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1、博舒欣氫溴酸伏硫西汀片抑郁癥患者全面控制癥狀,促進功能恢復的更優選擇PART1 抑郁癥患者治療的目標及現狀PART2 博舒欣氫溴酸伏硫西汀片多模式作用機制 全面控制癥狀 恢復社會功能抑郁癥治療目標的歷史變遷1.Hawley CJ,et al.J Affect Disord.2002 Nov;72(2):177-84.2.Zimmerman M.J Clin Psychlatry.2012 Jun:73(6)790-5.3.Zajecka J,et al.J Clin Psychiatry,2013,74(4):407-414.HAM-D:漢密爾頓抑郁量表HAM-D17:漢密爾頓抑郁量表17項M
2、ADRS:蒙哥馬利抑郁量表1970s治療有效11990s臨床治愈1,2當前癥狀完全緩解+功能恢復3癥狀減輕:HAM-D或MARDS評分減少50%臨床治愈:HAMD-177或MARDS 10痊愈:完全恢復正?;蚍€定緩解至少6個月患者所有抑郁癥狀消失,心理社會功能恢復至病前狀態各國抑郁癥治療指南:功能恢復是抑郁癥治療的最終目標1.APA.Am J Psychiatry.2000 Apr;157(4 Suppl):1-152.2.李凌江,馬辛主編,中國抑郁障礙防治指南(第二版)。中華電子音像出版社。2015.3.Lam et al.,The Canadian Journal of Psychiatr
3、y.2016;61(9)510-523.4.Michael Bauer,et al.,The World Journal of Biological Psychiatry,2013;14:3343855.Michael Bauer,et al.,The World Journal of Biological Psychiatry,2015;16:7695抑郁癥治療目標:獲得臨床治愈,改善功能恢復,提高生活質量APA,American Psychological Association:美國精神病學學會.CANMAT,Canadian Network for Mood and Anxiety T
4、reatments:加拿大情緒和焦慮治療網絡.WFSBP.World Federation of Societies of Biological Psychiatry 世界生物精神病學學會聯合會WFSBP:單相抑郁藥物治療指南2013年4,2015年5急性期:緩解鞏固期:保持和穩定緩解維持期:完全持續的功能恢復急性期:癥狀緩解 功能恢復維持期:恢復完整功能和生活質量 預防復發急性期:達到臨床治愈,完全恢復患者基線功能水平維持期:減少因殘留癥狀等因素導致的復發全病程治療目標:提高臨床治愈率 提高生存質量,恢復社會功能 減少復發風險急性期鞏固期維持期患者更期望治療達到功能目標(包括恢復正常的工作、
5、家庭和社會生活)患者報告的不同抑郁階段治療目標的比例結果顯示:無論是在急性期、鞏固期還是維持期,患者對改善功能的報告占比均高達50%以上。Baune BT,et al.Front Psychiatry.2019 May 21;10:335.一項共2008名抑郁癥(MDD)患者參與的在線調查研究,調查MDD患者對治療目標的看法。提升情緒減少副作用回歸職場 正常工作回歸正常家庭生活回歸正常社交生活“臨床治愈”同時獲得功能恢復1.Zimmerman M.J Clin Psychlatry.2012 Jun:73(6)790-5.2.Sheehan DV,et al.Int Clin Psychoph
6、armacol.2011 Mar;26(2):75-83.近一半達到“臨床治愈(HAMD-177或MARDS 10)”的抑郁癥患者并不認為自己處于治愈狀態1。盡管癥狀緩解通常與功能改善有關,但“臨床治愈”并不意味同時獲得功能恢復2。HAM-D:漢密爾頓抑郁量表 SDS:席漢殘疾量表一項通過對1419名成年MDD門診患者匯總數據的回顧性分析,評估臨床治愈和功能恢復之間的對應關系2。38%32%23%0%5%10%15%20%25%30%35%40%臨床治愈(HAMD17 7)功能恢復(SDS6)臨床治愈+功能恢復MDD患者比例結果:總體而言,接受藥物或安慰劑治療8周后的MDD患者中有38%達到臨
7、床治愈(HAMD17 7),32%達到功能恢復(SDS6),而僅23%達到臨床治愈同時功能恢復。抑郁癥的核心癥狀(情感、軀體和認知)可造成患者功能損害 情緒低落、快感缺失、疲乏、精力不足、睡眠問題、注意力不集中、思維遲緩等癥狀的數量及嚴重程度,均可造成患者功能損害的累加1。功能損害:指在整體和特定領域的破壞,包括工作、社會生活和休閑活動、家庭活動和家庭責任、人際關系和認知功能2,3。1.Malhi GS,et al.Landet,2018 Nov 24:392(10161)2294-2312.2.Sheehan DV.J Clin Psychiatry.2016 Jut77(7):e908.3
8、.Greer TL.et al.CNS Drugs.2010:24(4):267-284.情感癥狀植物神經癥狀(軀體癥狀)認知癥狀累積功能損害抑郁癥狀類型職業功能受損11、缺勤+工作時疾病相關生產力損失2、情緒低落、注意力不集中、疲勞及失眠3、認知障礙1、重大生產力損失2、2倍于未患抑郁癥的離職率社會功能受損11、情緒低落、興趣減退、注意力受損、自罪觀念2、圍產期母親抑郁1、社交、親密關系受損2、兒童內化障礙、行為障礙、青少年抑郁癥等多種不良結局生理功能受損2與慢性疾?。?、與多種慢性疾病相關:心臟病、關節炎、哮喘、背痛、高血壓和偏頭痛等2、獨立危險因素:缺血性心臟病及致死心血管事件23、極大
9、增加慢性疾病患者殘疾程度與醫療狀況:1、降低治療依從性,影響衛生活動參與2、與肥胖、吸煙等危險因素高度相關3、與肥胖代謝疾病共有機制功能受損的影響1.Kennedy SH,Lam RW.Mcintyre RS,etal.Can J Psychiatry.2016;61(9):540-602.Worst KE,Poole C,Ephross SA,et al,Birth Defects Res A Cli Mol Teratol.2020;88:159-170全國性調查:常見抗抑郁藥治療后,無論是否達到完全緩解,均存在大量的殘留癥狀,涉及情感、軀體、認知三個主要核心癥狀肖樂,等.中華精神科雜志,
10、2021,54(1):9-16.一項在中國13個城市16家醫院開展的多中心、前瞻性、非干預性研究,納入急性期抗抑郁藥治療8-12周后治療有效(視覺模擬量表評估:患者自認為病情較治療前恢復50%)的428例抑郁癥患者。單藥治療中使用SSRIs的患者200例,使用SNRIs的患者94例,使用NaSSA的患者11例,使用其他抗抑郁藥的患者4例。根據基線時是否達完全緩解(QIDS-SR16 5分),將患者分為完全緩解組(179例)和部分緩解組(249例)。抑郁癥患者完全緩解組(n=179)殘留癥狀變化情況抑郁癥患者部分緩解組(n=249)殘留癥狀變化情況殘留癥狀直接影響患者生活質量,且功能受損更為嚴重
11、肖樂,等.中華精神科雜志,2017,50(03):175-181.Q-LES-Q-SF為簡明幸福與生活質量滿意度問卷;SDS:席漢殘疾量表:QIDS-SR16:16項抑郁癥狀快速評估量表一項全國多中心的調查,納入1503例急性期抗抑郁治療有效(視覺模擬量表評估:患者自認為病情較治療前恢復50%)的門診抑郁癥患者,評估其殘留癥狀對社會功能和生活質量的影響。結果顯示:有48.8%的患者有殘留癥狀(主要殘留癥狀為注意力/決策力下降、精力不足、興趣減退等);存在多個維度殘留癥狀對患者生活質量滿意度和功能有顯著影響,且殘留癥狀越嚴重,社會功能受損越重。殘留癥狀影響生活質量滿意度殘留癥狀影響患者功能以QI
12、DS-SR16總分5分作為劃界分,QIDS-SR16評分5分為無殘留癥狀,QIDS-SR16評分5分為有殘留癥狀,其中610分為輕微(477例)、11分為明顯(256例),以QIDS-SR161分的條目作為單個癥狀殘留的標準。*p80%不等,低劑量(5mg)時主要是 5-HT3 受體和 SERT,高劑量(20mg)時則所有靶點都可能被結合,達到相關功能水平。4.Sanchez,et al(2012).Eur Neuropsychopharmacol 22(Suppl.2),S245S246.5.Mork,et al.(2012).J Pharmacol Exp Ther 340,666675.
13、5-HT3 SERT 5-HT1B 5-HT1A 5-HT7多模式抗抑郁藥伏硫西汀影響下游效應,不僅限于單胺類遞質系統1.Mrk A et al.J Pharmacol Exp Ther 2012;340:666-675.2.Mrk A et al.Pharmacol Biochem Behav.2013;105:41-50.3.Smagin et al.Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2016;68:25-30.100020003000400050006000700080000曲線下面積Veh5-HTDANA*5.010.0Veh5.010.0Veh
14、5.010.0伏硫西汀(mg/kg;sc)1500400300200100組胺(%基線)-60-300306090120150180210時間(分鐘)3伏硫西汀 5 mg/kg s.c.n=5伏硫西汀 10 mg/kg s.c.n=5溶劑 1 ml/kg s.c.n=5180*P0.05,*P0.01,*P SERT 5-HT1B 5-HT1A=5-HT7.靶點作用效應SERT抑制劑增加前額葉皮層中5-HT抗抑郁活性全激動劑 5-HT1A 突觸前自身受體加速受體脫敏減少動作延遲全激動劑 5-HT1A突觸后受體抑制GABA能中間神經元(+)釋放前額皮質中Glu,NA,DO,AcH和Hist促認知
15、活動部分激動劑5-HT1B突觸前自身受體增加5-HT抗抑郁活性促認知活動部分激動劑5-HT1B突觸后受體抑制GABA能中間神經元(+)釋放前額葉皮層和海馬體中Glu、NA-AcH促認知活動拮抗劑 5-HT1D 突觸前自身受體增加5-HT改善睡眠拮抗劑5-HT3突觸后受體抑制GABA能中間神經元(+)釋放前額葉皮層和海馬中Glu,NA AcH促進認知活動改善睡眠拮抗劑5-HT3突觸后受體(脊髓背角)完全占據減少痛覺過敏疼痛控制拮抗劑5-HT7突觸后受體(脊髓背角)20%占據鎮痛增加疼痛控制拮抗劑5-HT7突觸后受體抑制中縫核GABA能中間神經元的抑制(+)升高內側前額葉皮層5-HT、NA、Ach
16、改善睡眠IL-4的增加調節大腦中的免疫反應增加BDNF小膠質細胞巨噬細胞的抗炎表型分化BDNF的增加腦神經可塑性促認知活動伏硫西汀的多模式作用機制2伏硫西汀除具有受體機制外,還具有多種神經生物學功能和神經保護作用。除外分子水平的改變,目前伏硫西汀引起腦網絡連接水平的變化亦有初步報道。對照組氟西汀 18mg/kg/day伏硫西汀 5mg/kg/day伏硫西汀 20mg/kg/dayDCX+細胞示意圖1伏硫西汀顯著增加DCX+細胞的三級樹突細胞的數目、成熟指數,與改善認知功能有關。伏硫西汀可顯著促進小鼠神經元的成熟11項RCT研究的meta分析顯示,伏硫西汀可全面改善包括情感、軀體和認知在內的多維
17、度癥狀*P0.05;*P0.01;*P0.001 MADRS:蒙哥馬利抑郁量表,包括10個評估癥狀的條目 結果顯示:不同劑量的伏硫西汀均可顯著改善MADRS評估的多維度抑郁癥狀。Thase ME et al.Eur Neuropsychopharmacol.2016;26(6)979-93.不同劑量伏硫西汀組的MADRS單項評分變化(6/8周)一項meta分析納入11項短期(6/8周)雙盲RCT研究,共納入5128名受試者,分析伏硫西汀的臨床療效和劑量的關系,主要終點為MADRS總評分自基線至終點的變化。觀察到的抑郁抑郁訴述內心緊張睡眠減少食欲減退注意力集中困難懶 散感受不能悲觀思想自殺觀念-
18、0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10伏硫西汀5mg伏硫西汀10mg伏硫西汀20mgMADRS較基線的平均變化(VS安慰劑)11項RCT研究的匯總分析顯示:伏硫西汀可顯著改善抑郁癥狀、快感缺失和促進功能改善McIntyre RS,Loft H,et al.Neuropsychiatr Dis Treat.2021 Feb 22;17:575-585.一項關于11項伏硫西汀的短期(6或8周)隨機雙盲安慰劑對照研究的匯總分析,其中3219名患者接受伏硫西汀治療,1769名患者接受安慰劑治療,旨在分析經伏硫西?。?-20mg/天)治療后抑郁癥患者在快感缺失和功能方面的影響。
19、結果顯示,伏硫西汀組MADRS總分、MADRS快感缺失子量表評分、SDS總分和SDS社會功能評分較基線的改變與安慰劑組的差異呈現劑量相關性。VOR:伏硫西??;P:vs安慰劑;SDS:席漢殘疾量表MADRS總分估計值(VS安慰劑)-1.71P=0.006-2.49P0.001-2.60P=0.105-3.79P0.01MADRS快感缺失子量表評分估計值(VS安慰劑)-0.97P=0.009-1.37P0.001-1.68P=0.086-2.24P0.01SDS總分估計值(VS安慰劑)-0.68P=0.104-1.49P0.001-0.91P=0.452-1.73P0.001SDS社會功能評分估計
20、值(VS安慰劑)-0.26P=0.056-0.53P0.001-0.21P=0.602-0.68P=0.002MADRS:蒙哥馬利抑郁量表一項為期 8 周的隨機、雙盲、安慰劑對照的伏硫西?。?0mg或20mg)3 期臨床研究的事后分析,納入489例 20-75 歲的復發性中重度抑郁癥患者(MADRS總分 26),使用MADRS快感缺失因子評分評估快感缺失癥狀,分析其從基線到第8周的平均變化。伏硫西汀有效改善亞洲人群復發性中重度抑郁癥患者的快感缺失Watanabe K,Fujimoto S,et al.Neuropsychiatr Dis Treat.2022 Feb 19;18:363-373
21、.三組MADRS快感缺失因子得分自基線至8周的變化情況結果顯示:伏硫西汀治療8周可顯著降低亞洲人群復發性中重度抑郁癥患者的快感缺失和抑郁癥狀。三組MADRS總分自基線至8周的變化情況MADRS:蒙哥馬利抑郁評定量表 *MADRS快感缺失因子得分評估子量表的具體條目包括:Q1,觀察到的抑郁;Q2,抑郁主訴;Q6,注意力集中困難;Q7,懶散;Q8,感受不能。三項RCT研究顯示:伏硫西汀顯著改善抑郁癥患者認知功能,且獨立于情感癥狀的改善1.Mahableshwarkar AR,et al.Neuropsychopharmacol.2015;40(8):20252037 2.McIntyre RS,e
22、t al.Int JNeuropsychopharmacol 2014;17(10):15571567.DSST 重復測量:正確的符號數量,8周時較基線變化伏硫西汀對DSST相關的認知表現的改善獨立于抑郁癥狀(MADRS/HAM-D24評估)的改善標準效應量 vs 安慰劑DSST:數字符號轉換測試;ANCOVA:協方差分析;OC:觀測值;LS means:最小二乘均數;FAS:全分析集;LOCF:末次觀察結轉;MMRM:重復測量混合模型;MADRS:蒙哥馬利抑郁量表;HAM-D24:漢密爾頓抑郁量表度洛西汀在CONNECT/elderly研究中作為活性參比藥物用于驗證研究效度,不能用于效應量比
23、較;ELDERLY研究中.DSST 作為探索性研究終點。三項大樣本RCT研究顯示伏硫西汀可顯著改善抑郁癥患者的認知功能CONNECT研究發現,伏硫西汀對認知功能的改善76%是直接作用;FOCUS研究結果顯示,伏硫西汀對認知功能的改善56-66%是直接作用;Elderly研究結果顯示,伏硫西汀對認知癥狀的改善83%是直接作用。*3.Katona C,et al.Int Clin Psychopharmacol 2012;27(4):215223 *p0.05,*p0.001*n=175n=187n=204n=193n=128n=136Connect1(ANCOVA,OC,LS means)Eld
24、erly3(ANCOVA(FAS),LOCF)FOCUS2(FAS,MMRM)*伏硫西汀10/20度洛西汀伏硫西汀10mg 伏硫西汀20mg伏硫西汀5mg度洛西汀*p0.05,*p0.001結果顯示:伏硫西汀對抑郁癥患者認知癥狀的改善顯著優于安慰劑。伏硫西汀標準效應量vs安慰劑不同類別抗抑郁藥相較于安慰劑的DSST變化的標準效應量*p 0.05,*p 0.01 vs 安慰劑BT Baune,et al.International Journal of Neuropsychopharmacology(2018)21(2):97107.一項網絡薈萃分析:伏硫西汀對抑郁癥患者DSST相關認知的改善顯
25、著優于其他抗抑郁藥物1MAOI=單胺氧化酶抑制劑;SNRI=5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑;SSRI=選擇性5-HT再攝取抑制劑;TCA=三環類抗抑郁藥META分析顯示:伏硫西汀對比所有抑郁藥,唯一有統計學意義可改善認知癥狀*伏硫西汀顯著改善重度抑郁癥軀體癥狀一項針對5項短期跨國、雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析,納入2105名成人抑郁癥門診患者(18-75歲),抑郁發作持續時間 3個月,使用5mg或10mg伏硫西汀或安慰劑進行治療。伏硫西汀對抑郁癥軀體癥狀的療效評估包括漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評估軀體癥狀的所有項目,以及漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)中的所有軀體項目。結果顯示:與安慰
26、劑相比,伏硫西汀顯著改善除軀體胃腸癥狀和體重減輕項目外其他所有測量的軀體癥狀,并且具有顯著性(p0.05)。在HAM-A軀體項目上也觀察到顯著的影響:一般軀體癥狀、泌尿生殖系統和自主神經系統癥狀癥狀。Christensen MC,Florea I,et al.J Psychopharmacol.2018 Oct;32(10):1086-1097.五項研究 HAM-D 單個項目在第6/8周相對基線的變化(FAS、MMRM、SES)*p0.05;*p0.01;*p0.001.五項研究 HAM-A 單個項目在第6/8周相對基線的變化(FAS、MMRM、SES)*p0.05;*p0.01;*p0.00
27、1.與安慰劑對比變化4.入睡困難11.軀體性焦慮5.睡眠不深6.早醒12.胃腸道癥狀13.全身癥狀14.性癥狀16.體重減輕與安慰劑對比變化7.軀體主述肌肉8.軀體主述感覺9.心血管癥狀10.呼吸系統11.消化系統12、泌尿生殖系統13.自主神經系統伏硫西汀對癥狀和功能的改善已在多項真實世界研究中得到證實Li Z,et al.Int J Neuropsychopharmacol.2023 Jun 23;26(6):373-384一項Meta分析納入11項研究(8項前瞻性研究和3項回顧性研究,n=3139)和10項病例報告/系列(n=13),涉及中國、加拿大、希臘、意大利等多個國家,旨在真實世界
28、中評估伏硫西汀治療MDD的有效性、耐受性和安全性。研究表明,根據患者(SMD=2.25,95%CI=1.60-2.89)和醫生(SMD=3.73,95%CI=2.78-4.69)的評估,伏硫西汀可顯著緩解抑郁癥狀。伏硫西汀的治療有效率為66.4%(95%CI:51.2%81.5%),臨床治愈率為58.0%(95%CI:48.9%67.1%)。伏硫西汀顯著改善MDD患者的認知和功能,SMD分別為1.86(95%CI:1.11-2.62)和1.71(95%CI:1.14-2.29)。研究結果:在接近日常臨床實踐的高度異質性的大樣本抑郁癥患者群體中,伏硫西汀在改善MDD成人患者的抑郁癥狀、認知和功能
29、方面具有顯著優勢,且耐受性和安全性良好,是MDD患者的有效治療選擇。SMD:標準均值差;SDS:席漢殘疾量表;PDQ-D:認知功能缺陷自評量表CANMAT指南顯示:氫溴酸伏硫西汀片不良反應發生率低(藥品說明書中記錄的常見不良反應數據比較)Lam et al.The Canadian Journal of Psychiatry.2016;61(9)510-523不良反應發生率0%-9%10%-29%30%以上a:來自所有適應癥的數據;b:來自50mg劑量的數據;c:C常見影響,1%,10%;d:來自于100-150mg劑量的數據;e:來自于40mg劑量的數據;f:來自于10mg劑量的數據惡心便秘
30、腹瀉口干頭痛頭暈嗜睡緊張焦慮激動失眠疲乏出汗無力震顫厭食食欲增強體重增加性功能障礙西酞普蘭21819332511849艾司西酞普蘭1548736422853210氟西汀2110131412168910112氟伏沙明371862622152622161411511151帕羅西汀261411181813235521311158116舍曲林a268181620121333616118113116去甲文拉法辛b2291113413971026度洛西汀20118158731186310左旋米那普侖1791017826911米那普侖12791047343文拉法辛 IR3715822251923136218
31、121251118文拉法辛 XR3188122620171023171485816阿戈美拉汀cCCCCCCCCCC安非他酮 SRd11741328735528223安非他酮 XL1392634652163米氮平1325754871712嗎氯貝胺542985443573215維拉唑酮e24297148563325伏硫西汀f23456533321The Lancet:21種抗抑郁藥頭對頭比較,伏硫西汀兼具較好的療效與可接受度1=阿戈美拉汀2=阿米替林3=安非他酮4=西酞普蘭5=氯丙咪嗪6=去甲文拉法辛7=度洛西汀8=艾司西酞普蘭9=氟西汀10=氟伏沙明11-左旋體米那普侖12=米那普侖13=米氮平
32、14=奈法唑酮15=帕羅西汀16=瑞波西汀17=舍曲林18=曲唑酮19=文拉法辛20=維拉唑酮21=伏硫西汀22=安慰劑在頭對頭比較中,不同抗抑郁藥的療效和可接受度差異較大,伏硫西汀的療效和可接受度均顯著優于其他抗抑郁藥物。Cipriani A,et al.Lancet.2018;391(10128):1357-1366.2018年,一項發表在柳葉刀(The Lancet)的系統評價和網狀meta分析中,基于194項頭對頭研究,納入34196名抑郁癥急性期患者(18歲),比較21種抗抑郁藥的療效(有效率)和可接受度(任何原因導致的治療中斷)。頭對頭研究中不同藥物的療效-可接受度二維圖所有研究均
33、以瑞波西汀為基準,數據以OR形式報告。誤差線為 95%CrI。單個藥物由不同顏色的節點表示。去甲文拉法辛、左旋米那普侖和維拉唑酮未包括在頭對頭分析中,因為這三種抗抑郁藥只有安慰劑對照試驗。ORs=優勢比。國內外指南共識推薦,伏硫西汀為治療抑郁癥的一線藥物BAP.J Psychopharmacol.2015 May 12.CANMAT.Can J Psychiatry.2016 Sep;61(9):540-60.RANZCP.Aust N Z J Psychiatry.2021 Jan;55(1):7-117.floridamedicaidmentalhealth.orgVA/DoD clini
34、cal practice guideline for the management of major depressive disorder.cited.Jul 2016.2022.2015英國精神藥理學會抗抑郁藥物治療抑郁癥的循證指南伏硫西汀療效好,對認知癥狀有改善,不良反應少2016加拿大情緒和焦慮治療網絡(CANMAT)成人抑郁癥的管理推薦伏硫西汀為成人抑郁癥治療的一線用藥I級證據2020澳大利亞新西蘭皇家精神科學院心境障礙臨床實踐指南對于認知障礙患者,伏硫西汀是首選的抗抑郁藥物2019-2020佛羅里達州成人抑郁癥心理治療藥物最佳實踐指南伏硫西汀是抗抑郁首次治療的一線推薦藥物2022 VA/DoD臨床實踐指南:抑郁癥的管理伏硫西汀是MDD首次治療的一線推薦藥物國內共識推薦指南名稱發布時間制定指南機構推薦內容證據等級憂郁/快感缺失型抑郁癥臨床評估與診治指導建議2021中國精神科相關專家小組推薦安非他酮和伏硫西汀為治療憂郁型抑郁癥的一線藥物 III級證據/一線推薦抑郁癥認知癥狀評估與干預專家共識2020中華醫學會精神病學分會:抑郁障礙研究協作組伏硫西汀在成年和老年人群中有高質量的證據支持,是改善抑郁癥認知癥狀和相關功能的一線用藥,可以單藥使用I級證據,A級推薦國外指南推薦謝 謝