前全球 GLP-1 市場的高速增長主要由減肥需求驅動。根據諾和諾德的數據，截至 2023 年 8 月，全球減重藥物市場的 MAT 銷售額（2022 年 8 月-2023

15、年 8 月）增速高達 134%，MAT銷售額達到了 533億丹麥克朗（約 77億美元），其中諾和諾德占據了全球減重藥物約 94%的市場份額。圖表圖表 5:全球減重藥物市場規模高速增長全球減重藥物市場規模高速增長 資料來源：諾和諾德（鏈接），招銀國際環球市場 根據諾和諾德估計，全球約有 7.64 億肥胖人群，其中僅約 10%尋求幫助，2%的人群接受治療，而接受藥物治療的人中僅有 25%的人治療期限超過 1 年。諾德諾德的 Wegovy（司美格魯肽注射液，用于減重）在美國患者的畫像為：77%是新的減重病人，81%是女性，平均 BMI 達到 37.5，約 30%的患者有大于三種并發癥。圖表圖表 6:

16、全球減重藥物全球減重藥物滲透率提升空間巨大滲透率提升空間巨大 資料來源：諾和諾德（鏈接），招銀國際環球市場 在供應短缺、產能受限的情況下，諾和諾德的司美格魯肽 2023年前三季度已經錄得 148億美元的收入，同比實現 86%的高速增長。Ozempic（糖尿病注射劑型）、Rybelsus（糖尿病口服劑型）和 Wegovy（肥胖注射劑型）銷售額均顯著增長。在減肥市場的巨大需求下，Wegovy（肥胖注射劑型）2023 年前三季度錄得 32 億美元收入，同比增長 481%。近期，諾和諾德亦宣布公司 2023 年前三季度整體銷售額同比增長 33%，營業利潤同比增長 37%（均按固定匯率計算）。諾和諾德上

17、調了 2023 年業績指引，預期全年收入增長 32-38%，經營利潤（Operating Profit）增長 40-46%。調高指引主要反映了公司對 Ozempic 在美國全年銷量的更高預期以及 Ozempic 和 Wegovy 在美國凈銷售額的調整（gross-to-net sales adjustments）。禮來的替爾泊肽自 2022 年第三季度上市后（最初獲批用于治療糖尿?。?，呈現出強勁的銷售增長。2023年前三季度銷售額已經達到29.6億美元，第三季度亦錄得44%的環比增長。此外，替爾泊肽的肥胖適應癥也于 2023 年 11 月初在美國獲批，將進一步驅動該品種的銷售增長。美國 GLP

18、-1 市場基本形成了諾和諾德和禮來的雙寡頭格局。根據諾和諾德的數據，截至2023 年 10 月，按照處方量計算，諾和諾德占據美國糖尿病 GLP-1 的主要市場，市場份額約為 53.1%，其中主要是由 Ozempic（美國處方量份額 42.3%）、Rybelsus（美國處方量份額 7.2%）和 Victoza（美國處方量份額 3.7%）貢獻。此外，禮來的替爾泊肽（tirzepatide）的處方量份額快速攀升至 19.5%，禮來的度拉糖肽（dulaglutide）的份額滑落至 26.6%，由此推測禮來在美國 GLP-1 的處方量份額約為 46.1%。圖表圖表 7:美國美國 GLP-1 按處方量的按

19、處方量的市場份額市場份額 資料來源：諾和諾德，招銀國際環球市 全球 GLP-1 藥物市場保持了持續的高速增長。根據我們的測算，2022 年全球 GLP-1 市場規模達到約 230 億美元（+43%YoY），其中司美格魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽分別錄得114 億美元、74 億美元和 34 億美元的收入，分別占據了全球 GLP-1 市場 50%、32%和 15%的市場份額。此外，我們測算 2023 年前三季度，全球 GLP-1 的市場規模進一步快速增長至約 257 億美元（+59%YoY），主要是由司美格魯肽和替爾泊肽驅動。圖表圖表 8:全球全球 GLP-1 藥物銷售額藥物銷售額 資料來源：禮來，諾

20、和諾德，招銀國際環球市場。注：司美格魯肽和利拉魯肽銷售數據按照 1 DKK=0.147881 USD 固定匯率計算而來（下同）。圖表圖表 9:全球全球 GLP-1 藥物分產品銷售額藥物分產品銷售額（年度）（年度）資料來源：禮來，諾和諾德，招銀國際環球市場 6,5868,34510,54012,59916,08023,02525,675-2,0003,0008,00013,00018,00023,00028,0002017201820192020202120221-9M2023利拉魯肽司美格魯肽度拉糖肽替爾泊肽其他單位：百萬美元利拉魯肽Victoza(利拉魯肽注射劑，糖尿病)Saxenda(利拉

21、魯肽注射劑，肥胖)司美格魯肽Ozempic(司美格魯肽注射液，糖尿病)Rybelsus(口服司美格魯肽，糖尿病)Wegovy(司美格魯肽注射液，肥胖)度拉糖肽替爾泊肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽20173,8063,4273792,03057417620184,1713,5985722662663,19958412620194,0833,2448401,6691,66274,12854911020203,6022,7728293,4143,1372775,0684486820213,2632,2261,0375,9054,9847152056,4723855520223,4011,8221,5791

22、1,4228,8361,6719157,4404832801H20231,5856888979,1936,1731,2341,7873,7901,5488902,0004,0006,0008,00010,00012,000單位：百萬美元 圖表圖表 10:全球全球 GLP-1 藥物分產品銷售額（季度）藥物分產品銷售額（季度）資料來源：禮來，諾和諾德，招銀國際環球市場 除了針對糖尿病和肥胖治療，GLP-1 類藥物在心血管風險、糖尿病腎病、阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周動脈疾病等多種疾病領域均展現出治療潛力，存在巨大的適應癥拓展空間。我們預計，隨著替爾泊肽重磅減肥適應癥獲批，司美格魯肽在心衰

23、、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝炎、阿爾茨海默等適應癥不斷拓展，以及各種新分子的研發，全球的 GLP-1 市場將繼續高速增長。根據華爾街分析師預測，到 2030 年，全球 GLP-1 藥物市場規模將達到 1,000 億美元，將呈現禮來和諾和諾德雙寡頭的格局，兩者將占據約 80%的市場份額。輝瑞在其 2022 年 12 月的 R&D 會議上預計，美國 GLP-1 藥物的 2030 年銷售額將超過 900億美元，年復合增長將超過 30%，其中減肥適應癥的預計銷售額為 500-550 億美元，II 型糖尿病適應癥的預計銷售額為 350-400 億美元；這里輝瑞假設 GLP-1 用在減肥適應癥的銷售均價

24、高于糖尿病適應癥，主要是由于減肥適應癥的用藥劑量較大。輝瑞預計到 2030 年，GLP-1 將占據 II 型糖尿病處方量的 25-30%，以及減重處方量的 50-60%。如果再考慮到 GLP-1 藥物在其他慢性疾病上的應用潛力，例如心衰、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝炎、阿爾茨海默，我們認為未來 GLP-1 藥物的銷售額潛力或將更高。圖表圖表 11:美國美國 GLP-1 藥物市場規模預測藥物市場規模預測 資料來源：輝瑞（鏈接），招銀國際環球市場 05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0004,5005,0005,5006,000利拉魯肽Victoza(利拉魯肽注

25、射劑，糖尿病)Saxenda(利拉魯肽注射劑，肥胖)司美格魯肽Ozempic(司美格魯肽注射液，糖尿病)Rybelsus(口服司美格魯肽，糖尿病)Wegovy(司美格魯肽注射液，肥胖)度拉糖肽替爾泊肽1Q212Q213Q214Q211Q222Q223Q224Q221Q232Q233Q23單位：百萬美元 全球全球 GLP-1 藥物藥物研發研發激烈競爭，新機制藥物層出不窮激烈競爭，新機制藥物層出不窮 諾和諾德的司美格魯肽廣泛拓展適應癥諾和諾德的司美格魯肽廣泛拓展適應癥 諾和諾德的兩個重磅 GLP-1 產品，利拉魯肽和司美格魯肽，被廣泛用于糖尿病和肥胖的治療。根據諾和諾德的數據，截至 2023 年

26、8 月，諾和諾德在全球 GLP-1 市場中占據 54.3%的份額，主要是由于司美格魯肽和利拉魯肽兩款重磅 GLP-1 產品的貢獻。司美格魯肽注射液（Ozempic）于 2017 年 12 月在美國首次獲批用于 II 型糖尿病治療。司美格魯肽的口服制劑（Rybelsus）于 2019 年 9 月在美國獲批用于 II 型糖尿病治療。2021年 4 月，司美格魯肽首次在中國獲批用于糖尿病的治療。司美格魯肽針對肥胖的注射劑型（Wegovy）于 2021 年 6 月首次在美國獲批上市。除了糖尿病和肥胖適應癥，司美格魯肽在其他諸多適應癥上的探索亦推進至三期臨床階段。另外，諾和諾德亦在持續探索新一代 GLP

27、-1 產品的研發，其 amylin（胰淀素）類似物+司美格魯肽復合制劑（CagriSema）在三期臨床中，探索肥胖（NCT05567796）、糖尿?。∟CT05394519）、心血管風險（NCT05669755）等適應癥，且已經展現出相對于司美格魯肽單藥更好的療效。二期臨床結果顯示，伴有 II 型糖尿病的肥胖患者經過 CagriSema 32 周的治療，體重下降 15.6%，優于司美格魯肽單藥 5.1%的體重下降效果，HbA1c 下降2.18%，優于司美格魯肽單藥 1.79%的效果（鏈接）。值得一提的是，諾和諾德預計將在2024 年上半年啟動 CagriSema 頭對頭對比替爾泊肽用于 II

28、型糖尿病治療的三期臨床（REIMAGINE 4），并于近期登記了對比替爾泊肽（15mg）用于肥胖治療的三期臨床（NCT06131437）。此外，諾和諾德還有 GIP 類似物+司美格魯肽復合制劑（NN9389）已經推進至二期臨床階段，GIP/GLP-1雙受體激動劑 RG7697在 2期臨床階段，兩個GLP-1/GCG雙受體激動劑候選產品 NN6177、NN9277在 1 期臨床階段，GLP-1/GIP/GCG 三受體激動劑 NN9423 在 1 期臨床階段等。圖表圖表 12:諾和諾德諾和諾德 GLP-1 藥物主要適應癥布局藥物主要適應癥布局 藥品名稱藥品名稱 作用機制作用機制 最高研發階段最高研

29、發階段(中國中國)最高研發階段最高研發階段(全球全球)適應癥適應癥 利拉魯肽 GLP-1R 激動劑 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 -批準上市 肥胖 批準上市 批準上市 心血管風險 -III 期臨床 I 型糖尿病 -III 期臨床 阻塞性睡眠呼吸暫停 -III 期臨床 Prader-Willi 綜合征 -I 期臨床 阿爾茨海默病 司美格魯肽 GLP-1R 激動劑 申請上市 批準上市 肥胖 批準上市 批準上市 心血管風險 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 III 期臨床 III 期臨床 糖尿病腎病 III 期臨床 III 期臨床 外周動脈疾病 -III 期臨床 阿爾茨海默病 -III 期臨

30、床 射血分數保留的心力衰竭 -III 期臨床 I 型糖尿病 III 期臨床 III 期臨床 非酒精性脂肪性肝炎 -III 期臨床 多囊卵巢綜合征 -II 期臨床 哮喘 -II 期臨床 酒精成癮 -II 期臨床 尼古丁成癮(戒煙)-II 期臨床 缺血性卒中 -II 期臨床 子宮疾病 -II 期臨床 肝纖維化 Rybelsus（口服司美格魯肽）GLP-1R 激動劑 申請上市 批準上市 II 型糖尿病 III 期臨床 申請上市 心血管風險 III 期臨床 III 期臨床 阿爾茨海默病 III 期臨床 III 期臨床 肥胖 -II 期臨床 酒精成癮 德谷胰島素+利拉魯肽 insulin/GLP-1R

31、激動劑,insulin 類似物-批準上市 I 型糖尿病 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 LAISema insulin/GLP-1R 激動劑,insulin 類似物 III 期臨床 III 期臨床 II 型糖尿病 cagrilintide+semaglutide(CagriSema)GLP-1R 激動劑,GLP-1R/amylin 類似物 申報臨床 III 期臨床 II 型糖尿病 -III 期臨床 心血管風險 III 期臨床 III 期臨床 肥胖 NN9389 GIP 類似物,GIP/GLP-1R 激動劑-II 期臨床 II 型糖尿病 -I 期臨床 肥胖 RG7697 GLP-1R/GIP

32、R 激動劑-II 期臨床 II 型糖尿病 NN6177 GLP-1R/GCGR 激動劑-I 期臨床 非酒精性脂肪性肝炎 NN9277 GLP-1R/GCGR 激動劑-I 期臨床 肥胖 NN9423 GLP-1R/GIPR/GCGR 激動劑-I 期臨床 肥胖 NN9541 GIPR/GLP-1R 激動劑-I 期臨床 II 型糖尿病 NN9925 GLP-1R 激動劑-I 期臨床 II 型糖尿病 NN9927(OG987SC)GLP-1R 激動劑-I 期臨床 II 型糖尿病 NNC0194-0499+司美格魯肽 FGF21 類似物,FGF21/GLP-1R 激動劑-I 期臨床 非酒精性脂肪性肝炎

33、OG2023SC GLP-1/GLP-1R 激動劑,GLP-1 類似物-I 期臨床 II 型糖尿病 amycretin GLP-1R 激動劑,GLP-1R/AMYR 激動劑-I 期臨床 肥胖 司美格魯肽+達格列凈 SGLT2 抑制劑,SGLT2/GLP-1R 激動劑-I 期臨床 糖尿病 NN9223(liraglutide-depot)GLP-1R 激動劑-I 期臨床 II 型糖尿病 NN9904 GLP-1R 激動劑-I 期臨床 II 型糖尿病 NN1177 GLP-1R/GCGR 激動劑-臨床前 肥胖 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 除了已經獲批的 II 型糖尿病、肥胖適應癥，諾和諾

34、德還在積極拓展司美格魯肽的適應癥潛力，心血管風險、糖尿病腎病、阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周動脈疾病等適應癥均已開展三期臨床研究。作為 GLP-1 市場的領導者，司美格魯肽的適應癥的拓展對全球 GLP-1 藥物的研發方向具有重要的引導作用。2023 年 10 月，基于獨立數據監查委員會的建議，司美格魯肽治療合并腎功能不全二型糖尿病和慢性腎病患者的三期臨床 FLOW 由于療效優異提前終止（鏈接）。FLOW 臨床試驗是一項隨機雙盲，安慰劑對照的臨床試驗，評估每周一次皮下注射 1.0 mg 司美格魯肽作為標準治療的輔助療法，在糖尿病腎病患者中預防腎損傷的進展，以及腎和心血管死亡風險的效果。這

35、項臨床試驗入組了 3,534 名患者。主要終點為由多個部分組成的復合終點，包括：與基線相比，估計腎小球濾過率（eGFR）持續下降50%的出現時間;eGFR 下降至15 mL/min/1.73 m2 的時間；開始慢性腎臟替代治療（透析或腎移植）；2 型糖尿病和慢性腎病患者死于腎病或死于心血管疾病。2023年 8月，諾和諾德宣布司美格魯肽超大規模三期臨床 SELECT研究結果，該臨床共入組了 17,604 例 45 歲及以上已確診心血管疾?。–VD）且無糖尿病病史的成年超重/肥胖癥患者（BMI27kg/m2）。在長達五年的隨訪時間內，相較安慰劑，接受每周 2.4 mg 司美格魯肽的患者的主要不良心

36、血管事件（MACE）風險降低了 20%（鏈接）。詳細數據已于近期在新英格蘭雜志發表（鏈接）。2023 年 8 月，諾和諾德公布 3 期 STEP HFpEF 試驗的積極結果。529 例射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)肥胖（BMI30kg/m2）成人患者接受每周 2.4 mg 司美格魯肽，持續用藥 52 周，可有效減輕的心力衰竭癥狀、增強活動能力并促進體重減輕（鏈接）。司美格魯肽組 KCCQ-CSS 的平均變化為 16.6 分，安慰劑組為 8.7 分，司美格魯肽組體重平均百分比變化為-13.3%，安慰劑組為-2.6%。我們期待接下來，司美格魯肽在 NASH、外周動脈疾病、阿爾茨海默等適應癥的

37、臨床研究陸續披露結果。隨著適應癥的廣泛拓展，司美格魯肽市場空間有望進一步增長。圖表圖表 13：司美格魯肽司美格魯肽的適應癥拓展布局的適應癥拓展布局 資料來源：諾和諾德、招銀國際環球市場 相較于皮下注射劑型，口服劑型擁有較大的劑型優勢，患者的依從性更高。諾和諾德的司美格魯肽口服劑型 Rybelsus已經于 2019 年 9 月獲得美國 FDA批準用于治療 II 型糖尿病，并且在全球范圍內進行減重和阿爾茨海默癥適應癥的三期臨床試驗。然而，多肽類口服藥物的生物利用度較低，藥物設計復雜，且多肽改造和生產成本較高。因此，禮來、輝瑞等企業正在研發非肽類小分子 GLP-1 受體激動劑用于糖尿病、減重等適應癥

38、。圖表圖表 14：口服：口服司美格魯肽適應癥布局司美格魯肽適應癥布局 臨床登記號臨床登記號 適應癥適應癥 國家國家/地區地區 單單/多中心多中心 試驗分期試驗分期 試驗狀態試驗狀態 開始日期開始日期 完成日期完成日期 受試者人數受試者人數 NCT05890976(OASIS 3)肥胖 中國 單一國家或地區多中心 III 期 Recruiting 2023-06-06 2025-04-04 230 NCT05132088 肥胖 韓國;日本 國際多中心 III 期 Completed 2021-11-24 2023-09-01 198 NCT05035095(OASIS 1)肥胖 美國;加拿大；歐

39、洲；日本等 國際多中心 III 期 Completed 2021-09-05 2023-05-12 660 NCT04777396(EVOKE)阿爾茨海默癥 巴西；歐洲；美國等 國際多中心 III 期 Active,not recruiting 2021-03-02 2026-10-23 1840 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場。注：口服司美格魯肽糖尿病適應癥已于中美等地區獲批上市，相關臨床試驗布局未在上表中列示。禮來在禮來在 GLP-1 領域布局多種分子類型領域布局多種分子類型 圖表圖表 15:禮來禮來 GLP-1 藥物主要適應癥布局藥物主要適應癥布局 藥品名稱藥品名稱 作用機制作用機

40、制 研發機構研發機構 最高研發階段最高研發階段(中國中國)最高研發階段最高研發階段(全球全球)適應癥適應癥 度拉糖肽 GLP-1/GLP-1R 激動劑,GLP-1-Fc 融合蛋白 Eli Lilly 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 -批準上市 心血管風險 -II 期臨床 慢性腎病 替爾泊肽 GLP-1R 激動劑,GLP-1R/GIPR 激動劑 Eli Lilly 申請上市 批準上市 II 型糖尿病 申請上市 批準上市 肥胖 III 期臨床 III 期臨床 心血管風險 III 期臨床 III 期臨床 射血分數保留的心力衰竭 III 期臨床 III 期臨床 阻塞性睡眠呼吸暫停 -II 期臨床

41、非酒精性脂肪性肝炎 -II 期臨床 慢性腎病 -II 期臨床 Wolfram syndrome 艾塞那肽 GLP-1R 激動劑 BMS；AstraZeneca；Eli Lilly 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 -III 期臨床 肥胖 -III 期臨床 冠脈搭橋術 -II 期臨床 Prader-Willi 綜合征 -II 期臨床 I 型糖尿病 -II 期臨床 帕金森病 -II 期臨床 下丘腦性肥胖 -II 期臨床 尼古丁成癮(戒煙)Bydureon GLP-1R 激動劑 BMS；AstraZeneca；Eli Lilly；Alkermes 批準上市 批準上市 II 型糖尿病 -II 期臨床

42、 肥胖 -II 期臨床 帕金森病 -II 期臨床 腦血管疾病 orforglipron GLP-1R 激動劑 Eli Lilly,Chugai Pharmaceutical III 期臨床 III 期臨床 II 型糖尿病(小分子口服）III 期臨床 III 期臨床 肥胖 -III 期臨床 心血管風險 retatrutide GLP-1R/GIPR/GCGR 激動劑 Eli Lilly I 期臨床 III 期臨床 肥胖 -III 期臨床 心血管疾病 -III 期臨床 骨關節炎 申報臨床 II 期臨床 II 型糖尿病 瑪仕度肽 GLP-1R/GCGR 激動劑 Eli Lilly；信達生物 III

43、期臨床 III 期臨床 II 型糖尿病 III 期臨床 III 期臨床（禮來已在美國登記了減重 II 期臨床）肥胖 申報臨床 申報臨床 非酒精性脂肪性肝炎 pegapamodutide GLP-1R/GCGR 激動劑 Eli Lilly；領康醫藥,；Opko Health 無申報 II 期臨床 II 型糖尿病 LSN3318839 GLP-1R 正向變構調節劑 Eli Lilly 無申報 臨床前 II 型糖尿病 TT-OAD2（小分子）GLP-1R 激動劑 Eli Lilly-臨床前 II 型糖尿病 -臨床前 肥胖 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場。禮來在 GLP-1 領域布局廣泛，除了已

44、上市的度拉糖肽（GLP-1R 激動劑）和替爾泊肽（GLP-1R/GIPR 雙靶點激動劑），retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶點激動劑）、orforglipron（口服小分子非肽類 GLP-1 激動劑）和瑪仕度肽（中國權益歸屬于信達生物）均在三期臨床中。此外，2023 年 8 月，禮來完成對 Versanis Bio 的收購，獲得了后者的核 心品種 bimagrumab（ACVR2A/ACVR2B 單抗），交易總代價包含里程碑不超過 19.25 億美元。Bimagrumab 目前在 2b 臨床階段，主要針對減重適應癥。度拉糖肽于 2014年 9月在美國獲批上市，用于糖

45、尿病的治療。該藥物為 GLP-1R單靶點激動劑，為禮來初代 GLP-1 產品，每周用藥一次。2022 年，度拉糖肽實現 74.4 億美元銷售額，同比增長 15%，在全球 GLP-1 市場中占據 32%的市場份額。替爾泊肽（Tirzepatide）為 GLP-1R/GIPR 雙靶點激動劑，已于 2022 年 5 月獲 FDA 批準用于 II 型糖尿病治療，于 2023 年 11 月獲 FDA批準用于減重治療，每周用藥一次。替爾泊肽將是繼司美格魯肽之后，全球 GLP-1 市場又一個重磅品種。根據華爾街分析師的預測，替爾泊肽的峰值銷售額有望超過 500 億美元。替爾泊肽在針對肥胖或超重的 SURMO

46、UNT 系列臨床研究中表現出了優秀的療效。SURMOUNT 系列 III 期臨床開發項目于 2019 年底開始，一共在 6 項臨床注冊研究中招募了超過 5,000 名肥胖或超重患者，包括 4 項全球研究、1 項中國研究及 1 項日本研究。SURMOUNT-1 及 SURMOUNT-2 的研究結果均已發表。特別值得注意的是，禮來在 2023年 4月開始了一項 SURMOUNT-5 IIIb期臨床研究，頭對頭對比替爾泊肽和司美格魯肽治療肥胖或超重患者的 72 周有效性和安全性。我們認為，該項試驗的臨床結果或將奠定替爾泊肽在肥胖適應癥的全球最佳地位（BIC）。替爾泊肽用于肥胖治療的適應癥在2022年

47、10月獲得 FDA 快速審評資格，并于 2023 年 11 月獲批。圖表圖表 16:替爾泊肽替爾泊肽肥胖三期注冊臨床試驗布局肥胖三期注冊臨床試驗布局 試驗編號試驗編號 適應癥適應癥 地區地區 入組入組人數人數 主要終點主要終點觀察時長觀察時長 開始日開始日期期 預計預計完成完成日期日期 SURMOUNT-1(NCT04184622)肥胖或伴有至少一種合并癥（高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫?；蛐难芗膊。┑某氐姆?II型糖尿病成人患者 美國、中國、巴西、印度、日本等 2539（1:1:1:1 接受 Tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 或安慰劑）72 周 2019-12

48、-03 2024-07-08 SURMOUNT-2(NCT04657003)肥胖或超重的成人 II型糖尿病患者 美國、阿根廷、巴西、日本等 938（1:1:1 接受 Tirzepatide 10 mg、15 mg 或安慰劑）72 周 2020-12-07 2023-04-10 SURMOUNT-3(NCT04657016)肥胖或伴有至少一種合并癥的超重的非 II 型糖尿病成人患者進行強化生活方式干預后，Tirzepatide 最大耐受劑量減重治療 美國、巴西和阿根廷 806（1:1 接受最大耐受劑量的 Tirzepatide（15 mg或 10mg）或安慰劑）72 周 2020-12-07 2

49、023-05-12 SURMOUNT-4(NCT04660643)肥胖或伴有至少一種合并癥的超重的非 II 型糖尿病成人患者（36 周 Tirzepatide 開放標簽導入期+52 周雙盲 Tirzepatide 對比安慰劑治療期）美國、阿根廷、巴西等 783（1:1 接受最大耐受劑量的 Tirzepatide（15 mg或 10 mg）與安慰劑）88 周 2020-12-09 2023-05-18 SURMOUNT-5(NCT05822830)肥胖或伴有至少一種合并癥的超重的非 II 型糖尿病成人患者（對比司美格魯肽 2.4mg）美國（含波多黎各）700（1:1 接受最大耐受劑量的 Tirz

50、epatide（15 mg或 10 mg）或司美格魯肽2.4mg）72 周 2023-04-21 2024-12-04 SURMOUNT-CN 肥胖（BMI28 kg/m2）或伴有至少一種合并癥的超重（BMI24 kg/m2）的中國成人患者 中國 210（1:1:1 接受Tirzepatide 10 mg、15 mg 或安慰劑）52 周 2021-02-20 2022-12-27 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 在糖尿病和肥胖適應癥以外，禮來也在積極拓展替爾泊肽的其他適應癥潛力。目前替爾泊肽正在開展針對肥胖或超重伴有射血分數保留的心力衰竭（HFpEF，NCT04847557）、阻塞性睡眠

51、呼吸暫停(OSA，NCT05412004)的三期臨床研究，同時也在開展針對和非酒精性脂肪性肝炎(NASH，NCT04166773)、慢性腎臟病(CKD，NCT05536804)的二期臨床研究。Retatrutide 為 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶點激動劑，目前已經推進到全球三期臨床階段。2023 年 6 月，禮來公布了 Retatrutide 治療肥胖/超重的二期臨床 NCT04881760 最新數據（鏈接）。每周注射 Retatrutide（12 mg）24 周后，受試者平均體重減輕 17.5%，48 周后受試者平均體重減輕 24.2%且并未到達平臺期，是迄今為止減重效果最好的候

52、選藥物。然而，安全性方面，有 16%的受試者因為胃腸道方面的不良反應而提前終止治療，且存在明顯的劑量依賴性心率增加。Retatrutide 針對肥胖病人的 TRIUMPH 系列研究有 4 項三期臨床在進展中，分別為（1）TRIUMPH-1，針對肥胖/超重的非糖尿病患者，包括合并阻塞性睡眠呼吸中止（OSA）和退化性膝關節炎（OA）的患者；（2）TRIUMPH-2（含中國），針對肥胖/超重合并糖尿病患者，包括合并OSA的患者；（3）TRIUMPH-3，針對伴有心血管疾病的肥胖患者；（4）TRIUMPH-4，針對肥胖/超重合并 OA 的患者。此外，Retatrutide 針對糖尿病、肥胖、肥胖合并慢

53、性腎病的 2 期臨床亦在進展中。Orforglipron 為口服小分子非肽類 GLP-1 激動劑，在全球范圍內（含中國）有多項針對 II型糖尿病和肥胖的三期臨床（ATTAIN 和 ACHIEVE 系列試驗）在進行中。作為非肽類小分子口服藥物，Orforglipron 具有生產成本低、口服用藥等優勢。二期臨床研究結果顯示，肥胖或超重的成年人接受 orforglipron（45mg）治療 36 周后平均體重減輕了 14.7%（鏈接）。對比司美格魯肽口服用藥 68 周后體重下降 15.1%。Orforglipron 的減重效果亦較為顯著。但值得注意的是，orforglipron 用于肥胖成人的二期臨

54、床中，因為胃腸道不良反應而停藥的比例為 17%，orforglipron 的安全性還有待在三期臨床中進一步驗證。圖表圖表 17:Orforglipron 三期臨床試驗布局三期臨床試驗布局 試驗試驗代號代號 適應癥適應癥 藥品藥品 試驗分期試驗分期 國家國家/地區地區 開始日期開始日期 預計預計完成日期完成日期 入組入組人數人數 ACHIEVE-3 II 型糖尿病 orforglipron vs 口服司美格魯肽 III 期 美國、中國、日本等 2023-09-21 2025-07-25 1576 ACHIEVE-J II 型糖尿病 orforglipron III 期 日本 2023-08-24

55、 2025-06-04 399 ACHIEVE-1 II 型糖尿病 orforglipron vs 安慰劑 III 期 美國、中國、日本等 2023-08-02 2025-01-31 520 ATTAIN-J 肥胖 orforglipron vs 安慰劑 III 期 日本 2023-07-05 2025-07-01 236 ATTAIN-2 肥胖合并 II 型糖尿病 orforglipron vs 安慰劑 III 期 美國、中國、澳大利亞等 2023-05-24 2025-06-27 1500 ATTAIN-1 肥胖/超重伴體重相關合并癥 orforglipron vs 安慰劑 III 期 美

56、國、中國、日本等 2023-05-22 2027-09-24 3000 ACHIEVE-4 II 型糖尿病合并肥胖，且合并心血管風險 orforglipron vs 甘精胰島素 III 期 美國、意大利、韓國等 2023-04-07 2025-12-17 2620 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 2023 年 8 月，禮來以 19.25 億美元現金對價完成對 Versanis Bio 的收購，獲得了后者的核心品種 bimagrumab。目前 GLP-1 類藥物的減重療效非常優秀，然而不足之處是減重的同時往往導致肌肉流失。例如，司美格魯肽用藥68周后，受試者脂肪重量下降8.36kg，同時去

57、脂體重也下降 5.26kg（鏈接）。Bimagrumab 是最早由 MorphoSys公司開發的一款靶向激活素受體 IIA 型（ACVR2A）和 IIB 型（ACVR2B）的單克隆抗體，可結合 ACVR2A 和ACVR2B 從而阻斷激活素（activin）和肌肉生長抑制素（myostatin）介導的信號轉導過程，與抑制肌肉生表和促進脂肪堆積的受體結合，旨在減少脂肪量而不影響肌肉量。Bimagrumab 正在開展聯用或不聯用司美格魯肽治療肥胖或超重成人患者的 IIb 期臨床試驗（NCT05616013）。2021 年 1 月，bimagrumab（10mg/kg，每 4 周 1 次）治療 II

58、型糖尿病合并肥胖或超重患者的 II 期結果在JAMA Netw Open期刊發表（鏈接）。經過 48 周的治療，相比于安慰劑組，bimagrumab 組患者的體脂含量顯著降低（-20.5%vs-0.5%；P0.001），體重顯著減輕（-6.5%vs-0.8%；P0.001），腰圍顯著縮?。?9.0cm vs+0.5cm），糖化血紅蛋白（HbA1c）水平亦顯著降低（-0.76%vs-0.04%；P0.001），在減重的同時，很好的保持了患者的肌肉量?？傮w來說，禮來在 GLP-1 領域的布局非常全面，包括單靶點 GLP-1R 激動劑度拉糖肽、GLP-1R/GIPR 雙靶點激動劑替爾泊肽，GLP-1

59、R/GIPR/GCGR 三靶點激動劑 retatrutide、口服小分子非肽類 GLP-1 激動劑 orforglipron，以及 bimagrumab（ACVR2A/ACVR2B 單抗）等。我們預計禮來將通過大規模的研發嘗試，開發在療效、安全性、劑型等方面更加優秀的 GLP-1 藥物。多靶點及口服制劑為全球多靶點及口服制劑為全球 GLP-1 藥物研發的重要方向藥物研發的重要方向 GLP-1 與與 GIP、GCG 多靶點協同，探索更佳療效多靶點協同，探索更佳療效 我們認為，雙靶點或多靶點產品在療效上展現出相對于單靶點 GLP-1 產品的優勢，因此針對雙靶點或多靶點的 GLP-1 類藥物研發將是

60、主流趨勢。據醫藥魔方數據統計，目前全球在II 期及以后研究階段的 60 余款 GLP-1 產品中（不含已上市品種），有超過 20 款為針對雙靶點或者多靶點的品種。葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是由小腸上皮 K細胞分泌的一種含有 42個氨基酸的肽類激素，大部分位于十二指腸和近端空腸，少數發生在整個小腸中。GIP 與 GIPR 結合后，激活腺苷酸環化酶，升高 cAMP和 Ca2+濃度，激活 cAMP 依賴的蛋白激酶，具有促胰島素效應。GIP 受體在 和 細胞中的表達量相當，GIP 可通過 細胞上的 GIP

61、 受體發揮葡萄糖依賴的影響胰高糖素分泌的作用。GIP 僅在低葡萄糖時刺激胰高糖素分泌，在高血糖期間對胰高糖素反應沒有影響，同時強烈增加胰島素分泌。GIP 在胰島、脂肪細胞和中樞神經系統等重要代謝調控器官中發揮關鍵作用，對于生物體的糖脂代謝平衡產生重要的影響。然而，GIP 的代謝調控治療機理一直存在爭議。糖代謝方面，GIP 活性的降低和增強都可以預防或逆轉肥胖誘導的糖代謝紊亂。脂肪存儲調控方面，GIP 的激活或抑制均可以改善肥胖。GIP 和 GLP-1 發揮著復雜的協同互補作用，共同實現體內對于能量代謝的調控。在非糖尿病患者中，同時給予 GIP 和 GLP-1 受體激動劑，可以產生對于胰島素分泌

62、刺激的累加作用。雖然 GIP 和 GLP-1 對于胰高糖素的分泌存在反向調節，但是 GIP 和 GLP-1 聯合應用可以產生顯著的抑制胰高糖素作用。GLP-1 聯合 GIP 受體激動劑或者拮抗劑均可以實現對于肥胖動物的體重改善。GIP和GLP-1的協同互補作用，使得以 GIP聯合GLP-1受體激動劑的治療成為重要的藥物研發方向，包括GLP-1受體激動劑聯合GIP受體激動劑或拮抗劑。其中，禮來的GIP/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）于 2022年 5月獲得美國FDA批準用于 II型糖尿病的治療，于 2023 年 11 月獲 FDA批準用于肥胖治療。除了替爾泊肽，目前在研

63、藥物還包括GIP/GLP-1 雙受體激動劑 RG7697（II 期，諾和諾德/羅氏）、CT-868（II 期，Carmot）、VK2735（II 期，Viking）等，GIP 受體拮抗劑/GLP-1 受體激動劑 AMG 133（II 期，安進）、GMA106（I期，中國生物制藥/鴻運華寧）等。胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR）是一種主要存在于肝、腎細胞上的 G 蛋白偶聯受體，能夠促進能量代謝和葡萄糖產生。GCGR 主要在肝臟和腎臟中表達，在心臟、脂肪組織、脾臟、胸腺、腎上腺、胰腺、大腦皮層和胃腸道中有少量發現。該受體與胰高血糖素激素結合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖

64、上升。同時由于 GCGR 的激活可促進脂質分解,人們發現了胰高血糖素對減肥的作用。為了解決其引起的高血糖問題,考慮到 GLP-1 可促進胰島素分泌并降低血糖,人們發明了 GLP-1R/GCGR 共激動劑。GLP-1R/GCGR 雙重激動劑具有多種作用方式，不但可以通過激活 GLP-1R，提高胰島素分泌并且降低食物攝入，而且可以通過激活 GCGR 起到降低炎癥和脂肪生成等效果。目前靶向 GCGR 的藥物主要有：（1）GCGR 激動劑，主要是體外合成的 Glucagon 及其類似物，適應癥為低血糖癥，已有多個藥物上市，如 Glucagon、Gvoke、Baqsimi 等；（2）GCGR 雙重或三重

65、激動劑，用于治療肥胖、糖尿病等。截至目前，全球有 2 款 GLP-1R/GCCR 雙激動劑在臨床三期階段，包括信達生物/禮來的瑪仕度肽和 BI 的 survodutide。另外還有 6 款 GLP-1R/GCCR 雙激動劑在臨床 2 期階段。GLP-1/GIP/GCG 三受體激動劑方面，禮 來 的 retatrutide 已 經 推 進 到 三 期 臨 床 階 段，Hanmi Pharmaceuticals 的efocipegtrutide 目前在二期研究中。圖表圖表 18:GLP-1R/GIPR/GCGR 靶點分布及功能特點靶點分布及功能特點 資料來源：招銀國際環球市場 此外，口服劑型，包括

66、多肽口服以及非多肽口服，具備更好的依從性，也是重要的研發方向。諾和諾德的口服司美格魯肽糖尿病劑型已于 2019年 9 月獲批上市，針對肥胖的口服制劑在三期研發中。禮來的口服小分子 GLP-1R 激動劑 orforglipron 目前也已經推進至三期臨床階段。此外，其他口服小分子 GLP-1R 激動劑包括輝瑞的 danuglipron（II 期）、碩迪生物的 GSBR-1290（II 期）、Kallyope 的 K-757（II 期）和 K-833（II 期）等。圖表圖表 19：全球全球 GLP-1 藥物藥物研發格局研發格局（II 期及以上研究階段）期及以上研究階段）藥品名稱藥品名稱 作用機制作

67、用機制 公司公司 適應癥適應癥（包含在研適應癥）（包含在研適應癥）全球已獲批適應癥全球已獲批適應癥 全球階段全球階段 利司那肽 GLP-1R 激動劑 Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Sanofi;Zealand Pharma II 型糖尿病;心血管風險;急性冠脈綜合征;糖尿病 II 型糖尿病 批準上市 利拉魯肽 GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;肥胖;心血管風險;認知障礙;I型糖尿病;Prader-Willi 綜合征;阻塞性睡眠呼吸暫停;糖尿病;心肌再灌注損傷;非酒精性脂肪性肝病;ST 段抬高型心肌梗死;非 ST段抬高型心肌

68、梗死;慢性心力衰竭;缺血性心肌病;缺血性卒中;多囊卵巢綜合征;糖尿病前期;阿爾茨海默病 II 型糖尿病;肥胖 批準上市 司美格魯肽 GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;心血管風險;肥胖;糖尿病腎病;阿爾茨海默病;間歇性跛行;非酒精性脂肪性肝炎;卒中;心肌梗塞;多囊卵巢綜合征;外周動脈疾病;I 型糖尿病;射血分數保留的心力衰竭;缺血性卒中;尼古丁成癮(戒煙);哮喘;酒精成癮;子宮疾病;肝纖維化;糖尿病;心血管疾病;肝病 II 型糖尿病;肥胖;心血管風險 批準上市 度拉糖肽 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激動劑 Eli Lilly II 型糖尿病;心血管風險

69、;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;慢性腎病;多囊卵巢綜合征;糖尿病 II 型糖尿病;心血管風險 批準上市 德谷胰島素+利拉魯肽 insulin 類似物;GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;I 型糖尿病 II 型糖尿病;I 型糖尿病 批準上市 替爾泊肽 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 Eli Lilly II 型糖尿病;肥胖;心血管風險;射血分數保留的心力衰竭;阻塞性睡眠呼吸暫停;內分泌疾病;非酒精性脂肪性肝炎;慢性腎病;Wolfram syndrome II 型糖尿病;肥胖 批準上市 甘精胰島素+利司那肽 GLP-1R 激動劑;insulin 類似物 Sanofi

70、 II 型糖尿病;糖尿病 II 型糖尿病 批準上市 甘精胰島素+利拉魯肽 insulin 類似物;GLP-1R 激動劑 Adocia 糖尿病 糖尿病 批準上市 聚乙二醇洛塞那肽 GLP-1R 激動劑 翰森制藥 II 型糖尿病;糖尿病;非典型子宮內膜增生;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎;肌肉減少癥 II 型糖尿病 批準上市 艾塞那肽 GLP-1R 激動劑 Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Bristol-Myers Squibb II 型糖尿病;肥胖;冠脈搭橋術;非酒精性脂肪性肝病;下丘腦性肥胖;帕金森病;Prader-Willi 綜合征;心臟

71、停搏;尼古丁成癮(戒煙);I型糖尿病;糖尿病;多囊卵巢綜合征 II 型糖尿病 批準上市 貝那魯肽 GLP-1R 激動劑 仁會生物 II 型糖尿病;肥胖;呼吸困難;阻塞性睡眠呼吸暫停;非酒精性脂肪性肝炎 II 型糖尿病;肥胖 批準上市 阿必魯肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激動劑 GSK II 型糖尿病;I 型糖尿病 II 型糖尿病 批準上市 Bydureon GLP-1R 激動劑 Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Bristol-Myers Squibb;Alkermes;Eli Lilly II 型糖尿病;肥胖;帕金森病;腦血管疾病;心血管

72、風險;糖尿病 II 型糖尿病 批準上市 Rybelsus GLP-1R 激動劑 Emisphere Technologies(Novo Nordisk)II 型糖尿病;心血管風險;輕度認知障礙;阿爾茨海默病性癡呆;肥胖;阿爾茨海默病;酒精成癮 II 型糖尿病 批準上市 維派那肽 GLP-1R 激動劑 派格生物;天士力 II 型糖尿病;慢性腎功能不全;糖尿病;肥胖;心血管風險;阿爾茨海默病 申請上市 蘇帕魯肽 GLP-1R 激動劑 銀諾醫藥 II 型糖尿病;糖尿病;肥胖 申請上市 ITCA 650 GLP-1R 激動劑 Servier;Intarcia Therapeutics II 型糖尿病

73、申請上市 GX-G6 GLP-1R 激動劑;GLP-1-Fc 融合蛋白 石藥集團;天境生物;天士力;Genexine 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;阿爾茨海默病 III 期臨床 LAISema insulin 類似物;GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;糖尿病 III 期臨床 cagrilintide+semaglutide(CagriSema)GLP-1R 激動劑;amylin 類似物 Novo Nordisk 肥胖;II 型糖尿病 III 期臨床 ecnoglutide GLP-1 類似物;GLP-1R 激動劑 先為達生物;凱因科技 II 型糖尿病;

74、肥胖;糖尿病腎病;慢性腎功能不全;非酒精性脂肪性肝炎 III 期臨床 efpeglenatide GLP-1R 激動劑 Hanmi Pharmaceuticals;Sanofi II 型糖尿病;III 期臨床 orforglipron GLP-1R 激動劑 Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 肥胖;II 型糖尿病;心血管風險 III 期臨床 rExenatide-4 GLP-1R 激動劑 石藥集團;芝田生物 II 型糖尿病 III 期臨床 retatrutide GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑;GCGR 激動劑 Eli Lilly II 型糖尿病;阻塞性睡眠

75、呼吸暫停;肥胖;心血管疾病 III 期臨床 survodutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肝纖維化 III 期臨床 他泊魯肽 GLP-1R 激動劑 Teijin;Biomeasure;Roche II 型糖尿病 III 期臨床 格魯塔株單抗 GLP-1R/GLP-1 抗體融合蛋白 鴻運華寧 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 III 期臨床 瑪仕度肽 OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR激動劑 信達生物;Eli Lilly 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性

76、肝炎 III 期臨床 艾本那肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激動劑 ConjuChem Biotechnologies;常山藥業 II 型糖尿病;糖尿病 III 期臨床 艾塞那肽 GLP-1R 激動劑 聯康生物;寶麗健 II 型糖尿病;肥胖 III 期臨床 cotadutide（已終止）OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR激動劑 MedImmune(AstraZeneca)非酒精性脂肪性肝炎;肝纖維化;肥胖;II 型糖尿病;糖尿病腎病 II/III 期臨床 AC2592 合成的 GLP-1;GLP-1R 激動劑 Amylin Pharmaceuticals(AstraZ

77、eneca)充血性心力衰竭;II 期臨床 BGM0504 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 博瑞醫藥 II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 CT-868 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 Carmot Therapeutics I 型糖尿病;肥胖;II 型糖尿病 II 期臨床 GSBR-1290 GLP-1R 激動劑 碩迪生物 II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 GZR18 GLP-1R 激動劑 甘李藥業 肥胖;II 型糖尿病 II 期臨床 HEC88473 FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白 東陽光藥 II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 II 期臨床 HR17031 GLP

78、-1R 激動劑;insulin 類似物 恒瑞醫藥 II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 HRS-7535 GLP-1 激動劑 恒瑞醫藥 II 型糖尿病 II 期臨床 HRS9531 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 恒瑞醫藥 肥胖;II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 HS-20094 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 翰森制藥 II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 JY09 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激動劑 百泰生物;精益泰翔 II 型糖尿病 II 期臨床 K-757 GLP-1 激動劑 Kallyope 肥胖 II 期臨床 K-833 GLP-1 激動劑 Kall

79、yope 肥胖;II 型糖尿病 II 期臨床 LY2428757 GLP-1R 激動劑 Eli Lilly II 型糖尿病 II 期臨床 MAR701 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 Marcadia Biotech(Roche)II 型糖尿病 II 期臨床 MEDI4166 PCSK9/GLP-1 抗體融合蛋白 AstraZeneca 高膽固醇血癥;II 型糖尿病 II 期臨床 MK-8521 GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Merck&Co.II 型糖尿病 II 期臨床 NN9389 GIP 類似物;GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;肥胖 II

80、 期臨床 RG7697 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 Novo Nordisk;Marcadia Biotech(Roche)II 型糖尿病 II 期臨床 RGT-075 GLP-1R 激動劑 銳格醫藥 II 型糖尿病 II 期臨床 TTP054 GLP-1R 激動劑 vTv Therapeutics II 型糖尿病 II 期臨床 TTP273 GLP-1R 激動劑 Daewon Pharmaceutical;華東醫藥;vTv Therapeutics II 型糖尿病 II 期臨床 VK2735 GIPR 激動劑;GLP-1R 激動劑 Viking Therapeutics 肥胖;非

81、酒精性脂肪性肝炎 II 期臨床 YH14617 GLP-1R 激動劑 Yuhan II 型糖尿病 II 期臨床 avexitide GLP-1R 拮抗劑 Eiger BioPharmaceuticals;University of Pennsylvania 減肥術后低血糖癥;高胰島素血癥 II 期臨床 bamadutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Sanofi II 型糖尿病 II 期臨床 danuglipron GLP-1R 激動劑 Pfizer II 型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 II 期臨床 dapiglutide GLP-1R 激動劑;GLP-2R 激動劑 Zea

82、land Pharma 肥胖;短腸綜合征 II 期臨床 efinopegdutide OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR激動劑 Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&Johnson 非酒精性脂肪性肝炎;II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 efocipegtrutide glucagon/GLP-1/GIP-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑;GCGR 激動劑 Hanmi Pharmaceuticals 非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 II 期臨床 froniglutide GLP-1R 激動劑 ImmunoForge;Phas

83、eBio Pharmaceuticals 多肌炎;II 型糖尿病;皮肌炎;假肥大性肌營養不良 II 期臨床 lotiglipron GLP-1R 激動劑 Pfizer;Sosei II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 maridebart cafraglutide/AMG 133 GIPR 拮抗劑;GLP-1R 激動劑;GIPR 抗體融合蛋白 Amgen 肥胖 II 期臨床 pegapamodutide OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR激動劑 Transition Therapeutics(Opko Health);領康醫藥;Eli Lilly II 型糖尿病 II 期臨床 peg

84、sebrenatide GLP-1R 激動劑 Neuraly 帕金森病;阿爾茨海默病;青光眼或高眼壓癥 II 期臨床 pemvidutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Altimmune 肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 II 期臨床 vurolenatide GLP-1 類似物 9 Meters Biopharma 短腸綜合征 II 期臨床 艾塞那肽-白蛋白融合蛋白 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激動劑 華陽藥業 II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 諾利糖肽 GLP-1R 激動劑 翰森制藥;恒瑞醫藥 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 II 期臨床 LY05006 GLP-1R

85、 激動劑 綠葉制藥 II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 NPM-119 GLP-1R 激動劑 Vivani Medical II 型糖尿病 II 期臨床 PT320 GLP-1R 激動劑 Peptron 帕金森病 II 期臨床 艾塞那肽QMS GLP-1R 激動劑 Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca)II 型糖尿病 II 期臨床 LY307161 GLP-1 類似物;GLP-1R 激動劑 Eli Lilly;Rose Pharma 便秘型腸易激綜合征;I/II 期臨床 MBX 1416 GLP-1R 拮抗劑 MBX Biosciences

86、 減肥術后低血糖癥;I/II 期臨床 MDR-001 GLP-1R 激動劑 德睿智藥 肥胖;II 型糖尿病 I/II 期臨床 NB1001 GLP-1-XTEN 融合蛋白;GLP-1R 激動劑 Amunix Pharmaceuticals(Sanofi);Naia Pharmaceuticals 短腸綜合征;II 型糖尿病 I/II 期臨床 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 主流主流 GLP-1 產品降糖療效數據比較產品降糖療效數據比較 目前全球范圍內已經獲批上市的 GLP-1 藥物均獲批糖尿病適應癥。司美格魯肽相較于早期上市的產品例如利拉魯肽和度拉糖肽，展現出明顯的療效優勢。目前在研的雙

87、靶點或多靶點藥物，如信達生物/禮來的瑪仕度肽、禮來的替爾泊肽和 Retatrutide 亦在糖尿病治療展現出顯著的療效?，斒硕入脑谟盟?20 周以后，平均 HbA1c 水平較基線的變化為-1.67（4.5mg）、-1.54（6mg）?？缪芯繑祿容^來看，瑪仕度肽的降糖效果優于司美格魯肽，但目前尚缺少長期療效數據。此外，禮來的三靶點 GLP-1/GIP/GCG 受體激動劑Retatrutide 用藥 24 周展現了優異的降糖效果，平均 HbA1c 水平較基線的變化為-1.88（8mg）、-2.02（12mg）。圖表圖表 20：主流：主流注射注射 GLP-1（在研）藥物單藥治療糖尿病療效比較（在研

88、）藥物單藥治療糖尿病療效比較 替爾泊肽替爾泊肽 替爾泊肽替爾泊肽 司美格魯肽司美格魯肽 利拉魯肽利拉魯肽 度拉糖肽度拉糖肽 瑪仕度肽瑪仕度肽 Retatrutide 公司公司 禮來 禮來 諾和諾德 諾和諾德 禮來 信達/禮來 禮來 靶點靶點 GLP-1/GIP GLP-1/GIP GLP-1 GLP-1 GLP-1 GLP-1/GCG GLP-1/GIP/GCG 治療時長治療時長 40 周 26 周 30 周 52 周 26 周 20 周 24 周 HbA1c 水平水平較基線的變較基線的變化（化（%）-2.1(5mg)vs-2.4(10mg)vs-2.3(15mg)vs-0.9(安慰劑)-1.

89、73(5mg)vs-1.89(10mg)vs-1.94(15mg)vs-0.06(安慰劑)-1.4(0.5mg)vs-1.6(1mg)vs-0.1(安慰劑)-0.8(1.2mg)vs-1.1(1.8mg)vs-0.5(Glimepiride 8mg)-0.7(0.75mg)vs-0.8(1.5mg)vs-0.6(metformin 1500-1200mg)-1.41(3mg)vs-1.67(4.5mg)vs-1.54(6mg)vs-1.35(度拉糖肽1.5 mg)vs 0.03(安慰劑)-1.88(8mg)vs-2.02(12mg)vs-0.01(安慰劑)vs-1.41(利拉魯肽1.5mg)數

90、據來源數據來源 產品說明書；鏈接 柳葉刀雜志；鏈接 產品說明書；鏈接 產品說明書；鏈接 產品說明書；鏈接 信達生物；鏈接 柳葉刀雜志；鏈接 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 非肽類 GLP-1 也初步展現出不錯的降糖效果。與多肽口服 GLP-1 相比，非肽類 GLP-1 激動劑具有較好的生物利用度，分子設計較為簡單，生產成本較低，具有較大的潛力空間。禮來和輝瑞的非肽類小分子 orforglipron 和 danuglipron 均展現出了良好的降糖效果。糖尿病患者服用 orforglipron（45mg）26 周后，HbA1c 水平較基線降低 2.10%，效果優于口服司美格魯肽1.4%的療

91、效。輝瑞的GLP-1非肽類小分子danuglipron用藥16周即實現HbA1c水平 1.18%的下降。然而，安全性方面，Orforglipron 和 Danuglipron 的試驗中，均有較高比例的患者因為不良反應而停藥，非肽類小分子藥物的安全性值得關注。圖表圖表 21：口服：口服 GLP-1（在研）藥物降糖療效數據對比（在研）藥物降糖療效數據對比 口服司美格魯肽口服司美格魯肽 Orforglipron Danuglipron 公司公司 諾和諾德 禮來 輝瑞 靶點靶點 GLP-1 多肽 GLP-1 非肽類小分子 GLP-1 非肽類小分子 試驗編號試驗編號 NCT02906930,Ph3 NC

92、T05048719,Ph2 NCT03985293,Ph2b 治療時長治療時長 26 周 26 周 16 周 HbA1c 水平較基線的變化水平較基線的變化（%）-1.4 vs-1.2 vs-0.3 (口服司美格魯肽 14mg vs 7mg vs安慰劑，下同）-2.10-2.03 vs-1.10 vs-0.43(orforglipron 45mg vs 36mg vs dulaglutide vs 安慰劑，下同)-1.18 vs-0.96 vs-0.02(danuglipron 120mg vs 80mg vs 安慰劑，下同)嚴重不良反應嚴重不良反應 1.1%vs 1.7%vs 4.5%1.6%

93、vs 3.3%vs 2.0%vs 5.5%1%vs 4%vs 3%不良反應導致的停藥不良反應導致的停藥 7.4%vs 4.0%vs 2.2%14.8%vs 12.7%vs 4.0%vs 5.5%34%vs 22%vs 14%胃腸道不良反應導致的停藥胃腸道不良反應導致的停藥 5.1%vs 2.3%vs 0.6%-胃腸道不良反應胃腸道不良反應-55.7%vs 60.3%vs 34.0%vs 18.2%49%vs 49%vs 29%惡心惡心 16.0%vs 5.1%vs 5.6%31.1%vs 25.8%vs 18.0%vs 5.5%32%vs 33%vs 17%腹瀉腹瀉 5.1%vs 5.1%vs

94、 2.2%14.8%vs 25.8%vs 12.0%vs 7.3%10%vs 18%vs 9%嘔吐嘔吐 6.9%vs 4.6%vs 2.2%26.2%vs 27.3%vs 8.0%vs 1.8%25%vs 16%vs 9%數據來源數據來源 產品說明書；鏈接 柳葉刀；鏈接 JAMA；鏈接 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 肥胖肥胖適應癥適應癥是兵家必爭之地，是兵家必爭之地，療效、劑型、注射頻次等多方向療效、劑型、注射頻次等多方向突破突破 肥胖的治療市場需求龐大，市場前景廣闊。司美格魯肽已經成為減肥市場的明星產品。目前全球減肥適應癥研發進度較為領先的GLP-1產品還包括替爾泊肽、瑪仕度肽、re

95、tatrutide、orforglipron 等。圖表圖表 22：全球：全球 GLP-1 藥物藥物在肥胖適應癥的在肥胖適應癥的研發研發進度進度（II 期及以上研究階段）期及以上研究階段）藥品名稱藥品名稱 靶點靶點 用藥方式用藥方式 公司公司 肥胖適應癥肥胖適應癥全球全球研發研發階段階段 肥胖適應癥肥胖適應癥中國中國研研發發階段階段 療效數據療效數據（單藥（單藥，針針對對肥胖未合并糖尿病肥胖未合并糖尿病的受試者的受試者）司美格魯肽（注射）GLP-1R 激動劑 皮下注射，每周一次 諾和諾德 批準上市（2021 年 6月在美國獲批）申請上市（2023年 6 月遞交上市）-15.8%，68 周 司美格

96、魯肽（口服）GLP-1R 激動劑 口服，每日一次 諾和諾德 III 期臨床 III 期臨床-15.1%，68 周 替爾泊肽 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 皮下注射，每周一次 禮來 批準上市（2023 年11 月在美國獲批）申請上市（2023年 8 月遞交上市）-20.9%，72 周 利拉魯肽 GLP-1R 激動劑 皮下注射，每日一次 諾和諾德 批準上市（2014 年12 月在美國獲批）-7.4%，56 周 cagrilintide+semaglutide amylin;GLP-1R激動劑 皮下注射，每周一次 諾和諾德 III 期臨床 III 期臨床-15.6%，32 周 orforg

97、lipron GLP-1R 激動劑（口服非肽類）口服，每日一次 禮來;Chugai Pharma III 期臨床 III 期臨床-14.7%，36 周 retatrutide GLP-1R;GCGR;GIPR 三靶點激動劑 皮下注射，每周一次 禮來 III 期臨床 III 期臨床-24.2%，48 周 survodutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 皮下注射，每周一次 BI;Zealand Pharma III 期臨床 II 期臨床-14.9%，46 周 cotadutide（已終止）GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 皮下注射，每日一次 阿斯利康 II/III 期臨床 I

98、I/III 期臨床 瑪仕度肽 GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 皮下注射，每周一次 信達生物；禮來 III 期臨床（禮來在美國登記了肥胖 II 期臨床）III 期臨床-18.6%，48 周（安慰劑調整后）度拉糖肽 GLP-1R 激動劑 皮下注射，每周一次 禮來 II 期臨床 艾塞那肽 GLP-1R 激動劑 皮下注射，每日兩次 禮來;阿斯利康;BMS II 期臨床 CT-868 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 皮下注射，每日一次 Carmot Therapeutics II 期臨床 NN9389(NNC0480-0389+司美格魯肽）司美格魯肽+GIP 類似物 皮下注射，每周一次

99、諾和諾德 II 期臨床 VK2735 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 皮下注射，每周一次 Viking Therapeutics II 期臨床 -7.8%，4 周 danuglipron GLP-1R 激動劑（口服非肽類）口服，每日兩次 輝瑞 II 期臨床 I 期臨床 lotiglipron（已終止）GLP-1R 激動劑（口服非肽類）口服，每日一次 輝瑞;Sosei II 期臨床（終止）dapiglutide GLP-1R 激動劑;GLP-2R 激動劑 皮下注射，每周一次 Zealand Pharma II 期臨床 -4.5%，4 周 efinopegdutide GLP-1R 激動劑

100、;GCGR 激動劑 皮下注射，每周一次 Hanmi;Merck;J&J II 期臨床 I 期臨床-10.0%，26 周 maridebart cafraglutide/AMG 133 GLP-1R 激動劑;GIPR 拮抗劑 皮下注射，每月一次 Amgen II 期臨床 申報臨床-14.5%,12 周 pemvidutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 皮下注射，每周一次 Altimmune II 期臨床 -10.3%,12 周 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 延長給藥周期或簡化給藥途徑可大大提高患者用藥的依從性。目前在研的針對肥胖治療的GLP-1 類產品中，皮下注射劑中，每周

101、給藥一次的劑型成為研發的主流，司美格魯肽和替爾泊肽均為每周給藥一次。此外，Amgen 的 GLP-1R 激動劑/GIPR 拮抗劑 AMG 133 作為每月給藥一次的品種，目前已經推進到二期臨床研究階段，同時，Amgen 亦在探索更長的給藥周期，如按季度給藥。國內企業中，信達生物和先為達生物/凱因科技已經公布其相應 GLP-1 產品治療肥胖的數據。就信達生物已經公布的 6mg 和 9mg 瑪仕度肽（IBI362）治療肥胖患者 24 周用藥的二期臨床數據進行跨研究比較發現：肥胖患者經過瑪仕度肽 6mg 和 9mg 24 周治療后，體重（與安慰劑組的差值）較基線的平均下降幅度分別達到 12.6%和

102、15.4%，療效顯著?？缪芯勘容^來看，替爾泊肽（15mg）和司美格魯肽（2.4mg）治療 24 周后分別實現 12.0%和 8.0%的安慰劑矯正的體重下降。相比之下，瑪仕度肽的療效更優。禮來的 GLP-1/GIPR/GCGR 三靶點激動劑 Retatrutide 在肥胖患者用藥 24 周后，展現出15.9%的安慰劑矯正的體重下降，是目前減重療效最為顯著的在研 GLP-1 藥物。然而，我們注意到 Retatrudie 的試驗存在劑量依賴的心率升高，且胃腸道副作用較為嚴重。先為達生物/凱因科技的 GLP-1 單靶點藥物 Ecnoglutide 的二期臨床數據顯示，2.4mg 治療組在用藥 26 周

103、后，實現 14.7%的體重下降（非安慰劑矯正），在單靶點 GLP-1 產品中初步療效較為優秀，目前進行中的三期臨床進展亦值得期待。2023 年年 11 月月 16 日日 圖表圖表 23：GLP-1 藥物在藥物在肥肥胖的臨床胖的臨床數據比較（治療數據比較（治療 2436 周）周）瑪仕度肽瑪仕度肽(IBI362)6mg 瑪仕度肽瑪仕度肽(IBI362)9mg 替爾泊肽替爾泊肽 Tirzepatide 司美格魯肽司美格魯肽Semaglutide 利拉魯肽利拉魯肽Liragiutide Retatrutide Orforglipron Ecnoglutide AMG 133 公司公司 信達生物/禮來

104、信達生物/禮來 禮來 諾和諾德 諾和諾德 禮來 禮來 先為達生物/凱因科技 Amgen 靶點靶點 GLP-1,GCGR GLP-1,GCGR GLP-1,GIPR GLP-1 GLP-1 GLP-1,GIPR,GCGR GLP-1(非肽小分子口服)GLP-1 GLP-1R 激動劑;GIPR 拮抗劑 試驗編號試驗編號 NCT04904913,Ph2 NCT04904913,Ph2 SURMOUNT-1,Ph3 NCT03548935,Ph3 NCT01272219,Ph3 NCT04881760,Ph2 NCT05051579,Ph2 NCT05111912,Ph2 NCT04478708,Ph

105、1 受試者人數受試者人數 124(1:1)80(3:1)2539(1:1:1:1)1306 vs 655 2487 vs 1244 338 272 206 26 基線平均基線平均 BMI 31.8 34.3 37.4 vs 38.2 vs 38.1 vs 38.2 37.8 vs 38.0 38.3 vs 38.3 37.3 37.9 35.3 33.5 基線平均體基線平均體重重(kg)89.3 96.9 102.9 vs 105.8 vs 105.6 vs 104.8 105.4 vs 105.2 106.2 vs 106.2 108.7 100.7 96.9 給藥方案給藥方案 IBI362

106、 6mg QW vs 安慰劑 IBI362 9mg QW vs 安慰劑 tirzepatide 5mg,10mg or 15mg QW vs 安慰劑 semaglutide 2.4mg QW vs 安慰劑 liragiutide 3mg QD vs 安慰劑 retatrutide QW vs 安慰劑 orforglipron 12mg,24mg,36mg or 45 mg oral QD vs 安慰劑 ecnoglutide 1.2mg,1.8mg or 2.4mg QW vs liragiutide AMG 133 140mg,280mg or 420mg Q4W vs 安慰劑 治療時長治療

107、時長 24 周 24 周 24 周 24 周 24 周 24 周 26 周，36 周 26 周 12 周 體重較基線的平體重較基線的平均百分比變化均百分比變化（治療組（治療組 vs 對對照組）照組）-11.6%(6mg)vs+1.05%NA-12.0%(5mg)vs-14.5%(10mg)vs-15.0%(15mg)vs-3.0%(安慰劑)*-11.0%vs-3.0%*-8.0%vs-3.0%-7.2%(1mg)vs-12.9%(4mg)vs-17.3%(8mg)vs-17.5%(12mg)vs-1.6%(安慰劑)-8.612.6%vs-2.0%at week 26;-9.4%14.7%vs-

108、2.3%at week 36-11.5%(1.2mg)vs-11.2%(1.8mg)vs-14.7%(2.4mg)vs-8.8%(liragiutide)-7.19%(140mg)vs-14.52%(420mg)vs 1.49%(安慰劑)體重較基線的平體重較基線的平均百分比變化均百分比變化（治療組與（治療組與安慰安慰劑組劑組的差值）的差值）-12.6%(6mg)-15.4%(9mg)-9.0%(5mg)vs-11.5%(10mg)vs-12.0%(15mg)-8.0%-5.0%-5.6%(1mg)vs-11.3%(4mg)vs-15.7%(8mg)vs-15.9%(12mg)-6.610.6%

109、at week 26;-7.1%12.4%at week 36 NA-8.86%(140mg)vs-16.01%(420mg)體重較基線的平體重較基線的平均變化（治療組均變化（治療組 vs 對照組）對照組）-9.85kg vs+1.08kg -9.6kg vs-15.5kg vs-15.5kg vs-2.5kg-11.2kg vs-3.4kg-7.9kg vs-2.7kg 體重較基線的平體重較基線的平均變化（治療組均變化（治療組與對照組差值）與對照組差值）-10.9 kg-14.7 kg-7.1kg vs-13.0kg vs-13.0kg-7.7kg-5.2kg 嚴重不良事件嚴重不良事件-無嚴

110、重不良事件 6.3%vs 6.9%vs 5.1%vs 6.8%9.8%vs 6.4%-ecnoglutide 治療組 1例嚴重不良事件 2023 年年 11 月月 16 日日 瑪仕度肽瑪仕度肽(IBI362)6mg 瑪仕度肽瑪仕度肽(IBI362)9mg 替爾泊肽替爾泊肽 Tirzepatide 司美格魯肽司美格魯肽Semaglutide 利拉魯肽利拉魯肽Liragiutide Retatrutide Orforglipron Ecnoglutide AMG 133 因不良事件提前因不良事件提前終止治療終止治療 1 例受試者，與研究藥物無關 脫落率治療組低于安慰劑組，無因 AE終止治療 4.3

111、%vs 7.1%vs 6.2%vs 2.6%7.0%vs 3.1%9.9%vs 3.8%治療組 15.8%胃腸道相關不良胃腸道相關不良事件導致的提前事件導致的提前終止治療終止治療-4.5%vs 0.8%6.4%vs 0.7%1017%胃腸道相關不良胃腸道相關不良事件事件-大多為輕中度并為短暫一過性-74.2%vs 47.9%-心血管相關不良心血管相關不良事件事件-0 vs 0.2%vs 0.3%vs 0.2%8.2%vs 11.5%8.7%vs 9.9%惡心惡心-24.6%vs 33.3%vs 31.0%vs 9.5%44.2%vs 17.4%40.2%vs 14.7%37%58%vs 10%

112、嘔吐嘔吐-8.3%vs 10.7%vs 12.2%vs 1.7%24.8%vs 6.6%16.3%vs 4.1%14%32%vs 6%心率心率-劑量依賴性心率增加在 24 周時達到峰值。第 48 周時，心率增加4.7(8mg)vs 6.0(12mg)vs 0.4(安慰劑)數據來源數據來源 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場。注：*根據體重下降曲線圖讀數的結果。2023 年年 11 月月 16 日日 圖表圖表 24：GLP-1 藥物肥胖療效比較（治療藥物肥胖療效比較（治療 2426 周，最優劑量數據）周，最優劑量數據）資料來源：招銀國際環球

113、市場。注：IBI362 6mg 和 9mg 24 周療效數據為治療組體重下降 vs 對照組的差值，其他藥物數據為治療組體重下降絕對值。在長期隨訪中，肥胖受試者接受司美格魯肽 2.4mg 治療 68 周后實現 15.8%的體重下降（非安慰劑矯正），接受替爾泊肽 15mg 治療 72 周實現 20.9%的體重下降。在對應的中國人群的試驗中，經過 52 周治療后，替爾泊肽 15mg 實現 19.9%的體重下降（經安慰劑矯正的體重下降為 17.5%）；而司美格魯肽針對亞洲人群的試驗中，經過 44 周治療后，受試者體重下降 12.8%（經安慰劑矯正的體重下降為 9.9%）?，斒硕入模?mg）治療 48

114、周治療后，體重下降 18.6%（經安慰劑矯正），相比 24 周的結果（-15.4%）進一步優化，且相較于替爾泊肽和司美格魯肽針對中國受試者分別實現 17.5%和 9.9%的體重下降（經安慰劑矯正），瑪仕度肽展現出了同類最佳的潛力?，斒硕入挠盟?48 周后，整體安全性良好，治療組和對照組均無嚴重不良反應的發生，均無受試者因為不良反應提前退出試驗。禮來的 GLP-1/GIPR/GCGR 三靶點激動劑 Retatrutide（12mg）在肥胖患者用藥 48 周后，展現出 24.2%的體重下降，進一步顛覆了 GLP-1 類藥物治療肥胖的療效，然而胃腸道不良反應和心率增加相關的安全性值得關注。-12.6

115、%-15.4%-15.0%-11.0%-8.0%-17.5%-12.6%-14.7%-20.0%-18.0%-16.0%-14.0%-12.0%-10.0%-8.0%-6.0%-4.0%-2.0%0.0%2023 年年 11 月月 16 日日 圖表圖表 25：肥胖治療數據比較（長期隨訪）：肥胖治療數據比較（長期隨訪）瑪仕度肽瑪仕度肽 9mg 替爾泊肽替爾泊肽 替爾泊肽替爾泊肽(中中國國)司美格魯肽司美格魯肽 司美格魯肽司美格魯肽(亞洲亞洲)司美格魯肽司美格魯肽口服口服 Survodutide/BI 456906 Retatrutide Orforglipron Bimagrumab 公司公司

116、信達生物/禮來 禮來 禮來 諾和諾德 諾和諾德 諾和諾德 BI/Zealand 禮來 禮來 禮來(Versanis)靶點靶點 GLP-1R,GCGR GLP-1R,GIPR GLP-1R,GIPR GLP-1R GLP-1R GLP-1R GLP-1R,GCGR GLP-1R,GIPR,GCGR GLP-1R(非肽類小分子，口服)ACVR2B/ACVR2A mAb 試驗編號試驗編號 NCT04904913,Ph2 SURMOUNT-1,Ph3 SURMOUNT-CN,Ph3(China)STEP 8,Ph3 STEP 7 trial(Asian trial,predominantly Chin

117、a patients)NCT05035095,Ph3 NCT04667377,Ph2 NCT04881760,Ph2 NCT05051579,Ph2 NCT03005288,Ph2 受試者人群受試者人群 59(用藥 48周的受試者)2539(1:1:1:1)210 338(3:1:3:1)375(1:1)(25.6%伴有糖尿病)667(1:1)387 338 272 75(1:1）基線平均基線平均 BMI 34.7 38 32.3 37.5 34 37.5 37.1 37.3 37.9 32.9 基線平均體基線平均體(kg)98.4 104.8 91.8 104.5 96.4 105.4 10

118、5.7 107.7 108.7 93.6 給藥方案給藥方案 瑪仕度肽 9mg QW vs 安慰劑 tirzepatide 5mg,10mg or 15mg QW vs 安慰劑 tirzepatide 10 or 15mg QW vs 安慰劑 semaglutide 2.4mg QW vs liraglutide 3.0mg QD vs 安慰劑 semaglutide 2.4 mg QW vs 安慰劑 semaglutide 50mg oral QD vs 安慰劑 BI 456906 0.6mg,2.4mg,3.6mg or 4.8 mg QW vs 安慰劑 retatrutide 多個劑量組

119、QW vs 安慰劑 12,24,36,or 45 mg oral QD vs 安慰劑 bimagrumab 10mg/kg up to 1200mg Q4W vs 安慰劑 治療時長治療時長 48 周 72 周 52 周 68 周 44 周 68 周 46 周 48 周 36 周 48 周 體重較基線的平體重較基線的平均百分比變化均百分比變化（治療組（治療組 vs 對照對照組）組）NA-15.0%(5 mg)vs-19.5%(10 mg)vs-20.9%(15 mg)vs-3.1%(安慰劑)-14.4%(10mg)vs-19.9%(15mg)vs-2.4%(安慰劑)-15.8%(semaglut

120、ide)vs-6.4%(liraglutide)vs-1.9%(安慰劑)-12.8%vs-3.0%-15.1%vs-2.4%16.7%(3.6 mg)vs 18.7%(4.8 mg)vs 2.0%(安慰劑)-24.2%(12mg)vs-22.8%(8mg)vs-17.1%(4mg)vs-2.1%(安慰劑)-9.4%14.7%(治療組)vs-2.3%(安慰劑)體重變化:-6.5%vs-0.8%;體脂變化:-20.5%vs-0.5%體重較基線的平體重較基線的平均百分比變化均百分比變化（治（治療組與療組與安慰劑安慰劑組的組的差值，最佳劑量結差值，最佳劑量結果）果）-18.6%-17.8%-17.5%

121、-13.9%-9.8%-12.7%-16.7%-22.1%-12.4%-5.7%2023 年年 11 月月 16 日日 瑪仕度肽瑪仕度肽 9mg 替爾泊肽替爾泊肽 替爾泊肽替爾泊肽(中中國國)司美格魯肽司美格魯肽 司美格魯肽司美格魯肽(亞洲亞洲)司美格魯肽司美格魯肽口服口服 Survodutide/BI 456906 Retatrutide Orforglipron Bimagrumab 嚴重不良事件嚴重不良事件 0 6.3%vs 6.9%vs 5.1%vs 6.8%4.3%vs 11.3%vs 8.7%7.9%vs 11.0%vs 7.1%(semaglutide vs liraglutid

122、e vs 安慰劑，下同)5.2%vs 6.3%10%vs 9%7.8%(3.6 mg),5.2%(4.8 mg),vs 6.5%(安慰劑)3%(12mg)vs 4%(安慰劑)因不良事件提前因不良事件提前終止治療終止治療 0 4.3%vs 7.1%vs 6.2%vs 2.6%2.9%vs 7.0%vs 1.4%3.2%vs 12.6%vs 3.8%2.8%vs 1.6%6%vs 4%24.6%in BI 456906 arms vs 3.9%in 安慰劑 16%(12mg)vs 0%(安慰劑)15.8%(治療組)胃腸道相關不良胃腸道相關不良事件導致的提前事件導致的提前終止治療終止治療 0 2.9

123、%vs 4.2%vs 0 0.8%vs 6.3%vs 1.2 1.2%vs 0 4%vs 2%16%(12mg)vs 0%(安慰劑)1017%胃腸道相關不良胃腸道相關不良事件事件 大部分為輕中度-84.1%vs 82.7%vs 55.3%67.5%vs 35.7%80%vs 46%75.3%(3.6 mg)vs 81.8%(4.8 mg)vs 41.6%(安慰劑)-心血管相關不良心血管相關不良事件事件-0 vs 0.2%vs 0.3%vs 0.2%-12.7%vs 14.2%vs 10.6%13.3 vs 6.3%12%vs 13%-惡心惡心-24.6%vs 33.3%vs 31.0%vs 9

124、.5%30.0%vs 32.4%vs 5.8%61.1%vs 59.1%vs 22.4%-52%vs 15%-45%(12mg)vs 11%(安慰劑)37%58%vs 10%腹瀉腹瀉-18.7%vs 21.2%vs 23.0%vs 7.3%40.0%vs 40.8%vs 8.7%27.8%vs 18.1%vs 25.9%-27%vs 17%-15%(12mg)vs 11%(安慰劑)-嘔吐嘔吐-8.3%vs 10.7%vs 12.2%vs 1.7%11.4%vs 19.7%vs 4.3%25.4%vs 20.5%5.9%-24%vs 4%-19%(12mg)vs 1%(安慰劑)14%32%vs

125、6%心率心率 用藥 24 周，心率增加同安慰劑組類似，持續治療至48 周，無進一步增加 劑量依賴性心率增加在 24 周時達到峰值。第 48 周時，心率增加 4.7(8mg)vs 6.0(12mg)vs 0.4(安慰劑)數據來源數據來源 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 鏈接 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 2023 年年 11 月月 16 日日 圖表圖表 26：GLP-1 藥物肥胖療效比較（治療藥物肥胖療效比較（治療36 周，最優劑量數據）周，最優劑量數據）資料來源：招銀國際環球市場。注：瑪仕度肽（9mg）48 周療效數據為治療組體重下降 vs 對照組的差值，其他藥物

126、數據為治療組體重下降絕對值。-18.6%-20.9%-19.9%-15.8%-12.8%-15.1%-18.7%-24.2%-14.7%-30.0%-25.0%-20.0%-15.0%-10.0%-5.0%0.0%GLP-1 藥物心率增加藥物心率增加是普遍現象，但基本是普遍現象，但基本可控可控 安全性方面，信達生物尚未公布瑪仕度肽治療肥胖患者完整二期臨床數據，但在其 9mg 二期臨床中，公司披露瑪仕度肽 9mg 展現出良好的安全性，治療組脫落率低于安慰劑組，治療組和安慰劑組均無受試者因不良事件提前終止治療，亦無嚴重不良事件發生。相比之下，司美格魯肽和替爾泊肽(15mg)各自的全球注冊臨床中，分

127、別有 7.0%和 6.2%的受試者因為不良反應而提前終止治療，嚴重不良反應的發生率分別為 9.8%和 5.1%。我們看好信達生物/禮來的瑪仕度肽在肥胖治療方面同類最佳的潛力。GLP-1 藥物普遍會引起心率上升，但是基本都在安全范圍內，且未發現心血管相關風險增加的信號。在心率增加方面，司美格魯肽說明書中提到（鏈接），司美格魯肽的治療與靜息心率增加有關，與安慰劑相比，接受司美格魯肽治療的成年患者靜息心率平均增加1-4次/分鐘，如果靜息心率持續增加，將需要停止用藥。替爾泊肽說明書中提到（鏈接），替爾泊肽的用藥會導致心率平均增加 2-4 次/分鐘，而安慰劑組患者心率平均增加 1 次/分鐘；與基線相比1

128、5 次/分鐘的竇性心動過速在安慰劑、替爾泊肽 5mg、10mg 和 15mg 組中的受試者比例分別為 4.3%、4.6%、5.9%和 10%，心率增加的臨床相關性尚不確定。此外，禮來的三靶點激動劑 retatrutide 在 2 期研究中觀察到劑量相關的心率增加，治療 48 周后，各治療組平均每分鐘心率增加（bpm）分別為：3.1（4mg）、4.7（8mg）、6.0（12mg），對比安慰劑組的 0.4 次/分鐘（鏈接）。在信達生物/禮來的瑪仕度肽治療肥胖的早期 Ib 期臨床中（鏈接），接受瑪仕度肽的參與者心率明顯增加，其中，接受 9mg 劑量的參與者心率相對于基線的平均變化最高為 17.4 次

129、/分鐘，10 mg 組中的參與者最高為 11.6 次/分鐘，而接受安慰劑的參與者最高為 4.3 次/分鐘；心率增加似乎在第 9-15 周之間達到峰值，隨后下降。對比替爾泊肽早期的臨床數據發現，替爾泊肽治療亦伴隨受試者心率的增加（參考下圖），患者在接受替爾泊肽治療的前8周內，10mg 劑量組心率增加次數最高在約 15 次左右，15mg 劑量組受試者心率增加次數最高約在 14 次左右。整體來看，我們認為，瑪仕度肽導致心率增加的幅度與替爾泊肽類似，并且心率增加在患者用藥早期較為明顯，但隨著治療時間的推進，心率逐漸下降?，斒硕入?9mg 的 2 期臨床隨訪結果顯示，治療 24 周時，瑪仕度肽 9 mg

130、 組的心率平均增幅與安慰劑組相近，且延長治療至 48 周未見心率的進一步增加；整個 48 周治療期間未見心血管風險增加的安全性信號。圖表圖表 27:信達生物信達生物/禮來禮來的的瑪仕度肽（瑪仕度肽（IBI362）肥胖）肥胖 Ib 期臨床受試者心率變化期臨床受試者心率變化 資料來源：Pubmed（鏈接），招銀國際環球市場 圖表圖表 28:禮來禮來的的替爾泊肽（替爾泊肽（Tirzepatide）糖尿?。┨悄虿?I 期臨床受試者心率變化期臨床受試者心率變化 資料來源：Pubmed(鏈接)，招銀國際環球市場 減重減重 GLP-1 口服制劑口服制劑 GLP-1 的口服劑型，包括多肽口服以及非多肽口服，相

131、對于皮下注射劑型，使用更加方便，具備更好的依從性，是藥企布局的重要方向。司美格魯肽已推出了口服劑型 Rybelsus（2019年 9月在美國獲批糖尿?。?，成為目前全球的唯一獲批的口服 GLP-1藥物。司美格魯肽針對肥胖的口服制劑在三期研發中，禮來的口服小分子 GLP-1R 激動劑 orforglipron 目前也已經推進至三期臨床階段。此外，其他口服小分子 GLP-1R 激動劑包括輝瑞的danuglipron（II 期）、碩迪生物的 GSBR-1290（II 期）、Kallyope 的 K-757（II 期）和 K-833（II 期）等。司美格魯肽口服劑型在減重方面，實現了和司美格魯肽注射劑型

132、相似的療效，患者治療 68周，口服劑型實現 15.1%的平均體重下降，而注射劑型實現 15.8%的體重下降。鑒于口服劑量為每天50mg，注射劑量為每周2.4mg，在產能短缺的情況下，我們認為諾和諾德將優先推進注射劑型的生產和銷售。在 2 期臨床研究中，禮來的非肽小分子 orforglipron（45mg）用藥 26 周和 36 周后，分別實現 12.6%和 14.7%的體重下降，療效良好。然而，該研究中發現，15.8%的患者因為不良反應提前終止治療，其中因為胃腸道相關不良反應提前停藥的患者占比約17%（45mg），該產品的安全性值得關注。減重減重 GLP-1 長效注射劑長效注射劑 目前已上市以

133、及在研的 GLP-1 注射劑大部分為周制劑。延長注射間隔或將進一步提升患者順從性，以及藥物的滲透率。臨床 1 期數據顯示，Amgen 每月用藥一次的 GLP-1R 激動劑/GIPR 拮抗劑 AMG 133（420mg Q4W）治療肥胖患者 12 周后，體重變化為-14.5%，而安慰劑組為體重+1.49%；停藥后，在約第 125天（18周）患者體重開始反彈，截至第 207天，體重下降仍維持在 10%左右。AMG 133 在激動 GLP-1 受體的同時，拮抗 GIP 受體，作用機制有別于其他 GLP-1 藥物。從分子設計層面看，AMG 133 分子中兩個 GLP-1 分子和一個 GIP 分子相偶聯

134、，臨床前試驗表明，AMG 133 的分子設計有可能增強和維持飽腹感，并增加胰島素的分泌，從而加快進食后葡萄糖的分解速度。然而，該分子的臨床開發尚在早期階段，其治療肥胖患者的療效有待在正在進行中的二期臨床中進一步驗證。AMG 133在糖尿病上的臨床試驗尚在進行中，GLP-1R激動劑/GIPR拮抗劑的嶄新機制在糖尿病患者中的潛力尚有待驗證。圖表圖表 29：Amgen GLP-1R 激動劑激動劑/GIPR 拮抗劑肥胖治療一期療效數據拮抗劑肥胖治療一期療效數據 資料來源：Amgen,鏈接，招銀國際環球市場。注：上表中僅在前三個月給藥三次。GLP-1 藥物適應癥拓展藥物適應癥拓展初現成效初現成效 除糖尿

135、病和肥胖之外，GLP-1 類藥物的研發在心血管風險、慢性腎病、NASH、阿茲海默癥等領域亦有顯著突破。諾和諾德極力擴展司美格魯肽的適應癥范圍，以獲得該品種巨大的銷售額增長空間。根據諾和諾德的數據，全球有約 7.64 億肥胖患者、5.37 億糖尿病患者、7.0億 CKD（慢性腎?。┗颊?、5.2億 CVD（心血管疾?。┗颊?、2.0億 PAD（外周動脈病變）患者等。圖表圖表 30：司美格魯肽目標適應癥對應人群數量司美格魯肽目標適應癥對應人群數量 資料來源：諾和諾德、招銀國際環球市場 非酒精性脂肪肝（非酒精性脂肪肝（NASH）圖表圖表 31:非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）/非酒精性脂肪

136、性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者全球分布患者全球分布 資料來源：歌禮藥業、招銀國際環球市場 中國約有 1.73-3.10 億非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者，美國約有 8,500 萬，NAFLD 進展之后成為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。需要治療的 NASH 患者人群數量龐大，僅在中國，需要肝靶向藥物治療的纖維化 F2-3 級 NASH 和 F4 級肝硬化的 NASH 患者人數將近1,000 萬，然而，目前全球范圍內尚無用于治療 NASH 的藥物獲批上市。Madrigal 的resmetirom（THR-激動劑）已于 2023年 9月獲得 FDA上市優先評審資格，預計在 2024年

137、3 月 14 日之前獲得審評結果，或有可能成為首款獲得 FDA 批準的 NASH 療法。圖表圖表 32:全球全球 NASH 藥物研發進展（三期階段藥物研發進展（三期階段及及部分部分二期階段的二期階段的產品）產品）藥品名稱藥品名稱 研發機構研發機構 最高研發最高研發階段階段(全球全球)最高研發最高研發階段階段(中國中國)作用機制作用機制 備注備注 資料資料來源來源 resmetirom Roche,Via Pharmaceuticals,Madrigal 申報上市-THR-激動劑 Ph3，52 周治療后，達到兩個主要終點：NASH 得到緩解（2 分及以上 NAS 降低）且纖維化未惡化的比例為 3

138、0%，對比安慰劑組的10%（p0.001）。纖維化評分改善一分及以上且無惡化的比例為26%，對比安慰劑組的 14%（p0.001）。FDA 上市審評中，PDUFA 日期 2024.03.14。鏈接 司美格魯肽 Novo Nordisk III 期臨床 III 期臨床 GLP-1R 激動劑 Ph2，72 周治療后，NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為 59%，對比安慰劑組的 17%（p0.001）。纖維化評分改善一分及以上且無惡化的比例為43%，對比安慰劑組的 33%（p0.001）。鏈接 利莫那班 Sanofi III 期臨床 -CB1 拮抗劑 已終止-吡格列酮 Takeda,Eli Li

139、lly III 期臨床 -PPAR 激動劑 脂肪肝改善比例 34%，對比安慰劑 19%，無顯著性 鏈接 地奧司明 Servier III 期臨床 -NA-恩格列凈 Eli Lilly,Boehringer Ingelheim III 期臨床 -SGLT2 抑制劑 肝臟脂肪含量相對基線下降 22%鏈接 瑞舒伐他汀 Shionogi,AstraZeneca,Grnenthal III 期臨床 -HMG-CoA reductase 抑制劑-達格列凈 Bristol-Myers Squibb,AstraZeneca III 期臨床 -SGLT2 抑制劑-azemiglitazone Metabolic

140、 Solutions Development,Cirius Therapeutics III 期臨床 -NA 肝臟評分達 2 分以上好轉的比例為 39.5%，對比安慰劑組的 29.7%，無顯著性 鏈接 cenicriviroc Takeda,Dong-A Pharma,AbbVie III 期臨床 -CCR2/CCR5 拮抗劑 因療效不佳終止 elafibranor Terns,Genfit,Ipsen III 期臨床 -PPAR/PPAR 激動劑 NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為19.2%，對比安慰劑組的(p=0.0659)，無顯著性 鏈接 selonsertib Gilead Sc

141、iences III 期臨床 -ASK1 抑制劑 未達到主要終點 鏈接 拉尼蘭諾 正大天晴,Hepalys Pharma,Inventiva III 期臨床 III 期臨床 PPAR/PPAR/PPAR 激動劑 Ph2，24 周治療后，肝臟脂肪含量相對基線下降 44%，對比安慰劑組-12%(p=0.002)鏈接 Aramchol Galmed Pharmaceuticals II/III 期臨床 申報臨床 SCD1 抑制劑 48 周治療后，NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為 26.5%鏈接 belapectin Galectin Therapeutics II/III 期臨床 -gale

142、ctin-3 抑制劑 未達到主要終點 鏈接 denifanstat Sagimet,歌禮制藥 II 期臨床 II 期臨床 FAS 抑制劑 Ph2，26 周治療后，肝臟脂肪含量相對基線下降 34.1%vs 安慰劑組 1.5%(p0.001)鏈接 pegozafermin 89Bio,Teva Pharmaceutical II 期臨床-FGF21 NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為37%，對比安慰劑組的 2%鏈接 資料來源：醫藥魔方，招銀國際環球市場 圖表圖表 33:在進行在進行 NASH 臨床研究的臨床研究的 GLP-1 產品產品（二期及以上階段）（二期及以上階段）藥品名稱藥品名稱 研發

143、機構研發機構 NASH 適適應癥全球應癥全球研發階段研發階段 NASH 適適應癥中國應癥中國研發階段研發階段 作用機制作用機制 臨床療效臨床療效 數據數據來源來源 司美格魯肽 Novo Nordisk III 期臨床 III 期臨床 GLP-1R 激動劑 Ph2，72 周治療后，NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為 59%，對比安慰劑組的 17%（p0.001）。纖維化評分改善一分及以上且無惡化的比例為 43%，對比安慰劑組的 33%（p0.001）。鏈接 替爾泊肽 Eli Lilly II 期臨床 -GLP-1R/GIPR 激動劑-efinopegdutide Hanmi,Merck,J

144、ohnson&Johnson II 期臨床 II 期臨床 GLP-1R/GCGR 激動劑 Ph2，24 周治療后，肝臟脂肪含量相對基線下降 72.7%vs 司美格魯肽組的 42.3%(p0.001)鏈接 efocipegtrutide Hanmi II 期臨床 -GLP-1R/GIPR/GCGR激動劑-pemvidutide Altimmune II 期臨床 -GLP-1R/GCGR 激動劑 Ph1，24 周治療后，肝臟脂肪含量相對基線下降 76.4%vs 安慰劑組的 14.0%(p0.001)鏈接 survodutide Zealand Pharma,Boehringer Ingelheim

145、 II 期臨床 II 期臨床 GLP-1R/GCGR 激動劑-HEC88473 東陽光藥 II 期臨床 II 期臨床 FGF21/GLP-1-Fc 融合蛋白-資料來源：醫藥魔方，招銀國際環球市場 GLP-1 藥物中，司美格魯肽在 NASH 治療方面已經推進至三期臨床階段。在二期臨床中（鏈接），0.4mg 司美格魯肽每日一次皮下注射 72 周后，NASH 得到緩解且纖維化未惡化的比例為 59%，對比安慰劑組 17%（p0.001）;纖維化評分改善一分及以上且無惡化的比例為 43%，對比安慰劑組 33%（p=0.48，無統計學顯著性）。Resmetirom（THR-激動劑）在三期臨床中（鏈接）達到

146、兩個主要終點，NASH患者治療 52 周后，NASH 得到緩解（2 分及以上 NAS 降低）且纖維化未惡化的比例為 30%，對比安慰劑組 10%（p0.001）；纖維化評分改善一分及以上且無惡化的比例為 26%，對比安慰劑組 14%（p0.001）?？缪芯窟M行比較，相對于 Resmetirom，司美格魯肽實現更高比例的 NASH 緩解（59%vs 30%）和纖維化評分改善（43%vs 26%）。司美格魯肽具有治療 NASH 的潛力，2021 年3 月，諾和諾德已經啟動了司美格魯肽治療 NASH 的全球（含中國）的三期研究（ESSENCE），諾和諾德將基于該試驗 72 周的治療數據以及已經完成的

147、二期臨床數據，向監管部門遞交上市申請。此外，禮來的替爾泊肽、Hanmi Pharmaceuticals 的 efinopegdutide 和 efocipegtrutide、Altimmune 的 pemvidutide 和 Zealand 的 survodutide 等 GLP-1 藥物也在 NASH 的二期臨 床研究在進行中。NAFLD 患者經過 efinopegdutide（GLP-1R/GCGR 激動劑）24 周治療后，肝臟脂肪含量相對基線下降 72.7%，優于該試驗中司美格魯肽組的 42.3%(p0.001)（鏈接）。此外，Altimmune 的（GLP-1R/GCGR 激動劑）pe

148、mvidutide 在患者治療 24 周后，實現患者肝臟脂肪含量相對基線 76.4%下降（vs 安慰劑組的 14.0%，p0.001，鏈接），療效更佳。在 NASH 治療方面，GLP-1 相關的雙靶點激動劑或比 GLP-1 單靶點抑制劑展現出更好的臨床結果。信達生物/禮來的瑪仕度肽在 9mg 治療肥胖患者的二期臨床中，亦觀察到，基線肝臟脂肪含量5%的肥胖受試者經過 24 周的治療，脂肪含量相對基線降低73.3%（鏈接）。整體來看，我們認為 GLP-1 類產品在 NASH 治療具備極大潛力。心力衰竭心力衰竭 GLP-1 激動劑對心血管的保護逐步得到驗證。諾和諾德近期宣布，在一項包括 17,604

149、 例肥胖不伴隨糖尿病的患者的超大規模三期臨床 SELECT 中，每周一次皮下注射 2.4 mg司美格魯肽可使超重或肥胖成人發生重大不良心血管事件的風險降低 20%（鏈接）。評估重大不良心血管事件風險的三個指標均有降低，其中非致命心梗風險降低 28%，心血管死亡風險降低 15%，非致命性中風風險降低 7%。次要終點方面，心力衰竭事件（包括心血管死亡、緊急心力衰竭就診和住院治療）的風險降低了 18%，任何原因導致的死亡風險降低了 19%。諾和諾德已在美國和歐盟遞交了 Wegovy 標簽更新，申請將司美格魯肽降低 BMI 27 kg/m2 和已確診心血管疾病的成人主要不良心血管事件風險的臨床獲益添加

150、到標簽中，預計將于 2024 年獲批，其中美國 FDA 授予了優先審查資格。針對心力衰竭癥狀，2023 年 8 月，諾和諾德公布 3 期 STEP HFpEF 試驗的積極結果，每周 2.4mg 司美格魯肽可有效減輕射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)肥胖成人的心力衰竭癥狀、增強活動能力并促進體重減輕（鏈接）。司美格魯肽組的 KCCQ-CSS評分從基線到第 52 周的平均變化為 16.6 分，而安慰劑組為 8.7 分，預估治療差異為 7.8 分（p0.001）。司美格魯肽從基線到第 52 周的體重平均變化為-13.3%，而安慰劑組為-2.6%，預估體重降低治療差異為 10.7%（p0.001）。

151、司美格魯肽組患者在 52 周的 6 分鐘步行距離（6MWD）平均增加 21.5 米，安慰劑組則平均增加 1.2 米，預估治療差異為 20.3 米（p0.001）。諾和諾德將在 2H23 完成 STEP HFpEF-DM（針對具有心力衰竭的肥胖合并糖尿病的患者）試驗，并基于 STEP HFpEF 的兩項三期試驗在 1H24 遞交上市申請。慢性腎病慢性腎病 2023 年 10 月，諾和諾德宣布，基于獨立數據監查委員會的建議，司美格魯肽注射液治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病的三期臨床 FLOW（NCT03819153）由于療效優異提前終止（鏈接）。該試驗入組了 3534 名患者，臨床結果對

152、于諾和諾德仍然是盲態，預計 2024 年上半年數據讀出。司美格魯肽另外一項針對糖尿病腎病的三期臨床（NCT04865770）亦在進行中。禮來亦在探索替爾泊肽針對腎病患者的療效，一項針對肥胖伴隨慢性腎病以及伴隨或不伴隨 II 型糖尿病患者的二期臨床（NCT05536804）在推進中。阿爾茨海默阿爾茨海默癥癥 基于臨床前模型的 GLP-1 數據進行評估、真實世界的證據研究、大型心血管結果試驗的事后分析以及與監管機構的討論之后（鏈接），諾和諾德于 2021 年 11 月啟動了一項 3 期臨床試驗EVOKE plus（含中國），探索口服司美格魯肽治療早期阿爾茨海默癥的有效性和安全性。這項隨機、雙盲、安

153、慰劑對照研究旨在確認口服司美格魯肽與安慰劑相比，對于輕度認知障礙(MCI)或阿爾茨海默氏病引起的輕度癡呆受試者，在改善認知和功能方面的潛力。該項研究計劃在中國招募 115 名參與者，在全球招募 1,840 名參與者。目前試驗仍在進行中，預計完成時間為 2026 年 10 月。中國中國 GLP-1 市場市場未來可期未來可期 中國中國 GLP-1 市場迎來增長拐點市場迎來增長拐點 目前，中國已有 9 款 GLP-1 藥物獲批上市，包括 8 款 GLP-1R 激動劑和 1 款生物類似物。這些藥物均在國內獲批用于糖尿病的治療。國內已獲批的 GLP-1 產品中，仁會生物的貝那魯肽和華東醫藥的利拉魯肽生物

154、類似物除了糖尿病治療，亦獲批用于肥胖的治療。我國糖尿病指南推薦，合并心血管疾?。–VD）或需要減輕體重的老年糖尿病患者，可優先選擇GLP-1R 降糖藥。圖表圖表 34:中國老年中國老年 T2DM 降糖藥物治療路徑降糖藥物治療路徑 資料來源：糖尿病防治指南（鏈接），招銀國際環球市場 圖表圖表 35:中國已上市中國已上市 GLP-1 藥物藥物 藥品名稱藥品名稱 藥品類別藥品類別 作用機制作用機制 公司公司 給藥周期給藥周期 中國已獲中國已獲批批適應癥適應癥 中國中國最初最初獲批年份獲批年份 初次初次進入進入醫保時間醫保時間 備注備注 艾塞那肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 禮來;AZ;BMS 每日

155、兩次 II 型糖尿病 2009 2019 利拉魯肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 諾和諾德 每日一次 II 型糖尿病 2011 2017 海外地區亦獲批肥胖適應癥 貝那魯肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 仁會生物 每日三次 II 型糖尿病;肥胖 2016 2020 利司那肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 AZ;Sanofi 每日一次 II 型糖尿病 2017 2019 Bydureon（艾塞那肽周制劑）微創新 GLP-1R 激動劑 AZ;BMS;Alkermes 每周一次 II 型糖尿病 2018 2019 度拉糖肽 創新藥 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激動劑 禮來 每周一次 I

156、I 型糖尿病 2019 2020 聚乙二醇洛塞那肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 翰森制藥 每周一次 II 型糖尿病 2019 2020 司美格魯肽 創新藥 GLP-1R 激動劑 諾和諾德 每周一次 II 型糖尿病 2021 2021 海外地區亦獲批肥胖適應癥 利拉魯肽 生物類似物 GLP-1R 激動劑 華東醫藥 每日一次 II 型糖尿病;肥胖 2023 原研藥在中國未獲批肥胖適應癥 資料來源：醫藥魔方，招銀國際環球市場 中國的 GLP-1 市場自 2022 年開始爆發式增長。諾和諾德占據中國 GLP-1 的主要市場。2022 年，諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽合計在中國產生約 5.5 億美元

157、的收入，同比增長 102%。2023 年前三季度，以上兩個產品合計錄得約 7.3 億美元的收入，同比增長 95%。其中，司美格魯肽降糖劑型 Ozempic 在 2023 年前三季度中國區銷售收入約 5.6 億美元，同比增速高達160%，反映出國內市場的巨大需求。司美格魯肽在國內尚未獲批肥胖適應癥。然而，鑒于肥胖市場的強勁需求，我們認為，司美格魯肽在中國的銷售中或有相當一部分被超適應癥應用于肥胖治療。根據諾和諾德的數據，截至 2023年 8月，中國 GLP-1市場 MAT增速達到 62%，諾和諾德在中國 GLP-1 的市場份額為 74.6%（鏈接）。推算可知，中國 2023 年前三季度 GLP-

158、1 的市場規模約為 9.8 億美元或 71 億人民幣，對應年化市場規模約為 95 億元人民幣。圖表圖表 36：諾和諾德：諾和諾德 GLP-1 藥物中國區銷售額藥物中國區銷售額 資料來源：諾和諾德，招銀國際環球市場 圖圖表表 37:中國中國 GLP-1 藥物市場增速藥物市場增速 資料來源：諾和諾德，招銀國際環球市場 1453255644677133153228219152467713315427355373021%69%72%16%77%102%95%0%20%40%60%80%100%120%-50501502503504505506507502017201820192020202120221

159、-9M2023Ozempic(司美格魯肽注射液，糖尿病)Victoza(利拉魯肽注射劑，糖尿病)Rybelsus(口服司美格魯肽，糖尿病)YoY百萬美元 眾多國內企業均看到 GLP-1 市場的重大機遇，紛紛布局相關產品的研發。目前，司美格魯肽（注射劑型）已經在 2023 年 6 月申報肥胖適應癥的上市申請。替爾泊肽于 2022 年 9 月報產 II 型糖尿病適應癥，于 2023 年 8 月報產肥胖適應癥。天士力/派格生物的維派那肽和銀諾醫藥的蘇帕魯肽均于 2023 年 9 月報產 II型糖尿病適應癥。圖表圖表 38:中國已報產中國已報產 GLP-1 創新藥創新藥 藥品名稱藥品名稱 作用機制作用

160、機制 公司公司 適應癥適應癥申報申報 給藥周期給藥周期 司美格魯肽（注射）GLP-1R 激動劑 諾和諾德 肥胖申請上市（2023 年 6 月）；II 型糖尿病申請上市（2021 年 4 月）每周一次 司美格魯肽（片劑）GLP-1R 激動劑 諾和諾德 II 型糖尿病申請上市（2022 年 5 月）每日一次 替爾泊肽 GLP-1R/GIPR 激動劑 禮來 肥胖申請上市（2023 年 8 月）；II 型糖尿病申請上市（2022 年 9 月）每周一次 維派那肽 GLP-1R 激動劑 天士力;派格生物 II 型糖尿病申請上市（2023 年 9 月）每周一次 蘇帕魯肽 GLP-1R 激動劑 銀諾醫藥 II

161、 型糖尿病申請上市（2023 年 9 月）每周一次 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 中國臨床階段的 GLP-1 產品數量也迅速增加。在最為重磅的肥胖適應癥申報方面，目前中國還沒有正式獲批的 GLP-1 產品；而目前已經報產階段的產品有司美格魯肽和替爾泊肽，在三期臨床階段的有瑪仕度肽、Retatrutide、Orforglipron、先為達生物/凱因科技的 GLP-1R激動劑 Ecnoglutide、石藥集團的 GLP-1R激動劑GX-G6等。司美格魯肽和替爾泊肽進展最快，分別于 2023 年 6 月和 8 月在中國遞交了減重適應癥的上市申請。信達生物/禮來瑪仕度肽的減重適應癥研發進展緊隨

162、其后，目前6mg劑量在三期臨床中，預計將會在2023年底或 2024 年初遞交上市申請。圖表圖表 39:中國在研中國在研 GLP-1 創新藥（不含已獲批或報產創新藥（不含已獲批或報產品種品種）藥品名稱藥品名稱 作用機制作用機制 公司公司 適應癥（含尚未獲批適應癥）適應癥（含尚未獲批適應癥）中國最高階段中國最高階段 瑪仕度肽 OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 信達生物;Eli Lilly 肥胖;II 型糖尿病;NASH III 期臨床 GX-G6 GLP-1R 激動劑;GLP-1-Fc 融合蛋白 石藥集團;天境生物;天士力;Genexine 肥胖;II 型糖尿病;NASH;

163、阿爾茨海默病 III 期臨床 LAISema insulin 類似物;GLP-1R 激動劑 Novo Nordisk II 型糖尿病;糖尿病 III 期臨床 cagrilintide+semaglutide GLP-1R 激動劑;amylin 類似物 Novo Nordisk 肥胖;II 型糖尿病 III 期臨床 ecnoglutide GLP-1 類似物;GLP-1R 激動劑 先為達生物;凱因科技 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病腎病;慢性腎功能不全;NASH III 期臨床 efpeglenatide GLP-1R 激動劑 Hanmi Pharmaceuticals;Sanofi II 型糖尿

164、病;III 期臨床 orforglipron GLP-1R 激動劑 Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 肥胖;II 型糖尿病;心血管風險 III 期臨床 rExenatide-4 GLP-1R 激動劑 石藥集團;芝田生物 II 型糖尿病;III 期臨床 retatrutide GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑;GCGR 激動劑 Eli Lilly II 型糖尿病;阻塞性睡眠呼吸暫停;肥胖;心血管疾病 III 期臨床 他泊魯肽 GLP-1R 激動劑 Teijin;Biomeasure;Roche II 型糖尿病;III 期臨床 格魯塔株單抗 GLP-1R/GLP

165、-1 抗體融合蛋白 鴻運華寧 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 III 期臨床 艾本那肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激動劑 ConjuChem Biotechnologies;常山藥業 II 型糖尿病;糖尿病 III 期臨床 cotadutide（已終止）OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 MedImmune(AstraZeneca)NASH;肝纖維化;肥胖;II 型糖尿病;糖尿病腎病 II/III 期臨床 survodutide GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 肥胖;II 型糖尿病

166、;NASH;肝纖維化 II 期臨床 BGM0504 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 博瑞醫藥 II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 GZR18 GLP-1R 激動劑 甘李藥業 肥胖;II 型糖尿病 II 期臨床 HEC88473 FGF21/GLP-1-Fc 融合蛋白 東陽光藥 II 型糖尿病;NASH;肥胖 II 期臨床 HR17031 GLP-1R 激動劑;insulin 類似物 恒瑞醫藥 II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 HRS-7535 GLP-1 激動劑 恒瑞醫藥 II 型糖尿病;II 期臨床 HRS9531 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 恒瑞醫藥 肥胖;II 型

167、糖尿病;糖尿病 II 期臨床 HS-20094 GLP-1R 激動劑;GIPR 激動劑 翰森制藥 II 型糖尿病;肥胖 II 期臨床 JY09 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激動劑 百泰生物;精益泰翔 II 型糖尿病;II 期臨床 TTP273 GLP-1R 激動劑 Daewon Pharmaceutical;華東醫藥;vTv Therapeutics II 型糖尿病;II 期臨床 efinopegdutide OXM 類似物;GLP-1R 激動劑;GCGR 激動劑 Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&Johnson NASH;II 型糖

168、尿病;肥胖 II 期臨床 艾塞那肽-白蛋白融合蛋白 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激動劑 華陽藥業 II 型糖尿病;糖尿病 II 期臨床 諾利糖肽 GLP-1R 激動劑 翰森制藥;恒瑞醫藥 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 II 期臨床 MDR-001 GLP-1R 激動劑 德睿智藥 肥胖;II 型糖尿病 I/II 期臨床 資料來源：醫藥魔方、招銀國際環球市場 國內外企業國內外企業在中國在中國搶先布局搶先布局 GLP-1 減肥市場減肥市場 在中國，18.5 BMI24 kg/m 2 為正常體重范圍，24BMI28）將達到 2.3 億人，其中接受治療比例達到 12%，GLP-1 藥物在接

169、受肥胖治療人群的滲透率達到 42%，人均年用藥依從性達到 51%（即人均用藥時長約 6 個月）；2）中國正式批準的肥胖 GLP-1 藥物自 2024 年開始上市，預計 2024 年新獲批肥胖適應癥的 GLP-1 藥物售價相對于糖尿病適應癥售價約有 44%的溢價（參考海外 GLP-1 同類產品的定價體系）；同時假設肥胖適應癥的 GLP-1 藥物不納入醫保，長期售價將基本維持穩定；且由于產品差異化顯著，不受司美格魯肽類似物價格競爭的影響，預計到 2030 年 GLP-1肥胖適應癥的平均治療費用約為 1,125 元/月；3）2030 年，中國 2 型糖尿病人群將達到 1.5 億人，其中接受治療比例達

170、到 38.5%，GLP-1 藥物在接受糖尿病治療人群的滲透率達到 8.9%（糖尿病人群可選藥物較廣泛），人均年用藥依從性為 54%（即人均用藥時長約 6.5 個月）；4）GLP-1 的糖尿病適應癥被醫保覆蓋，價格存在壓力；且未來可能受到司美格魯肽類似物的競爭，預計到 2030 年 GLP-1 糖尿病適應癥的平均治療費用約為 600 元/月。圖表圖表 43:中國中國 GLP-1 市場規模預測市場規模預測 中國中國 GLP-1 藥物肥胖領域銷售預藥物肥胖領域銷售預測測（人民幣）（人民幣）2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 中國肥胖人數（百

171、萬人）184 190 197 204 211 218 226 234 增速 4%4%4%4%4%4%4%4%接受治療比例 3.0%5.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%12.0%接受治療的肥胖人數（百萬人）5.5 9.5 13.8 16.3 19.0 21.8 24.8 28.0 GLP-1 藥物在肥胖適應癥的滲透率 13.0%18.0%23.0%28.0%33.0%36.0%39.0%42.0%接受 GLP-1 藥物治療的肥胖人數（百萬人）0.7 1.7 3.2 4.6 6.3 7.9 9.7 11.8 平均月治療費用（元）1,000 1,270 1,244 1,220 1,1

172、95 1,171 1,148 1,125 價格變化 27%-2%-2%-2%-2%-2%-2%肥胖用藥依從性（年度）30.0%33.0%36.0%39.0%42.0%45.0%48.0%51.0%中國中國 GLP-1 肥胖肥胖適應癥適應癥年銷售額年銷售額（百萬元）（百萬元）2,578 8,600 17,023 26,025 37,693 49,652 64,015 81,050 中國中國 GLP-1 藥物糖尿病領域銷售預測藥物糖尿病領域銷售預測（人民幣）（人民幣）2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 中國 2 型糖尿病人數（百萬人）14

173、3 145 146 147 149 150 151 153 增速 1%1%1%1%1%1%1%1%接受治療比例 35.%35.5%36.0%36.5%37.0%37.5%38.0%38.5%接受治療的 2 型糖尿病人數（百萬人）50.2 51.4 52.6 53.8 55.0 56.2 57.5 58.7 GLP-1 藥物在糖尿病適應癥的滲透率 3.3%4.1%4.9%5.7%6.5%7.3%8.1%8.9%接受 GLP-1 藥物治療的 2 型糖尿病人數（百萬人）1.7 2.1 2.6 3.1 3.6 4.1 4.7 5.2 平均月治療費用（元）882 864 847 678 657 637

174、618 600 價格變化 -2%-2%-20%-3%-3%-3%-3%糖尿病用藥依從性（年度）40.0%42.0%44.0%46.0%48.0%50.0%52.0%54.0%中國中國 GLP-1 糖尿病糖尿病適應癥適應癥年銷售額年銷售額（百萬元）（百萬元）7,015 9,177 11,519 11,463 13,530 15,698 17,962 20,319 中國中國 GLP-1 年度銷售額合計（百萬元年度銷售額合計（百萬元人民幣人民幣）9,593 17,777 28,542 37,488 51,222 65,349 81,977 101,369 資料來源：招銀國際環球市場 GLP-1 藥物

175、需求帶動多肽市場爆發式增長藥物需求帶動多肽市場爆發式增長 由于減肥、糖尿病等需求旺盛，全球 GLP-1 藥物市場迎來爆發，代表藥物包括諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide）以及禮來的替爾泊肽（tirzepatide）。多肽 GLP-1 藥物將會在未來 5-10 年占據多肽藥物的最主要市場份額。Frost&Sullivan 預計全球非胰島素多肽類藥物市場規模將在 2020-2025 年以 11.7%的復合增速增長，在 2030 年達到 1,017 億美金?？紤]到近兩年 GLP-1 多肽藥物嚴重的供不應求情況，我們認為實際需求的增長比市場規模增長更快。未來隨著產業鏈瓶頸逐漸緩解，我們認為多

176、肽藥物的增長有望加速。圖圖表表 44:全球多肽藥物市場規模預測全球多肽藥物市場規模預測 資料來源：Frost&Sullivan，招銀國際環球市場 以 GLP-1 為代表的多肽藥物將給整個產業鏈帶來空前的商業機會。多肽產業鏈包括下游的藥物研發公司、中游的 CDMO 公司以及上游的試劑、耗材和設備公司。我們認為多肽產業鏈的商業機會將更多體現在中游和下游。CDMO 公司不承擔單個藥物研發失敗的風險，因此受益更具有確定性。圖圖表表 45:GLP-1 產業鏈產業鏈 資料來源：公司財報，公司官網，招銀國際環球市場 298 295 290 279 272 285 299 312 326 339 352 36

177、5 378 390 402 270 299 317 338 357 388 430 483 550 622 697 774 854 935 1,017 568 594 607 617 629 673 729 795 876 961 1,049 1,139 1,232 1,325 1,419 -200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600胰島素藥物非胰島素多肽藥物億美元CAGR胰島素藥物 非胰島素多肽藥物合計2016-2020-2.3%7.2%2.6%2020-2025E4.5%11.7%8.8%2025E-2030E3.5%10.3%8.1%根據諾和諾德 20

178、22 年報推算，多肽藥物上游和中游產業鏈占整個多肽產業鏈價值的理論最大占比可以達到約 15%。產業鏈價值的大頭仍掌握在下游的藥企端，但產業鏈上游和中游的收益確定性較高。也就是說，假設全球多肽藥物市場將在 2030 年達到 1,017 億美金，那么對應產業鏈上游和中游的市場潛力約為 152 億美金。圖表圖表 46:GLP-1 藥物外包市場潛力藥物外包市場潛力 資料來源：諾和諾德，招銀國際環球市場。注：生產成本參考諾和諾德其 2022 年 Diabetes and Obesity Care 板塊的生產成本（cost of goods sold）。GLP-1藥物總生產成本,15%原料藥生產費用（包括

179、折舊、攤銷）人力成本其他費用耗材（包括注射筆和筆芯）中游中游 CDMO 公司直接受益于激增的多肽藥物市場需求公司直接受益于激增的多肽藥物市場需求 GLP-1 藥物供不應求驅使藥企尋求外部產能藥物供不應求驅使藥企尋求外部產能 由于全球以 GLP-1 為代表的多肽藥物面臨嚴重的供給短缺，相關藥企投入大量資金擴充產能。諾和諾德的資本支出在 2022 年翻倍至 121 億丹麥克朗（約 17 億美元），預計 2023年在 2022 年的基礎上繼續翻倍至 250 億丹麥克朗（約 35 億美元）。該公司在今年 11 月宣布投資420億丹麥克朗（約60億美元）擴大其丹麥工廠的產能，產能將在 2025-2029

180、年陸續投產，其中絕大部分投資用于擴大原料藥產能，生產 GLP-1 及其他產品。同時，禮來目標在 2023 年底將腸降血糖素類藥物的產能相比 2022 年擴大一倍，其在 2023 年初宣布投入 4.5 億美元擴建位于北卡羅來納州的工廠（預計 2027 年投產），公司表示將會在此領域投入大量額外資金來擴充產能。由于原研藥企的現有產能不足以應對現在全球 GLP-1 藥物需求的爆發式增長，而產能擴張又需要時間，藥企積極尋求外部產能支持。多個國內外 CDMO 公司先后獲得重大多肽生產訂單。諾泰生物在 2023 年 5 月公告與歐洲某大型藥企簽訂 1.02 億美元中間體采購合同，采購周期為 2024-20

181、29 年，相當于其 2022 年全年收入的 1.1 倍。翰宇藥業 2023 年 9 月與海外某客戶簽訂 3,000 萬美元 GLP-1 多肽原料藥采購合同，采購周期至 2024 年底，相當于其 2022 年全年收入的 31%。藥明康德現已獲得 1 個全球上市的雙靶點 GLP-1 的商業化CMO項目，并且有其他 10個 GLP-1相關 CDMO 項目在進行中。凱萊英在 1H23新承接了9 個多肽項目。在海外，Bachem 自 2022 年 9 月以來共公告三筆重大多肽合同，涉及總金額超過 15 億瑞士法郎，交付周期從 2024 年至 2031 年不等，相當于其 2022 年總收入的 3倍。另一家

182、歐洲多肽 CDMO 公司 PolyPeptide 也在 2022 年 12 月宣布與客戶簽署每年 1 億歐元的多年生產多肽合同，交貨周期從 2024 年開始。Corden Pharma 在 2023 年 1 月宣布與客戶簽訂總價值 10 億美元的多年多肽商業化生產合同（2023 年開始）；路透社報道該項目可能是禮來的替爾泊肽。圖表圖表 47:海外涉及多肽業務的海外涉及多肽業務的 CDMO 公司的重要管線和合同公司的重要管線和合同 公司公司 主要業務主要業務 股票代碼股票代碼 多肽相關收入多肽相關收入 多肽重要管線和合同多肽重要管線和合同 藥明康德 一站式 CXO 603259 CH 2359

183、HK TIDES 業務收入 9M23：RMB20.7 億（+38%YoY）2022：RMB20.4 億（+158%YoY）管線內包括 11 個 GLP-1 藥物，包括 1 個已上市雙靶個已上市雙靶點點 GLP-1 產品產品、4 個臨床階段多肽藥物 諾泰生物 多肽藥物研發+多肽定制生產 688076 CH 定制類產品和服務收入 9M23：RMB2.69 億（+39%YoY）2022：RMB3.9 億（-23%YoY）2023 年年 5 月與歐洲某大型藥企簽訂月與歐洲某大型藥企簽訂 1.02 億美元中間億美元中間體采購合同體采購合同（采購周期 2024-2029 年）翰宇藥業 多肽制劑+多肽特色原

184、料藥 300199 CH 原料藥收入 1H23：RMB0.35 億（-28%YoY）2022：RMB0.9 億（+59%YoY）2023 年年 9 月與海外某客戶簽訂月與海外某客戶簽訂 3,000 萬美元萬美元 GLP-1 多肽原料藥采購合同多肽原料藥采購合同（采購周期至 2024 年底）2023 年年 11 月與美國某客戶簽訂月與美國某客戶簽訂 1,408 萬美元利拉魯萬美元利拉魯肽注射液的仿制藥采購合同肽注射液的仿制藥采購合同（采購周期至 2024 年中）凱萊英 小分子 CDMO 002821 CH 6821 HK 1H23 新承接 9 個多肽項目 圣諾生物 多肽制劑+多肽特色原料藥 68

185、8117 CH 原料藥收入 2022：RMB1.4 億（+55%YoY）定制生產收入 2022：RMB0.13 億（-18%YoY）為多個多肽項目提供 CDMO 服務，包括 1 個已上市個已上市項目項目、1 個申報生產項目、2 個臨床三期項目 Bachem 多肽 CDMO BANB SW 總收入 1H23：CHF2.4 億（+2.1%YoY）2022：CHF5.3 億（+5.7%YoY）2023 年年 3 月與客戶簽訂承諾總價值月與客戶簽訂承諾總價值 5 億億瑞士法郎的瑞士法郎的多肽生產合同多肽生產合同（采購周期 2027-2031 年）2022 年年 12 月與客戶續簽最低總價值月與客戶續簽

186、最低總價值 10 億億瑞士法郎瑞士法郎的多肽生產合同的多肽生產合同（采購周期 2024-2029 年）2022 年年 9 月與客戶簽訂總價值月與客戶簽訂總價值 1.75 億瑞士法郎的多億瑞士法郎的多肽生產合同肽生產合同（采購周期至 2024 年）管線內有超過 150 個 CMC 項目，為全球總計 80 個商業化藥品的 1/3 提供 API PolyPeptide 多肽 CDMO PPGN SW 總收入 1H23：EUR1.3 億（-1.4%YoY）2022：EUR2.8 億（-0.4%YoY）2022 年年 12 月與客戶簽署每年月與客戶簽署每年 1 億歐元的多年生產億歐元的多年生產合同合同（

187、2024 年開始）1H23 管線內有 226 個項目（包括多肽和寡核苷酸），其中 31 個處在臨床 3 期 Corden Pharma 化學藥 CDMO 未上市 總收入 2022：EUR8.7 億 2023 年年 1 月與客戶簽訂總價值月與客戶簽訂總價值 10 億美元的多年多億美元的多年多肽商業化生產合同肽商業化生產合同（2023 年開始；路透社報道該項目可能是禮來的替爾泊肽）支持超過 50 個項目的研發 Catalent 生物藥+化學藥CDMO CTLT US 位于比利時的工廠為諾和諾德提供司美格魯肽的制劑灌裝服務 資料來源：公司財報，公司官網，招銀國際環球市場 CDMO 企業快速擴產以滿足

188、激增的外包生產需求企業快速擴產以滿足激增的外包生產需求 為了匹配藥企對外部產能的需求增長，國內外多肽 CDMO 和原料藥公司加速在此領域內的布局。藥明康德計劃將多肽固相合成反應釜體積從 1H23 的 1 萬升提高到 2023 年底的 3.2萬升（此前計劃在 24 年完成此擴產）。凱萊英預計固相合成產能在 2024 年上半年將達到超過 1 萬升。翰宇藥業計劃投資 1.0 億元擴大產能規模至年產 290kg 多肽原料藥以及計劃投入 2.1億元強化司美格魯肽的研發和備案進程。在海外市場，Bachem正在建設其最大的多肽產能新基地，一期預計 2024 年投產，并預計 2026 年產能在此基礎上翻番。P

189、olyPetide 正在比利時建設新的大規模固相合成產能，預計 24 年早期投產。圖表圖表 48:國內涉及多肽業務的國內涉及多肽業務的 CDMO 公司的產能情況公司的產能情況 公司公司 主要業務主要業務 股票代碼股票代碼 多肽相關收入多肽相關收入 多肽產能多肽產能 藥明康德 一站式 CXO 603259 CH 2359 HK TIDES 業務收入 9M23：RMB20.7億（+38%YoY）2022：RMB20.4 億（+158%YoY）截至 1H23 固相合成釜體積超過 1 萬升，計劃在計劃在 23 年底擴張至年底擴張至 3.2 萬萬升升，年生產多肽能力達到 31 噸 凱萊英 化學藥 CDM

190、O 002821 CH 6821 HK 預計到預計到 1H24 固相合成產能超過固相合成產能超過 1 萬升萬升，滿足百公斤級別的固相多肽商業化生產需求 完成多肽生物合成技術平臺建設，并同步完成生產能力建設 開展口服多肽等高端制劑及藥物遞送技術多個項目 諾泰生物 多肽藥物研發+多肽定制生產 688076 CH 定制類產品和服務收入 9M23：RMB2.69億（+39%YoY）2022：RMB3.9 億（-23%YoY）自主開發的司美格魯肽、利拉魯肽原料藥已經在 CDE 登記，同時也取得美國 DMF 編號并已通過完整性審核 成功建立了基于固液融合的多肽規?；a技術平臺，如利拉魯肽等長鏈修飾多肽藥

191、物的單批次產量已超過 5 公斤 連云港工廠現有 2 個多肽原料藥生產車間，106 車間多肽原料藥產品技改項目將于今年 10 月完成建設（司美格魯肽出口歐盟通過 GMP 檢查），新建多肽 601 車間亦在有序推進建設當中 翰宇藥業 多肽制劑+多肽特色原料藥 300199 CH 原料藥收入 1H23：RMB0.35億（-28%YoY）2022：RMB0.9 億（+59%YoY）主要產品包括利拉魯肽、司美格魯肽等原料藥，已有 18 個美國 DMF、5 個歐盟 DMF、5 個歐盟 CEP、14 個中國 DMF 計劃投資 1.0 億元擴大武漢產能總規模至年產 290kg 多肽原料藥的合成和純化凍干車間；

192、計劃投入 2.1 億元強化司美格魯肽的研發和備案進程 圣諾生物 多肽制劑+多肽特色原料藥 688117 CH 原料藥收入 2022：RMB1.4 億（+55%YoY）定制生產收入 2022：RMB0.13 億（-18%YoY）截至 1H23 擁有 16 個自主研發的多肽類原料藥品種。取得 11 個品種多肽原料藥的國內生產批件或激活備案；利拉魯肽等 9 個品種獲得美國DMF 備案 新建多肽原料生產車間，年生產多肽原料藥年生產多肽原料藥 1.5 噸噸 昂博制藥 多肽 CDMO 未上市 2020：$0.74 億/RMB5.1 億（+158%YoY）在美國和中國的多肽生產線可以滿足從克到 300 公斤

193、/年的生產需求 工廠同時運行多個 1000L 的固相合成反應器(100kg 粗肽/批)和 5000L的液相反應器(200kg 粗肽/批)中肽生化 多肽 CDMO 未上市 在中國和美國擁有生產設施，配備 cGMP 級多肽生產各個環節的廠房設備，擁有 7 萬平米產業園區，2 萬平米 GMP 新廠房已投產，產量從毫克至公斤級（20kg/批次），研發項目超過 1000 個 擁有大型液相固相合成反應釜（最高可達 1000L）九洲藥業 化學藥 CDMO 603456 CH 多肽平臺已承接并交付多個定制肽和多肽新藥 IND 委托研發業務（1H23 中報）完成瑞博蘇州多肽 GMP 車間的建設與投入使用（202

194、2 年報）普洛藥業 化學藥 CDMO 000739 CH 多肽等新技術平臺在建設中并部分提供服務（1H23 中報）博騰股份 化學藥 CDMO 300363 CH 1H23 上海閔行區的研發中心完工投入使用，可提供多肽藥物服務 皓元醫藥 分子砌塊+化學藥 CDMO 688131 CH 正組建多肽藥物工藝開發和生產平臺，已完成 26 個定制多肽項目，16個 PDC 相關多肽，4 個 GLP-1 類多肽（1H23 中報）藥石科技 分子砌塊+化學藥 CDMO 300725 CH 非天然氨基酸庫的儲備取得進展（1H23 中報）資料來源：公司財報，公司官網，招銀國際環球市場 圖表圖表 49:海外涉及多肽業

195、務的海外涉及多肽業務的 CDMO 公司的產能情況公司的產能情況 公司公司 主要業務主要業務 股票代碼股票代碼 多肽相關收入多肽相關收入 多肽產能多肽產能 Bachem 多肽 CDMO BANB SW 總收入 1H23：CHF2.4 億（+2.1%YoY）2022：CHF5.3 億（+5.7%YoY）正在建設其最大的多肽產能新基地，一期預計 2024 年投產，預計 2026年產能翻番 已選定地址建設新的工廠，預計 2030 左右投產 可應用最大 8000L 的液相合成反應釜和最大 1000L 的固相合成反應釜（未來可達 3000L）PolyPeptide 多肽 CDMO PPGN SW 總收入

196、1H23：EUR1.3 億（-1.4%YoY）2022：EUR2.8 億（-0.4%YoY）正在比利時建設新的大規模固相合成產能，預計 24 年早期投產 Corden Pharma 化學藥 CDMO 未上市 總收入 2022：EUR8.7 億 在美國、比利時和德國擁有多肽 API 研發生產設施，其中美國工廠可年美國工廠可年產超產超 2 噸多肽噸多肽 自動化多肽合成儀規模從 12L 到 10,000L Catalent 生物藥+化學藥CDMO CTLT US 藥物遞送技術 OptiGel Bio 和口服制劑技術 Zydis 可用于多肽藥物 位于美國圣迭戈的設施科提供多肽藥物的早期研發生產服務 L

197、onza 生物藥+化學藥CDMO LONN SW 提供多肽制劑服務 資料來源：公司財報，公司官網，招銀國際環球市場 多肽藥物外包生產市場增量空間大多肽藥物外包生產市場增量空間大 多肽類藥物的供不應求推升藥企對外部產能的需求，多肽 CDMO 市場規模也預計會有快速增長。根據 Frost&Sullivan 數據，全球多肽 CDMO 市場預計在 2020-25 期間以 13.3%的復合增速增長，其中制劑的復合增速將快于中間體和 API。2022 年 5 月、2023年 7 月，諾和諾德位于的美國的生產工廠兩次被 FDA 查出質量控制問題，該工廠生產司美格魯肽。在美國市場，主流的 GLP-1 藥品均被

198、美國 FDA 納入藥品短缺清單（drug shortage list），其中司美格魯肽的兩種適應癥藥物 Ozempic 和 Wegovy自 2022 年 3 月起被美國 FDA 納入藥品短缺清單，替爾泊肽和度拉糖肽自 2022 年 12 月開始被納入短缺清單，2023 年 7 月開始利拉魯肽原研藥物 Saxenda 也被納入短缺清單。今年 3 月，歐洲藥品管理局 EMA 聲明Ozempic 將面臨較長時間的短缺，并預計持續整個 2023 年。我們預計，藥企自身產能限制，以及內部產能的不穩定將進一步推動藥企加大外包生產合作，在提高多肽藥物產量的同時降低單個工廠帶來的潛在供應風險。圖表圖表 50:

199、全球多肽全球多肽 CDMO 市場規模市場規模 資料來源：Frost&Sullivan，招銀國際環球市場 得益于強勁的外包需求以及富有前瞻性的產能布局，頭部多肽 CDMO、原料藥公司的收入快速增長。藥明康德的 TIDES 收入（主要是多肽和寡核苷酸）2021/2022 年收入連續兩年同比增長超過 160%，并預計 2023 年、2024 年繼續每年增長超過 60%，遠遠高于公司的整體增速。Bachem 2022 年增速放緩至 6%，主要由于新冠收入的減少，但是由于簽署多個多肽大訂單，其管理層預計 2026 年的收入將超過 10 億瑞士法郎，對應 2023 年預計收入（約 5.7 億瑞士法郎）的年

200、復合增長率超過 20.6%，高于 2019-2023 年的復合增速（16.1%）。89101113151821242832364145494556781012141719222527301214151720232833384551586672790102030405060708090中間體和API制劑億美元CAGR中間體和API制劑合計2016-202012.4%15.0%13.3%2020-2025E17.1%18.7%17.7%2025E-2030E11.9%12.5%12.1%圖表圖表 51:藥明康德藥明康德 TIDES 業務收入業務收入 資料來源:公司財報，招銀國際環球市場 圖表圖表

201、52:Bachem 收入收入 資料來源:公司財報，招銀國際環球市場 多肽的合成方法以固相合成為主多肽的合成方法以固相合成為主 多肽的合成方法分為化學法和生物法，化學法通過氨基酸脫水縮合反應來合成多肽，包括固相合成和液相合成（主要區別在于是否使用固相載體），生物法利用微生物來產生多肽，包括基因重組、發酵和酶解。固相合成是最常使用的多肽合成方法。圖表圖表 53:多肽合成方法匯總多肽合成方法匯總 化學法化學法 生物法生物法 固相合成固相合成 液相合成液相合成 基因重組基因重組 發酵發酵 酶解酶解 合成原理 將氨基酸的端固定在不溶性樹脂上，然后在此樹脂上依次縮合氨基酸延長肽，從而獲得多肽 在溶液中進行

202、多肽合成的化學合成方法，有逐步合成和片段組合兩種策略 將外來基因片段導入微生物從而讓其合成對應的多肽 利用微生物在發酵過程中產生的蛋白酶對蛋白質進行酶解從而得到生物活性多肽 利用蛋白酶水解蛋白原料得到目標活性多肽 技術優勢 操作簡便，容易實現自動化，可合成長度較長的肽鏈 目標產物純度很高，成本低，保護基選擇多，合成規模易放大 可用于合成長鏈多肽，表達定向強，原料來源廣泛，成本低 水解度較高，原料易得，生產成本低，產業化優勢明顯，是基因重組法的基礎 反應條件溫和，反應時間短，效率高 技術缺點 合成成本高，時間長 操作步驟比較繁瑣耗時，適合合成短肽 開發周期長、提取純化困難、產率低、基因表達研發難

203、度大，無法向肽鏈中引入非蛋白氨基酸 分離純化難度較大 分離純化難度較大，因此不適于合成單一的多肽 資料來源：招銀國際環球市場 3.07.920.820.701020304050602020202120222023E2024E億元9M234Q23+163%YoY+163%YoY預計超過+60%YoY+88%YoY預計超過+60%YoY3.14.05.05.32.310.002468101220192020202120222023E2026E億瑞士法1H232H23+28%YoY+25%YoY預計高單位數增長+2.1%YoY+6%YoY預計未來三年CAGR：21%圖表圖表 54:多肽合成方法多肽合

204、成方法 資料來源：多肽藥物制備工藝研究進展-鄭龍/田佳鑫等，招銀國際環球市場 固相合成法固相合成法 固相合成法是最常用的多肽合成方法，其大致原理是將肽鏈的第一個氨基酸 C 端與固相載體（比如不溶性樹脂）連接，再以該氨基酸 N 端為合成起點，脫去其氨基保護基并和第二個氨基酸的羧基進行縮合反應，以接長肽鏈，之后重復以上操作（縮合-洗滌-脫保護-洗滌-下一輪縮合），從而達到所要合成的肽鏈長度，最后將肽鏈從載體上裂解并分離純化，就可以獲得目標多肽。固相合成過程中除了對氨基的保護，還需要通過保護基對氨基酸側鏈進行保護，以防止副反應的發生，并且可以在合成結束后完全定量脫落。根據-氨基保護基不同，固相合成法

205、可分為叔丁氧羰基（Boc）法和 9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。相比于 Boc 法，Fmoc 法避免了使用危害性較大的強酸氫氟酸進行切肽，副產物少，收率高。與液相合成法相比，固相合成法整體上操作簡便，偶合過程容易實現自動化，并且可用于合成長度較長的肽鏈（30 個氨基酸），產物由于與不溶于水的固相載體結合，也降低了分離純化的難度。但固相合成中所使用的過量氨基酸、載體和保護基會增加合成成本，而且與生物法相比，固相合成多肽的速度較慢。圖表圖表 55:多肽固相合成方法示意圖多肽固相合成方法示意圖 資料來源：Iris Biotech，招銀國際環球市場。注：圖中 AA 指氨基酸；灰色圓形指樹脂，通過鏈接分

206、子與氨基酸項鏈；PG（protecting group）指保護基。蛋白溶液酶解滅酶分離純化多肽培養基發酵分離純化多肽基因重組表達分離純化多肽合成分離純化多肽合成分離純化多肽基因重組法酶解法發酵法液相合成法固相合成法 液相合成法液相合成法 多肽的液相合成法指在溶液中進行多肽合成的化學合成方法，有逐步合成和片段組合兩種策略，其與固相合成方法的主要區別在是否使用固相載體。與固相合成相比，液相合成法具有保護基選擇多、成本低、合成規模易放大的優點。液相合成法適合大規模合成短肽（一般在 10 個氨基酸以內的多肽），但由于液相合成分離純化難度較大，導致合成時間長、工作量大。圖表圖表 56:多肽液相合成方法示

207、意圖多肽液相合成方法示意圖 資料來源：多肽合成方法研究進展-李正超 韓香，招銀國際環球市場 由于固相和液相合成法各有優劣，可以使用固液相結合的方法來更好的體現單一方法的優勢并規避單一方法的劣勢。禮來的 GIP/GLP-1 雙受體激動劑替爾泊肽采用固液結合的生產方法，該方法先通過固相合成法合成 4 段長度較短的多肽片段（考慮到固相合成長鏈多肽的純度較低），再通過液相合成法將這些片段偶聯在一起。圖表圖表 57:多肽的固液結合合成方法示意圖多肽的固液結合合成方法示意圖 資料來源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid

208、SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing-Michael Frederick/Raymond Boyse 等，招銀國際環球市場 基因重組法基因重組法 基因重組法生產多肽是將外來基因片段導入微生物從而讓其合成對應多肽的方法，其具體步驟為從供體中分離出編碼蛋白的 DNA 片段，將 DNA 片段插入表達載體（如質粒）并將載體轉染至宿主細胞內（如哺乳細胞、細菌等），培養宿主細胞并通過其合成編碼的多肽，最后分離純化得到目標多肽?；蛑亟M法表達定向性強、生產成本低、利于擴產，常用于合成肽鏈相對較長的肽，尤其是幾百個氨基酸組成的肽。不足之處在于開發周期

209、長、提取純化困難、產率低、基因表達研發難度大，另外該方法也無法向肽鏈中引入非蛋白氨基酸。諾和諾德通過一種“半基因重組發法”生產司美格魯肽，即先通過重組基因法生成多肽前體分子，再通過化學法耦合非蛋白氨基酸。圖表圖表 58:多肽基因重組合成方法示意圖多肽基因重組合成方法示意圖 資料來源：Peptide-Based Polymer Therapeutics-Aroa Duro-Castano/Inmaculada Conejos-S nchez/Mar a J.Vicent，招銀國際環球市場 發酵法和酶解法發酵法和酶解法 制備多肽的微生物發酵法是指利用微生物在發酵過程中產生的蛋白酶對蛋白質進行酶解從

210、而得到生物活性多肽的方法。通過微生物發酵過程產生的蛋白酶降解蛋白質，可達到較高的水解度，以降低生產成本。與酶法相比，微生物發酵法制備得到的生物活性肽水解度可提高 10%20%酶解效率。此外，發酵法原料易得，產業化優勢明顯，是基因重組法的基礎。但通過發酵法制備多肽的分離純化難度較大。酶解法是直接利用蛋白酶水解蛋白原料得到目標活性多肽的方法，利用酶的特異性酶切位點將蛋白水解成多肽和氨基酸。酶解法的關鍵是酶的選擇，幾種常見的蛋白酶有胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶等，根據酶的不同，所獲得的多肽品質、分子量分布和氨基酸組成也大不相同。酶解法的優點包括反應條件溫和，反應時間短，效率高。但因酶解得到的是一系

211、列多肽，分離純化難度較大，因此不適于合成單一的多肽。圖表圖表 59:多肽發酵和酶解方法示意圖多肽發酵和酶解方法示意圖 資料來源：Production of bioactive peptides during soybean fermentation and their potential health benefits-Samurailatpam Sanjukta/Amit Kumar Rai，招銀國際環球市場 多肽產業鏈上游同樣受益于需求增長，注射筆市場容量大多肽產業鏈上游同樣受益于需求增長，注射筆市場容量大 多肽產業鏈上游提供多肽生產中所使用的試劑、耗材和設備，具體包括固相合成載體、多肽合

212、成試劑（縮合試劑、保護試劑、手性消旋抑制試劑）、多肽合成儀、給藥設備（注射筆）等。多肽產業鏈的上游企業面向的客戶包括 CRO、CDMO、藥企以及科研院校等。國內涉及多肽產業鏈上游的公司包括生產固相合成載體的藍曉科技、生產合成試劑的昊帆生物以及生產注射筆的威高股份和翰爾西醫療。圖表圖表 60:全球涉及多肽業務的生命科學上游公司全球涉及多肽業務的生命科學上游公司 公司公司 涉及業務涉及業務 股票代碼股票代碼 相關收入相關收入 多肽業務發展情況多肽業務發展情況 藍曉科技 固相合成載體 300487 CH 生命科學類收入 1H23：RMB2.1 億（+40%YoY）2022：RMB3.2 億（+58%

213、YoY）2022 年以來，固相合成載體產品已簽訂單總額數億元，憑借 seplife 2-CTC 固相合成載體和 sieber 樹脂已成為全球多肽領域的主要供應商 相關產品在國內外知名藥企和多肽 CDMO 企業中已規?；褂?固相合成載體車間擴產 70 噸至 100 噸總產能 陶氏化學 固相合成載體 Dow US 為全球主要固相合成載體提供商之一 昊帆生物 多肽合成試劑 301393 CH 多肽合成試劑收入 1H23：RMB1.6 億（-25%YoY）2022：RMB3.5 億（+25%YoY）為下游客戶提供 160 余種多肽合成試劑產品，是全球為數不多的能夠提供全系列多肽合成試劑研發與產業化的

214、公司之一 質量控制體系和生產工藝通過禮來、龍沙、諾和諾德、輝瑞、藥明康德等多家全球知名醫藥企業的審計 自有生產基地安徽昊帆一期 350 噸項目已于 2022 年 8 月正式投產 Merck MilliporeSigma(Novabiochem)多肽合成試劑 MRK DE 為國際市場提供了以 PyBOP 為代表的超過 1000 種多肽合成試劑 AMRI Global/Curia 多肽合成試劑 未上市 主要從事 酸酐類 多肽合成試劑的研發、生產與銷售 Iris Biotech GmbH 多肽合成試劑 未上市 致力于 30 余種多肽合成試劑的開發和供應 翰爾西醫療 注射筆 未上市 2016 年完成第

215、二代注射筆研發，為國內唯一擁有全套知識產權產品 翰爾西昆山工廠目前可實現 2400 萬支/年的注射筆生產產量 計劃在未來的 3 年內，增加 10 條生產線，將注射筆生產規模拓展到2 億支/年 威高股份 注射筆 1066 HK 與近 30 家公司簽訂開發協議，預計 24 年可實現產業化落地，年產能 2500 萬支 萬海醫療 注射筆 未上市 是中國領先的自我醫療注射系統解決方案開發和制造商，業務遍布全球 20 多個國家和地區 年產數百萬只注射器 Ypsomed 注射筆 YPSN SW 總收入（財年截止每年 3 月份）1HFY24：CHF2.55億（+4.6%YoY;核心增速 24.1%）FY23：

216、CHF5.0 億（+7.0%YoY）掌握部分注射筆核心專利，為諾和諾德/禮來/賽諾菲等代工胰島素注射筆，彼此深度綁定 于 2023 年 9 月跟諾和諾德簽訂自動注射筆的長期供貨協議，同時諾和諾德將支持 Ypsomed 的產能擴建，預計 2025 年開始供貨 CSBio 合成儀 未上市 擁有超過 30 年設計和制造自動化多肽合成器的歷史，支持從研發到商業化生產的多肽生產需求 銷售全球最多的中試和商業化級別多肽合成器 AAPPTec 合成儀 未上市 自動化合成器滿足從研發毫克級到商業化公斤級的多肽生產 資料來源：公司財報，公司官網，招銀國際環球市場 注射筆全球市場容量大注射筆全球市場容量大 注射筆

217、是胰島素、GLP-1 等皮下注射藥物的核心耗材之一，具有安全、使用便捷和劑量控制準確的特點。伴隨著 GLP-1 藥物需求的爆發，預計注射筆的需求量將大幅提升。QYResearch 預計全球糖尿病注射筆市場在 2021 年為 42.8 億美元，并將在 2028 年增長至64.9 億美元，年復合增速為 6.1%。根據第三方市場機構中經智盛市場研究的數據，諾和諾德/禮來/賽諾菲三家公司是全球主要的胰島素制劑廠商，合計占據85%的市場份額，其中諾和諾德的市占率超過 60%。諾和諾德在 2022 年生產了 7.5 億只預灌裝注射筆設備（一次性）。Ypsomed 為全球最大的注射筆生產商，跟諾和諾德/禮來

218、/賽諾菲均有深度合作。Ypsomed于 2023 年 9 月跟諾和諾德簽訂自動注射筆的長期供貨協議，用于后者的多種代謝疾病藥物。Ypsomed預計 FY24財年，公司現有業務收入將強勁增長約 25%，并且經營利潤將超過9,000萬瑞士法郎。Ypsomed預計FY24財年，公司的產能將快速擴張，其中YpsoMate（一次性兩步式自動注射器）產能將同比增長 35%，UnoPen（劑量可調節一次性注射筆）產能將同比增長 27%。根據我們的測算，僅考慮 II 型糖尿病和肥胖適應癥，全球 2023 年對 GLP-1 類多肽藥物注射筆（以一次性注射筆計算）的需求約 5,900 萬支/年?？紤]到 GLP-1

219、 藥物的滲透率和患者依從性的不斷提高，我們預計至 2030 年，GLP-1 類藥物注射筆的需求將大幅度提高至約36.6 億支/年，對應 2023-2030 年復合增速為 80.5%（未考慮 GLP-1 進一步拓展適應癥帶來的潛在需求）。若假設 2030 年注射筆售價為 2 美元/支，對應 2030 年全球 GLP-1 相關的注射筆市場容量為 73 億美元。圖表圖表 61:全球全球 GLP-1 藥物注射筆需求測算（按照一次性注射筆計算）藥物注射筆需求測算（按照一次性注射筆計算）II 型糖尿病型糖尿病 肥胖肥胖 2023E 2030E 2023E 2030E 全球患者人數（百萬）483 579 7

220、64 1,025 接受治療比例 30%60%5%20%GLP-1 藥物滲透率 5%25%4%50%用藥依從性（年度）40%70%30%55%注射筆用量/人/年（支）12 12 52 52 全球全球需求需求量（百萬支量（百萬支/年年）35 729 24 2,932 資料來源：諾和諾德，禮來，輝瑞，PubMed，NEJM，International Diabetes Federation:Diabetes Atlas 10th Edition 2021，World Obesity Atlas 2022，招銀國際環球市場；注：考慮實際的使用劑量，假設 II 型糖尿病患者每一個月使用一只注射筆，肥胖患

221、者每周使用一只注射筆 由于海外公司掌握了注射筆的核心專利，國內企業主要制造仿制注射筆，但少數企業在自研注射筆領域也開始取得突破。翰爾西醫療在 2017 年成功研發了第二代注射筆，是國內唯一擁有自主知識產權的產品，于 2020 年獲得 NMPA 醫療器械注冊證，翰爾西昆山工廠目前可實現 2,400萬支/年的注射筆產量，并計劃在未來的3年內，增加 10條生產線，將注射筆生產規模拓展到 2 億支/年。其他國內注射筆廠家包括威高股份（預計 2024 年產能達2,500 萬支/年）和萬海醫療（年產數百只萬注射器/筆）。圖表圖表 62:精密給藥裝置應用場景精密給藥裝置應用場景 資料來源:德爾福醫療器械有限

222、公司官網，招銀國際環球市場 圖表圖表 63:全球糖尿病注射筆市場規模全球糖尿病注射筆市場規模 資料來源:QYResearch，招銀國際環球市場 多肽合成試劑市場小而精多肽合成試劑市場小而精 多肽合成試劑可分為縮合試劑、保護試劑和手性消旋抑制試劑，是多肽藥物、小分子化學藥物合成中，在構建酰胺鍵時發揮重要作用的專用化學試劑，其對于提高酰胺鍵合成效率、產品純度和產物收率均有重要作用。昊帆生物是全球為數不多的能夠提供全系列多肽合成試劑研發與產業化的公司之一，海外代表公司有 Merck MilliporeSigma 和 AMRI Global。根據昊帆生物招股書數據，全球縮合試劑市場規模在 2020 年

223、為 73.5 億元，其中中國市場占比為 23.5%，預計到 2027 年全球市場以 7.2%的復合增速增長至 124.4 億元，其中中國市場占比為 26.4%。根據昊帆生物的預測，保護試劑與手性消旋抑制試劑的市場規模約為縮合試劑的 15%-30%。圖表圖表 64:全球多肽縮合試劑市場規模全球多肽縮合試劑市場規模 資料來源：肽研社，昊帆生物招股書，招銀國際環球市場 3537394043464851555861650%2%4%6%8%10%0102030405060702017201920212023E2025E2027E全球糖尿病注射筆市場規模YoY億美元47.348.450.952.554.6

224、56.259.564.168.573.178.484.491.513.313.914.615.216.417.318.720.222.224.426.829.632.960.662.365.567.771.073.578.284.390.797.5105.2114.0124.420%21%22%23%24%25%26%27%28%29%0204060801001201402015201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E全球中國中國占全球比重億元CAGR全球全球中國中國2016-20203.51%5.40%2020-2027E7.21%9.62%建議關注標的建議關注標的 產業鏈下游：信達生物、石藥集團、恒瑞醫藥、翰森制藥、中國生物制藥、博瑞醫藥、華東醫藥、Novo Nordisk、Eli Lily；產業鏈中游：藥明康德、凱萊英、諾泰生物、翰宇藥業、圣諾生物、Bachem、PolyPeptide；產業鏈上游：昊帆生物、藍曉科技、威高股份、Ypsomed。