《醫藥行業深度研究報告：創新藥系列研究首款減脂增肌藥物即將PoC關注GLP~1RA后新藍海市場-240703（25頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥行業深度研究報告：創新藥系列研究首款減脂增肌藥物即將PoC關注GLP~1RA后新藍海市場-240703（25頁）.pdf（25頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 證 券 研 究 報證 券 研 究 報 告告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 未經許可，禁止轉載未經許可，禁止轉載 行業研究行業研究 醫藥醫藥 2024 年年 07 月月 03 日日 醫藥行業深度研究報告 推薦推薦（維持）（維持）創新藥系列研究：創新藥系列研究：首款減脂增肌藥物即將首款減脂增肌藥物即將 PoC，關注，關注 GLP-1RA 后新藍海市場后新藍海市場 隨著科技進步和生活條件改善，當前肥胖患者人數不斷增加。據 WHO 統計，當前全球肥胖人群達到 6.5 億人，到 2030 年可能達到 11.2 億人。GLP-1RA 是當前重磅的糖尿病及減重

2、靶點，已上市的多款 GLP-1RA 藥物 2023 年全球銷售額超過 350 億美元，并且仍然處于高速增長階段。然而，多項臨床研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA 受試者減掉的體重中近 40%為主要由肌肉質量構成的瘦體重。肌肉流失會增加患心血管、骨質疏松癥等疾病的風險，尤其對老年人而言。因此，使用 GLP-1RA 后避免肌肉流失有望成為新的潛力方向。目前，在研的減脂增肌藥物主要靶向調節骨骼肌生長信號的激活素受體通路，靶點包括 ActRII 受體、配體蛋白肌肉生長抑制素（MTSN）及激活素 A。其中，禮來的 ActRIIA/B 單抗 bimagrumab 進度最快，聯合司美格魯肽治療肥胖癥患

3、者的 IIb 期臨床研究預計 2024 年 5 月讀出數據；來凱醫藥的 first-in-class ActRIIA 單抗 LAE102 已獲得中美臨床批件，目前中國 I 期臨床已經啟動。靶向配體蛋白的藥物中，三款靶向 MSTN 的藥物 taldefgrobep、trevogrumab 以及apitegromab 已進入臨床 II 期階段；一款靶向激活素 A 的單抗 garetosmab 進入臨床。除了靶向 TGF-通路，還有兩款不同機制的口服藥物進入 II 期：Veru 公司的雄激素受體調節劑 enobosarm，在臨床中表現出良好的腸胃道安全性；以及BioAge Lab 的 Apelin

4、受體（APJ）激動劑 azelaprag，該藥物獲得禮來支持，選擇在使用替爾泊肽的肥胖癥患者中進行研究。投資建議：投資建議：隨著使用 GLP-1RA 減重的人群規模逐步增加，避免肌肉流失成為新的潛力方向，增肌藥物有望成為 GLP-1RA 搭檔。此外，由于存在針對老年人肌肉萎縮的抗衰需求、維持癌癥病人肌肉質量的治療需求、以及大眾對于塑形的消費需求，增肌本身就是可以和減肥媲美的巨大藍海市場。目前，創新靶點的增肌藥物與 GLP-1RA 的聯合療法已陸續進入 II 期階段，進度最快的bimagrumab PoC 數據即將讀出，有望拓展新的適應癥空間，市場潛力巨大。建議關注臨床進度領先的公司：禮來、來凱

5、醫藥、再生元、Biohaven、ScholarRock、Veru、Keros 等。風險提示風險提示：臨床進度不及預期、商業化不及預期、競爭格局變動等。證券分析師：劉浩證券分析師：劉浩 郵箱： 執業編號：S0360520120002 證券分析師：張藝君證券分析師：張藝君 郵箱： 執業編號：S0360524020002 行業基本數據行業基本數據 占比%股票家數(只)476 0.06 總市值(億元)55,857.16 6.54 流通市值(億元)46,397.70 6.97 相對指數表現相對指數表現%1M 6M 12M 絕對表現-8.1%-19.6%-21.6%相對表現-5.1%-22.2%-12.0

6、%相關研究報相關研究報告告 創新藥周報 2024-6-30：Vutrisiran 降低 ATTR-CM 患者死亡心血管事件風險達 33%2024-06-30 華創醫藥投資觀點&研究專題周周談第 83 期：AI 制藥商業模式分析：以英矽智能、晶泰科技為例 2024-06-28 華創醫療器械隨筆系列 8：醫療設備更新政策受益標的分析 2024-06-24 -24%-15%-6%3%23/0723/0923/1124/0224/0424/072023-07-032024-07-02醫藥滬深300華創證券研究華創證券研究所所 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格

7、批文號：證監許可（2009）1210 號 未經許可，禁止轉載未經許可，禁止轉載 投資主題投資主題 報告亮點報告亮點 詳細梳理減脂增肌藥物機制、臨床數據及研發進度。投資邏輯投資邏輯 隨著科技進步和生活條件改善，當前肥胖患者人數不斷增加，到 2030 年可能達到 11.2 億人。GLP-1RA 是當前重磅的糖尿病及減重靶點，已上市的多款GLP-1RA 藥物 2023 年全球銷售額超過 350 億美元，并且仍然處于高速增長階段。然而，多項臨床研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA 受試者減掉的體重中近 40%為主要由肌肉質量構成的瘦體重。肌肉流失會增加患心血管、骨質疏松癥等疾病的風險，尤其對老年人

8、而言。隨著使用 GLP-1RA 減重的人群規模逐步增加，避免肌肉流失成為新的潛力方向，增肌藥物有望成為 GLP-1RA 搭檔。此外，由于存在針對老年人肌肉萎縮的抗衰需求、維持癌癥病人肌肉質量的治療需求、以及大眾對于塑形的消費需求，增肌本身就是可以和減肥媲美的巨大藍海市場。創新靶點增肌藥物與 GLP-1RA 的聯合療法已陸續進入 II 期階段，進度最快的 bimagrumab PoC數據即將讀出，有望拓展新的適應癥空間，市場潛力巨大。建議關注臨床進度領先的公司：禮來、來凱醫藥、再生元、Biohaven、ScholarRock、Veru、Keros 等。eZbUeUbZfY8XdXdX6MdNaQ

9、tRnNpNnRfQoOqPjMnNsO9PpPvMMYnQoQMYnQsQ 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 3 目目 錄錄 一、一、增肌有望成為增肌有望成為 GLP-1RA 后最值得關注的方向后最值得關注的方向.6 二、二、靶向靶向 MTSN/激活素激活素 A/ActRII 通路抑制肌肉萎縮通路抑制肌肉萎縮.8 靶向受體 ActRII 全面阻斷肌肉生長抑制信號.9 1.禮來：bimagrumab 單藥減脂增肌，聯合司美數據即將讀出.9 2.來凱醫藥：ActRIIA 單抗 LAE102 治療肥胖臨床獲中美批準

10、.11 3.Keros：選擇性靶向激活素 A 及 MSTN 的 ActRII 配體 trap 進入臨床.11 4.阿斯利康：投資專注于減重增肌的初創公司.12 5.Supercede Therapeutics：首個項目即引入 ActRII 抑制劑，用于治療肥胖.13 直接靶向配體蛋白 MSTN 或激活素 A 提升安全性.13 1.Biohaven：BHV-2000 聯合司美格魯肽即將展開 II 期臨床.14 2.再生元：同時布局 MSTN 及激活素 A 單抗，聯用有望協同增肌.16 3.ScholarRock：布局兩款靶向 MSTN 前體蛋白的單抗.17 三、三、其他靶點口服制劑其他靶點口服制

11、劑.18 Veru：Enobosarm 聯合司美格魯肽 IIb 期試驗已完成首例患者入組.18 BioAge：與禮來合作開展 Apelin 受體激動劑聯合替爾泊肽 II 期臨床.20 Allurion：口服胃球囊 4 個月后體脂率下降 4.8pp，瘦體重增加 2.8pp.21 四、四、投資建議投資建議.23 五、五、風險提示風險提示.23 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 4 圖表目錄圖表目錄 圖表 1 肥胖癥人群數量及治療現狀.6 圖表 2 GLP-1RA 銷售額（億美元）.6 圖表 3 肌肉組織的生理作用.

12、7 圖表 4 肌肉流失導致死亡風險上升.7 圖表 5 肥胖和少肌帶來的健康危害.7 圖表 6 各大藥企布局增肌靶點.8 圖表 7 MSTN 信號通路作用機制.8 圖表 8 針對 ActRII 通路的療法.8 圖表 9 靶向 ActRII 受體信號通路的藥物研發進度.9 圖表 10 ActRII 在脂肪細胞中的作用機制.10 圖表 11 ActRII 在肌肉細胞中的作用機制.10 圖表 12 Bimagrumab 臨床 II 期試驗設計.10 圖表 13 Bimagrumab 臨床 II 期試驗結果.10 圖表 14 Bimagrumab 研發進度.10 圖表 15 來凱醫藥靶向 ActRII

13、受體的研發管線.11 圖表 16 受體拮抗劑逆轉激活素誘導的最大肌力減弱.11 圖表 17 阻斷激活素受體可提高最大肌力.11 圖表 18 KER-065 分子結構及臨床前效果.12 圖表 19 抗 MSTN抗激活素 A 的動物試驗結果.12 圖表 20 RKER-065司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果.12 圖表 21 RKER-034司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果.12 圖表 22 靶向配體蛋白 MSTN 或激活素 A 的藥物研發進度.13 圖表 23 抗 MSTN 藥物機制對比.14 圖表 24 BHV-2000 可降低游離 MSTN 水平.15 圖表 25 BHV-2000 與 MSTN 復

14、合物活性持久.15 圖表 26 BHV-2000 能夠持續改善肌肉質量.15 圖表 27 BHV-2000 臨床 II 期試驗設計.16 圖表 28 抗 MSTN 單抗抗激活素 A 單抗動物實驗數據.16 圖表 29 抗 MSTN 單抗抗激活素 A 單抗臨床 II 期試驗設計.17 圖表 30 ScholarRock 公司 MSTN 抑制劑管線.17 圖表 31 Apitegromab 及 SRK-439 作用機制.18 圖表 32 SRK-439 在使用司美的 DOI 小鼠中的效果.18 圖表 33 SARM 作用機制.19 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨

15、詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 5 圖表 34 睪酮與 Enobosarm 化學結構.19 圖表 35 Enobosarm 在此前 5 項臨床研究中的減重增肌效果.19 圖表 36 Enobosarm 治療肥胖及超重患者的研發進度.20 圖表 37 Enobosarm 臨床 II 期試驗設計.20 圖表 38 Apelin 作用機制.21 圖表 39 Allurion 胃球囊作用機制.22 圖表 40 Allurion 胃球囊干預期間體脂率及 BMI 變化.22 圖表 41 Allurion 胃球囊干預期間健康參數變化.22 圖表 42 減脂增肌療法研發進度.23 醫藥行業

16、深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 6 一、一、增肌有望成為增肌有望成為 GLP-1RA 后最值得關注的方向后最值得關注的方向 隨著科技進步和生活條件改善，富含脂肪和糖的高能量食品攝入持續增加，以久坐為主的工作形式的增加、交通方式的變化以及城市化發展均使缺少體力活動問題加重，導致肥胖患者人數不斷增加。據 WHO 統計，1975 年以來，世界肥胖人數已增長近三倍，當前全球肥胖人群達到 6.5 億，到 2030 年可能達到 11.2 億。肥胖導致多種疾病的風險因素升高，如心血管疾?。ㄐ呐K病和中風）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特別是

17、骨關節炎，造成了沉重的疾病負擔。GLP-1RA 是當前最重磅的糖尿病及減重靶點，已有多款藥物上市，2023 年全球銷售額超過 350 億美元，并且仍然處于高速增長階段。圖表圖表 1 肥胖癥人群肥胖癥人群數量及數量及治療治療現狀現狀 圖表圖表 2 GLP-1RA 銷售額（億美元）銷售額（億美元）資料來源：WHO，輝瑞官網 資料來源：醫藥魔方數據庫，華創證券 然而，一項回顧研究（Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity:Exploratory Analysis of the STEP

18、 1 Study）表明，司美格魯肽受試者減掉的體重中 25%-40%為主要由肌肉質量構成的瘦體重（Lean Body Mass）。肌肉對健康具有重要意義。肌纖維能夠合成和釋放細胞因子及多肽類物質（統稱為肌細胞因子），這些肌細胞因子可以通過自分泌、旁分泌或內分泌作用介導肌肉與其他器官（包括大腦、脂肪組織、骨骼、肝臟、腸道、胰腺、血管床和皮膚）之間以及肌肉本身內部的互作。肌細胞因子對認知、脂質和葡萄糖代謝、白色脂肪褐變、骨骼形成、內皮細胞功能、維持皮膚結構和腫瘤生長等都會產生影響。0100200300400艾塞那肽艾塞那肽微球利拉魯肽-糖尿病利拉魯肽-減肥阿必魯肽度拉糖肽司美格魯肽-糖尿病司美格魯

19、肽-減肥司美格魯肽-口服替爾泊肽替爾泊肽-減肥 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 7 圖表圖表 3 肌肉組織的生理作用肌肉組織的生理作用 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 隨著肌肉分解和萎縮，肌肉量的減少會使人體失去氨基酸以及這些重要的肌細胞因子，從而無法抵御外界刺激。肌肉流失會導致一系列健康風險，瘦體重減少 10%就會導致免疫力下降和感染風險增加，瘦體重減少 20%就會開始出現傷口愈合能力下降以及肌無力，瘦體重減少 30%時會出現坐立困難、壓迫性潰瘍、肺

20、炎、傷口無法愈合等情況，一旦瘦體重減少 40%以上，會直接導致死亡風險增加，死因通常為肺炎。肌肉流失會增加患心血管、骨質疏松癥等疾病的風險，尤其對老年人而言，肌肉流失也意味著死亡風險增加。除了使用 GLP-1RA 藥物導致肌肉快速流失外，還有多種原因會導致肌肉流失，包括急性疾?。ɡ鐕乐馗腥?、術后應激等）、慢性疾?。ɡ缣悄虿?、癌癥、甲狀腺功能失調等）、營養不良、缺乏運動、年齡相關的自然肌肉萎縮等。圖表圖表 4 肌肉流失導致肌肉流失導致死亡死亡風險上升風險上升 圖表圖表 5 肥胖肥胖和少肌帶來的健康危害和少肌帶來的健康危害 資料來源：F.Landi et al.,Muscle loss:The

21、 new malnutrition challenge in clinical practice 資料來源：Alex E.Henney et al.,Obesity pharmacotherapy in older adults:a narrative review of evidence 由于肌肉具備上述重要的生理功能，使用 GLP-1RA 后避免肌肉流失有望成為新的潛力方向。此外，由于存在針對老年人肌肉萎縮的抗衰需求、維持癌癥病人肌肉質量的治療需 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 8 求以及大眾對于塑型的消

22、費需求，增肌本身就有望成為和減肥媲美的巨大藍海市場。海外布局減肥管線的藥企紛紛提出“高質量減重”的新理念，旨在減輕體重的同時維持患者瘦體重。諾和諾德將維持瘦體重列為四大“即將開展項目的重點關注領域”之一，禮來通過收購 Versanis 獲得減脂增肌創新藥物 bimagrumab，Zealand Pharma 差異化布局非腸促胰島素（incretin）藥物，而再生元則選擇布局肌肉生長抑制素相關通路。圖表圖表 6 各大藥企布局增肌靶點各大藥企布局增肌靶點 資料來源：Zealand PharmaCorporate Presentation June 2024，諾和諾德Research and ear

23、ly development March 2024，再生元2024 Annual Meeting of Shareholders，華創證券整理 二、二、靶向靶向 MTSN/激活素激活素 A/ActRII 通路通路抑制肌肉萎縮抑制肌肉萎縮 肌肉生長抑制素（Myostatin，MSTN）和激活素（Activin）均為 TGF-超家族的關鍵成員，參與調控免疫反應、腫瘤生長、脂肪代謝和骨骼肌生長發育等生理過程。MSTN 和激活素會首先與激活素 II 型受體（ActRII）ActRIIA 和 ActRIIB 結合，然后與激活素 I 型受體 ALK4 和 ALK5 結合，從而傳遞調控生理活動的信號。目前有

24、多種針對 ActRII 通路的藥物正在開發增肌適應癥，包括 ActRII 抑制劑、MSTN 抑制劑及激活素 A 抑制劑等。圖表圖表 7 MSTN 信號通路作用機制信號通路作用機制 圖表圖表 8 針對針對 ActRII 通路通路的療法的療法 資料來源：Se-Jin Lee&David J Glass，Treating cancer cachexia to treat cancer 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 9 靶向受

25、體靶向受體 ActRII 全面阻斷肌肉生長抑制信號全面阻斷肌肉生長抑制信號 激活素 TGF-超家族中的成員及其受體互作機制復雜。ActRIIA 的配體包括激活素 A、激活素 B、GDF11 等，而 ActRIIB 的配體包括激活素 A、MSTN、BMP-2 等，同時這些配體還能夠與 ActRII 以外的受體結合。這些配體在功能上存在部分重疊，靶向 ActRII 能全面阻斷由所有配體激活的抑制骨骼肌生長的信號。靶向 ActRII 受體信號通路的藥物主要分為單抗和 Fc 融合蛋白兩類：其中單抗藥物能夠特異性阻斷 ActRII 信號通路，安全性高，多用于開發肥胖、糖尿病等適應癥；而 Fc 融合蛋白阻

26、斷了所有 ActRII 配體與其他受體的結合，安全性較差，主要用于開發肺動脈高壓、骨髓增生異常綜合征等罕見且危及生命的適應癥。圖表圖表 9 靶向靶向 ActRII 受體信號通路的藥物研發進度受體信號通路的藥物研發進度 作用機制作用機制 產品產品 公司公司 適應癥適應癥 研發進度研發進度 ActRIIA/B 單抗 bimagrumab 禮來/Versanis 肥胖、II 型糖尿病 II 期 LAE123 來凱醫藥 臨床前 ActRIIA 單抗 LAE102 來凱醫藥 肥胖 I 期臨床 ActRIIB 單抗 LAE103 來凱醫藥 臨床前 新一代 ActRII-Fc 融合蛋白 KER-065 Ke

27、ros 骨骼肌肉疾病、肥胖等 I 期 ActRIIA-Fc 融合蛋白 sotatercept Merck 肺動脈高壓、骨髓增生異常綜合征等 批準上市 elritercept/HS-20106 Keros/翰森 骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化等 II 期 ActRIIB-Fc 融合蛋白 羅特西普 Merck-地中海貧血、骨髓增生異常綜合征等 批準上市 cibotercept/KER-012 Keros 肺動脈高壓、慢性心力衰竭 II 期 資料來源：醫藥魔方數據庫，華創證券整理 1.禮來禮來：bimagrumab 單藥減脂增肌，聯合司美數據即將讀出單藥減脂增肌，聯合司美數據即將讀出 目前，全球范圍

28、內僅有兩款ActRII單抗進入臨床，其中進度最快的是禮來的bimagrumab。2023 年 7 月 14 日，禮來宣布以 19.25 億美元收購 Versanis，獲得其主要資產 bimagrumab。Bimagrumab 靶向 ActRIIA/B，能夠阻斷激活素和 MSTN 信號傳導，同時調控脂肪和肌肉細胞活動。在脂肪細胞中，激活素通過 ActRII 受體直接促進脂質儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關鍵驅動因素；而在肌肉細胞中，ActRII 受體傳導的信號通路能夠抑制肌肉生長并促進其萎縮。Bimagrumab 可同時阻斷脂肪細胞和肌肉細胞中 ActRII 傳導的信號，動員和代謝脂肪，抑制肌肉萎

29、縮并促進肌肉質量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時改善身體成分和代謝。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 10 圖表圖表 10 ActRII 在脂肪細胞中的作用機制在脂肪細胞中的作用機制 圖表圖表 11 ActRII 在肌肉細胞中的作用機制在肌肉細胞中的作用機制 資料來源：Versanis官網 資料來源：Versanis官網 Versanis 在一項臨床 II 期研究中評估了 bimagrumab 治療 2 型糖尿病患者的療效。這項隨機雙盲、安慰劑對照的研究招募了 75 名 2 型糖尿病患者，BMI 指數在 28-

30、40 kg/m2，接受 48 周的 bimagrumab 或安慰劑的治療，輔以飲食控制和運動。研究達到了主要終點，即從基線到第 48 周時全身脂肪量（FM）的最小二乘平均變化，治療組和對照組分別為-20.5%和-0.5%，具有顯著差異。研究也達到了次要終點，瘦體重（LM）相比基線的變化分別為 3.6%和-0.8%；腰圍（WC）變化分別為-9.0 cm 和 0.5 cm；Hb1Ac 水平變化分別為-0.76%和 0.04%；體重變化分別為-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性與先前的研究一致。圖表圖表 12 Bimagrumab 臨床臨床 II 期試驗設計期試

31、驗設計 圖表圖表 13 Bimagrumab 臨床臨床 II 期試驗結果期試驗結果 資料來源：Steven B.Heymsfield,et al.,Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial 資料來源：Steven B.Heymsfield,et al.,Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults W

32、ith Type 2 Diabetes and Obesity:A Phase 2 Randomized Clinical Trial 目前，bimagrumab 正在進行臨床 IIb 期 BELIEVE 研究，旨在評估其單藥或聯合司美格魯肽治療 48 周后在超重或肥胖的成年人中的效果。2023 年 6 月 21 日，Versanis 宣布完成507 例受試者入組。2024 年一季報中，禮來預計將于 2024 年 5 月初步完成這項研究。圖表圖表 14 Bimagrumab 研發進度研發進度 資料來源：禮來Q1 2024 Lilly Presentation 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研

33、究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 11 2.來凱醫藥來凱醫藥：ActRIIA 單抗單抗 LAE102 治療肥胖臨床獲治療肥胖臨床獲中美中美批準批準 來凱醫藥研發的 LAE102 是全球首創的 ActRIIA 單抗，對腫瘤生長、免疫激活、肌肉再生和造血發育等都有調控作用。2024 年 4 月 15 日，來凱醫藥宣布 LAE102 獲得 FDA 臨床試驗批準，用于治療肥胖癥患者。5 月 13 日，來凱宣布 LAE102 用于治療超重/肥胖患者的臨床研究已獲得 CDE 批準；6 月 26 日，在臨床獲批僅僅 1.5 個月以后，該試驗已經在上海復旦大學

34、附屬中山醫院完成了首例受試者入組，并成功給藥。來凱正在開發更多的候選藥物以最大限度地發揮靶向 ActRII 受體的治療價值，除 ActRIIA 單抗 LAE102，公司還有兩款自主研發的抗體：ActRIIB 選擇性抗體 LAE103 以及 ActRIIA/B 雙靶點抑制劑 LAE123，均用于肌肉再生及與之相關的疾病適應癥。圖表圖表 15 來凱醫藥靶向來凱醫藥靶向 ActRII 受體的研發管線受體的研發管線 資料來源：來凱醫藥2023年年報 在最新的 ADA 大會上，來凱醫藥、諾和諾德及哥本哈根大學共同發布了一份壁報，標題為“人造人體組織中的肌肉功能模擬”。研究者生成了以人類原代成肌細胞為基礎

35、的工程肌肉組織，并通過收縮力和蛋白質表達來描述組織的成熟度。研究者建立了評估這些組織的最大肌力（maximal force production）和疲勞進展（fatigue development）的流程，并研究了這些組織在接受萎縮和肥大誘導干預后的組織功能。萎縮誘導研究顯示，地塞米松、激活素 A 和 TNF/棕櫚酸鈉誘導的萎縮損害了組織的最大肌力，而受體拮抗劑可減弱或阻斷地塞米松或激活素 A 產生的影響。肥大誘導結果顯示，阻斷激活素受體所誘導的肥大可提高最大肌力，且電刺激過程中的疲勞進展不受激活素通路激活或阻斷的影響。圖表圖表 16 受受體拮抗劑體拮抗劑逆轉逆轉激活素激活素誘導的誘導的最大肌

36、力減弱最大肌力減弱 圖表圖表 17 阻斷激活素受體可提高最大肌力阻斷激活素受體可提高最大肌力 資料來源：Martina Hjfeldt et al.,Modelling Muscle Function in Engineered Human Tissues 資料來源：Martina Hjfeldt et al.,Modelling Muscle Function in Engineered Human Tissues 3.Keros：選擇性靶向激活素選擇性靶向激活素 A 及及 MSTN 的的 ActRII 配體配體 trap 進入臨床進入臨床 Keros 致力于開發 ActRII 的配體 tr

37、ap，臨床前早研庫中包含 40 多個不同的分子。KER-醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 12 065 是一種改良的 ActRIIA/ActRIIB 配體 trap，由兩種 ActRII 受體分別提供約 50%的氨基酸構成，能夠與激活素 A 和 MSTN 結合。在臨床前的研究中，KER-065 能夠增加骨骼肌而不增加平滑肌和心肌，KER-065 還能夠在增加骨密度的同時減少脂肪質量。此外，基于小鼠和猴子的試驗數據，同時靶向激活素 A 和 MSTN 時的骨骼肌增加量是單獨靶向 MSTN 時的兩倍以上，為 KER-

38、065 用于肥胖癥的治療提供了數據支持。圖表圖表 18 KER-065 分子結構及臨床前效果分子結構及臨床前效果 圖表圖表 19 抗抗 MSTN抗激活素抗激活素 A 的動物試驗結果的動物試驗結果 資料來源：KerosCorporate presentation March 2024 資料來源：KerosCorporate presentation March 2024 除了 KER-065 外，Keros 還有另一項臨床前資產：ActRII 配體 trap RKER-034。數據顯示，RKER-065（KER-065 的研究形式）和 RKER-034 療效類似，在單藥治療持續攝入高卡路里飲食的

39、肥胖小鼠中，其在抑制小鼠脂肪增長方面的效果與使用司美格魯肽的小鼠相當。但更重要的是，不僅 RKER-065 或 RKER-034 單藥能夠顯著增加肥胖小鼠的瘦體重，在使用司美格魯肽時聯合這兩款藥物同樣能使肥胖小鼠達到相似的瘦體重增長幅度。圖表圖表 20 RKER-065司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果 圖表圖表 21 RKER-034司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果司美格魯肽治療肥胖小鼠的效果 資料來源：KerosCorporate presentation March 2024 資料來源：KerosCorporate presentation March 2024 202

40、4 年 1 月 3 日，Keros 宣布啟動一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 I 期臨床，旨在評估單次和多次劑量遞增劑量的 KER-065 在健康志愿者中的療效及安全性，預計在 2025 年第一季度報告初步數據。Keros 計劃在完成該 I 期臨床后，在肥胖癥患者中啟動 KER-065 的概念驗證性試驗。4.阿斯利康：阿斯利康：投資投資專注于減重增肌的初創公司專注于減重增肌的初創公司 2024 年 5 月，一家 2022 年孵化成立的初創公司 SixPeaks Bio 宣布獲得由 Versant 領投、醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2

41、009）1210 號 13 阿斯利康參與的 3000 萬美元的 A 輪融資。此外，阿斯利康還和 SixPeak 達成戰略合作，將在未來兩年內向 SixPeaks 支付高達 8000 萬美元的預付款和短期付款，獲得在 SixPeaks提交 IND 時以商定價格收購該公司的選擇權。SixPeaks 推出了系列健康減肥療法，其中包括一種針對 ActRIIA/B 的雙特異性抗體。SixPeaks 對其先導分子進行的臨床前研究顯示，與同類抗體相比，其藥效、生物物理特性、藥代動力學/藥效學均有所改善，脫靶結合也有所減少。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中，SixPeaks 的先導分子無論是作為單藥還是與 GLP-1

42、 激動劑聯合使用，都顯示出了同類產品中最佳的肌肉質量保護功效。此外，該公司通過將其 ActRIIA/B 抗體與 GLP-1 肽偶聯在一起，設計出了一種 first-in-class 的療法，有望在保留肌肉的同時最大化 GLP-1 激動劑介導的減肥效果。公司正在擴展該偶聯平臺，以開發其他基于腸促胰島素（incretin）的分子，用于體重管理和治療相關并發癥。5.Supercede Therapeutics：首個項目即首個項目即引入引入 ActRII 抑制劑抑制劑，用于治療肥胖，用于治療肥胖 Supercede Therapeutics 是一家剛完成風險資本種子輪融資的生物技術初創公司，專注于小分

43、子藥物開發。公司一方面通過授權引進新項目，另一方面通過 AI 和機器學習等方法進行靶點發現和化合物合成，以擴大產品線。種子資金到位后，公司推進的第一個開發項目是一款處于臨床前的口服 ActRII 抑制劑，用于治療腫瘤惡病質肌萎縮、肌少癥和增肌。這款藥物由復旦大學和華東師范大學共同研發，Supercede將支付最高可達近1億美元的首付款和開發、監管和商業化里程碑付款，及未來基于全球年銷售額的梯度特許權使用費，獲得其全球開發和商業化權益。直接靶向直接靶向配體配體蛋白蛋白 MSTN 或激活素或激活素 A 提升安全性提升安全性 盡管靶向 ActRII 受體能夠全面阻斷骨骼肌生長抑制信號，但同時也會造成

44、對多種配體的廣譜抑制，可能存在潛在的安全性隱患。研究表明，ActRIIB 基因敲除的動物伴有呼吸和心臟器官的發育缺陷，并在出生后不久就會死亡；激活素在生殖生物學中至關重要，抑制激活素會降低婦女的促卵泡激素（FSH）水平；GDF11 缺失會導致胚胎死亡、骨骼和腎臟形成缺陷。特異性靶向 TGF-通路配體蛋白 MSTN 或激活素 A 的藥物有望提升安全性，也成為了增肌藥物開發的重要方向之一。圖表圖表 22 靶向靶向配體蛋白配體蛋白 MSTN 或激活素或激活素 A 的藥物研發進度的藥物研發進度 產品產品 公司公司 作用機制作用機制 適應癥適應癥 研發進度研發進度 靶向靶向 MSTN taldefgro

45、bep alfa/BHV-2000 Biohaven/BMS 融合蛋白 SMA；肥胖 III 期臨床 trevogrumab/REGN1033 再生元/賽諾菲 單抗 包涵體肌炎；肥胖 II 期臨床 apitegromab Scholar Rock 單抗 SMA；肌肉萎縮；肥胖 III 期臨床 RG6237/GYM329 Chugai 單抗 SMA；面肩肱型肌營養不良癥；肌肉萎縮；肥胖 II/III 期臨床 ALG-801 Biogen/AliveGen MSTN trap 肌肉疾??；低骨密度；SMA I 期臨床 BLS-M22 BioLeaders 疫苗 假肥大性肌營養不良 I 期臨床 靶向激

46、活素靶向激活素 A 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 14 garetosmab/REGN2477 再生元 單抗 進行性肌肉骨化癥；肥胖 III 期臨床 資料來源：醫藥魔方數據庫，華創證券整理 1.Biohaven：BHV-2000 聯合司美格魯肽即將展開聯合司美格魯肽即將展開 II 期臨床期臨床 Taldefgrobep Alfa（BHV-2000，前稱 BMS-986089）是一款由 BMS 公司開發的新型融合蛋白，在 TGF-家族成員中與 MSTN 的結合親和力最高。相比其他 MSTN 抑制劑，BHV-2

47、000 不僅可以與游離的 MSTN 結合，兩者結合形成的復合物還可以作為 ActRIIB 抑制劑，阻斷骨骼肌中的 MSTN 和激活素 A 的信號傳導。此外，BHV-2000 在非肌肉組織中阻斷 ActRII 的可能性較小，降低了脫靶風險。2017 年 4 月，羅氏以 1.7 億美元首付款加 2.05 億美元潛在里程碑付款從 BMS 引入 BHV-2000 開發杜氏肌營養不良癥（DMD）適應癥的權利；2019 年 11 月，由于 II/III 期試驗SPITFIRE 分析結果不佳，羅氏宣布終止該管線。2022 年 2 月，Biohaven 宣布與 BMS 簽訂全球許可協議，獲得 BHV-2000

48、 的開發與商業化權益。圖表圖表 23 抗抗 MSTN 藥物藥物機制對比機制對比 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 在健康受試者中開展的臨床 I 期結果顯示，每周一次皮下注射 45 mg BHV-2000 可以顯著降低游離 MSTN 的濃度。停藥數周后，BHV-2000 與 MSTN 結合形成的復合物仍然具有活性。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 15 圖表圖表 24 BHV-2000 可降低游離可降低游離 MSTN 水平水平 圖表圖表 25 BHV-200

49、0 與與 MSTN 復合物活性復合物活性持久持久 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 此外，臨床 I 期研究中還觀察到使用 BHV-2000 的受試者肌肉質量得到持續改善，無論是在用藥期間還是停藥后，其瘦體重較基線變化相比安慰劑組顯著增加，而脂肪組織質量較安慰劑組顯著下降。圖表圖表 26 BHV-2000 能夠能夠持續改善肌肉質量持續改善肌肉質量 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 Biohaven

50、 公司計劃開展一項概念驗證性 II 期臨床研究，探索 BHV-2000 單藥及聯合司美格魯肽治療超重和肥胖患者的療效。試驗將分為三個隊列，隊列一的患者（n=30）將首先接受 18 周 BHV-2000 單藥治療，隨后接受 18 周 BHV-2000+司美格魯肽聯合治療；而隊列二的患者（n=30）將先接受 BHV-2000+司美格魯肽聯合治療，隨后接受 BHV-2000單藥治療。隊列三的患者（n=30）將作為陽性對照組，在 36 周的試驗期內一直接受司美格魯肽單藥治療。該研究將評估（1）BHV-2000 作為單一療法時對身體成分、總重量和代謝相關指標變化的影響；（2）在作為 GLP-1 激動劑的

51、輔助療法時，BHV-2000 進一步降低脂肪組織重量能力；（3）BHV-2000 預防 GLP-1 導致的瘦體重降低的潛力，以及（4）BHV-2000 對停用 GLP-1 激動劑后體重反彈的影響。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 16 圖表圖表 27 BHV-2000 臨床臨床 II 期期試驗試驗設計設計 資料來源：BiohavenCorporate presentation May 2024 2.再生元再生元：同時布局：同時布局 MSTN 及及激活素激活素 A 單抗，聯用單抗，聯用有望有望協同協同增肌增肌 再

52、生元開發了兩款全人源化單克隆抗體 trevogrumab（REGN1033，抗 MSTN）以及garetosmab（REGN2477，抗激活素 A）。截至 2024 年 6 月，garetosmab 是唯一進入臨床的抗激活素 A 單抗。在靈長類動物實驗中，與使用司美格魯肽單藥相比，司美格魯肽+MSTN 單抗激活素 A單抗可以在進一步降低脂肪質量的同時減少瘦體重的下降。在使用三聯療法時，動物的瘦體重較陰性對照組甚至得到了提高。圖表圖表 28 抗抗 MSTN 單抗單抗抗激活素抗激活素 A 單抗單抗動物實驗數據動物實驗數據 資料來源：再生元Corporate presentation Feb 202

53、4 一項雙盲、安慰劑對照的 I 期研究在 ADA 大會上公布了最新數據。在該試驗中，健康男性和絕經后女性被隨機分組，接受單劑量或多劑量研究。在單劑量研究中，女性接受trevogrumab 6 mg/kg（n=6）、garetosmab 10 mg/kg（n=6）、trevogrumab 6 mg/kg 聯合garetosmab（1 mg/kg，n=6；3 mg/kg，n=6 或 10 mg/kg，n=12）或安慰劑（PBO；n=12）。在多劑量部分，女性接受每 4 周一次 garetosmab（n=6）或安慰劑（n=2）；或每 2 周一次trevogrumab 6 mg/kg 聯合 garet

54、osmab 10 mg/kg 組合（n=6）或安慰劑（n=4）。在多劑量部分，男性接受每 4 周一次 garetosmab 10 mg/kg（n=8）或安慰劑（n=8）。結果顯示，單劑量使用 trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 8 周后，大腿肌肉體積（TMV）較基線增加了 7.7%（與 PBO 相比，標稱 P0.001），trevogrumab 6 mg/kg 組增 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 17 加了 4.6%（與 PBO 相比，標稱 P0.05）。Trev

55、ogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 的總脂肪量和腹部脂肪量（AFM）較基線出現下降（-4.6%和-6.7%；與 PBO 相比，標稱P0.05）。多次給藥后，TMV 最初在 3 次 trevogrumab 6 mg/kg+garetosmab 10 mg/kg 給藥后增加，但在第 28 周時降至與安慰劑相似的水平；AFM 和內臟脂肪量與基線相比分別減少了 14.3%和 20.1%（與 PBO 相比，標稱 P0.05）。所有積極治療組均未發現安全問題。再生元計劃開展一項臨床 II 期研究，旨在探索在使用或不使用 garetosmab 的情況下，司美格魯肽聯合 t

56、revogrumab 能否改善減肥質量，并評估停用司美格魯肽后體重下降的維持情況。在 26 周的減重期內，患者將被分為 4 個隊列，在接受司美格魯肽的同時額外接受安慰劑、低劑量 trevogrumab、高劑量 trevogrumab 或高劑量 trevogrumab+garetosmab 的治療；在第 26-52 周的體重維持期，所有患者將停用司美格魯肽，但繼續接受安慰劑或高劑量 trevogrumab 的治療。再生元預計將于 2024 年年中開始招募肥胖患者，目前正在等待高劑量 trevogrumab 的安全性和耐受性試驗結果。圖表圖表 29 抗抗 MSTN 單抗單抗抗激活素抗激活素 A 單

57、抗單抗臨床臨床 II 期期試驗試驗設計設計 資料來源：再生元Corporate presentation Feb 2024 3.ScholarRock：布局兩款靶向：布局兩款靶向 MSTN 前體前體蛋白的單抗蛋白的單抗 ScholarRock 布局了兩款靶向 MSTN 的單抗藥物，其中 apitegromab 正在進行聯合 GLP-1RA 的概念驗證臨床 II 期研究，SRK-439 處于臨床前階段。圖表圖表 30 ScholarRock 公司公司 MSTN 抑制劑管線抑制劑管線 資料來源：ScholarRockCorporate presentation March 2024 Apitegr

58、omab 是由 ScholarRock 公司研發的一款靶向 MSTN 全人源單克隆抗體，通過選擇 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 18 性結合骨骼肌中的前體（pro-）和休眠（latent）MSTN 蛋白，從而抑制其活化。Apitegromab是首個在脊髓性肌萎縮癥（SMA）中獲得臨床概念驗證的肌肉靶向治療候選藥物。2024 年 1 月，ScholarRock 宣布 FDA 已經批準了 apitegromab 用于使用 GLP-1RA 的肥胖癥患者的 IND。這項臨床 II 期試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照

59、、多中心研究，目的是評估 apitegromab 作為一種輔助療法，對使用 GLP-1RA 的超重和肥胖成人中維持肌肉的效果。試驗將于 2024 年年中啟動，預計將于 2025 年年中公布數據。ScholarRock 還在開發一種專門用于治療肥胖適應癥的選擇性 MSTN 抑制劑 SRK-439。SRK-439 對前體和休眠 MSTN 蛋白具有很高的體外親和力，并能夠高選擇性地結合MSTN 蛋白而不與 GDF11 或激活素 A 結合。公司計劃在 2025 年提交 SRK-439 的 IND申請。在飲食誘發肥胖癥（DOI）的小鼠中，SRK-439 在逆轉司美格魯肽治療誘導的瘦體重減少的同時，提升了

60、脂肪量的下降幅度。另一項研究顯示，SRK-439 在使用利拉魯肽的 DOI 小鼠中也達到了同樣的效果。圖表圖表 31 Apitegromab 及及 SRK-439 作用機制作用機制 圖表圖表 32 SRK-439 在使用司美的在使用司美的 DOI 小鼠中的效果小鼠中的效果 資料來源：ScholarRockCorporate presentation March 2024 資料來源：ScholarRockCorporate presentation March 2024 三、三、其他靶點其他靶點口服口服制劑制劑 Veru：Enobosarm 聯合司美格魯肽聯合司美格魯肽 IIb 期試驗已完成首例

61、患者入組期試驗已完成首例患者入組 雄激素是睪酮、雄烯二酮和去氫表雄酮的統稱，是男性體內最重要且分泌量最多的激素。雄激素不僅對于骨骼發育必不可少，而且對于維持骨量也必不可少。隨著年齡的增長，男性體內的睪酮水平逐漸下降。當睪酮下降到一定程度，會導致機體脂肪組織尤其是內臟脂肪增加，出現超重，并且可能進一步導致機體對具有抑制脂肪合成、促進脂肪分解和能量消耗、降低食欲及減少進食量作用的瘦素不敏感，從而發生瘦素抵抗，加重肥胖。因此，雄激素受體（AR）激動劑在增肌以及減重適應癥上有廣闊的發展前景。AR 在骨骼肌、睪丸、前列腺、乳腺、子宮等多種組織中表達，雄激素受體調節劑（SARM）是一種人工合成的、能模擬睪

62、酮和合成類固醇的化學藥物，可以選擇性地調控雄激素受體活性。Enobosarm（Ostarine,MK2866,GTx-024）是一種由 Veru 研發的新型口服 SARM，可選擇性激活肌肉、骨骼和脂肪組織中的 AR，而對前列腺和精囊等其他組織影響有限。因此，enobosarm 能夠增加肌肉質量、刺激脂質降解和抑制脂肪生成。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 19 圖表圖表 33 SARM 作用機制作用機制 圖表圖表 34 睪酮睪酮與與 Enobosarm 化學結構化學結構 資料來源：Ellis Hall&Mish

63、a F.Vrolijk，Androgen Receptor and Cardiovascular Disease:A Potential Risk for the Abuse of Supplements Containing Selective Androgen Receptor Modulators 資料來源：Jungwoo Kang et al.Novel androgen therapies including selective androgen receptor modulators，華創證券整理 此前 enobosarm 已開展 5 項臨床研究，涉及 968 名老年正常男性、絕經

64、后女性以及因晚期癌癥導致肌肉萎縮的老年患者。晚期癌癥患者會被誘發出一種饑餓狀態，在這種狀態下，患者的肌肉和脂肪會大量流失，與使用 GLP-1RA 后的情況類似。這 5 項臨床研究的數據表明，使用 enobosarm 可導致肌肉質量出現劑量依賴性增加，并在改善身體功能的同時帶來顯著的劑量依賴性脂肪質量下降。因此，公司認為 enobosarm 與 GLP-1RA 的聯合療法將有可能在保持肌肉質量的同時減少脂肪并減輕總體重。安全性方面，27 項臨床中共有 1581 名受試者接受了 enobosarm 的治療，耐受性普遍良好，胃腸道副作用沒有明顯增加。由于 GLP-1RA 治療可能導致嚴重且頻繁的胃腸

65、道副作用，enobosarm 在胃腸道方面的安全性為其與 GLP-1RA 的聯用提供了支持。圖表圖表 35 Enobosarm 在此前在此前 5 項臨床研究中的減重項臨床研究中的減重增肌增肌效果效果 資料來源：VeruCorporate presentation May 2024 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 20 2024 年 1 月，Veru 公司宣布 enobosarm 的超重適應癥臨床試驗申請獲得 FDA 批準；4 月30 日，enobosarm 聯合司美格魯肽治療肥胖的 IIb 期試驗完成首例患者

66、入組，預計將于2024 年第四季度獲得初步臨床數據。圖表圖表 36 Enobosarm 治療肥胖及超重患者的研發進度治療肥胖及超重患者的研發進度 資料來源：VeruCorporate presentation May 2024 這項 IIb 期多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機、劑量探索臨床試驗旨在評估 enobosarm 或安慰劑維持肌肉和降低脂肪治療方法的安全性和有效性，計劃納入 90 名 60 歲以上肌少癥性肥胖（患者同時存在與增齡相關的肌肉量減少、肌肉力量下降和/或軀體功能減退，以及脂肪增加導致的肥胖）或超重的老年患者，分別接受 3 mg、6 mg enobosarm 或安慰劑聯合司美格魯

67、肽治療。試驗的主要終點是通過 DEXA 測量的瘦體重變化，關鍵次要終點是通過 DEXA 測量的體脂率變化、16 周時通過爬樓梯測試測量的身體功能的差異。在完成療效劑量測定部分后，參與者將繼續進行臨床 IIb 期擴展試驗，在這期間所有患者將停止司美格魯肽治療，但將繼續服用 12 周的 3 mg、6mg enobosarm 或安慰劑，目的在于評估 enobosarm 是否能夠維持肌肉并在停用 GLP-1RA 后防止脂肪和體重的反彈。IIb 期擴展研究的初步結果預計將于 2025 年第二季度公布。圖表圖表 37 Enobosarm 臨床臨床 II 期期試驗試驗設計設計 資料來源：VeruCorpor

68、ate presentation May 2024 BioAge：與禮來合作開展與禮來合作開展 Apelin 受體激動劑受體激動劑聯合替爾泊肽聯合替爾泊肽 II 期臨床期臨床 Apelin 是一種運動時由骨骼肌分泌的多肽，作用于脂肪組織、骨骼肌、心臟和中樞神經系統，可以調節包括脂肪代謝以及肌肉代謝在內的多種代謝。BioAge 對其專有的人類生物庫分析表明，Apelin 通路的活性會隨年齡增長逐漸下降，而 Apelin 水平較高的人具有更長的壽命、更高的活動性和認知水平。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 21 圖

69、表圖表 38 Apelin 作用機制作用機制 資料來源：Gonghui Hu et al.The Role of Apelin/Apelin Receptor in Energy Metabolism and Water Homeostasis:A Comprehensive Narrative Review Azelaprag（BGE-105）是 BioAge Labs 研發的口服 Apelin 受體（APJ）激動劑，模擬了Apelin 的活性。2023 年 10 月 26 日，BioAge 宣布獲得了禮來的支持，開展一項 BGE-105聯合替爾泊肽的減肥臨床試驗。BioAge 仍將保留在全

70、球范圍內開發和商業化 BGE-105 的所有適應癥的獨家權利。2022 年 12 月，BioAge 公布 BGE-105 的積極 Ib 期頂線試驗結果。試驗納入 21 名 65 歲及以上的健康志愿者，經過 10 天嚴格的臥床休息后，輸注 BGE-105（n=11）與輸注安慰劑（n=10）相比，在統計學上可顯著預防肌肉萎縮：大腿圍度改善了 100%（p0.001），闊筋膜橫截面積改善了 58%（p0.05），闊筋膜厚度改善了 73%（p0.01）。安全性方面，該藥物在研究中的耐受性良好，這與安進公司之前進行的第一階段試驗結果一致，即口服或靜脈注射 BGE-105 對 198 名受試者安全且耐受性

71、良好。2023 年 10 月，BioAge 宣布將開展 BGE-105 與替爾泊肽聯合療法的臨床 II 期試驗，預計將在 2024 年年中正式啟動，主要終點是體重減輕，次要終點是其他潛在益處，此外，BioAge 還將收集參與者的衰老相關生物標志物信息。Allurion：口服口服胃球囊胃球囊 4 個月后個月后體脂體脂率率下降下降 4.8pp，瘦體重增加，瘦體重增加 2.8pp Allurion 公司是一家致力于消除肥胖的公司，主要產品是一款胃球囊，通過誘導飽腹感來減輕體重。Allurion 胃球囊是首款無需外科手術、內窺鏡或麻醉即可置入或取出的胃球囊，門診時只需要 15 分鐘即可安放。這種新型裝

72、置只需口服吞下一個含有帶導管的癟氣球的膠囊，一旦通過 X 光確認氣球在胃中，就會通過導管向氣球注入大概 550 ml 水；之后會進行第二次 X 光檢查，以確保球囊填充正確。球囊在胃中停留 4 個月后會自動打開、排出內含的水并被自然排出體外。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 22 圖表圖表 39 Allurion 胃球囊胃球囊作用機制作用機制 資料來源：The Guardian、轉引自Allurion官網 在一項研究中，571 名參與者置入了 Allurion 胃球囊，平均起始體重為 97.9 千克，平均起始 B

73、MI 為 34.5 kg/m2，31.8%的參與者 BMI 超過 40 kg/m2。95.8%的患者在置入球囊后并沒有出現任何癥狀，但仍有小部分患者出現惡心（3.7%）、嘔吐（2.8%）或腹部不適（3.5%）。結果顯示，在置入胃球囊后，參與者的體脂率以及 BMI 持續下降。在接受 4 個月的治療后，體脂率從最初的 32.7%下降到了 27.9%，而瘦體重反而從一開始的 49.8%增加到了 52.6%。圖表圖表 40 Allurion 胃球囊胃球囊干預期間體脂干預期間體脂率率及及 BMI 變化變化 圖表圖表 41 Allurion 胃球囊胃球囊干預期間健康參數變化干預期間健康參數變化 資料來源：

74、Danut Dejeu et al.Evaluating Weight Loss Efficacy in Obesity Treatment with Allurions Ingestible Gastric Balloon:A Retrospective Study Utilizing the Scale App Health Tracker 資料來源：Danut Dejeu et al.Evaluating Weight Loss Efficacy in Obesity Treatment with Allurions Ingestible Gastric Balloon:A Retros

75、pective Study Utilizing the Scale App Health Tracker 醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 23 四、四、投資建議投資建議 隨著使用 GLP-1RA 減重的人群規模逐步增加，避免肌肉流失成為新的潛力方向，增肌藥物有望成為 GLP-1RA 搭檔。此外，針對老年人肌肉萎縮的抗衰治療需求、以及大眾對于塑形的消費需求，增肌本身就是可以和減肥媲美的巨大藍海市場。創新靶點增肌藥物與GLP-1RA的聯合療法已陸續進入II期階段，進度最快的bimagrumab PoC數據即將讀出

76、，有望拓展新的適應癥空間，市場潛力巨大。建議關注臨床進度領先的公司：禮來、來凱醫藥、再生元、Biohaven、ScholarRock、Veru、Keros 等。圖表圖表 42 減脂增肌減脂增肌療法研發進度療法研發進度 藥物藥物 公司公司 作用機制作用機制 給藥方式給藥方式 減脂增肌試驗減脂增肌試驗進度進度 預計數據讀出時間預計數據讀出時間 Bimagrumab 禮來 ActRIIA/B 單抗 靜脈注射 II 期 2024 2H LAE102 來凱醫藥 ActRIIA 單抗 I 期 KER-065 Keros ActRII 配體 trap 皮下注射 I 期 2025 Q1 Apitegromab

77、 ScholarRock 潛伏態 MSTN 單抗 靜脈注射 II 期 2025 中期 Taldefgrobep/BHV-2000 Biohaven 抗 MSTN 融合蛋白 皮下注射 II 期 Trevogrumab 再生元 MSTN 單抗 靜脈注射 II 期 Enobasarm Veru SARM 口服 IIb 期 2024 Q4 Azelaprag/BGE-105 BioAge Labs APJ 激動劑 口服 II 期 資料來源：各公司官網，華創證券整理 五、五、風險提示風險提示 臨床研發進度不及預期，商業化進度不及預期，競爭格局變動風險。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核

78、華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 24 醫藥組團隊介紹醫藥組團隊介紹 組長、首席研究員：鄭辰組長、首席研究員：鄭辰 復旦大學金融學碩士。曾任職于中?；?、長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020 年新財富最佳分析師第四名。聯席首席研究員：劉浩聯席首席研究員：劉浩 南京大學化學學士、中科院有機化學博士，曾任職于海通證券、長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020 年新財富最佳分析師第四名團隊成員。醫療器械組組長、高級研究員：李嬋娟醫療器械組組長、高級研究員：李嬋娟 上海交通大學會計學碩士。曾任職于長江證券。2020 年加入華創證券研究所。2020

79、 年新財富最佳分析師第四名團隊成員。分析師：王宏雨分析師：王宏雨 西安交通大學管理學學士，復旦大學金融碩士。2023 年加入華創證券研究所。分析師：萬夢蝶分析師：萬夢蝶 華中科技大學工學學士，中南財經政法大學金融碩士，醫藥金融復合背景。2021 年加入華創證券研究所。研究員：張藝君研究員：張藝君 清華大學生物科學學士，清華大學免疫學博士。2022 年加入華創證券研究所。研究員：朱珂琛研究員：朱珂琛 中南財經政法大學金融碩士。2022 年加入華創證券研究所。助理研究員：胡怡維助理研究員：胡怡維 美國哥倫比亞大學碩士。2022 年加入華創證券研究所。助理研究員：張良龍助理研究員：張良龍 中國科學技

80、術大學生物科學學士，復旦大學生物化學與分子生物學碩士。2023 年加入華創證券研究所。助理研究員：陳俊威助理研究員：陳俊威 西澳大學生物化學與分子生物學學士，悉尼大學會計學和商業分析碩士。2023 年加入華創證券研究所。助理研究員：段江瑤助理研究員：段江瑤 帝國理工學院生物科學學士，倫敦大學學院細胞生物學碩士。2024 年加入華創證券研究所。醫藥行業深度研究報告醫藥行業深度研究報告 證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號 26 華創行業公司投資評級體系華創行業公司投資評級體系 基準指數說明：基準指數說明：A 股市場基準為滬深 300 指數，香港市場基準為恒生

81、指數，美國市場基準為標普 500/納斯達克指數。公司投資評級說明：公司投資評級說明：強推：預期未來 6 個月內超越基準指數 20%以上；推薦：預期未來 6 個月內超越基準指數 10%20%；中性：預期未來 6 個月內相對基準指數變動幅度在-10%10%之間；回避：預期未來 6 個月內相對基準指數跌幅在 10%20%之間。行業投資評級說明：行業投資評級說明：推薦：預期未來 3-6 個月內該行業指數漲幅超過基準指數 5%以上；中性：預期未來 3-6 個月內該行業指數變動幅度相對基準指數-5%5%；回避：預期未來 3-6 個月內該行業指數跌幅超過基準指數 5%以上。分析師聲明分析師聲明 每位負責撰寫

82、本研究報告全部或部分內容的分析師在此作以下聲明：分析師在本報告中對所提及的證券或發行人發表的任何建議和觀點均準確地反映了其個人對該證券或發行人的看法和判斷；分析師對任何其他券商發布的所有可能存在雷同的研究報告不負有任何直接或者間接的可能責任。免責聲明免責聲明 本報告僅供華創證券有限責任公司（以下簡稱“本公司”）的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司在知曉范圍內履行披露義務。報告

83、中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對具體證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息不構成對所涉及證券的個人投資建議，也未考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況或需求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的預期收入可能會波動。本報告版權僅為本公司所有，本公司對本報告保留一切權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表、轉發或引用本報告的任何部分。如征得本公司許可進行引用、刊發的，需在允許的范圍內使用，

84、并注明出處為“華創證券研究”，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。證券市場是一個風險無時不在的市場，請您務必對盈虧風險有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。華創證券研究所華創證券研究所 北京總部北京總部 廣深分部廣深分部 上海分部上海分部 地址：北京市西城區錦什坊街 26 號 恒奧中心 C 座 3A 地址：深圳市福田區香梅路 1061 號 中投國際商務中心 A 座 19 樓 地址：上海市浦東新區花園石橋路 33 號 花旗大廈 12 層 郵編：100033 郵編：518034 郵編：200120 傳真：010-66500801 傳真：0755-82027731 傳真：021-20572500 會議室：010-66500900 會議室：0755-82828562 會議室：021-20572522