疫苗行業深度報告系列二：全球的期待新冠疫苗誰將拔得頭籌？-20200727[50頁].pdf

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1、1 證券研究報告 作者： 行業評級： 上次評級： 行業報告| 生物制品生物制品 強于大市 強于大市 維持 2020年07月27日 （評級） 分析師 潘海洋 SAC執業證書編號：S1110517080006 分析師 鄭薇SAC執業證書編號：S1110517110003 全球的期待，新冠疫苗誰將拔得頭籌？全球的期待，新冠疫苗誰將拔得頭籌？ 疫苗行業深度報告系列二疫苗行業深度報告系列二 行業深度研究 摘要 2 全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯 自2月中國疫情出現拐點后，中國（不含港澳臺）每日新增疫情數量不斷下降，整體上看我國疫情得到了有效控制。局部地區

2、如北京、新疆、大連等偶見 反彈，可以預見，隨著海外疫情的不斷惡化，中國的境外輸入風險將會持續加大，輸入病例也會引發疫情的局部傳播擴散，雖然整體上疫情得到有效控 制，防控挑戰及壓力依然較大。截至2020年7月23日，海外新冠肺炎確診累計約1556萬人，創歷史新高，累計死亡病例已經達到63萬人。全球疫情的持 續發展突出了疫苗研發的迫切性，從預防角度看，疫苗是阻斷疫情傳播擴散的根本措施。 全球全力推進新冠研發，國內多路徑同時推進，最快產品結果有望在四季度揭曉全球全力推進新冠研發，國內多路徑同時推進，最快產品結果有望在四季度揭曉 根據WHO的最新統計數據，截至7月24日，全球有25款產品處于臨床研究階

3、段，141 款產品處于臨床前階段。技術路徑主要包括滅活疫苗、非復制型腺 病毒載體疫苗、減毒活疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、重組蛋白亞單位疫苗等。進展最快的進入臨床3期。進入三期臨床的產品有4項，其中我國有3款 滅活疫苗進入全球三期，數量上領先，從時間上看，全球最快的產品有希望在四季度揭曉結果。新冠肺炎疫情下，企業通過新冠肺炎疫苗的投入，加強 技術合作，有利于相關上市公司進一步增強技術實力，加快新疫苗技術平臺的搭建，對行業及公司長期的發展起到推動作用。 已披露代表性研究顯示良好的免疫原性，全球新冠疫苗研發成功的前景向好已披露代表性研究顯示良好的免疫原性，全球新冠疫苗研發成功的前景向好 目前全球

4、進展較快的產品已經進入三期臨床，1期或者2期的數據陸續披露，從已披露的數據看，多個品種顯示出良好的體液免疫和細胞免疫以及可控的 安全性，其中：康希諾腺病毒載體疫苗二期臨床試驗顯示激發顯著中和抗體反應，阿斯利康1/2期臨床試驗結果顯示良好的安全性與免疫應答，Moderna mRNA疫苗mRNA-1273一期臨床試驗結果數據積極，3期臨床試驗將于7月底展開；輝瑞/BioNTech mRNA疫苗在美國和德國的1/2期臨床試驗分別產 生了產生高滴度中和抗體和廣譜中和抗體。隨著三期的逐步開展，代表性品種紛紛進入驗證保護效力的關鍵階段，整體上看，1期、2期的數據為3期奠定 了良好的基礎，新冠疫苗最終研發成

5、功的前景向好。 新冠疫情為企業帶來新技術布局時機，重點關注疫苗行業優質公司新冠疫情為企業帶來新技術布局時機，重點關注疫苗行業優質公司 我們認為在監管強化、國產大品種驅動等多重因素的推動下，我國疫苗行業進入黃金發展期，優質企業的優勢、稀缺性將進一步體現，二季度以來重點 品種批簽發表現強勁，行業恢復快速增長，新冠疫情有望加大居民預防保健意識，大幅提升接種率，新冠疫苗的研發為各個企業帶來新技術、平臺良好 布局時點，推薦沃森生物、智飛生物、康泰生物、華蘭生物、長春高新等，建議關注康希諾生物、西藏藥業、復星醫藥等。 風險提示風險提示：新冠疫苗研發失??；行業黑天鵝事件；新品種研發進展低于預期；政策變化風險

6、；企業經營質量管理風險 oPsNoOtMrOsQxPpQsOqPpM7N9R9PmOnNsQpPeRqQoRlOoMuMaQqQvNxNtOnONZtQtQ 3 代碼代碼名稱名稱2020-07-27評級評級2019A2020E2021E2022E2019A2020E2021E2022E 300142.SZ沃森生物68.08買入0.090.651.001.35756.44104.7468.0850.43 300601.SZ康泰生物207.89增持0.851.231.893.18244.58169.02109.9965.37 300122.SZ智飛生物162.05買入1.482.022.673.3

7、6109.4980.2260.6948.23 002007.SZ華蘭生物57.15買入0.911.131.361.6281.6465.6954.4345.72 000661.SZ長春高新454.28買入8.7714.4518.8023.64103.4862.9248.3338.43 重點標的推薦重點標的推薦 股票股票股票股票收盤價收盤價投資投資EPS(元元)P/E 摘要 目錄 1 1、 全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯 全球全力推進新冠研發，最快產品結果有望在年底揭曉全球全力推進新冠研發，最快產品結果有望在年底揭曉2 2、 4 技術路徑分析：多線

8、推進，技術路徑分析：多線推進，mRNAmRNA等為熱點路徑等為熱點路徑3 3、 請務必閱讀正文之后的信息披露和免責申明 數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫 重點推薦重點推薦 風險提示風險提示 4 4、 5 5、 6 6、 4 4 8 8 1515 2727 3838 4646 中國疫情整體得到有效控制，局部地方偶見小反彈挑戰依然中國疫情整體得到有效控制，局部地方偶見小反彈挑戰依然 5 圖：中國（不含港澳臺）每日新增確診病例（人） 我國疫情總體得體有效控制：我國疫情總體得體有效控制：自2月中國疫情出現拐點后，中國（不含港澳臺） 每日新增疫情數量不

9、斷下降，整體上看我國疫情得到了有效控制。7月16日，國 家統計局發布數據，中國第二季度GDP同比增長3.2%，實現了良好的恢復，很 大程度上得益于我國在疫情防控方面出色的成績。 局部地區偶見反彈，在外部疫情下防控挑戰依然存在：局部地區偶見反彈，在外部疫情下防控挑戰依然存在：6月份北京疫情出現階段 性反彈，從6月11日，僅僅10天，確診人數就達到227人，在強防控措施下，疫 情得到控制；7月以來，香港確診病例連日大幅增長，單日確診超100例，創新高； 7月16日，新疆在連續5個月新增確診0例后，出現1例確診病例，至23日24時新 增確診已經達到了95例?？梢灶A見，隨著海外疫情的不斷惡化，中國的境

10、外輸入 風險將會持續加大，輸入病例也會引發疫情的局部傳播擴散，雖然整體上疫情得 到有效控制，防控挑戰及壓力依然較大。 圖：香港疫情出現反彈/每日新增確診病例（人） 圖：北京6月份出現反彈，目前已得到控制/每日新增確診病例（人） 0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 14,000 16,000 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2020-06-06 2020-06-08 2020-06-10 2020-06-12 2020-06-14 2020-06-16 2020-06-18 2020-06-20 2020-06-22 20

11、20-06-24 2020-06-26 2020-06-28 2020-06-30 2020-07-02 2020-07-04 2020-07-06 2020-07-08 2020-07-10 2020-07-12 2020-07-14 2020-07-16 2020-07-18 2020-07-20 2020-07-22 2020-07-24 2020-07-26 0 20 40 60 80 100 120 140 海外疫情持續惡化，疫苗研發迫切性凸顯海外疫情持續惡化，疫苗研發迫切性凸顯 6 海外疫情持續惡化：海外疫情持續惡化：截至2020年7月26日，海外新冠肺炎確診累計 約1632萬人，

12、較上日新增21.7萬人，創歷史新高。海外累計死亡病 例已經達到64.7萬人，較上日新增3627人。自7月以來，海外每日新 增確診病例已連續26日維持在20萬左右，且呈不斷上升趨勢，海外 新冠疫情仍處于失控狀態。中疾控專家預測，全球疫情還將持續高水 平流行，冬季將會在高水平流行的基礎上繼續加重。 全球疫情的持續發展突出了疫苗研發的迫切性，從預防角度看，疫苗全球疫情的持續發展突出了疫苗研發的迫切性，從預防角度看，疫苗 是阻斷疫情傳播擴散的根本措施。是阻斷疫情傳播擴散的根本措施。 圖：全球（不包含中國）每日新增確診病例（人） 圖：按累計確診降序各國新冠確診/死亡/治愈人數（人） 0 50,000 1

13、00,000 150,000 200,000 250,000 300,000 350,000 美國疫情反撲，印度新增持續新高美國疫情反撲，印度新增持續新高 7 美國疫情反撲：美國疫情反撲：截止2020年7月26日，美國新冠肺炎累計確診病例居全球最高，突破437萬例， 7月27日單日新增確診病例5.6萬。累 計死亡病例超過14.9萬例，每日新增死亡病例連續4天超過1000例后有所回落。華盛頓大學模型預測，10月前美國死亡病例將超過20 萬。同時由于6月美國暴亂愈演愈烈，美國疫情出現反撲。據美國媒體統計，目前美國至少39個州出現病例激增，佛羅里達州12日激增 1.5萬例，創各州新高，15日成為繼紐

14、約州和加利福尼亞州之后，美國第三個確診病例超過30萬的州。近兩周全美有40個州呈上升趨勢， 至少有26個州暫停重啟經濟。 印度新增持續創新高：印度新增持續創新高：截至7月26日，印度累計確診病例達143.6萬，這一數據從7月13日突破90萬例到16日突破100萬例僅用時4天。 印度已經成為美國、巴西第三個確診病例達到百萬級別的國家。過去一周，印度疫情呈現多點暴發態勢。馬哈拉施特拉邦、泰米爾納德 邦和首都新德里三個地區的累計確診病例數占全國總數的一半以上，且疫情有向醫療保障不足的鄉村蔓延趨勢，每周平均病毒檢測陽性 率已從6月中旬的7.7%上升到10.1%。7月2日印度單日新增確診病例破2萬， 7

15、月26日單日新增確診病例超過5萬，單日新增例數目前 仍處激增狀態，按此趨勢，印度專家預測，未來1個月內印度確診病例將突破200萬例。 圖：美國每日新增確診病例（人） 圖：印度每日新增確診病例（人） -10,000 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000 90,000 -10,000 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 目錄 1 1、全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯 全球全力推進新冠研發，最快產品結果有望在四季度揭曉全球全

16、力推進新冠研發，最快產品結果有望在四季度揭曉2 2、 8 技術路徑分析：多線推進，技術路徑分析：多線推進，mRNAmRNA等為熱點路徑等為熱點路徑3 3、 請務必閱讀正文之后的信息披露和免責申明 數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫 重點推薦重點推薦 風險提示風險提示 4 4、 5 5、 6 6、 4 4 8 8 1515 2727 3838 4646 9 Target ID, 選擇研發伙伴, 臨床 前試驗 Phase 1Phase 2aPhase 3獲批 小規模臨床試驗 擴大生產規模 商業規模 驗證流程 大規模生產 首次人體試驗人體療效試驗投資

17、決策期人體試驗測評 傳統疫苗審批流程傳統疫苗審批流程 3-8yr2-10yr1-2yr 新冠疫苗審批流程新冠疫苗審批流程 Target ID,選擇研發伙伴, 臨床 前試驗 臨床研發 安全性/劑量選擇安全性/療效 有效性試驗緊急授權的監管流程 投資決策期 首次人體試驗 擴大生產規模 商業規模 驗證流程 大規模生產 新冠疫苗審批流程大為縮短，研發速度加快新冠疫苗審批流程大為縮短，研發速度加快 新冠疫情持續惡化，亟需盡早研發出有效的疫苗。傳統疫苗研發為了確保成功率降低成本通常采用串聯形式研發，而由于新冠疫苗的 特殊性，其研發為了爭取時間采用并行式研發，多段實驗同時開展，大幅縮短研發時間，當然也提高了

18、失敗風險及相應的經濟風險。 10 案例：康希諾生物并行開展新冠疫苗的臨床研究，大幅縮短研發時間案例：康希諾生物并行開展新冠疫苗的臨床研究，大幅縮短研發時間 2013201420152016201720182019 MCV2及MCV4提交 臨床試驗申請 Ad5-EBOV獲得臨床 試驗申請批準 MCV2及MCV4 臨床試驗申請獲批 Ad5-EBOV完成第二 階段臨床試驗 Ad5-EBOV新 藥申請獲批 MCV2及MCV4 臨床試驗期 MCV2新藥注冊獲批 2020-3-16 Ad5-nCoV 期獲批 2020-4-12 Ad5-nCoV 期獲批 康希諾已獲批的疫苗產品MCV2和Ad5-EBOV在提

19、交臨床試驗申請后均經歷了數年的臨床試驗階段。而新冠疫苗的期 臨床和期臨床間隔不足一月。從審評角度看，監管方亦將更多資源傾斜到新冠疫苗研發的審評審批中。 FDA FDA 指出新冠疫苗保護效力應至少指出新冠疫苗保護效力應至少50%50% 11 宋華琳，中國食品藥品監管，,天風證券研究所整理 疫苗研發FDA指導原則NMPA指導原則 臨床試驗方案 早期試驗通常旨在通過將參與者隨機分配到不同治療組中，在多 種候選疫苗和/或給藥方案中進行選擇。 后期試驗，包括功效試驗， 應隨機，雙盲并且有安慰劑對照。 應設立隨機對照和盲法程序。 疫苗的生產和質量控制 疫苗產品必須充分表征，并按照適用標準（包括現行的良好生

20、產 規范（cGMP）進行生產；應提供支持生產過程一致性的數據， 包括過程驗證協議和研究報告，工程批數據， 和原料藥過程性能 鑒定。 （1）應提供疫苗生產、質量控制資料；試驗疫苗和安慰劑應按GMP要求生產， 并通過國家檢定。 （2）臨床試驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應與注冊后生產的代次一致。 臨床試驗所用疫苗應有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩定一致。 （3）臨床試驗用疫苗的質量標準應與上市疫苗的一致；臨床試驗的數據應能 反映疫苗質量的穩定和一致性。 效力 安慰劑對照功效試驗的主要功效終點估計值應至少為50（以 COVID-19為例），且統計成功標準應為經適當調整的主要功效 終點估計值下

21、限置信區間的 30以上。 應對效力進行點值估算和相應可信區間（一般為95%）評價。試驗樣本大小由 受試人群的發病率以及疫苗預期效力水平來決定。 安全性 每次研究疫苗接種后，應在足夠數量的研究參與者中至少進行7天 的局部和全身不良事件監測，以表征反應原性。 每次研究疫苗接 種后至少2128天，監測所有研究參與者的自發不良事件。所有 研究疫苗接種完成后至少6個月內，監測所有研究參與者的嚴重和 其他醫學不良事件，某些疫苗平臺可能需要更長的安全監控； 應徹底調查常見的不良反應，了解所研究產品的特征（如與其他藥物、疫苗相 互作用、年齡或流行病學特性導致的不同效果的因素等）。這些結果需通過進 行大規模的隨

22、機試驗而獲得，涉及到臨床流行病學、生物統計、實驗室檢測等 很多方法； 樣本量 傳染病預防性疫苗的許可前安全性數據庫通常包括至少3,000名接 受了許可給藥方案接種的研究參與者。為了生成足夠的數據滿足 BLA批準標準，通過正式的假設檢驗證明疫苗功效的后期臨床試 驗可能需要招募成千上萬名參與者，包括許多患有醫學合并癥的 參與者，以評估對流行疾病的防護。 FDA鼓勵在疫苗臨床開發的 所有階段納入多樣化的人群。 這種包容性有助于確保疫苗對指定 人群中的每個人都是安全有效的。 疫苗臨床試驗樣本的大小取決于方法學和統計學考慮，同時是基于所采用的方 法學、統計學及臨床和流行病學的科學判定，并且視制品而異。在

23、滿足統計學 要求的前提下，應不低于法規規定的樣本量（見藥品注冊管理辦法）。臨床試 驗中受試者的數量必須足夠以確保結果可靠，疫苗效力試驗的樣本量應足夠大， 以得到精確的效力區間估計。通常情況下，不同的判定終點所需的樣本量不同。 隨訪持續時間 研究參與者對疫苗接種者的隨訪應在可行的范圍內繼續進行，最 好是至少一到兩年，以評估保護期即與疫苗相關的ERD免疫的可 能性。 應在方案中明確說明隨訪持續時間、間隔和次數。應通過臨床試驗的結果評價 疫苗的接種程序。原則上，所有疫苗需建立長期的評價計劃，應在最后一次疫 苗接種后至少觀察六個月，但隨訪持續時間還依賴于選擇的判定終點（臨床保 護、免疫學指標和安全性）

24、、疫苗接種策略和疫苗的特點和類型。 全球全球2525款疫苗處于臨床研究階段，款疫苗處于臨床研究階段，141141款產品處于臨床前階段款產品處于臨床前階段 12 全球已經有全球已經有2525款產品進入臨床階段?？町a品進入臨床階段。根據 WHO的最新統計數據，截至7月24日， 全球有25款產品處于臨床研究階段，141 款產品處于臨床前階段。技術路徑主要包 括滅活疫苗、非復制型腺病毒載體疫苗、 減毒活疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、 重組蛋白亞單位疫苗等。 進展最快的進入臨床進展最快的進入臨床3 3期。期。進入三期臨床 的產品有4項，其中我國有3款滅活疫苗進 入全球三期，數量上領先。 研發企業或機構

25、研發企業或機構疫苗類型疫苗類型 臨床前研臨床前研 究究 臨床試驗臨床試驗 新藥申請新藥申請 臨床試驗進度臨床試驗進度 明細明細 期期期期期期 科興生物滅活疫苗Phase3 武漢生物所/國藥集團滅活疫苗Phase3 北京生物所/國藥集團滅活疫苗Phase3 牛津大學/阿斯利康非復制型腺病毒載體疫苗Phase3 Moderna/NIAIDmRNA疫苗Phase2 康希諾/軍研所非復制型腺病毒載體疫苗Phase2 BioNTech/復星醫藥/輝瑞mRNA疫苗Phase1/2 智飛生物/中科院微生物所重組蛋白亞單位疫苗Phase2 Inovio /國際疫苗研究所DNA疫苗Phase1/2 大阪大學/

26、AnGes/ Takara BioDNA疫苗+佐劑Phase1/2 GenexineDNA疫苗Phase1/2 CadilaDNA疫苗Phase1/2 Bharat Biotech全病毒滅活疫苗Phase1/2 昆明所滅活疫苗Phase1/2 Novavax重組蛋白亞單位疫苗Phase1/2 Kentucky Bioprocessing 重組蛋白亞單位疫苗-基于 RBD Phase1/2 Arcturus/Duke-NUSmRNA疫苗Phase1/2 Gamaleya Research Institute非復制型腺病毒載體疫苗Phase1 三葉草生物制藥公司 /GSK/Dynavax 重組蛋白

27、亞單位疫苗Phase1 Vaxine /Medytox重組蛋白亞單位疫苗Phase1 昆士蘭大學/CSL/Seqirus重組蛋白亞單位疫苗Phase1 帝國理工學院saRNA疫苗Phase1 CurevacmRNA疫苗Phase1 軍科院/沃森生物/蘇州艾博mRNA疫苗Phase1 Medicago Inc植物源性VLPPhase1 康希諾/Precision NanoSystems mRNA疫苗Pre-Clinical 中國疫情防控中心/同濟大學/上海 斯微生物 mRNA疫苗Pre-Clinical 科興/Dynavax滅活疫苗Pre-Clinical 華蘭生物滅活疫苗Pre-Clinica

28、l 民海生物滅活疫苗Pre-Clinical 萬泰生物/廈門大學/GSK重組蛋白亞單位疫苗Pre-Clinical 依生生物重組蛋白亞單位疫苗Pre-Clinical 表：全球主要疫苗研發總覽 表：全球新冠疫苗研發各階段研發進展 43 10 8 141 0 40 80 120 160 Phase3Phase2Phase1/2Phase1Pre-Clinical 臨床試驗數（個） 臨床階段 國內新冠疫苗研發進展：多路徑推進，最快已進入臨床國內新冠疫苗研發進展：多路徑推進，最快已進入臨床IIIIII期，最早年底或可上市期，最早年底或可上市 13 國產進展最快已進入臨床國產進展最快已進入臨床IIII

29、II期試驗：期試驗：目前，科 興生物（SVA.US）與巴西布坦坦研究所聯合 開發的滅活新型冠狀病毒疫苗（克爾來福） 已經獲巴西衛生監管機構國家衛生監督局 （ANVISA）批準在巴西開展III期臨床研究， 于本月開始志愿者入組。7月20日，孟加拉國 表示已批準科興生物在當地展開第三階段試驗。 早在6月14日，公司就已經發布I/II期臨床研究 結果，證明了該疫苗具有良好的安全性和免疫 原性。7月21日國藥集團董事長劉敬楨接受采 訪時表示，國藥集團的滅活疫苗已于6月底獲 批國際III期臨床，年底或可以上市。 上市公司通過技術合作，利于長期發展：上市公司通過技術合作，利于長期發展：新冠 肺炎疫情下，企

30、業通過新冠肺炎疫苗的投入， 加強技術合作，有利于相關上市公司進一步增 強技術實力，加快新疫苗技術平臺的搭建，對 行業及公司長期的發展起到推動作用。 研發機構疫苗類型進展 科興生物滅活疫苗 已獲巴西批準，近期將啟動III期臨床試驗，7月開始志 愿者入組 康希諾生物/軍事科學院軍事醫學 研究院 非復制型腺病毒載體疫 苗 臨床II期試驗結果證明疫苗安全，且可以誘發免疫反應， 正與多國溝通以啟動III期臨床試驗 智飛生物/中科院微生物所重組蛋白亞單位疫苗臨床I期安全性良好，已啟動臨床II期試驗 Inovio/艾棣維欣/康泰生物DNA疫苗 Inovio海外數據臨床I期94%受試者出現總體免疫反應， II

31、期將于夏天展開 武漢生物所/國藥集團滅活疫苗 I/II期臨床試驗安全性好，無一例嚴重不良反應，臨床 III期試驗將在海外展開 北京生物所/國藥集團滅活疫苗 I/II期臨床試驗接種后安全性好，臨床III期試驗將在海 外展開 BioNTech/復星醫藥/輝瑞mRNA疫苗預計在7月下旬開始全球性2b/3臨床試驗 中國醫學科學院醫學生物學研究所 滅活疫苗6月20日啟動II期臨床試驗 三葉草生物制藥公司 /GSK/Dynavax 重組蛋白亞單位疫苗 預計8月獲得I期臨床試驗結果，全球2b/3臨床試驗已 進入準備階段，于年底之前啟動 軍科院/沃森生物/艾博生物mRNA疫苗已經進入一期臨床試驗，后續暫無披露

32、 康希諾生物/Precision NanoSystems mRNA疫苗研發中 中國疫情防控中心/同濟大學/上海 斯微生物 mRNA疫苗 尚處于臨床前研究階段，所有候選疫苗的藥效學研究 均已完成，但尚未獲得國家相關部門的臨床批件 科興生物/Dynavax滅活疫苗研發中，最早于7月進行新冠病毒試驗 康泰生物滅活疫苗研發中 康泰生物重組VLP研發中 康泰生物mRNA研發中 華蘭生物滅活疫苗研發中 萬泰生物/廈門大學/GSK重組蛋白亞單位疫苗研發中 依生生物重組蛋白亞單位疫苗已完成部分臨床前研究 表：國內主要企業新冠疫苗研發進展 國外新冠疫苗研發進展：國外新冠疫苗研發進展：AZAZ、ModernaMo

33、derna、BioNtechBioNtech進展靠前進展靠前 14 美國時間7月1日，阿斯利康表示，阿斯利康和牛津大學合作的非復制型腺病毒載體疫苗（ AZD122 ）III期臨床已經開始，該III期臨床 試驗共招募了8000名志愿者。7月21日，阿斯利康宣布，1/2期臨床試驗COV001的中期結果顯示，在所有接受評估的參與者中，新冠 病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19均可耐受并產生針對新冠病毒的抗體和細胞免疫應答。其他進展較快的公司包括Moderna及 BioNtech/Pfizer各自的mRNA疫苗，均計劃于近期開展臨床III期。當地時間7月13日，根據BioNTech公司官網消息，由美

34、國輝瑞和德 國BioNTech公司聯合開發的兩款新冠病毒mRNA疫苗獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）“快速通道”（Fast Track）批準認定。 兩家公司宣布，在監管部門批準后，預計將最快在7月晚些時候開展全球性、大規模的IIB/III期臨床試驗，對在研疫苗的安全性和有效性 進行評估。試驗的預估受試者將多達3萬人。其余公司布局均在臨床II期或更早的研究階段。 表：國外企業新冠疫苗研發進展 研發企業或機構研發企業或機構疫苗類型疫苗類型臨床進度臨床進度研發企業或機構研發企業或機構疫苗類型疫苗類型臨床進度臨床進度 University of Oxford /AstraZeneca 非復制型腺

35、病毒載體疫苗臨床III期試驗 Scancell/University of Nottingham /Nottingham Trent University DNA疫苗臨床前研究 Moderna/NIAIDmRNA疫苗臨床II期試驗National Research Centre, EgyptDNA疫苗臨床前研究 BioNtech/PfizermRNA疫苗臨床II期試驗Karolinska Institute / Cobra BiologicsDNA疫苗臨床前研究 InovioDNA疫苗臨床II期試驗Chula Vaccine Research CenterDNA疫苗臨床前研究 Osaka Un

36、iversity/AnGes /Takara Bio DNA疫苗+佐劑臨床II期試驗Takis/Applied DNA Sciences/EvvivaxDNA疫苗臨床前研究 CadilaDNA疫苗臨床II期試驗 Immunomic Therapeutics /EpiVax, Inc./PharmaJet DNA疫苗臨床前研究 Bharat Biotech全病毒滅活疫苗臨床II期試驗BioNet AsiaDNA疫苗臨床前研究 Novavax重組蛋白亞單位疫苗臨床II期試驗 Mediphage Bioceuticals /University of Waterloo DNA疫苗臨床前研究 Gene

37、xineDNA疫苗臨床I期試驗Entos PharmaceuticalsDNA疫苗臨床前研究 Gamaleya Research Institute 非復制型腺病毒載體疫苗臨床I期試驗SymvivoDNA疫苗臨床前研究 Vaxine /Medytox重組蛋白亞單位疫苗臨床I期試驗KM Biologics全病毒滅活疫苗臨床前研究 University of Queensland /CSL/Seqirus 重組蛋白亞單位疫苗臨床I期試驗Selcuk University全病毒滅活疫苗臨床前研究 Imperial College LondonsaRNA疫苗臨床I期試驗National Researc

38、h Centre, Egypt全病毒滅活疫苗臨床前研究 CurevacmRNA疫苗臨床I期試驗Osaka University/ BIKEN/ NIBIOHN全病毒滅活疫苗臨床前研究 Medicago Inc植物源性VLP臨床I期試驗Valneva/Dynavax全病毒滅活疫苗臨床前研究 Ege UniversityDNA疫苗臨床前研究 目錄 1 1、全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯全球新冠疫情持續惡化，新冠疫苗迫切性凸顯 全球全力推進新冠研發，最快產品結果有望在四季度揭曉全球全力推進新冠研發，最快產品結果有望在四季度揭曉2 2、 15 技術路徑分析：多線推進，技術路徑分析：多線推進，

39、mRNAmRNA等為熱點路徑等為熱點路徑3 3、 請務必閱讀正文之后的信息披露和免責申明 數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫數據分析：多個產品顯示良好的體液及細胞免疫 重點推薦重點推薦 風險提示風險提示 4 4、 5 5、 6 6、 4 4 8 8 1515 2727 3838 4646 16 COVID-19結構中，結構中，S糖蛋白是關鍵抗原糖蛋白是關鍵抗原 冠狀病毒（corvonavirus, CoV） 是一種單鏈正義 RNA 病毒，基因總長約為2832 kb，粒子形狀并不規則，直徑約60-220nm。 病毒具有包膜結構，上面有三種蛋白：刺突糖蛋白（S，Spike Protein）

40、、小包膜糖蛋白（E，Envelope Protein）和膜糖蛋 白（M，Membrane Protein），少數種類還有血凝素糖蛋白（HE蛋白，Haemaglutininesterase）。S蛋白在識別并結合宿 主細胞表面受體，并介導病毒包膜與細胞膜融合的過程中起到關鍵性作用；M蛋白則參與了病毒包膜的形成與出芽過程； HE蛋白則是構成包膜的短凸起，可能與冠狀病毒早期吸附有關，某些冠狀病毒的HE蛋白可引起紅細胞的凝集以及對紅細 胞的吸附。S蛋白呈現三聚體結構，每個亞單位都可以通過結合域識別ACE2。 圖：SARS-CoV-2示意圖，S糖蛋白是關鍵抗原圖：緊密狀態下的SARS-CoV-2 S蛋白的

41、低溫電鏡結構圖 17 S蛋白通過結合蛋白通過結合ACE2入侵人體細胞入侵人體細胞 ACE2是一種附著在肺、動脈、心臟、腎臟和腸道細胞細胞膜上的酶，SARS-CoV-2 通過S蛋白的S1亞單位（包含受體結合 域RBD）與ACE2結合進而感染人體，其RBD結構可以在平置和立起兩種形態下切換，分別用以躲避免疫系統檢查和結合 ACE2，當病毒與宿主細胞結合之后，S蛋白三聚體會發生變構，使病毒質膜與宿主細胞膜發生融合，便于病毒侵入宿主 細胞，從而進行擴增繁殖。 圖：RBD的結構示意圖圖：COVID-19的S蛋白基因序列 ACE2識別區域 圖： COVID-19結合ACE2入侵細胞的機制 18 疫苗開發中

42、體液免疫和細胞免疫對疫苗開發均非常重要疫苗開發中體液免疫和細胞免疫對疫苗開發均非常重要 圖：COVID-19感染人體細胞并誘發免疫反應的機制 冠狀病毒通過S蛋白結合ACE2進入細胞后，在人體細胞中進行復制 和釋放，從人體防御機制上看，病毒會被抗原呈遞細胞攝入，展現 給輔助性T細胞，以激活B細胞產生抗體、細胞毒性T細胞識別并摧 毀病毒的感染細胞。 體液免疫和細胞免疫對疫苗均很重要。體液免疫和細胞免疫對疫苗均很重要。從免疫效果上看，新冠疫苗 的理想目標，是能夠激發高水平的特異性抗體免疫反應，產生足夠 的抗體在病毒尚未感染細胞之前就將它們消滅。這種免疫狀態能夠 讓接種者對病毒達到完全免疫，不會表現出

43、疾病癥狀，而且病毒在 體內也無法存活和傳播。另一種“有效”方式則是疫苗激發的免疫 反應雖然不足以完全防止病毒感染細胞，但是在病毒感染細胞之后 能夠迅速將它們消滅，大幅度減輕接種人群的疾病癥狀。這時疫苗 激發的抗體免疫反應可能不是很高，但是抗體免疫反應與T細胞免 疫反應的結合，能夠迅速殺死受到感染的細胞和細胞內的病毒。 從疫苗開發角度看，結合體液免疫和細胞免疫，理想的新冠疫苗應從疫苗開發角度看，結合體液免疫和細胞免疫，理想的新冠疫苗應 具備以下幾個特性：具備以下幾個特性： 1）可激發廣泛的免疫應答：體液免疫（包含粘膜免疫）、細胞免疫 2）可刺激B細胞產生強中和抗體，非中和抗體產生少 3）可激活以

44、TH1為主的CD4+T細胞（輔助T細胞）和CD8+T細胞（細胞 毒性T細胞） 19 核算疫苗將含有編碼S蛋白的 DNA或mRNA 片段注入體內，通 過其表達的蛋白誘導免疫應答。 這種疫苗免疫原性強，可以同 時引起體液免疫與細胞免疫。 蛋白亞單位疫苗只含有病毒 的部分抗原決定簇，主要為 抗原表位。該疫苗可以從傳 統的培養過程或重組DNA技術 中獲得。由于抗原純化過程 中易導致免疫元性丟失，因 此持久性和免疫力都較弱， 需加佐劑強化。 病毒載體疫苗通過病毒作為 載體傳遞抗原，可以大規模 生產疫苗，但對病毒載體的 純度和活性要求較高。 病毒樣顆粒疫苗的開發基于重 組蛋白和病毒樣顆粒，可以同 時引起體

45、液免疫與細胞免疫， 生產過程依賴生物發酵技術和 質粒提純技術。 減毒疫苗通過在培養基中連續 傳代獲得，免疫原性較好但容 易在傳代過程中發生突變導致 毒性增強，有一定風險。 含滅活疫苗病毒的疫苗制備工 藝簡單且穩定性較好，但免疫 原性較弱，需要在干燥狀態下 保持結構穩定、溶劑的單獨供 應和冷鏈運輸。這些因素使生 產過程復雜化，導致成本增加 ，天風證券研究所整理 COVID-19疫苗研發涉及多個技術平臺疫苗研發涉及多個技術平臺 20 COVID-19疫苗研發路徑原理不盡相同疫苗研發路徑原理不盡相同 ，Nature，天風證券研究所整理 圖：疫苗技術平臺概覽 21 技術平臺 特點 優勢劣勢 劑量研發速

46、度產業化能力上市產品驗證 核酸 疫苗 DNA疫苗多劑量快高否 研發速度快、免疫原性好。 細胞內傳遞效果差；DNA疫苗 存在染色體整合治癌風險， mRNA穩定性差 RNA疫苗多劑量快高否 滅活疫苗多劑量中等較高是工藝成熟、制備簡便免疫原性弱，需多次免疫 減毒疫苗單劑量慢較高是免疫力持久，工藝成熟 儲運要求高，安全性差，有毒 性逆轉風險 非復制性病毒載體疫苗單劑量中等高否 可有效誘導體液免疫和細胞免疫 對病毒載體的純度和活性要求 高，機體易對宿主病毒產生免 疫反應 復制性病毒載體疫苗單劑量中等高是 重組蛋白亞單位疫苗多劑量較快高是安全性好，穩定性好 持久性和免疫力較弱，通常需 要佐劑配合使用 類病

47、毒顆粒疫苗多劑量較快高是可誘導體液免疫和細胞免疫 對生物發酵技術和質粒提純技 術要求高 各技術平臺各有特點，各技術平臺各有特點，企業迎來新技術強化機遇企業迎來新技術強化機遇 我國沿著多條路徑同比展開研發，各路徑各有特點：我國沿著多條路徑同比展開研發，各路徑各有特點：傳統企 業的技術路徑大多是滅活、減毒和重組技術，應用相對成熟， 近年來興起的病毒載體、核酸疫苗等新技術平臺為疫苗創新 創造了新的方向，不同的技術路徑各有特點，不同技術平臺 在開發速度和生產力規模上各有所長。針對新冠肺炎的疫苗 研發，傳統路徑和新疫苗路徑均在同步展開，企業迎來了良 好的新技術布局時點，當前時點是行業新技術儲備的機會，

48、有利于奠定長期發展。 圖：我國新冠疫苗研發多種路徑同步展開 表：各個技術平臺各有特點 滅活疫苗滅活疫苗/ /減毒疫苗設計減毒疫苗設計歷史悠久，路徑成熟歷史悠久，路徑成熟 ，天風證券研究所 22 滅活疫苗滅活疫苗/ /減毒疫苗作為歷史最為悠久的疫苗形式，研究方法最為傳統。減毒疫苗作為歷史最為悠久的疫苗形式，研究方法最為傳統。但是由于新冠病毒的強傳染性，對病毒株的培養和 管控要求高，要求P3實驗室管理，一般疫苗企業不具備條件。 滅活疫苗：滅活疫苗：此類疫苗是將病毒用甲醛等進行滅活處理，使其失去感染力，經過純化制備而成的疫苗。它可以是完整的病毒， 也可以是病毒或細菌的一部分。 減毒疫苗：減毒疫苗：通

49、過把天然的病毒或細菌經過各種理化、生物方法處理，使其毒力減弱同時保持它的生命力，將毒力減弱的病 毒或細菌制作疫苗，達到不致病但還能刺激人體免疫的效果。但此疫苗存在病毒毒性逆轉的風險，接種后有感染疾病的風 險。目前針對新型冠狀病毒的特性還不透徹，從國家衛生健康委醫藥衛生科技發展研究中心主任鄭忠偉提出在在研路線來 看，減毒活疫苗不在其中。 圖：典型的滅活和減毒疫苗流程 基因工程重組蛋白疫苗基因工程重組蛋白疫苗- -經典路徑經典路徑 ，天風證券研究所 23 此類疫苗對一個細菌或病毒，通過基因表達關鍵蛋白，誘導機體產生免疫保護。此類疫苗對一個細菌或病毒，通過基因表達關鍵蛋白，誘導機體產生免疫保護。重組蛋白疫苗通過借助基因工程技術， 將編碼病毒抗原的基因裝配到酵母、細菌等中，通過質粒構建，借這些細胞生產病毒的蛋白（新冠肺炎疫苗針對S蛋白）， 后純化制成疫苗。乙肝疫苗、宮頸癌疫苗是基因工程重組亞單位的疫苗的典型案例。但相對于傳統的滅活疫苗，重組蛋 白亞單位疫苗的免疫原性不是很強，往往需要多個蛋白聯用或添加合適的佐劑提高免疫原性。 圖：重組蛋白疫苗基本流程 病毒載體疫苗病毒載體疫苗- -國內企業即將推進至臨床國內企業即將推進