【研報】醫藥行業探討未來十年創新藥的研發方向：變局時代創新引領-210125（31頁）.pdf

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1、請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 2021.01.25 變局時代，創新引領變局時代，創新引領 -探討未來十年創新藥的研發方向探討未來十年創新藥的研發方向 證書編號 本報告導讀：本報告導讀： 本土熱門靶點競爭激烈，本土熱門靶點競爭激烈，me too 風險加大，中國新藥將步入拼臨床價值時代風險加大，中國新藥將步入拼臨床價值時代，需布局，需布局 全球新和全球新和 me better 藥物，龍頭制藥企業和藥物，龍頭制藥企業和 Biotech 有望占得先機。有望占得先機。 摘要：摘要： 投資建議：看好創新藥長期景氣度，投資建議：看好創新藥長期景氣度，推薦創新藥和推薦創新藥

2、和外包外包服務龍頭企服務龍頭企 業。業。研發管線深厚，綜合實力強的大型制藥企業具長期發展潛力；研 發和商業化能力獲初步驗證、 無傳統業務包袱的龍頭 Biotech 各項業 務進入正循環；CRO/CDMO 龍頭受益于全球創新藥外包服務向中國轉 移以及本土創新藥崛起， 未來數年高景氣度有望延續。 維持恒瑞醫藥、 中國生物制藥、石藥集團、信達生物、君實生物、藥明康德、藥明生 物、 泰格醫藥、 康龍化成、 凱萊英增持評級， 百濟神州謹慎增持評級， 受益標的榮昌生物、康方生物、諾誠健華。 行業環境巨變，創新藥進入黃金發展期。行業環境巨變，創新藥進入黃金發展期?；幒蜕锼幉粩嗟?、 基因和細胞藥物嶄露頭

3、角， 全球創新藥進入新的階段。 中國創新藥發 展勢頭強勁，預計未來 5 年本土創新藥銷售額以 CAGR 超 30%的速度 增長。未滿足的臨床需求有待更多供給；制度、人才紅利促發醫藥創 新熱潮； 醫保加速納入， 共同助力創新藥產業形成正循環。 與此同時， NMPA 審評標準提高、本土行業標準加快接軌國際領先水平，me too 藥物競爭更加激烈、部分在研新藥項目已一片紅海，fast follow 藥 物時間窗口縮短、 競爭格局惡化帶來未來回報率下降， 也對創新提出 了更高的要求，前瞻布局 or 差異化創新顯得更為重要。 從底層技術到臨床設計，原始創新時代來臨。從底層技術到臨床設計，原始創新時代來臨

4、。雖然 fast follow 是 目前中國廣義創新的主要形式， 但是隨著本土藥物拉近與海外原研藥 物的上市時間差， 在原有適應癥基礎上拓展新適應癥和聯合療法， 乃 至探索全新的靶點、技術進行原始創新就成了醫藥創新下一個階段。 中國醫藥創新新時代已經到來， 頭部企業開始進行原始創新， 在生物 基礎研究、 藥物形式、 生物標志物、 臨床設計方案四個方面持續發力。 新型藥物范式百花齊放。新型藥物范式百花齊放。藥物形式逐漸被重新被定義，傳統的藥物 形式為化學合成藥物即小分子藥物。 近年來新的藥物形式和給藥技術 快速發展，單抗等大分子藥物、RNA 藥物、細胞療法、基因編輯技術 不斷涌現， 造就了一批明

5、星公司和投資機會。 傳統小分子藥物也涌現 出了 PROTAC 等新興技術。中國創新藥公司有望借全球醫藥技術變革 的機遇，成為引領行業發展的重要力量，并大大加快國際化發展。 催化劑：催化劑：創新藥加快獲批；高價創新藥快速放量；臨床療效突出，進 入全球市場 風險提示：風險提示：技術路線和產品研發存不確定性；競爭惡化的風險；融資 不及預期的風險；經濟周期和政策壓力風險 評級：評級： 增持增持 上次評級：增持 細分行業評級 醫藥制造業 增持 醫藥服務業 增持 相關報告 醫藥仿制藥一致性評價數據庫 2021.01.19 醫藥第四批集采開展，制度化常態化為 大勢 2021.01.18 醫藥連鎖藥店龍頭有望

6、受益 2021.01.12 醫藥血制品批簽發數據月度跟蹤 2021.01.12 醫藥吸入制劑百億藍海，優質賽道需精 選好馬 2020.12.30 行 業 專 題 研 究 行 業 專 題 研 究 股 票 研 究 股 票 研 究 證 券 研 究 報 告 證 券 研 究 報 告 醫藥醫藥 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 2 of 33 目目 錄錄 1. 創新造就熊彼特租金，中國進入創新藥時代 . 3 2. 行業環境巨變，創新藥將更輝煌 . 4 2.1. 相對海外創新藥市場，發展空間大 . 4 2.2. 藥品的需求變化推動中國藥企創新轉型 .

7、 5 2.3. Me-too 重復度高，需著眼全球新藥物 . 6 2.4. 精準醫療是生物醫藥行業未來發展方向 . 6 2.5. 原始創新為醫藥創新的源泉 . 7 3. 研發新技術蓬勃發展，藥物新范式涌現 . 10 3.1. PROTAC小分子藥物研發技術創新代表 . 10 3.2. 雙抗大分子藥物的新代次，多特異性藥物的代表 . 12 3.3. ADC腫瘤治療領域明日之星. 14 3.4. 基因療法革命性的藥物范式 . 17 3.4.1. AAV（腺相關病毒）基因治療“一針治愈”的療法 . 19 3.4.2. 基因手術刀CRISPR-Cas9 技術應用前景廣泛 . 20 3.5. CAR-T

8、新一代細胞治療的代表，基因療法的排頭兵 . 21 3.6. RNA 藥物未來主流藥物的代表. 23 4. 醫藥創新長期高景氣，看好龍頭公司 . 28 5. 風險提示 . 31 5.1. 技術路線和產品研發存在不確定性的風險 . 31 5.2. 競爭惡化的風險 . 32 5.3. 融資不及預期的風險 . 32 5.4. 經濟周期和政策壓力導致客戶新藥研發投入減少的風險 . 32 pOqOtMrMmMqNtNuNnQrQqQbRbP7NoMoOpNpOeRrRpOkPoMpRaQoPmMvPnNsRuOqNxO 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款

9、部分 3 of 33 1.1. 創新造就熊彼特租金，中國進入創新藥時代創新造就熊彼特租金，中國進入創新藥時代 需求彈性小，創新藥帶來投資回報。需求彈性小，創新藥帶來投資回報。醫藥行業是融合了多學科前沿科研 進展和先進技術的行業。自 2008 年全球金融危機爆發以來，世界經濟 增長持續放緩，但制藥行業仍維持穩定的資金投入。全球 TOP10 制藥企 業輝瑞、諾華、默克等研發占比始終維持在 20%左右。雖然面臨高額的 創新成本，但是由于特效藥需求彈性小和高定價銷售，這些大型制藥公 司投入和回報均成正比。正是對創新的高度重視，醫藥巨頭才憑借產品 的競爭力獲得熊彼特租金，進而帶來投資回報。 全球創新藥進

10、入新的時代，中國后發但勢頭強勁。全球創新藥進入新的時代，中國后發但勢頭強勁。世界現代制藥工業起 源于 19 世紀中葉，現今的制藥巨頭在當時還是化工廠和染料廠。之后 合成化學和藥理學的應用使制藥行業得到了長足的發展。20 世紀初到 70 年代是制藥行業蓬勃發展的時代。 隨后人體生物化學過程的理論不斷 發展，生物技術成為制藥行業不可或缺的一個重要組成部分，安進、 Genentech 等生物技術企業成為新巨頭。近來，生物醫學逐漸向數據密 集型科學轉化，推動醫療向基因療法等新型藥物范式和精準醫療、個性 化醫療方向發展。 中國醫藥行業發展較晚，過去中國市場被仿制藥占據。近年來，醫藥行 業掀起創新浪潮，資

11、本向創新傾斜。目前中國第一代創新藥主要基于 “Fast-follow” ；部分企業在原有適應癥基礎上拓展新適應癥和聯合療 法取得成果，進入創新 2.0；頭部企業開始探索全新的靶點、進行原始 創新，帶領中國進入創新 3.0 時代。 圖圖 1 1：新技術驅動全球醫藥發展：新技術驅動全球醫藥發展, , 中國邁步進入創新中國邁步進入創新 3.03.0 時代時代 數據來源：國泰君安證券研究 醫藥行業迭代加快，新的賽道不斷催生，結構變化突出醫藥行業迭代加快，新的賽道不斷催生，結構變化突出。近 20 年來， 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 4 of

12、 33 以基因工程、細胞工程為代表的現代生物技術迅猛發展，人類基因組計 劃等重大技術相繼取得突破?；瘜W藥作為最傳統的藥物范式，已有 100 多年歷史，代表性藥物阿司匹林 1899 年上市。在經過百年發展探索之 后，很多疾病化學藥無法成藥。1982 年重組基因工程藥物上市，創造了 生物大分子藥時代，帶來了我們過去 40 年最重要的幾個藥物，如重組 人胰島素、腫瘤免疫療法藥物 PD-1、現在的“藥王”Humira 等。 化藥和生物大分子藥物內部迭代，基因療法時代已經拉開序幕，中國與化藥和生物大分子藥物內部迭代，基因療法時代已經拉開序幕，中國與 全球同步。全球同步。拉長藥物研發進展的時間維度，化藥和

13、生物大分子藥物仍可 以通過新的藥物發現、構建等技術開發新型藥物，但站在今天展望未來 10 年，基因和細胞療法將嶄露頭角。以 2017 年美國 FDA 獲批上市兩款 CAR-T 產品為代表，基因療法時代到來。2020 年 mRNA 新冠疫苗的誕生 也是新型藥物范式的商業化里程碑?；诂F有臨床試驗進度與成功率進 行估計，2025 年起 FDA 將每年批準 10-20 項基因細胞療法。而在這個領 域，中國企業幾乎與全球同步開發，留給中國企業進入全球創新藥市場 的極佳窗口。 圖圖 2 2：藥物范式出現歷史性進展，基因療法時代中國與全球同步：藥物范式出現歷史性進展，基因療法時代中國與全球同步 數據來源：

14、Biomarin，國泰君安證券研究 2.2. 行業環境巨變，創新藥將更輝煌行業環境巨變，創新藥將更輝煌 2.1. 相對海外創新藥市場，發展空間大相對海外創新藥市場，發展空間大 美國生物制藥行業在自主研發中所占份額最大，達到全國研發支出的 18%，超過軟件、汽車、計算機系統設計等行業。雖然 2005-2016 年美 國專利藥的處方量份額從 39.9%下降至 10.5%，但是專利藥的銷售額一 直占據 70%以上，創新藥具備很大的市場規模和發展空間。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 5 of 33 圖圖 3 3：美國專利藥處方份額不及仿制藥

15、：美國專利藥處方份額不及仿制藥 圖圖 4 4：美國仿制藥銷售額占比低：美國仿制藥銷售額占比低 數據來源：Statista，國泰君安證券研究 數據來源：Statista，國泰君安證券研究 2.2. 藥品的需求變化推動中國藥企創新轉型藥品的需求變化推動中國藥企創新轉型 當前醫療需求仍不斷釋放。當前醫療需求仍不斷釋放。做藥是為了病人的需求，中國的藥品需求有 如下三個層次： 。 第一個層次為可及性：便宜的、高質量的仿制藥。目前國內正在向縱深 推進的一致性評價和藥品集采， 致力于提供滿足條件的 “?；尽?藥物。 第二個層次為可支付性：及時的、經濟的使用當前最新和最好的藥物。 跨國公司的成熟創新藥流入、

16、及國內 me-too 創新藥物滿足這一層次需 求，也成為最近兩年中國制藥行業最重要的成長脈絡。 第三個層次為滿足未滿足第三個層次為滿足未滿足/ /未充分滿足的臨床需求。需通過升級的創新未充分滿足的臨床需求。需通過升級的創新 來實現，研發來實現，研發 FirstFirst- -inin- -classclass 或或 meme- -betterbetter 藥物滿足腫瘤、罕見病、藥物滿足腫瘤、罕見病、 慢性病等缺乏可治愈藥物疾病的臨床需求，也是生物制藥企業未來的發慢性病等缺乏可治愈藥物疾病的臨床需求，也是生物制藥企業未來的發 力方向。力方向。 圖圖 5 5：未滿足的臨床需求要通過創新藥實現：未滿

17、足的臨床需求要通過創新藥實現 數據來源：國泰君安證券研究 Me-too、 Me-better 及 First-in-class 創新藥主要由生物科技公司和部 分轉型中的國內傳統藥企研發，越來越多的公司關注多樣化的前沿技術 領域，如核酸類藥物、細胞療法、雙抗等。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 6 of 33 2.3. MeMe- -tootoo 重復度高，需著眼全球新藥物重復度高，需著眼全球新藥物 醫保政策接軌國際，跨國企業新藥加速在中國上市。本土醫藥龍頭正在 腫瘤藥等千億級別的廣闊賽道實施 fast follow 戰略。創新藥的競爭

18、已 經從大的適應癥下沉到每個靶點的競爭， 熱門靶點研發扎堆， 競爭激烈， 本土的 Me-too 藥物面臨低回報的風險。更細分的信號通路研究是更多 研發立項的方向，差異化創新顯得更為重要。 F Fastast followfollow 時間窗口越來越短。時間窗口越來越短。和國際接軌加速境外數據的引入、海 外權益轉讓日趨頻繁，將對國內從事創新藥的企業帶來激烈競爭。中國 本土藥物上市與海外同種類藥物上市時間差顯著縮短，更多新銳藥企將 目光投向國際，布局全球創新藥物。 MeMe- -tootoo 創新競爭加劇。創新競爭加劇。近兩年國內創新藥以 Me-too 為主，同一個靶點 的新藥扎堆，競爭十分激烈。

19、以 PD-1/PD-L1 單抗為例，截至 2020 年 12 月，累計有 66 款國產 PD-1/PD-L1 抗體申報臨床，包括 47 款 PD-（L）1 單抗和 19 款 PD-（L）1 雙抗。本土的 Me-too、Fast-follow 藥物會面 臨低回報、強競爭的狀況。再以腫瘤的熱門靶點 PARP 為例，競爭者有 原研公司、跨國公司、中國的生物科技公司百濟神州、本土藥企恒瑞醫 藥以及科研院所，競爭激烈是必然的，具有臨床優勢或差異化的研發策 略顯得非常重要。 圖圖 6 6：本土研發熱門靶點扎堆，多集中于腫瘤：本土研發熱門靶點扎堆，多集中于腫瘤 數據來源：藥渡、麥肯錫、國泰君安證券研究，數據

20、截止至 2020 年 11 月 2.4. 精準醫療是生物醫藥行業未來發展方向精準醫療是生物醫藥行業未來發展方向 隨著人類基因組計劃的完成， 個人基因組、 腫瘤基因組、 環境基因組學、 基因測序技術的發展， 以及生物醫學向數據密集型科學的逐步轉化， “精 準醫療”應運而生，即以個體化醫療為基礎，精確尋找到疾病的原因和 治療的靶點，實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提 高疾病診治與預防的效益。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 7 of 33 圖圖 7 7：科技進步推動個性化醫療發展：科技進步推動個性化醫療發展 數據來源：NI

21、H，Nature，NCBI，FDA，國泰君安證券研究 精準醫療下，藥物能夠準確針對疾病根源。精準醫療下，藥物能夠準確針對疾病根源。以 Ivacaftor 治療囊性纖維 化為例，囊性纖維化是編碼 CFTR 蛋白的基因發生突變引起的遺傳病， CFTR 負責調控人體水鹽的吸收和分泌。 CFTR 基因約有 2000 種突變， 127 種突變導致囊性纖維化， Ivacaftor 可以治療攜帶 5 種特定 CFTR 基因突 變之一的囊性纖維化，帶來肺功能顯著且持續地改善。 個人定制藥物已具備可能性。個人定制藥物已具備可能性。以個體化醫療為基礎的精準醫療能夠準確 定位患者致病靶點，增強藥物對靶點的針對性。個

22、人定制藥物則進一步 實現“對癥下藥” ，解決單一罕見病患者無藥可用的問題。波士頓兒童 醫院 Dr.Tiothy Yu 為患有罕見基因疾病“貝敦氏癥”的病人定制 ASO 藥物獲 FDA 批準臨床?；诨驕y序技術為基因疾病患者提供個人化的 治療成為可能。 2.5. 原始創新為醫藥創新的源泉原始創新為醫藥創新的源泉 醫藥創新主要有三種研發模式：自主研發、授權引進和醫藥創新主要有三種研發模式：自主研發、授權引進和 VICVIC 模式。模式。自主 研發即是原始技術創新，授權引進和 VIC 模式統稱模式創新。授權引進 模式是引進其他企業新藥并進行二次開發，進行 Me-too、Me-better 式 創新

23、。VIC 模式有效結合 VC（風險投資） 、IP（知識產權）和 CRO（研發 外包） ，輕資產運作節省高額資金投入，提高開發效率。技術創新相比 模式創新需要企業有更加強大的研發能力和充足的資金支持。技術創新 和模式創新皆可創造價值，本篇報告專注介紹技術創新。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 8 of 33 圖圖 8 8：未滿足的臨床需求要通過不同形式的創新藥模式實現：未滿足的臨床需求要通過不同形式的創新藥模式實現 數據來源：國泰君安證券研究 雖然 Fast-follow 是目前中國創新的主要形式，但是隨著中國本土藥物 更快、更好地跟進

24、海外原研藥物，在原有適應癥基礎上拓展新適應癥和 聯合療法取得成果，乃至探索全新的靶點、技術進行原始創新就成了醫 藥創新下一個階段。中國醫藥創新 3.0 時代已經到來，部分領域已有突 破。 原始創新的成功要素有生物基礎研究、藥物形式、生物標志物、臨床設原始創新的成功要素有生物基礎研究、藥物形式、生物標志物、臨床設 計方案四個方面計方案四個方面，下一步國內藥企將在四個方面持續發力，推進原始創 新從實驗室到臨床的快速轉化。 圖圖 9 9：原始創新有四大成功要素：原始創新有四大成功要素 數據來源：謝雨禮，國泰君安證券研究 原始創新，基礎研究先行。原始創新，基礎研究先行。創新藥首先要有基礎研究，基礎研究

25、應用是 創新藥物研究與開發的源泉。近年由于政府大力支持，生物技術研究快 速發展，其中一個標志就是中國高質量論文發文量快速增長。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 9 of 33 圖圖 1010：過去十年中國學者發表高水平論文數量快速增長：過去十年中國學者發表高水平論文數量快速增長 數據來源：Bioart，國泰君安證券研究。CNS: Cell、Nature、Science 期刊 雖然基礎研究有較大進展，但是基礎研究和新藥創制的橋梁并沒有架起， 主要體現在藥物先導物發現效率低、先導物沒有進行充分結構優化等方 面?；A研究距離產業化和新藥產成

26、仍有很長的距離，與發達國家相比 仍有較大差距。制藥的發展需要產學研相結合，首要研究生物通路網的 可成藥結點，了解人體生物的自身調控模式，進而確定安全有效的靶點 及相關的作用機理和生物學特性。 藥物形式重新被定義。藥物形式重新被定義。藥物形式多種多樣，傳統的藥物形式為化學合成 藥物即小分子藥物。近年來新的藥物形式和給藥技術快速發展，單抗等 大分子藥物、RNA 藥物、細胞療法、基因編輯技術不斷涌現，造就了一 批明星公司。報告下一章節主要就本主題進行論述。 圖圖 1111：新藥研發相關的新技術蓬勃發展：新藥研發相關的新技術蓬勃發展 數據來源：謝雨禮，國泰君安證券研究 生物標志物提高效率。生物標志物提

27、高效率。生物標志物是可供客觀測定和評價的一個普通生 理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標，通過對它的測定可以 獲知機體當前所處的生物學過程中的進程。腫瘤治療已經進入精準醫學 時代，通過生物標志物對病人分層以提高治療效果。所以在原始創新里 能否找到與疾病相關、易于檢測的生物標志物幫助疾病鑒定、早期診斷 及預防、治療過程的監控也成為原始創新的重要方面。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 10 of 33 圖圖 1212：生物標記物有助醫療決策：生物標記物有助醫療決策 圖圖 1313：個性化醫療提高治療效果：個性化醫療提高治療效果 數據

28、來源：NCI，國泰君安證券研究 數據來源：Bayer Healthcare，國泰君安證券研究 創新性臨床試驗方案加快新藥上市歷程。創新性臨床試驗方案加快新藥上市歷程。臨床試驗是評價藥物治療效果 的必要手段。 臨床試驗設計是臨床試驗的核心問題， 如果設計考慮不周， 可能會導致臨床試驗的失敗，或需要大量的重復試驗或補充試驗，減慢 臨床試驗進程，提高臨床試驗的費用。因此，能否快速獲取 PoC 數據、 利用生物標志物進行有效監測是提高臨床試驗成功率的關鍵問題。 而隨著基因組學的不斷進步，美國癌癥研究學會在 2014 年的癌癥進展 里面特別指出，針對精準癌醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類，一類 稱為“B

29、asket Trial” ，即籃子試驗，用一種藥物應對帶有相同靶基因 的不同癌癥。第二類臨床試驗稱為“Umbrella Trial” ，即傘式試驗， 把具有不同驅動基因的肺癌，如 KRAS、EGFR、ALK 攏聚在同一把雨傘之 下，這把大傘將不同的靶點檢測在同一時間里完成，然后根據不同的靶 基因分配不同的精準靶藥物。 Basket 和 Umbrella 這兩種類型的臨床試 驗對于精準治療藥物的加速開發和臨床腫瘤學的發展是革命性的創新， 加速藥物上市。 3.3. 研發新技術蓬勃發展，藥物新范式涌現研發新技術蓬勃發展，藥物新范式涌現 生物技術創新引領藥物研發。 隨著技術的進步， 制藥行業不斷打破壁

30、壘， 從天然產物提取、分離到化學合成再到生物制藥，從單一學科到多學科 交叉融合，帶動醫療向更加精準和個性化的方向發展。新藥研發技術舉 例如下： 3.1. PROTACPROTAC小分子藥物研發技術創新代表小分子藥物研發技術創新代表 小分子藥物主要是指化學合成藥物，是最傳統的藥物類別，即便面臨新 技術的蓬勃發展，小分子作為傳統藥物仍具備不可替代性，憑借生產成 本低、目標靶點多的特點，目前占據 60%-70%的市場份額。小分子新技 術 Protac 技術、DEL、共價變構等的發展還會帶來新的局面。 典型的小分子新技術是蛋白分解靶向嵌合體（Protac） 。和傳統蛋白抑 行業專題研究行業專題研究 請

31、務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 11 of 33 制劑作用原理不同，Protac 平臺技術是一個雙功能雜合化合物，一端靶 向目標靶蛋白的配體， 另一端結合 E3 泛素連接酶的配體， 再通過 linker 連接將靶蛋白和 E3 泛素連接酶拉近，使靶蛋白被泛素標記，然后通過 泛素-蛋白酶體途徑降解。 圖圖 1414：PROTACPROTAC 分分子引發多聚泛素化過程誘導靶蛋白降解子引發多聚泛素化過程誘導靶蛋白降解 數據來源：ARVINAS，國泰君安證券研究 此過程無需靶蛋白配體長時間占據結合位點，只需三元復合物短暫的形 成便可瞬時完成目標蛋白的泛素化，并且 Prot

32、ac 在細胞內可多次循環 發揮作用。Protac 技術一方面可以降解造成腫瘤藥物耐藥性的靶點，另 一方面由于 Protac 分子不需要直接抑制目標蛋白的功能活性，不需要 與目標蛋白長時間、 高強度的結合， 因此可以靶向傳統難以成藥的靶點， 擴大可利用的靶點池。 圖圖 1515：PROTACPROTAC 技術具備諸多優點技術具備諸多優點 數據來源：ARVINAS，醫藥魔方，謝雨禮，國泰君安證券研究 PROTACPROTAC 技術代表公司技術代表公司 ArvinasArvinas 初步驗證療效初步驗證療效。該公司開發的全球首個 Protac 藥物 ARV-110， 擬用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺

33、癌 （mCRPC） 。 目前一線治療藥物主要針對雄性激素受體靶點（AR）的有阿比特龍和恩 雜魯胺。然而目前一線的治療藥物效果較差，15%-25%的患者對阿比特 龍和恩雜魯胺等第二代激素治療沒有反應，大多數產生反應性的患者最 終會產生嚴重的耐藥性，導致預后不良。2020 年 ASCO 公布的最新臨床 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 12 of 33 試驗數據表明 ARV-110 具有良好的口服利用度，可接受的安全性和耐受 性。此外，對于接受過恩雜魯胺/阿比特龍治療的患者，ARV-110 已顯示 出抗腫瘤活性，其中 2 例患者的 PSA

34、應答已得到證實。 另一款口服靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑藥物 ARV-471 針對接受 過多種前期療法的 ER 陽性/HER2 陰性晚期或轉移性乳腺癌。I 期臨床試 驗中期數據顯示，截至 2020 年 11 月 11 日，ARV-471 能夠顯著降低患者 腫瘤組織中的ER表達水平， 平均將ER水平降低62%， 最多降低接近90%。 Protac 技術仍面臨著眾多挑戰。Protac 的“雙頭+linker” （三聯體） 設計分子量太大從而成藥性差，致使水溶性、透膜性能，口服生物利用 度，代謝穩定性和藥物的 PK/PD 成為多數 Protac 小分子成藥的主要障 礙。其相較傳統小分子藥物化學

35、合成也更困難。此外，Protac 靶標降解 比傳統藥物更徹底，存在脫靶毒性問題，且降解的脫靶效應在臨床前毒 性篩選中不易檢測、跟蹤，增大后期開發風險。 國內公司技術最強的為藥明康德，其外包服務收入快速增長中。 圖圖 1616：藥明康德：藥明康德 PROTACPROTAC 服務收入高速增長服務收入高速增長 數據來源：藥明康德，國泰君安證券研究 3.2. 雙抗雙抗大分子藥物的新代次，多特異性藥物的代表大分子藥物的新代次，多特異性藥物的代表 大分子藥物也被稱為生物制品,大分子中單抗占據主要的市場份額，優 質靶點研究較為透徹。大分子新技術包括雙抗、納米單抗、抗體偶聯藥 物（ADC） 、Probody

36、等快速發展。 部分藥物開發策略傾向于發揮多特異性功能。部分藥物開發策略傾向于發揮多特異性功能。過去藥物設計一般是先明 確一個靶點，然后針對該靶點進行藥物篩選和設計，即一個靶點一個藥 （1T1D） 。藥物與靶點直接結合，形成明確的單一藥物靶點結合界面， 進而促進或抑制靶點功能。經典藥物的一個特點是它們通常在全身都能 發揮作用，不具有組織特異性。多特異性藥物則是在經典藥物設計的基 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 13 of 33 礎上，增加了另外一重功效：能夠在特定位置發揮作用（組織特異） ， 例如常見的抗體偶聯藥物；或者是將治療靶點與生

37、物效應器相偶聯，使 效應器對靶標進行治療性調節，例如前文中提到的 PROTAC。 圖圖 1717：多特異性藥物開啟生物醫藥創新新時代：多特異性藥物開啟生物醫藥創新新時代 數據來源：Nature 多特異性藥物可以基于小分子或大分子： 小分子雙特異藥物，主要是將效應子與目標靶點鏈接一處，例 如 PROTAC； 雙特異多肽，例如 Lilly 公司的 GIP/GLP1 受體拮抗劑 LY3298176； 雙特異抗體，如利用雙抗代替 Factor VIII 將 Factor X 和 Factor IXa 結合一起； 雙特異抗體-R 融合，如 PD-L1/TGF雙功能性靶向腫瘤免疫兩 個關鍵通路。 圖圖 1

38、818：多特異性藥物可以基于小分子或大分子：多特異性藥物可以基于小分子或大分子 數據來源：Nature，Lilly，GSK, Merck，藥明生物 雙抗有望進入商業加速期。雙抗有望進入商業加速期。雙特異性抗體是多特異性藥物的代表，是含 有 2 種特異性抗原結合位點的人工抗體，能在靶細胞和功能分子(細胞) 之間架起橋梁效應，激發具有導向性的免疫反應。以安進公司已上市的 雙特異性抗體 Blincyto(通用名 blinatumomab)為例， 該款雙抗通過 CD3 和 CD19 分別與 T 細胞和腫瘤細胞結合，利用 CD3 招募激活 T 細胞，從 而殺死腫瘤細胞。 行業專題研究行業專題研究 請務必

39、閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 14 of 33 相比單抗特異性強、靶點少的特點，雙抗機理多樣，靶點兩兩組合可以 衍生出眾多產品、項目，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應用前景，成 為抗體創新的熱門方向。 雖然雙抗技術設計巧妙，但是由于機體高度復雜，雙抗能否成為真正有 效的技術，帶來療效的突破還需要臨床驗證。與此同時，雙抗面臨著一 系列技術難點，例如平衡兩個靶點的安全性和有效性、與不同抗原表位 的親和力等。 圖圖 1919：雙抗有望進入商業：雙抗有望進入商業化加速期化加速期 數據來源：Nature 圖圖 2020：雙抗臨床數量不斷增加：雙抗臨床數量不斷增加 數據來源：N

40、ature，國泰君安證券研究 3.3. A ADCDC腫瘤治療領域明日之星腫瘤治療領域明日之星 抗體偶聯藥物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原 的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統 小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。由抗體 （antibody） 、連接子（linker）及有效荷載（payload）三部分組成， 通過抗體的靶向作用，特異性地識別腫瘤細胞表面抗原并與其結合， ADC-抗原復合物通過細胞本身具備的內吞作用內化，在溶酶體作用下降 解，從而釋放細胞毒性荷載并發揮作用。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文

41、之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 15 of 33 圖圖 2121：ADCADC 藥物藥物具具獨特靶向殺傷腫瘤細胞機制獨特靶向殺傷腫瘤細胞機制 數據來源：Lancet 抗體：抗體： 特異性是抗體選擇的關鍵要素， ADC 中抗體組分的理想特性包括： 通過選擇人源抗體或全人源抗體獲得最小的免疫原性，靶標特異性（具 有足夠的抗原特異性和親和力） ，有效的內吞作用及較長的半衰期。免 疫球蛋白的 IgG 類型（特別是 IgG1 亞型）是大多數 ADC 藥物的抗體選 擇。 連接子連接子： 連接子是將細胞毒性藥物與單克隆抗體連接的部分， 并維持 ADC 藥物在系統循環中的穩定性。在穩定性，

42、藥代動力學和藥效學性質以及 治療窗口等方面，連接子的化學性質和結合位點在 ADC 藥物的性能中起 著至關重要的作用。理想的連接子應具有以下特性：在循環系統中的穩 定性、在腫瘤細胞中快速裂解并釋放毒素的能力。 有效荷載有效荷載：有效荷載（細胞毒性藥物）是 ADC 藥物活性和特征的關鍵影 響因素。目前上市的或研發中的 ADC 藥物的有效荷載包括微管抑制劑、 DNA 破壞劑、轉錄抑制劑、放射性結合物等。高毒性、高穩定性、長半 衰期和小分子量是其設計的關鍵因素。 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 16 of 33 圖圖 2222：第三代：第三代

43、 ADCADC 藥物重點關注毒素和連接子的設計藥物重點關注毒素和連接子的設計 數據來源：Nature 第三代第三代 ADCADC 藥物重點關注毒素和連接子的設計藥物重點關注毒素和連接子的設計。ADC 藥物概念最早可追 溯至德國醫學家、 諾貝爾獎得主 Paul Erlich 在 1913 年的 Magic Bullet 設想，隨著小分子細胞毒素、連接子、抗體平臺及偶聯技術的不斷發展 和迭代，可分為三代 ADC 產品。第三代 ADC 藥物通過毒素與抗體的位點 特異性綴合，獲得了穩定的 DAR 值（化藥/抗體） 、更高的藥物活性、更 寬的治療窗口及低抗原水平下的高細胞活性。 圖圖 2323：1 11

44、 1 款款 ADCADC 藥物獲批準上市藥物獲批準上市 數據來源：FDA，國泰君安證券研究 ADCADC 藥物研發熱情高漲，國內外藥企紛紛布局。藥物研發熱情高漲，國內外藥企紛紛布局。目前有超過 100 家公司 或研究機構正在開展 ADC 藥物研發項目，其中約 90%的研究集中于腫瘤 治療領域。中國是位于美國之后的全球第二大 ADC 藥物市場，目前共兩 款藥物獲批，分別為 Roche 的 Kadcyla（HER2）與 Seattle Genetics 的 Adcetris（CD30） ，另有超過 30 個分子處于臨床前研究，超過 20 個候 選藥物正在進行臨床試驗。 行業專題研究行業專題研究 請

45、務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 17 of 33 3.4. 基因療法基因療法革命性的藥物范式革命性的藥物范式 傳統藥物是直接補充人體所需的重要因子或調節信號通路中的蛋白靶 點，基因療法與之不同，后者作用位點更“上游” ，在核酸水平上開展 治療。 圖圖 2424：基因藥物可從：基因藥物可從 DNA/RNADNA/RNA 水平治療疾病水平治療疾病 數據來源：國泰君安證券研究 圖圖 2525：基因改造可以分為離體基因改造可以分為離體(ex vivo)(ex vivo)和體和體內內(in vivo)(in vivo) 數據來源：醫麥客，國泰君安證券研究 常見的小分子化藥

46、和大分子生物藥面臨著很多困境，比如小分子化藥有 著組織分布、親和力等難題，而抗體類藥物無法靶向胞內靶點。且對于 很多患者來說，傳統藥物需要終身服藥?；虔煼梢詫崿F治療性蛋白 的長期表達，并可治療傳統藥物不能治療的疾??；由于可以靶向異常的 基因，基因療法也被看作能從“根源”上治愈疾病。 以以 20172017 年年 FDAFDA 獲批上市兩款獲批上市兩款 CARCAR- -T T 產品為代表，基因療法時代已經到產品為代表，基因療法時代已經到 來。來。根據目前 FDA 所接收的正在進行臨床試驗申請中的多達 800 余項細 胞療法與基因療法，預計未來 5 年每年 FDA 將收到 200 項臨床申請

47、?；?于現有臨床試驗進度與成功率進行估計，從 2025 年開始，FDA 將每年批 行業專題研究行業專題研究 請務必閱讀正文之后的免責條款部分請務必閱讀正文之后的免責條款部分 18 of 33 準 10-20 項基因細胞療法。 根據 Frost & Sullivan 數據， 2014-2018 年， 全球基因細胞療法市場增速保持在 20%以上，2018 年市場規模達到 12 億美元。 雖然細胞及基因療法在交付模式、功效及過程開發等方面有別于生物大 分子藥物，但整個行業處于爆發前夜。據 Pharmaprojects 數據，過去 5 年，基因療法的在研品種增長兩倍，在 2018 年達到 674 個。

48、許多大型 藥企開始投入細胞與基因療法，國際領先企業爭相布局卡位，大型并購 頻現：2019 年 Thermo Fisher 以 17 億美元收購 Brammer Bio，以擴大 基因治療領域的規模，有望在中期繼續實現超過 25%的市場增長。 Catalent 斥資 12 億美元收購 Paragon Bioservices,有望在基因治療市 場持續保持 25%的增長率。 圖圖 2626：20192019 年基因治療領域新藥年基因治療領域新藥 INDIND 申請增長至申請增長至 2012016 6 年的年的 3 3 倍倍 數據來源：FDA 圖圖 2727：全球近年來上市多款基因和細胞療法藥物：全球近

49、年來上市多款基因和細胞療法藥物 數據來源：醫麥客，國泰君安證券研究 基因療法是指經基因組測序確定致病的突變或缺失基因，進而用健康基 因替換致病基因、使致病基因失活或將修飾基因導入體內從而治療疾病 的手段。具體包括以下三種方式： 基因調節： 通過基因的轉錄、 翻譯過程改變致病蛋白的表達 （包 括 RNA 干擾、信使 RNA 和反義寡核苷酸治療） ； 基因治療：插入或添加基因的功能性拷貝（不整合進細胞基因 公司公司藥品藥品適應證適應證獲批日期獲批日期 Shenzhen SiBiono GeneTech Gendicine(recombinant human p53 oncolytic adenov

50、irus) 頭頸癌2003年中國批準 Shanghai Sunway Biotech Oncorine(Recombinant Human Adenovirus Type 5 Injection) 頭頸癌和食道癌、鼻咽癌等2005年中國批準 UniQureGlybera(AAV1)脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）2012年歐盟批準，2017年退市 AmgenImlygic(talimogene laherparepvec,T-Vev) 黑色素瘤 2015年FDA批準，之后在歐洲、加拿大也獲批 上市 GlaxoSmithKline Strimvelis(autologous CD34+cells