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1、2021華創 版權所有證證 券券 研研 究究 報報 告告證券研究報告|醫藥生物|2024年3月29日本報告由華創證券有限責任公司編制報告僅供華創證券有限責任公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。華創證券對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對所述證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息均為個人觀點，并不構成對所涉及證券的個人投資建議。請仔細閱讀PPT后部分的分析師聲明及免責聲明。診斷打通NASH臨床解決方案的關鍵一環華創醫療器械隨筆系列6華創醫藥首席分析師 鄭辰華創醫藥高級分析師 李嬋娟執業編號：S0360520110002郵箱：執業

2、編號：S0360520110004郵箱：證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載2摘要 大病種無藥可治局面終被打破。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）疾病譜中的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可進展為肝硬化、肝細胞癌。根據Hepatology文獻報道，2019年，全球20歲以上人群中NAFLD、NASH患病率分別達到32%、5%，患者基數巨大，并且患病率仍在提高。直到2024年3月14日，FDA才批準了第一個NASH藥物Resmetirom，此外還有多家藥企臨床試驗取得優異結果，NASH治療開啟新紀元。診斷是打通NASH臨床解決方案的關鍵一環。雖

3、然已經出現了多種無創檢測技術（Non-invasive tests，NIT），但是目前臨床的金標準依然是肝活檢，這也是NASH藥物管線推進艱難的重要原因。隨著技術的發展，NIT能夠在入組、臨床替代終點、隨訪三個階段加速NASH藥物的臨床試驗進展。并且上市NASH藥物的商業化流程在初級診斷、進階診斷、治療效果監測階段也都面臨阻礙，NIT技術的進步有望打通藥物上市后的商業化流程。多方合力推動NIT發展，組合式分級診斷方案最具潛力。藥企、診斷公司、社會組織正在合力推動NIT的發展。當前全球NASH臨床管線豐富，藥企正通過合作、資產交易的方式發展NIT。對NIT的迫切需求也吸引了眾多診斷公司進入NAS

4、H領域，目前已經出現了FibroScan、ELF等知名的商業化NIT產品。此外還有LITMUS與NIMBLE兩個多方聯合的項目推動著NIT在美國、歐洲監管部門的認證流程。我們認為纖維化指標是NASH診斷的關鍵，組合式分級診斷方案可在性能和成本上滿足臨床需求，最有可能率先獲得監管部門、臨床、患者和支付方的認可。風險提示：1、產品研發進展不及預期；2、行業競爭加??；3、監管政策變化。OAiZmU8YkZlXkX7N9RaQmOpPtRsOiNnNmQkPqQnP7NnMqQwMpPsPMYnOwO大病種無藥可治局面終被打破診斷是打通NASH臨床解決方案的關鍵一環多方合力推動NIT發展，組合式分級診

5、斷方案最具潛力010203第一部分證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載4NAFLD疾病譜中的NASH可進展為肝硬化、肝細胞癌數據來源：Cornelius et al.The Potential Role of Cellular Senescence in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，Leen et al.Liver Fibrosis in Non-alcoholic Fatty Liver Disease:From Liver Biopsy to Non-invasive Biomarkers in

6、 Diagnosis and Treatment，華創證券 NAFLD疾病譜中的NASH可進展為肝硬化、肝細胞癌，NAFL和NASH是可逆的。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一系列慢性肝病狀態的疾病譜總稱，涵蓋了非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。NAFLD疾病進展的主動驅動因素是肝細胞脂肪堆積和炎癥，其發病開始于代謝異常導致肝臟中的脂肪過度蓄積，當肝臟中有超過5%的肝細胞出現脂肪變性時，就可以被認為進入到NAFLD的第一個階段NAFL。當肝臟進一步出現肝細胞氣球化、小葉炎癥時，即進入到NASH階段。在持續炎癥帶來的免疫反應影響下，

7、肝臟開始出現纖維化，隨著纖維化程度的加深，患者將逐漸進展為肝硬化乃至肝細胞癌。NAFL和NASH階段是可逆的，但當NASH患者的纖維化程度加重導致進展為肝硬化時，組織病理學將不可逆轉，并可能進展為肝細胞癌。NAFLD的疾病進展健康肝臟NAFLNASH肝硬化肝細胞癌脂肪堆積脂肪變性+炎癥纖維化肥胖代謝紊亂25-30%普通人群12-40%的NAFL人群15-25%的NASH人群0.2-0.5%的NAFLD人群進展為癌癥證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載5NASH患者基數巨大，患病率仍在提高數據來源：Younossi et al.The gl

8、obal epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and nonalcoholic steatohepatitis(NASH):a systematic review，華創證券 2019年，全球20歲以上人群中NAFLD、NASH患病率分別達到32%、5%，患者基數巨大。根據Younossi等人的研究，2019年，全球20歲以上人群中NAFLD、NASH患病率分別達到32%、5%，NAFLD患者數達到16.6億人，NASH患者數達到2.7億人。分區域來看，北非及中東、北美及澳大利亞、拉丁美洲的NAFLD患病率較高，分別達到4

9、2.6%、38.5%、34.5%；拉丁美洲、北非及中東、南亞的NASH患病率較高，分別達到7.1%、5.9%、5.4%?；疾÷嗜栽谔岣?。根據Teng等人的預測，隨著全球肥胖和糖尿病患病人數的增長，未來各國的NAFLD患病率將繼續上升，其中中國的NAFLD患者數將從2016年的2.44億人增長至2030年的3.15億人。預計未來NASH患病率也將隨著NAFLD患病率一同提高，患者基數持續擴大。2019年20歲以上人群NAFLD患病率2019年20歲以上人群NASH患病率NAFLD患病率預測數據來源：Margaret et al.Global incidence and prevalence of

10、 nonalcoholic fatty liver disease32.2%42.6%38.5%34.5%32.5%32.3%29.8%29.3%24.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%20歲以上人群NAFLD患病率5.3%7.1%5.9%5.4%5.3%5.0%4.8%4.5%4.0%0%1%2%3%4%5%6%7%8%20歲以上人群NASH患病率證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載6大病種無藥可治局面終被打破數據來源：Madrigal官網，華創證券 Madrigal公司的NASH藥物Rezdiffra（Res

11、metirom）帶來轉機。NASH作為尚無有效治療藥物的大病種，吸引了眾多藥企布局研發管線，但多年來沒有NASH藥物獲得FDA批準，直到2022年，NASH藥物研發才出現轉機。2022年1月，Madrigal發布了THR-激動劑Resmetirom首個III期試驗MAESTRO-NAFLD-1的積極數據。12月，Madrigal宣布Resmetirom的第二個臨床III期研究MAESTRO-NASH達到雙重主要終點及關鍵次要終點，該試驗的雙重主要終點是根據肝活檢判斷NASH緩解即NAS（NAFLD活動評分）降低2分且纖維化沒有惡化，或纖維化程度減少1分且NAS評分沒有惡化，達到任一終點都被認為

12、是達到主要終點，關鍵的次要終點是LDL-C的降低。2022年8月，Madrigal啟動了MAESTRO-NASH-OUTCOMES試驗，涉及約700名早期NASH肝硬化患者，這項研究有可能將Resmetirom的適應癥擴大至代償良好的NASH肝硬化患者。MAESTRO-NASH試驗結果Resmetirom完善的臨床試驗布局證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載7大病種無藥可治局面終被打破數據來源：Madrigal官網，華創證券 Madrigal公司的NASH藥物Resmetirom獲得FDA批準，NASH大病種無藥可治局面終被打破。2024

13、年3月14日，FDA批準Resmetirom藥物用于治療患有F2-F3纖維化階段（非肝硬化，伴有中期至晚期肝纖維化）的NASH成人患者，Resmetirom成為首個獲得FDA批準的NASH治療藥物，NASH大病種無藥可治局面從此被改寫。后續如果MAESTRO-NASH-OUTCOMES試驗出現積極結果，Resmetirom的適應癥有望進一步擴展，用于治療代償良好的NASH肝硬化患者（F4C階段）。NASH各階段的治療方式注：歐洲脂肪肝協作組提出的SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F1）、纖維化性NASH（F2，F3）以及NASH肝硬化（F4）。證監會審核華創證券投資咨

14、詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載8NASH治療開啟新紀元數據來源：Akero官網，華創證券 多家藥企臨床試驗取得優異結果，NASH領域有望出現更多獲批藥物。除Madrigal外，還有多家藥企的NASH藥物臨床試驗出現積極結果。Viking公司的VK2809藥物在2b期臨床試驗中表現出優異的肝臟減脂效果，成功達到了其主要終點，與安慰劑相比，接受VK2809治療的NASH患者從基線到第12周的肝臟脂肪含量在統計學上顯著降低，在患有2型糖尿病或處于F2-F3纖維化階段的NASH患者中，VK2809的治療也能夠帶來肝臟脂肪的顯著降低。另一家藥企Akero的藥物efr

15、uxifermin（EFX）也在2b期臨床試驗中達到其主要終點，治療24周后纖維化改善1期且NASH無惡化的患者比例分別為39%（28mg EFX）和41%（50mgEFX），在第96周時，該比例提高至46%和75%，并且31%（28mg EFX）和36%（50mg EFX）的患者出現了纖維化改善2期且NASH無惡化。此外，還有諾和諾德、禮來、Terns（拓臻生物）、89bio、Sagimet、Inventiva等藥企的NASH藥物管線均在推進，可以預見，在Resmetirom獲批后，更多NASH治療藥物有望實現上市，NASH治療的新紀元已經開啟。Viking公司的VK2809顯著降低肝臟脂肪

16、含量Akero公司的efruxifermin在臨床2b期達到主要終點數據來源：Viking官網，華創證券大病種無藥可治局面終被打破診斷是打通NASH臨床解決方案的關鍵一環多方合力推動NIT發展，組合式分級診斷方案最具潛力010203第二部分證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載10無創檢測技術眾多，金標準依然是肝活檢數據來源：Rinella et al.AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver d

17、isease，華創證券 無創檢測技術眾多，金標準依然是肝活檢。傳統上對于NASH檢測的金標準是肝活檢，但肝活檢成本昂貴，具有侵入性，可能導致手術并發癥，并且取樣部位和病理分析人員的不同都會導致同一患者的結果出現差異。因此需求推動著多種無創檢測技術（Non-invasive tests，NIT）的出現，臨床上在NAFLD發展的各個階段都已經開始使用NIT進行初步診斷。但是目前還沒有NIT被證明能夠與肝活檢等效，臨床的金標準依然是肝活檢。NASH無創檢測技術梳理使用場景使用場景NIT分類分類技術名稱技術名稱介紹介紹脂肪堆積脂肪堆積影像檢測超聲屬于半定量評估：輕度/中度/重度；在脂肪變性較輕的情況下

18、敏感性低；脂肪變性可具有與晚期纖維化相似的超聲特征FibroScan（CAP，受控衰減參數）利用超聲波在脂肪變性的肝臟中傳播出現顯著衰減的特征，通過CAP評估肝臟脂肪變性程度，對脂肪肝診斷的敏感性優于傳統B超；缺點是不能定量MRI-PDFF磁共振質子密度脂肪分數，應用磁共振技術測量脂肪的成像方法，可對整個肝臟中的脂肪進行定量評估；敏感度最高，能夠準確評估動態變化；成本高，難以普及高危高危NASH（纖（纖維化階段維化階段F2）影像與血液檢測結合FAST評分FibroScan檢查結果與血液標記物的結合，0.35分以下的靈敏度為90%，0.67分以上的特異性為90%MASTMRI-PDFF、MRE（

19、磁共振彈性成像）和血清天冬氨酸轉氨酶的綜合評分MEFIBFIB-4和MRE的結合，按序檢測發現F2以上NASH患者的陽性預測值達到90%以上影像檢測MRI-cT1還需要進一步炎癥晚期纖維化晚期纖維化血液檢測FIB-4臨床評估肝纖維化進展的指數，無額外費用，對于年齡 35 歲患者不準確NFSNAFLD纖維化評分，無額外費用，對于年齡 F2)尚未得到廣泛認知；治療資源有限監測（進展、治療反應）監測（進展、治療反應）NIT沒有廣泛普及；過時的指南；測試覆蓋率低13NIT的突破有望打通上市NASH藥物的商業化流程 上市NASH藥物的商業化流程在初級診斷、進階診斷、治療效果監測階段都面臨阻礙，NIT技術

20、的進步有望打通商業化流程。除了臨床試驗階段，診斷對NASH臨床解決方案的約束還體現在藥物獲批后的商業化階段。當前NASH藥物商業化流程的初級診斷、進階診斷、治療效果監測階段都存在阻礙。在初級診斷中，由于肝臟健康意識較低，檢測率偏低，NIT沒有廣泛普及，此前指南中沒有認識到早期診斷/治療的價值。在進階診斷中，首先來自初級診斷的轉診率低，其次進階診斷的醫療資源有限，醫保覆蓋有限制。在治療后監測中，也存在檢測率偏低、NIT沒有廣泛普及、此前指南中沒有認識到早期診斷/治療的價值等問題?；颊呤褂蒙鲜蠳ASH藥物過程中的障礙數據來源：IQVIA，華創證券大病種無藥可治局面終被打破診斷是打通NASH臨床解決

21、方案的關鍵一環多方合力推動NIT發展，組合式分級診斷方案最具潛力010203第三部分證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載15多方合力推動NIT發展 NASH臨床管線豐富，藥企通過合作、資產交易的方式發展NIT。全球藥企在NASH領域布局形成了豐富的藥物管線，根據IQVIA的統計，截至2023年12月，全球NASH管線達到80條。為了提高臨床效率，藥企通過合作、資產交易的方式實現在NASH診斷領域的技術儲備。例如諾和諾德與Echosens（產品為FibroScan）、Hepion與診斷公司HepQuant、Sagimet與診斷公司OWL、G

22、SK與PathAI都形成了藥物-診斷合作關并且隨著更多NASH藥物的上市，這種合作關系還將持續，合作目的將從加快臨床進程轉變為打通藥物的商業化流程。系，旨在加快藥企臨床管線的進程，藥企與診斷公司還會通過資產交易的形式進行合作，2015-2023年間，全球NASH領域的資產交易中有9%是藥企與診斷公司之間的交易。此外FDA也明確鼓勵藥企發展NIT，藥企發起的生物標志物資格認證申請若獲得FDA的鑒定和同意，則可以用NIT替代肝活檢。全球NASH藥物各階段管線統計（截至2023年12月）全球NASH領域資產交易統計數據來源：IQVIA，華創證券藥企、診斷公司、社會組織正在合力推動NIT的發展2747

23、51051015202530354045501期2期3期NDA管線數量12152017222613184321231110051015202530201520162017201820192020202120222023其他交易藥企與診斷公司間的交易證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載16多方合力推動NIT發展 對NIT的迫切需求吸引了眾多診斷公司進入NASH領域。目前知名度較高的商業化NASH診斷產品包括Echosense（福瑞股份子公司）的FibroScan、西門子醫療的ELF、Genfit/Labcorp的NIS4、OWL的OWLiv

24、er Panel、Nordic的PRO-C3、Perspectum的LiverMultiScan。LITMUS與NIMBLE項目推動NIT在監管部門的認證流程。目前NIT面臨的主要問題是缺乏足夠證據證明其診斷效果等同于肝活檢，有兩個多方聯合的項目旨在推動解決NIT所面臨的認證資格問題，分別是歐洲的LITMUS項目（肝臟研究：檢測脂肪性肝炎標志物的可用性）和美國的NIMBLE項目（代謝肝臟疾病NIT），2023年10月，兩家機構已經聯合向FDA提交了數種NIT的初始認證申請資料。知名商業化NASH NIT產品梳理數據來源：IQVIA，華創證券藥企、診斷公司、社會組織正在合力推動NIT的發展公司公

25、司商業化商業化NIT產品產品介紹介紹Genfit/LabcorpNIS4血液檢測，用于識別高危（F2）NASH患者西門子醫療ELF測量纖維化的三個直接標志物，評估晚期纖維化F3-F4患者的風險Echosense（福瑞股份子公司）FibroScan使用基于超聲波的振動控制瞬態彈性成像(VCTE)技術、CAP(受控衰減參數)分別測量肝臟硬度和脂肪含量，VCTE得到的肝臟硬度結合循環生物標志物天冬氨酸轉氨酶(AST)水平可以得到FAST(纖維掃描-AST)評分，用于識別高危NASH患者OWLOWLiver Panel基于空腹血液樣本脂質組學分析的無創體外診斷測試，通過評估反映肝臟脂肪含量、炎癥和纖維

26、化的28種代謝物來評估NAFLD的階段。NordicPRO-C3檢測III型膠原（NAFLD纖維化階段的預測因子）的形成，用于識別晚期纖維化和活躍纖維化進展期的NASH患者PerspectumLiverMultiScan基于MRI的測試，提供肝臟健康的全面視圖，并準確評估肝臟疾病的跡象，例如肝脂肪、鐵濃度或纖維炎癥證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載17組合式分級診斷方案最具潛力 哪種NIT方案最有可能率先獲得監管部門、臨床、患者和支付方的認可？纖維化指標是NASH診斷的關鍵。從檢測目標來看，NASH相關的診斷主要有三個檢測指標：是否患有

27、NAFLD（脂肪變性）、是否患有NASH（炎癥相關指標）、纖維化情況（涉及到量化）。在NASH的組織學特征中，纖維化被認為是不良臨床結果(包括死亡率增加、移植和肝臟相關事件)的主要預測因子。當前獲批藥物Resmetirom的適應癥也是以纖維化程度來區別，因此具備纖維化指標是NIT方案得到認可臨床需求的必要條件。不同纖維化水平的生存曲線數據來源：FDA，華創證券證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載18組合式分級診斷方案最具潛力 組合式分級診斷方案最具潛力，可在性能和成本上滿足臨床需求。1、組合：由于單個生物標志物難以在敏感性、特異性、可靠性

28、、考察指標等各個參數上都滿足要求，所以多種生物標志物（包括血液和影響標志物）的組合會是未來的發展方向，例如目前已經出現的ELF、FAST、NIS4等NIT產品。2、分級：在依據晚期纖維化風險指標的情況下，利用NIT設計分級診斷流程，能夠有效的降低醫療成本，緩解醫療資源的緊缺。預計分級診斷流程是首先通過B超、肝功、病史等檢測確定是否患有NAFLD。確定NAFLD后再通過成本低、操作簡單的FIB-4、NFS等纖維化評分指標縮小篩查范圍，本步驟選取的NIT技術應具備高的陰性預測值和較低成本，從較高基數的人群中篩選出有晚期纖維化高風險的患者人群轉診到?？漆t生處，進一步判斷是否需要肝活檢。對于評分在中間

29、范圍的人群，需要再用Fibroscan、ELF等NIT方法做進一步評估。組合式分級診斷方案示意數據來源：Stuart et al.Quality Standards for the Management of NAFLD:Consensus Recommendations from the British Association for the Study of the Liver(BASL)and British Society of Gastroenterology(BSG)NAFLD Special Interest Group，Fasiha et al.ClinicalCare Pat

30、hway for the Risk Stratification and Management of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease，華創證券鑒定是否為NAFLD：B超、肝功能檢查、病史、其他原因排查纖維化初步診斷：FIB-4、NAS等具備高陰性預測值、成本低的NIT纖維化進階診斷：Fibroscan、ELF等進一步鑒別纖維化的NIT晚期纖維化高風險晚期纖維化低風險晚期纖維化中度風險晚期纖維化中度風險轉診至肝臟?？漆t生確認纖維化階段，考慮采取肝活檢考慮采取肝活檢、MRE進一步確診，或2-3年內重新評估風險2-3年內重新使用NIT評估

31、風險證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載19風險提示1、產品研發進展不及預期；2、行業競爭加??；3、監管政策變化。證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載20免責聲明分析師聲明每位負責撰寫本研究報告全部或部分內容的分析師在此作以下聲明：分析師在本報告中對所提及的證券或發行人發表的任何建議和觀點均準確地反映了其個人對該證券或發行人的看法和判斷；分析師對任何其他券商發布的所有可能存在雷同的研究報告不負有任何直接或者間接的可能責任。免責聲明。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告所載

32、資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司在知曉范圍內履行披露義務。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對具體證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息不構成對所涉及證券的個人投資建議，也未考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況或需求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的預期收入可能會波動。本報告版權僅為本公司所有，本公司對本報告保留一切權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表或引用本報告的任何部分。如征得本公司許可進行引用、刊發的，需在允許的范圍內使用，并注明出處為“華創證券研究”，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。證券市場是一個風險無時不在的市場，請您務必對盈虧風險有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。