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1、罕見病診療指南（2019 年版）目錄1. 21-羥化酶缺乏癥.12.白化病.83.奧爾波特綜合征.134.肌萎縮側索硬化.195.天使綜合征.266.精氨酸酶缺乏癥.327.窒息性胸腔失養癥（熱納綜合征）.368.非典型溶血性尿毒癥綜合征.429.自身免疫性腦炎.4710.自身免疫性垂體炎.5711.自身免疫性胰島素受體病.6512.-酮硫解酶缺乏癥. 7113.生物素酶缺乏癥.7614.心臟離子通道病.8115.原發性肉堿缺乏癥.9016.Castleman 病.9417.腓骨肌萎縮癥.9918.瓜氨酸血癥.10419.先天性腎上腺發育不良.10920.先天性高胰島素性低血糖血癥.11421

2、.先天性肌無力綜合征.12022.先天性肌強直.12823.先天性脊柱側凸.13224.冠狀動脈擴張.13825.先天性純紅細胞再生障礙性貧血.14326.Erdheim-Chester 病.15027.法布里病.15628.家族性地中海熱.16329.范科尼貧血.17030.半乳糖血癥.17531.戈謝病.18032.全身型重癥肌無力.18733.Gitelman 綜合征.19334.戊二酸血癥型.19935.糖原累積?。ㄐ?、型）.20536.血友病.21437.肝豆狀核變性.22138.遺傳性血管性水腫.22739.遺傳性大皰性表皮松解癥.23340.遺傳性果糖不耐受癥.23941.遺傳性

3、低鎂血癥.24442.遺傳性多發腦梗死性癡呆.25143.遺傳性痙攣性截癱.25844.全羧化酶合成酶缺乏癥.26445.高同型半胱氨酸血癥.26846.純合子家族性高膽固醇血癥.27447.亨廷頓病.28248.HHH 綜合征（高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥）.28949.高苯丙氨酸血癥.29450.低磷酸酯酶癥.30351.低血磷性佝僂病.30952.特發性心肌病.31553.特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥. 32454.特發性肺動脈高壓.33155.特發性肺纖維化.33956.IgG4 相關性疾病.34657.先天性膽汁酸合成障礙.35158.異戊酸血癥.35659.卡爾曼綜

4、合征.36260.朗格漢斯細胞組織細胞增生癥.36661.萊倫綜合征.37162.Leber 遺傳性視神經病變. 37963.長鏈-3-羥?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥.38564.淋巴管肌瘤病.38965.賴氨酸尿蛋白不耐受癥.39666.溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥.40367.楓糖尿癥.40868.馬方綜合征.41469.McCune-Albright 綜合征.42070.中鏈?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥.42671.甲基丙二酸血癥.43072.線粒體腦肌病.43773.黏多糖貯積癥.44874.多灶性運動神經病.45775.多種?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥.46376.多發性硬化.46877.多系統

5、萎縮.47778.強直性肌營養不良.48379. N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥. 48980.新生兒糖尿病.49581.視神經脊髓炎.50282.尼曼匹克病.51183.非綜合征型耳聾.51884.努南綜合征.52485.鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏癥.53086.成骨不全癥.53587.帕金森?。ㄇ嗄晷?、早發型）.54088.陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥.54789.波伊茨-耶格綜合征. 55590.苯丙酮尿癥.56291.POEMS 綜合征.57192.卟啉病.57793.普拉德-威利綜合征. 58494.原發性聯合免疫缺陷病.58995.原發性遺傳性肌張力不全.59996.原發性輕鏈型淀粉樣變.6

6、1097.進行性家族性肝內膽汁淤積癥.61798.進行性肌營養不良.62399.丙酸血癥.630100.肺泡蛋白沉積癥.636101.囊性纖維化.642102.視網膜色素變性.650103.視網膜母細胞瘤.655104.重癥先天性粒細胞缺乏癥.663105.嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇.667106.鐮刀型細胞貧血病.674107.拉塞爾-西爾弗綜合征 Silver-Russell syndrome.682108.谷固醇血癥.689109. 脊髓延髓肌萎縮癥(肯尼迪病).694110.脊髓性肌萎縮癥.699111.脊髓小腦性共濟失調.705112.系統性硬化癥.712113.四氫生物喋呤缺乏癥.718

7、114.結節性硬化癥.727115.酪氨酸血癥.734116.極長鏈?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥.741117.威廉姆斯綜合征.748118. 濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征.754119.X 連鎖腎上腺腦白質營養不良.762120.X 連鎖無丙種球蛋白血癥.768121.X 連鎖淋巴增生癥.77411. 21-羥化酶缺乏癥羥化酶缺乏癥概述概述21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性腎上腺增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常見的類型，是由于編碼 21-羥化酶的 CYP21A2 基因缺陷導致腎上

8、腺皮質類固醇激素合成障礙的一種先天性疾病，呈常染色體隱性遺傳。經典型患者可發生腎上腺危象，導致生命危險；高雄激素血癥使女性男性化，導致骨齡加速進展、矮身材以及青春發育異常，并影響生育能力。病因和流行病學病因和流行病學21-OHD 由位于染色體 6p21.3 區域內的 CYP21A2 基因突變引起。其編碼的蛋白為 21 羥化酶（P450c21） 。該酶催化 17 羥孕酮（17-OHP）轉化為 11-脫氧皮質醇， 同時催化孕酮轉化為 11-脫氧皮質酮， 二者分別為皮質醇和醛固酮的前體。21 羥化酶活性降低致皮質醇和醛固酮合成受損。皮質醇水平合成減少，通過負反饋使垂體 ACTH 分泌增加，刺激腎上腺

9、皮質細胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游腎素和血管緊張素的分泌，同時由于中間產物的堆積，為性激素（在腎上腺皮質主要為雄激素）合成提供了異常增多的底物，產生了旁路代謝亢進的特征性后果高雄激素血癥。雄激素升高顯著程度依次為雄烯二酮、睪酮和脫氫表雄酮（DHEA） 。CYP21A2 基因的突變類型有百余種，80存在基因型和表型的相關性。當突變導致 21 羥化酶活性低于 1時，表現為嚴重失鹽，呈現低鈉血癥和高鉀血癥，新生兒腎上腺危象。當酶活性殘留為 12時，醛固酮還可維持在正常范圍，失鹽傾向低（但應激時仍可發生） 。酶活性保留有 2050時，皮質醇合成幾乎不受損。按基因型-臨床表型的關系、醛固酮和皮質醇缺

10、乏的程度、高雄激素的嚴重程度，21-OHD 分為兩大類型：經典型 21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型（salt wasting，SW，約占 75）和單純男性化型（simplevirilizing， SV， 約占 25） ； 非經典型 21-OHD （non classical CAH， NCCAH） 。CAH 根據缺陷酶的種類可分為多種類型。21-OHD 是最常見的類型，占29095。國內外的多數研究提示新生兒篩查發病率為 1/20 0001/10 000。臨床表現臨床表現21-OHD 的臨床表現包括不同程度的失鹽和高雄激素血癥兩大類。新生兒起病的患兒表現為不同程度腎上腺皮質功能不足的

11、表現， 如軟弱無力、 惡心、 嘔吐、喂養困難、腹瀉、慢性脫水、皮膚色素沉著和生長遲緩等。腎上腺危象常是21-OHD SW 型在新生兒期的首發表現，表現為嚴重低血鈉、高血鉀、低血容量性休克，可伴有低血糖，由應激誘發。嚴重的低鈉血癥可導致抽搐等中樞神經系統表現，嚴重的高鉀血癥則可引起致命的心律失常。高雄激素血癥在不同年齡表現不一。 經典型 21-OHD 的女性患兒出生時外生殖器有不同程度男性化。 輕者表現為孤立性陰蒂肥大， 重者外生殖器可接近男性，大陰唇呈陰囊樣，陰蒂呈尿道下裂型陰莖樣，并具共通的尿道陰道口。但大陰唇內不能觸及性腺，有完全正常的女性內生殖器結構（卵巢和子宮） 。男性新生兒期和嬰兒期

12、時可能無陰莖增大等外生殖器異常，是延誤診斷的常見原因。至幼兒期，兩性均會呈現外周性性早熟。男孩患兒呈現陰莖增大，伴或不伴陰毛早現；女性患兒呈現異性性早熟。長期高水平性激素刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元，發展為中樞性性早熟。女性還可有第二性征發育不良和原發性閉經或月經稀發。21-OHD 非經典型在青春期或成年后被擬診為多囊卵巢綜合征時才被確診為 21-OHD。兩性均在幼年期開始發生線性生長伴骨齡增長加速，使終身高受損。其他表現包括皮膚和黏膜色素增深，以乳暈和外陰為顯，部分患兒可無此改變。NCCAH 兒童期和青春期甚至成年期臨床呈不同程度的高雄激素血癥表現，也有僅表現為生長加速和骨

13、齡快速進展。輔助檢查輔助檢查1.血清17-OHP17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標和主要治療監測指標。 一般而言，17-OHP 升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 與 ACTH一樣都是應激激素，因此在有應激的情況下，或患兒抽血哭鬧嚴重時都可較實際3水平有明顯的升高，解讀結果時需考慮到此種因素。2.基礎血清皮質醇和 ACTH經典型患者血清皮質醇降低伴 ACTH 升高。 也有 21-OHD 患者皮質醇在正常范圍，而 ACTH 升高，需結合其他指標綜合判斷。21-OHD 非經典型患者兩種激素基本在正常范圍。3.雄激素各雄激素測定值需按照性別、年齡和青春發育期建立的正常參照值判

14、斷。雄烯二酮與 17-OHP 有較好的相關性，診斷和監測意義最佳。DHEAS在多囊卵巢綜合征中亦可有升高。4.血漿腎素濃度或腎素活性、血管緊張素和醛固酮腎素在 21-OHD SW型升高，但診斷特異性不高。部分非失鹽型患者腎素也可升高，腎素是鹽皮質激素替代治療中的重要監測指標。醛固酮低下支持失鹽型診斷，但有 1/4 患兒血清醛固酮可正常。5.染色體染色體主要用于除外 46，XY 性發育異常疾病。6.影像學腎上腺的 B 超和 CT 等影像學檢查有助于腎上腺腫瘤或其他腎上腺（發育不良）病變鑒別。女性應完善子宮、雙附件 B 超，2 歲開始需檢查骨齡。7.基因診斷21-OHD 的基因診斷無論對生化診斷明

15、確或者不明確的鑒別診斷都十分重要，并且能診斷雜合子攜帶者，對遺傳咨詢也非常重要。診斷診斷21-OHD 診斷需綜合臨床表現、包括 17-OHP 在內的相關激素濃度來加以判斷， 基因檢測可進一步明確診斷。目前國內較多地區已開展 21-OHD 的新生兒篩查，對于足跟血篩查 17-OHP 陽性者，需按照篩查共識操作。NCCAH 患者血清皮質醇正?；蛟谡Ｏ孪?。ACTH 正?；蚺R界高值。用17-OHP 基礎值診斷具不確定性，基因檢測極其重要。鑒別診斷鑒別診斷常見的需要與 21-OHD 鑒別診斷的疾病包括：1.11-羥化酶缺陷（CYP11B1 基因突變）也有高雄激素血癥，極少有出生時失鹽表現，常見鹽皮質激

16、素過多如水鈉潴留、低血鉀和高血壓等，腎素-血管緊張素水平低，孕酮與 17-OHP 升高。但部分患者血壓可正常，必要時需行基因4檢測與 21-OHD 鑒別。2.17-羥化酶缺陷癥（CYP17A1 基因突變）此酶同時還具有 17，20-裂鏈酶的活性，臨床表現為鹽皮質激素增多的癥狀，如低血鉀、高血壓以及性激素不足的表現，如女性青春發育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP 降低或正常。3.先天性遺傳性腎上腺發育不良是由于 NR0B1 基因或 SF1 基因突變導致的先天性腎上腺皮質功能減退，可合并性腺功能低下，其影像學多表現為腎上腺發育不良。4.腎上腺皮質腫瘤腎上腺皮質腫瘤（尤其是兒童）常以高雄激素

17、血癥的臨床表現起病，伴或不伴皮質醇增多癥，甚至有 17-OHP 顯著升高，但 ACTH 明顯低下是鑒別要點。影像學證實占位病變。5.多囊卵巢綜合征對于青春期或成年期因月經失調或高雄激素血癥就診的女性患者，NCCAH 的表現可與多囊卵巢綜合征有一定重疊，且多囊卵巢綜合征亦可出現 DHEAS 的升高，可通過中劑量地塞米松抑制試驗鑒別，必要時行CYP21A2 基因檢測以明確診斷。治療治療1.治療目標按照 21-OHD 不同類型制定治療目標。治療目標包括替代生理需要量的糖皮質激素，同時合理抑制高雄激素血癥，盡可能恢復正常生長發育的軌跡，達到理想的終身高，改善遠期生殖健康。2.糖皮質激素治療氫化可的松是

18、基礎用藥，需要終生的替代治療。建議分別按照患者尚在生長中和已達到成年身高情況制定方案。未停止生長者，建議用氫化可的松替代。達到成年身高后，可以給半衰期相對長的制劑，如潑尼松或地塞米松。 氫化可的松替代治療方案需在參照藥物代謝動力學的原則上建立個體化方案。根據年齡設定劑量，分次給藥，根據監測進行劑量調節。替代治療劑量和方案應結合年齡和發育期個體化設定，并盡可能控制在最低有效劑量，避免過量對生長的抑制和發生醫源性庫欣綜合征。 在應激狀態和疾病時需對糖皮質激素的劑量進行調整。一般兒童氫化可的松 1015mg/m2，每日分 3 次口服；成人用量1525mg/d，每日分 23 次口服。3.鹽皮質激素治療

19、需要在防止失鹽危象同時，關注鹽激素敏感性的年齡變5化規律及時調整劑量，避免發生醫源性高血壓。21-OHD 失鹽型在糖皮質激素基礎上聯用鹽皮質激素可以減少糖皮質激素的總量及長期不良反應。 氟氫可的松是目前唯一的鹽皮質激素制劑，可以每日分 12 次服用，劑量按對鹽皮質激素敏感性的年齡改變規律設置，根據監測進行劑量調節。由于至今尚未有判斷療效的單一激素以及固定的切點的“金標準” ，建議需結合激素和臨床指標監測綜合判斷，實現達到個體化治療的最理想目標。一般兒童用量氟氫可的松 0.050.2mg/d，每日分 12 次服用；成人劑量 0.050.2mg/d，每日 1 次口服。4.生長激素和促性腺激素釋放激

20、素類似物對于性早熟嚴重，骨齡超前明顯，預測成年身高損失較多者，可考慮生長激素治療。對于已經發生中樞性性早熟的患者，可聯合促性腺激素釋放激素類似物。但此類藥物對于終身高的改善與患者原發病的控制、對藥物的治療反應、對骨齡超前的程度、父母的遺傳身高等多方面因素有關，因此治療效果個體差異較大。并發癥監測并發癥監測在治療過程中需要定期詢問患者的癥狀， 包括糖皮質激素和鹽皮質激素替代不足的癥狀，如納差、乏力、頭暈等，近期有無應激及腎上腺危象的發生，還需要詢問有無替代過多的癥狀，如貪食、體重增加、無力等。監測血壓、電解質、血糖、ACTH、17-OHP、睪酮、雄烯二酮、腎素濃度或腎素活性、血管緊張素、LH、F

21、SH 等評價原發病控制情況，調整糖皮質激素和鹽皮質激素的劑量。此外，還需要關注糖脂代謝、骨密度等糖皮質激素長期治療的不良反應。對于男性患者，超過 8 歲應定期監測睪丸內腎上腺殘余瘤（TARTs） 。TARTs對 21-OHD 男性患者成年的生精功能有較大影響。6診診療流程（圖療流程（圖 1-1）圖 1-121-羥化酶缺乏癥診療流程疑診 21-OHD典型生化改變：睪酮、17 羥孕酮和 ACTH 水平升高，皮質醇水平低或正常；嬰幼兒可能出現低鈉血癥和高鉀血癥診斷 21-OHD新生兒/嬰幼兒愛迪生病陰蒂肥大糖皮質激素或合并鹽皮質激素治療， 預防腎上腺危象除外21-OHD 或雜合子兒童期周圍性性早熟，

22、 生長加速，聲音變粗青春期或成年期月經稀發或閉經/不孕/多毛/痤瘡/男性不育是ACTH興奮試驗否17-OHP可被興奮17-OHP不被興奮模棱兩可CYP21A2基因檢測基因確診定期隨訪，監測：除定期復查激素和電解質水平外，兒童期患者監測身高增長速度7參考文獻參考文獻1 Speiser PW,Azziz R,Baskin LS,et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. JClin End

23、ocrinol Metab,2010,95(9):4133-4160.2 Fleming L,Van Riper M,Knafl K. Management of childhood congenital adrenalhyperplasia-an integrative review of the literature. J Pediatr HealthCare,2017,31(5):560-577.3 Anzo M,Adachi M,Onigata K,et al. Guidelines for diagnosis and treatment of21-hydroxylase defici

24、ency (2014 revision).Clin PediatrEndocrinol,2015,24(3):77-105.4 戴好, 盧琳, 邢小平, 等. 中劑量地塞米松雄激素抑制試驗在女性高雄激素血癥中的診斷價值. 中華醫學雜志,2018,98(26):2073-2077.5 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝病學組. 先天性腎上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識. 中華兒科雜志, 2016,54(8):569-576.82.白化病白化病概述概述白化?。╝lbinism）又稱眼皮膚白化?。╫culocutaneous albinism，OCA） 、泛發性白化病、白斑病、先天性色素缺乏，

25、是一種常染色體隱性遺傳性皮膚病。表現為皮膚、毛發、眼睛的部分或完全的色素缺失。本病有遺傳異質性，與黑素形成及轉運相關的多種基因均可導致疾病表型的發生。病因和流行病學病因和流行病學泛發性白化病分為 7 型：OCA1 型又分為兩個亞型，OCA1A 和 OCA1B。兩亞型在出生時不能區分，二者均有 TYR（tyrosinase 酪氨酸酶）基因的突變，導致酪氨酸酶活性改變， 引起臨床表型的發生， 但 OCA1A 酪氨酸酶活性完全缺失，眼睛、 皮膚完全缺乏黑色素。 OCA1B 酪氨酸酶活性顯著下降， 但沒有缺失； OCA2型由 OCA2 基因突變產生，該基因編碼黑素小體膜上的轉運蛋白。此型隨年齡增長色素

26、增加，故又稱不完全性白化??；OCA3 型是位于 9 號染色體的酪氨酸相關蛋白 1 基因（TRP1）突變導致，僅見于黑種人，產生褐色色素，故頭發、皮膚為淺褐色或褐色；OCA4 突變基因為 MATP（SLC45A2） ，編碼影響黑素合成的轉運蛋白；OCA5 突變基因定位區域為 4q24；OCA6 突變基因為 SLC24A5，屬于鉀離子依賴的鈉鈣交換蛋白的一種；OCA7 突變基因為 C10orf11，編碼富含亮氨酸重復單位的蛋白，影響黑素細胞的分化。眼白化病為 X 連鎖遺傳病，定位基因為 GPR143，產物 OA1 是一種 G 蛋白受體，介導細胞間的物質運輸和信號轉導，其功能障礙引起黑素小體生長失控

27、，誘發病變。人群中發病率為 5/10 萬10/10萬，以有色人種居多，非洲一些國家發病率可以達到 1:1400，中國人群發病率約為 1:18 000。臨床表現臨床表現分為泛發性白化病和局限性白化病兩種。泛發性白化病又分為 7 型?；颊叱錾从信R床表現，因全身皮膚色素缺乏，皮膚毛細血管顯露，皮膚薄而柔軟，呈白色及紅色，并伴有不同程度的血管擴張?；颊邔ψ贤饩€高度敏感，常出現日光9性皮炎、光化性唇炎、基底細胞癌及鱗狀細胞癌等疾病。毛發呈純白、銀白、黃色、金色或茶色。眼睫毛及眉毛呈白色或淡黃色。視網膜、虹膜顏色減退，瞳孔顏色減退。白天畏光明顯，夜視正常，同時還可以伴有其他視覺改變，如視野敏銳度下降、視

28、網膜中央凹發育不良、視交叉處神經路徑改變、眼球震顫。OCA1A 是經典型的酪氨酸酶陰性的 OCA。臨床表現為出生時即為白色毛發、乳白色皮膚、灰藍色眼睛。隨年齡增長，皮膚仍呈白色，并出現無黑素的黑素細胞痣。但頭發因為毛發角蛋白變性可呈現黃色?；颊咭驅ψ贤饩€敏感，易發生皮膚腫瘤。OCA1A 的視覺敏感性嚴重下降，部分患者可致盲。OCA1B 包括黃色 OCA、極少色素 OCA、鉑色 OCA 及溫度敏感型 OCA?；颊叱錾鷷r很少或幾乎無色素，但 1020 歲后可出現毛發和皮膚的部分色素，有半透明的虹膜，日曬傷后無皮膚顏色加深?？梢猿霈F有黑素或無黑素的色素痣。溫度敏感型OCA1B 患者出生時有白色頭發、

29、皮膚和藍色眼睛，青春期頭發和腋毛白色，因異常酪氨酸酶對溫度敏感，35以上失活，手臂體毛轉為丹紅褐色，下肢體毛變為暗褐色。OCA2 符合經典酪氨酸酶陽性的眼皮膚白化，多出現于非洲人群，臨床表型多樣，毛發、皮膚和虹膜有輕度到中度色素減退，曝光部位可以出現色素痣和色素斑，色素斑面積可進行性增大，非裔人群中因 P 基因突變可以出現淡褐色皮膚表型，被稱為“棕色 OCA” 。OCA3 分為淡紅褐色及褐色，淡紅褐色 OCA 表型包括紅銅色皮膚、淡紅黃色毛發、藍色或棕色虹膜。紅褐色 OCA 與 TYP1 基因突變有關。OCA4 好發于日本人群，臨床表現為廣泛的色素減退及眼部異常，與 OCA2類似。OCA5 的

30、臨床表現包括金黃色頭發、白色皮膚、眼球震顫、畏光、視網膜中央凹發育不良以及視敏度受損等。OCA6 患者的臨床表現為頭發顏色淺， 隨年齡增長顏色逐漸加深， 虹膜透明、畏光，視網膜中央凹發育不良，視敏度下降以及眼球震顫癥狀。OCA6 患者的皮膚表型異質性很大，毛發顏色變化也大，從白色到金黃直至深褐色。OCA7 患者除色素減退以外， 眼部癥狀明顯， 其中包括眼球震顫、 虹膜透明、視敏度下降以及視神經交叉投射異常。部分白化病局限于眼部，又稱眼白化病10（OA1） ，為性聯隱性遺傳。女性多見，癥狀相對較輕，但眼部視網膜和虹膜黑素完全或部分缺失，出現眼球震顫及高度近視，視力敏銳度明顯下降表現。組織病理可見

31、表皮細胞黑素數目及形態正常。銀染結果顯示黑素缺乏。電鏡黑素細胞無成熟黑素顆粒。該類患者臨床表現皮膚外觀正常，但組織學檢測可見存在巨大的黑素體。輔助檢查輔助檢查皮膚組織病理學檢測可見表皮黑素減少，但黑素細胞數目正常?？梢圆捎脟H標準視力表對患者進行視力檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底彩色照相及光學相干斷層掃描檢查。檢查并記錄矯正視力、視功能、眼底。紅外視頻眼震儀（videonystagmography，VNG）可以對眼球震顫的振幅、震頻、震強及波形進行較為精確地量化檢測，并進行波形分析。診斷診斷1.根據泛發性皮膚及毛發色素脫失，眼部色素脫失加上眼震顫的臨床表現，易于診斷。但因為存在不同類型之間的臨床

32、表型重疊，故基因診斷可以增加診斷的準確性。2.遺傳咨詢及產前診斷產前診斷主要包括以下幾種方式。（1）通過胎兒頭皮或皮膚毛囊活檢電鏡診斷：觀察黑素細胞中有無成熟的黑素小體。（2）通過胎兒鏡直接觀察診斷：方式為在孕 1927 周，在 B 超引導下于羊水池最深處應用胎兒鏡進入羊膜腔， 觀察胎兒頭發顏色， 進行白化病產前診斷。（3）產前基因診斷：首先明確家系中基因突變，然后在孕 1012 周通過絨毛穿刺，提取胎兒基因組 DNA 進行分析，從而達到產前診斷的目的。鑒別診斷鑒別診斷白化病主要需與以下疾病進行鑒別。1.白癜風本病為后天發病的色素脫失斑。其周圍皮膚色素加深，隨病情變化，白斑形態可以增多、減少或

33、消失。泛發性白癜風可能與眼皮膚白化混淆，但11根據其后天發病的病史， 皮損面積逐漸擴大的疾病過程以及組織病理上白癜風表皮中缺乏黑素細胞等表現可以進行鑒別。2.脫色性色素失禁主要與染色體鑲嵌有關。皮疹局限性累及軀干、四肢，表現為潑墨樣色素減退斑，偏側分布。病變局部可呈凹陷性萎縮或隆起。同時可以伴有中樞神經系統、眼、骨骼及肌肉的遺傳。根據特征性的皮損形態可以與白化病進行鑒別。3.斑駁病本病是位于染色體 4q11-12 的 KIT 基因突變導致。白斑分布于軀干中部、四肢中部、前額中央及額中的頭皮，伴有白色毛發。出生時即有白色額發為其特征性表現。皮疹多呈菱形，中間可見正常皮島。組織病理學皮膚及毛囊中均

34、無黑素細胞。根據皮疹分布、組織病理學表現及基因診斷的結果可以與白化病進行鑒別診斷。4.Prader-Willi綜合征 本病屬于復雜發育障礙性疾病。包括與 OCA2 表型類似的色素減退、飲食過量、肥胖、性腺發育不良、智力發育遲緩。父系 15q 基因缺失導致本病發生。通過是否有系統受累的癥狀可以與 OCA 進行鑒別。5.Angelman 綜合征本病因 15q 染色體母系缺失導致。臨床特征包括色素缺失、精神發育遲緩、小頭、共濟失調等。根據是否合并系統癥狀受累可以與OCA 進行鑒別。6.Hermansky-Pudlak 綜合征臨床表現包括白化病的皮膚及眼癥狀，此外有出血傾向、間質纖維化、肉芽腫性結腸炎

35、、腎衰竭及心肌病等系統受累癥狀。7.Chediak-Higashi 綜合征臨床表現包括 OCA 眼部及皮膚癥狀，系統受累癥狀包括血小板功能下降導致的出血傾向，神經系統功能障礙，免疫缺陷。治療治療白化病通常不影響壽命，發育、智力水平、生育能力均正常，但光敏感會限制患者戶外活動。治療的目的是緩解疾病癥狀，提高生活質量，防止并發癥的發生。白化病患者皮膚不會被曬黑，但很容易被曬傷，需要應用衣物遮蔽及外涂防曬霜，防止因為日光照射而產生病變。避免強烈日光照射，出門時應撐傘或戴黑色墨鏡，以保護眼睛，減輕畏光。皮膚涂防曬霜，以防止皮膚過早光老化。視力及視野改變可以通過佩戴眼鏡糾正。 眼球震顫可以通過接觸鏡或通

36、過外科手術矯12正， 頭部一些特殊的體位可以減輕眼震顫。 斜視可以通過遮蓋健側眼睛進行糾正。同時需定期進行全身皮膚檢查，警惕皮膚腫瘤的發生。診療流程（圖診療流程（圖 2-1）先天既有的，全身皮膚及毛發色素減退是否有凝血異常、發育代謝異常、免疫缺陷、肺纖維化、肉芽腫性結腸炎等系統受累表現否是眼皮膚白化有白化表現的綜合征皮膚組織病理檢查Prader-Willi 綜合征視力、眼底、眼震儀等眼科檢查Angelman 綜合征Hermansky-Pudlak 綜合征Chediak-Higashi 綜合征圖 2-1白化病診療流程參考文獻參考文獻1 Montoliu L, Grnskov K, Wei AH,

37、 et al. Increasing the complexity: new genesand new types of albinism. Pigment Cell Melanoma Res,2014,27(1):11-18.2 Grnskov K, Ek J, Brondum-Nielsen K. Oculocutaneousalbinism. Orphanet JRare Dis,2007,2:43.3 Rosenmann A, Bejarano-Achache I, Eli D, et al. Prenatal molecular diagnosis ofoculocutaneous

38、albinism (OCA) in a large cohort of Israeli families. Prenat Diagn,2009,29(10):939-946.4龍 燕 , 劉 俊 濤 . 白 化 病 產 前 診 斷 的 研 究 進 展 . 實 用 婦 產 科 雜志,2009,25(12):705-706.133. 奧爾波特綜合征奧爾波特綜合征概述概述奧爾波特綜合征 Alport syndrome（本文后稱 Alport 綜合征）是一種遺傳性膠原病，為編碼型膠原蛋白-3 鏈、-4 鏈和-5 鏈的基因 COL4An（n=3、4、5）突變導致的基底膜病變。最常累及腎臟，其次累及眼和耳

39、。由于上述突變導致器官膠原結構異常，進而表現為遺傳性腎小球疾病，包括血尿、蛋白尿及腎功能進行性下降，常伴有感音神經性聽力損失和眼部異常。病因和流行病學病因和流行病學由于缺乏大樣本流行病學數據，發病率尚不清楚。美國報告的 Alport 綜合征的基因頻率為 1/10 0001/5000。男性和女性的發病率及病情輕重與突變基因類型有關。X 連鎖遺傳者男女均可發病，但男性發病率高于女性，且病情較女性重。Alport綜合征病理機制的分子基礎是編碼型膠原蛋白的基因發生突變，使其-3鏈、-4鏈或-5鏈結構和功能異常，進而導致腎小球、眼及內耳基底膜的型膠原結構和功能損害而致病。常見的遺傳方式依次為X連鎖遺傳（

40、8085） 、常染色體隱性遺傳（15）和常染色體顯性遺傳（5） 。表現為X連鎖遺傳者幾乎均為COL4A5基因突變。該基因位于X染色體q22片段，編碼型膠原蛋白5鏈（5） 。常染色體隱性遺傳及顯性遺傳者為COL4A3或COL4A4基因突變，該基因位于2號染色體，編碼型膠原蛋白3及4鏈。突變基因和突變類型的不同決定其臨床表現的差異。COL4A5基因缺失及嚴重的剪接錯誤會導致嚴重的腎臟損傷和早期聽力損失； 錯義突變可能會造成青少年型聽力損失、成人型伴或不伴有聽力損失。COL4A5基因5末端及鄰近COL4A6基因5末端缺失則可能出現食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因（染色體2）突變的

41、純合子或雜合子會表現為常染色體隱性的Alport綜合征，雜合子突變則表現為良性家族性血尿的疾?。ㄈ缂易逍员』啄げBMD） 。臨床表現臨床表現14Alport 綜合征可于兒童期早期起病。典型的臨床表現包括腎臟、眼部改變及聽力受損。腎臟表現為血尿、蛋白尿和腎功能進行性惡化，其中血尿常為持續性鏡下血尿，可在運動后或發熱時出現肉眼血尿，更常見于青少年型。聽力改變為感音神經性聽力損失，并隨病程逐漸加重，但需注意進展為 ESRD 的 X 染色體連鎖遺傳患者不一定會出現明顯聽力下降，因此不能將聽力下降視為 Alport 綜合征固有特征，否則容易造成漏診。眼部異常表現為近視、青年環和白內障，但缺乏特異性。

42、三種具有診斷意義的眼部改變包括：前圓錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網膜斑（視網膜中心凹區域周圍的白色或黃色顆粒） 。我國男性患者聽力受損發生率高于國外報道（68比 55） ，女性則低于國外報道（7比45） ，眼異常發生率與國外報道相近。少數患者還可出現平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃腸道及女性生殖道；偶有動脈瘤病變、面中部發育異常和精神發育遲滯的報道?；颊叱Ｓ屑易迨?。常染色體隱性遺傳患者或 X 連鎖遺傳的男性患者病情進展較快，常于 1635 歲進入終末期腎??；而常染色體顯性遺傳和 X 連鎖遺傳的女性患者多病程較為緩慢，腎功能衰竭出現較晚。在同一個患病家系中，所有男性成員發生腎功能衰竭的年齡相似，

43、但不同家系中的男性成員發生腎功能衰竭的年齡可以不同。 因此， 可根據患病家系發生腎功能衰竭的年齡分為： 青少年型 （腎衰竭發生在青少年時期）與成人型（腎衰竭發生在成年以后） 。其中青少年型腎外表現更為突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常為新發突變；而成人型家系中的患者較年長，較少新發突變。輔助檢查輔助檢查1.實驗室檢查尿常規檢查顯示鏡下血尿和蛋白尿。腎功能檢查提示血肌酐逐漸升高最終達到終末期腎病水平。隨腎功能惡化，還會伴發其他化驗異常。如血常規檢查提示正細胞正色素性貧血，代謝性酸中毒及電解質異常，低血鈣、高血磷、血甲狀旁腺素水平升高等。2.電測聽早期表現為高頻范圍聽力下降。隨病程進展，

44、聽力下降范圍逐漸擴大，甚至發展為全聽域。雙側耳聾程度可不完全對稱。3.眼科檢查可發現視力下降、白內障，但具有診斷性的三類病變為：前圓15錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網膜斑。4.組織病理改變腎臟活檢：特征性改變需電子顯微鏡下觀察到腎小球基底膜（GBM）廣泛增厚、變薄以及致密層網籃狀縱裂分層。光鏡下無特征性的病理變化，但?？梢姷紾BM染色不良、嬰兒樣腎小球和腎間質泡沫細胞，腎小球可出現局灶節段系膜損傷和毛細血管壁增厚，約30腎小球可見球囊粘連。免疫熒光學檢查也無特異性，有時可見系膜區及沿GBM節段或彌漫性顆粒狀C3和IgM沉積，有時為全陰性。皮膚活檢：光鏡沒有特異性改變。但皮膚和腎臟組織的型膠

45、原免疫染色可發現型膠原-3鏈、-4鏈和（或）-5鏈缺失或異常分布。5.基因檢查是診斷本病的金標準?？杀憩F為COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。診斷診斷Alport 綜合征診斷依靠臨床表現、組織病理、家系分析及基因診斷。慢性腎炎綜合征合并慢性腎功能不全的患者，如果有家族史，同時存在高頻范圍聽力下降、前圓錐形晶狀體、或后多形性角膜萎縮、或視網膜斑；病理檢查發現腎臟GBM 出現廣泛的增厚、變薄以及致密層縱裂分層的特征性改變，腎臟或皮膚組織型膠原免疫染色發現型膠原-3 鏈、 -4 鏈和 （或） -5 鏈缺失或異常分布，則高度提示本病，確診需要檢測 COL4A3、COL4A4 或 COL4

46、A5 基因缺陷。鑒別診斷鑒別診斷1.需要與表現為血尿、蛋白尿及腎功能損害的慢性腎小球腎炎，尤其是 IgA腎病和薄基底膜腎病鑒別?？赏ㄟ^家族史、聽力檢測、眼科檢查、皮膚或腎臟活檢進行鑒別。2.如同時存在腎炎、感音性耳聾病史及家族史者，還需與 Epstein 綜合征/Fechtner 綜合征進行鑒別，這兩類疾病為 22 號染色體編碼非肌肉肌球蛋白重鏈9（MYH9）的基因突變所致，可通過基因診斷鑒別。3.藥物如氨基糖苷類抗生素可同時造成聽力下降及腎功能異常，需仔細詢問病史、用藥史幫助鑒別。16治療治療Alport 綜合征暫無根治療法。目前治療以支持和腎臟替代治療為主。1.非特異性藥物干預腎素-血管緊

47、張素系統（RAAS）抑制劑，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、 血管緊張素受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑等可以通過抑制 RAAS 活化、調整球管反饋，降低腎小球高濾過而減少蛋白尿，延緩腎小球硬化和疾病進展。但需要監測血鉀和腎功能，警惕高鉀血癥和腎功能快速進展的副作用。此外，需對癥處理腎功能不全所帶來的并發癥，如腎性高血壓、鈣磷代謝異常、腎性貧血和電解質、酸堿平衡紊亂。2.腎臟替代治療對于進展到終末期腎病的患者需進行腎臟替代治療，可選擇血液透析、腹膜透析和腎臟移植。腎移植術后需警惕發生抗腎小球基底膜病，尤其是 COL4A5 基因突變患者更需關注。3.耳鼻喉科處理助聽器有助于改善下降的聽力，但不能完全糾正

48、聽力異常；耳鳴通常對任何治療無效，助聽器可通過擴大外周聲音而減小耳鳴干擾。4.眼科處理視網膜病變通常不會影響視力，不需要治療；圓錐晶狀體或白內障造成的嚴重視力損害不能通過眼鏡或隱形眼鏡矯正； 晶狀體摘除及眼內晶體植入是行之有效的標準治療。5.患者管理包括疾病多學科綜合管理。建議在腎臟內科、耳鼻喉科及眼科規律隨診，定期評價患者慢性腎病并發癥、聽力及視力改變。避免腎毒性藥物、耳毒性藥物，避免長期暴露于高噪音環境。6.遺傳咨詢患者及基因攜帶者需要進行遺傳咨詢，必要時需要進行產前診斷。17診療流程（圖診療流程（圖 3-1）圖 3-1奧爾波特綜合征診療流程參考參考文獻文獻1 王海燕.腎臟病學.第 2 版

49、.北京:人民衛生出版社,2012：1777.2 Maarten W. Toal, Glenn M. Chertow, Philip A.Marsden, et al. Brenner andRectors The Kidney. 9th Edition. Philadelphia. Saunders , 2011:12373 Clifford E Kashtan, MD. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment ofAlport syndrome (hereditary nephritis). Up To Date. Up To Da

50、te Inc, 2018.4 Savige J, Gregory M, Gross O, et al. Expert guidelines for the management ofAlport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc是否臨床懷疑遺傳相關腎病評估有無：高頻范圍聽力下降、前圓錐形晶狀體/后多形性角膜萎縮/視網膜斑鑒別其他遺傳相關腎病青少年起病、腎病/腎衰竭家族史血尿、慢性腎功能不全等慢性腎炎綜合征表現臨床懷疑奧爾波特綜合征 Alport syndrome腎小球基底膜特征性改變或腎或皮膚組織 IV 型膠原表