醫藥生物行業新冠治療專題報告：百花齊放研以治“疫”-220328（56頁）.pdf

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1、百花齊放，研以治“疫”新冠治療專題報告新冠治療專題報告2022年3月28日中航證券研究所發布證券研究報告請務必閱讀正文后的免責條款部分行業評級：增持分析師：沈文文證券執業證書號：S0640513070003 核心觀點：百花齊放，研以治“疫”2 核心觀點：新冠疫情具備反復和不確定性特征，催化治療需求。2020年初，新冠疫情爆發，自1月下旬起蔓延至全國，并在隨后的數個月內迅速席卷全球。從全球流行情況來看，Alpha是初期變異毒株的主要傳播者，之后是Beta、 Gamma變異毒株，由于Delta具備的更高的感染、傳播能力，在印度快速爆發，是全球很長一段時間內的主要流行毒株。2021年11月27日，世

2、界衛生組織發布聲明稱，在南非發現的新冠病毒B.1.1.529新毒株是一個值得關注的變體，并將其命名為Omicron(奧密克戎)”，隨后奧密克戎毒株開始在全球蔓延，目前奧密克戎在全球新增感染患者中的占據比例已經接近100%。由于高傳染性、輕癥特征，以及各個國家的防護政策的動態變化，海外和中國每日新增確診病例數量出現反復。綜合考慮奧密克戎變異毒株的特性和全球新冠肺炎疫情走勢，可以確定新冠肺炎疫情仍然呈現反復和不確定性較大的特點。疫情的爆發給全球經濟活動帶來了前所未有的考驗，新冠產業鏈是醫療總需求的重要一環，從疫情初期的新冠防護和檢測，隨后產業鏈的重心轉移到新冠預防和治療，新冠疫情的不確定性催化了新

3、冠產業鏈的市場強需求和高景氣。從防治來看，新冠疫苗的接種構筑疫情防控的第一道防線，中和抗體在治療重癥方面提供了有效補充，輝瑞和默沙東的小分子新冠治療藥物的成功上市，連同其他方式一起構成了新冠產業鏈的完整閉環。新冠治療藥物研發創新百花齊放，化學藥、生物藥和中藥三種路徑構成核心賽道。 疫情發展至今，人類抗擊新冠已走過兩年的艱難道路，并發展出一系列應對方法，構筑了預防、檢測和治療相結合的多層次防疫抗疫體系。其中，以各種藥物為代表的治療是多層次抗疫體系中的關鍵一環，在降低已感染者重癥率、死亡率上起著至關重要的作用。按照治療的底層邏輯來分，對新冠肺炎的治療可以分為中醫療法和西醫療法。經驗告訴我們，中醫療

4、法獨特機理在防疫上面發揮了重要作用，包括免疫調節、炎癥抑制和抗病毒三個層面。西醫療法主要是基于病毒侵入機體，在體內復制、產生致病效果的過程和分子機制，針對相關靶點設計藥物。從作用機制上看，目前新冠肺炎的治療策略主要可分為：阻止病毒侵入細胞、阻止病毒在細胞內的復制以及抑制機體產生的過度炎癥反應這幾大類。從藥物的結構特性看，主要可分為小分子化學藥物和大分子生物藥物這兩大類。以中和抗體為代表的生物藥靶向的是病毒的刺突蛋白，一旦病毒變異的位點在刺突蛋白的關鍵位置，就可能導致中和抗體失效；然而3CL蛋白酶在冠狀病毒屬中高度保守，與S蛋白相比，非藥物誘導的自然突變發生率低，因此小分子口服藥能能夠應對病毒的

5、變異；從產能上看，中和抗體的產能受限，而口服藥物的產能限制少，成本相對較低；可及性方面，中和抗體費用高，且需要靜脈注射，可及性較低，而口服藥物可以在感染或出現新冠癥狀后實現快速給藥，可及性高。新冠治療藥物研發創新百花齊放，以小分子化學藥為核心的三種路徑構成了治療產業的核心賽道。 VVlWpXaZjWrZfWXY8Z9P8Q8OtRqQsQpNlOnNsRfQmPnM7NqQxOuOmOwOvPqRoO核心觀點：百花齊放，研以治“疫”3新冠治療產業鏈分析。梳理化學藥、生物藥和中藥三種治療路徑產油量，考慮到終端需求的彈性和應用場景，小分子化學藥受益最大，其次是中藥。目前在新冠小分子化學藥物產業鏈上

6、，我們可以看到三條主要的投資邏輯。第一是仿制藥企通過MPP獲得輝瑞和默沙東等創新藥企的專利授權，面向中低收入國家生產仿制藥。獲得授權生產輝瑞新冠口服藥Paxlovid的成分之一奈瑪特韋（Nirmatrelvir）的原料藥或制劑的5家中國企業包括普洛藥業、復星醫藥、九洲藥業、上海迪賽諾及華海藥業，獲得授權生產默沙東新冠口服藥物Molnupiravir5家中國企業包括博瑞醫藥、上海迪賽諾、復星醫藥、朗華制藥以及龍澤制藥；第二是深度參與新冠治療藥物供應鏈的CDMO企業，通過獲得創新藥企的訂單兌現業績，包括博騰股份、凱萊英等；第三是新冠治療藥物產業鏈上游相關的原料藥、中間體供應商，包括具備向輝瑞、默沙

7、東、鹽野義、君實生物、真實生物等國內外創新藥企提供藥物合成過程中的關鍵中間體和原料藥能力的企業。根據已有的新冠小分子藥物合成路線以及其關鍵組分，我們梳理了產業鏈上相關企業情況。目前新冠口服藥中間體相關公司紛紛擴產，形成了群雄逐鹿的局面，掌握產業鏈核心技術的公司將具有更強的競爭優勢，包括美諾華、奧銳特、雅本化學等。此外，還可以關注同輝瑞建立合作關系的中國醫藥。中藥產業鏈自上而下可以分為種植、制造生產和銷售三個環節，結合新型冠狀病毒肺炎診療方案和中成藥防治新型冠狀病毒肺炎專家共識中針對新冠肺炎的治療模式，新冠治療產業鏈中最好的投資機會集中體現在產業鏈中游的制造環節，包括以嶺藥業等。投資策略。 新冠

8、產業鏈是醫療總需求的重要一環，根據消費特征的差異，新冠檢測、治療的投資機會優于防護和疫苗環節，包括制造和渠道終端等各個環節。站在當前時點，新冠治療產業鏈是目前醫藥板塊最確定的投資機會。疫情不確定性帶來的旺盛需求、多管齊下的治療策略以及百花齊放的創新研發帶動了整個新冠治療產業鏈概念板塊的上漲，成為市場聚焦的熱點。建議重點關注確定受益產業鏈、業績兌現能力突出的企業，包括上游、中游和下游等各個環節。新冠治療產業鏈上游投資機會：受益于此次MMP授權的新冠治療上游原料藥供應商等，如普洛藥業、華海藥業、九洲藥業、復星醫藥、雅本化學、美諾華和天宇股份等。新冠治療產業鏈中游投資機會：研發能力突出的新冠治療藥物

9、生產企業，包括口服藥、抗體、中藥類相關企業，如君實生物-U、藥明康德、騰盛博藥-B、以嶺藥業、步長制藥等。新冠下游產業鏈投資機會：中國醫藥；深度參與新冠防治藥物供應鏈的上市公司：凱萊英、博騰股份等。風險提示。新冠疫情變異風險；新藥研發風險；藥品降價風險；市場推廣不及預期風險；海外擴張不及預期風險。 13目錄新冠疫情反復和不確定性催化治療需求新冠治療產業鏈多點開花2新冠治療藥物研發創新百花齊放4投資策略 01,0002,0003,0004,0005,0001.1 新冠肺炎疫情呈現反復和不確定性特征：Wind、中航證券研究所整理2020年初，新冠疫情爆發，自1月下旬起蔓延至全國，并在隨后的數個月內

10、迅速席卷全球。隨著2021年11月底奧密克戎毒株在全球開始逐漸蔓延，之后的數個月里，全球疫情流行特征出現了顯著的變化，全球、中國每日新增確診病例數量出現反復。從奧密克戎毒株的特性和近期全球、中國新冠肺炎疫情走勢來看，新冠肺炎疫情已經逐漸呈現反復和不確定性較大的特點。圖表1：中國大陸地區每日新增確診病例人數（人）0100200300400500圖表2：全球每日新增確診病例人數（萬人） 1.2.1 新冠病毒變異毒株分類6WHO、中航證券研究所整理由于新冠病毒在傳播過程中對基因組的不斷復制導致各類新冠病毒變異毒株產生，WHO針對新冠病毒的危險程度將其具體分類為VOI（Variant Of Inter

11、est）和VOC（Variant Of Concern）兩類。命名方面，Pango、GISAID、Nextstain均根據新冠病毒的進化距離對各類變異毒株進行命名，在學術范圍使用廣泛；WHO則使用了公眾更便于認知、記憶的希臘字母對變異毒株進行命名，在社會使用中接受度更高。圖表3：新冠病毒變異毒株分類WHO命名Pango命名GISAID命名Nextstrain命名發現地點/日期納入VOI日期LambdaC.37GR/452Q.V120D秘魯2020年8月2021年6月14日MuB.1.621GH21H哥倫比亞2021年1月2021年8月30日WHO命名Pango命名GISAID命名Nextstr

12、ain命名發現地點/日期納入VOC日期AlphaB.1.1.7GRY（曾命名GR/501Y.V1）20I（V1）英國2020年9月2020年12月18日BetaB.1.351GH/501Y.V221H（V2）南非2020年5月2020年12月18日GammaP.1GH/501Y.V320J（V3）巴西2020年11月2021年1月11日DeltaB.1.617.2GK21A、21I、21J印度2020年10月2021年5月11日OmicronB.1.1.529GRA21K、21L、21M南非2021年11月2021年11月26日新冠病毒變異毒株分類VOC令人擔憂的變異毒株（Variant Of

13、 Concern）VOI值得關注的變異毒株（Variant OF Interest） 1.2.2 VOC變異毒株的滿足條件及特性7CAP China、WHO、Nextstrain、中航證券研究所整理從公共衛生風險角度來看，VOC變異毒株的風險系數相對高于VOI，在新冠病毒的各類變異毒株中，具備較強的傳播能力，流行特點呈現向不良方向改變的趨勢；毒株的毒性提升，臨床致病性增強；和變異毒株導致新冠治療手段的有效率降低，對公共衛生造成干預的三個條件之一，是納入VOC的必備條件。變異毒株毒株特性Alpha傳染性較強，傳播速度較快。Alpha是前期主要的新冠變異毒株。截至2021年5月17日，Alpha在

14、全球變異毒株感染病例的占比為69%。目前Alpha在全球已然傳播多個地區傳播，主要集中在歐洲、澳洲等地區。Beta傳染性較強，免疫逃逸能力強。Beta在躲避抗體、免疫系統追蹤能力較強。目前主要在非洲，尤其是南非等地區傳播。Gamma傳染性是原始病毒的兩倍，Gamma同時可能導致感染者二次感染，目前在主要在南美等地區傳播。DeltaDelta是目前在全球范圍中，傳染性最強的變異毒株，也是目前在全球最為流行的變異毒株，其傳染性高出Alpha 50%。OmicronOmicron(奧密克戎)”，較Delta傳播速度更迅速，傳染力更強，潛伏期短感染病毒后會更快的出現癥狀。具備較強的傳播能力，流行特點呈

15、現向不良方向改變的趨勢；毒株的毒性提升，臨床致病性增強；變異毒株導致新冠治療手段的有效率降低，對公共衛生造成干預。圖表4：VOC滿足條件圖表5：VOC變異毒株的特性目前全球已經確定了的奧密克戎亞型共有三種，包括BA.1（或B.1.1.529.1、Nextstrain命名21K）、BA.2（或B.1.1.529.2、Nextstrain命名21L）以及BA.3（或B.1.1.529.3)，從全球新冠確診病例情況和趨勢來看，BA.1和BA.2在全球范圍依然是最為常見的奧密克戎亞型毒株，BA.1依然是占據主導地位的病毒毒株，但近期BA.2確診比例相對BA.1在持續增加。根據WHO公布的信息來看，BA

16、.1和BA.2亞型毒株的主要區別在于基因序列，包括刺突蛋白等蛋白中的氨基酸差異，但相較于BA.1亞型毒株，BA.2的傳染能力似乎更強。 1.2.3 VOI變異毒株的滿足條件及特性圖表7：VOC/VOI毒株刺突蛋白氨基酸變化情況WHO、Nextstrain、中航證券研究所整理WHO命名Pango命名GISAID命名Nextstrain命名發現地點/日期納入VOI日期EspilonB.1.427/B.1.429GH/452R.V121C美國2020年5月2021年5月5日ZetaP.2GR/484K.V220B/S.484K巴西2020年4月2021年5月17日EtaB.1.525G/484K.V

17、321D多個國家2020年12月2021年5月17日ThetaP.3GR/1092K.V121E菲律賓2021年1月2021年5月24日IotaB.1.526GH/253G.V121F美國2020年11月2021年5月24日KappaB.1.617.1G/452R.V321B印度2020年10月2021年4月4日圖表6：曾被納入VOI名單的毒株在各類變異毒株中，毒株可能會影響病毒特征基因變化或者已經致使多個國家或地區出現聚集性病例，并且呈現相應流行病學特征的毒株，將會被納入VOI名單中。隨著新冠病毒變種的不斷演化，部分曾經納入VOI的變異毒株目前已經不屬于需要留意的變異株名單。此前列入VOI毒

18、株 1.2.4 VUM變異毒株監測條件9WHO、中航證券研究所整理由于新冠病毒變異毒株發展迅速，毒株變異監測方面，WHO將具備構成風險可能性的變異毒株納入監視下的變異株（VUM，Variants Under Monitoring）清單中，此前奧密克戎曾被納入該清單中。圖表8：目前VUM名單Pango命名GISAID命名Nextstrain命名發現地點/日期納入VOC日期B.1.1.318GR-多個國家2021年1月2021年6月2日C.1.2GR-南非2021年5月2021年9月1日B.1.640GH/490R-多個國家2021年9月2021年11月22日Pango命名GISAID命名Next

19、strain命名發現地點/日期納入VUM日期AV.1GR-英國2021年3月2021年5月26日AT.1GR-俄羅斯2021年1月2021年6月9日P.2GR/484K.V220B/S.484K巴西2020年4月2021年7月6日P.3GR/1092K.V121E菲律賓2021年1月2021年7月6日R.1GR-多個國家2021年1月2021年4月7日B.1.466.2GH-印度尼西亞2020年11月2021年4月28日B.1.1.519GR20B/S.732A多個國家2020年11月2021年6月2日C.36.3GR-多個國家2021年1月2021年6月16日B.1.214.2G-多個國家2

20、020年11月2021年6月30日B.1.427GH/452R.V121C美國2020年3月2021年7月6日B.1.429B.1.1.523GR-多個國家2020年5月2021年7月14日B.1.619G20A/S.126A多個國家2020年5月2021年7月14日B.1.620G-多個國家2020年11月2021年7月14日B.1.526GH/253G.V121F美國2020年11月2021年9月20日B.1.525G/484K.V321D多個國家2020年12月2021年9月20日B.1.617.1G/452R.V321B印度2020年10月2021年9月20日B.1.630GH-多米尼

21、加共和國2021年3月2021年10月12日圖表9：曾被納入VUM名單的毒株此前列入VUM毒株 1.3.1 奧密克戎的高傳染性為全球疫情帶來不確定性10CAP China、WHO、Nextstrain、中航證券研究所整理Omicron 增加了新冠流行預期的不確定性，疫情短期或難以結束。從全球流行情況來看，Alpha是初期變異毒株的主要傳播者，由于Delta具備的更高的感染、傳播能力，在印度快速爆發。11月27日，世界衛生組織發布聲明稱，在南非發現的新冠病毒B.1.1.529新毒株是一個值得關注的變體，并將其命名為Omicron(奧密克戎)”，目前奧密克戎在全球新增感染患者中的占據比例已經接近1

22、00%。圖表11：全球新冠變異毒株在新增感染患者中流行情況圖表10：全球新冠變異毒株感染情況 1.3.2 Omicron傳播迅猛，已占據傳播主導地位11Nextstrain、中航證券研究所整理全球新冠病毒基因組抽樣的數據顯示，從2019年12月16日至2022年3月22日，Delta和Omicron變異毒株的數量目前明顯高于其余變異毒株，全球近期Omicron變異毒株擴散速度顯著提升。目前Omicron在海外流行程度逐漸加劇，增加了疫情防控的不確定性。PANGO數據顯示，截至2022年3月22日，新冠病毒已經出現1907個變種，新的變異毒株的出現凸顯了新冠疫情防控面臨的困難與挑戰。溯源新冠病毒

23、的特征和現有的防控效果等因素，我們認為新冠肺炎短期或難以結束。圖表12：全球新冠肺炎變種數量樣本情況（2019年12月16日至2022年3月22日） 1.4 新冠產業鏈成為醫療總需求的重要一環疫情的爆發給全球經濟活動帶來了前所未有的考驗，新冠產業鏈是醫療總需求的重要一環，從疫情初期的新冠防護和檢測，到后期的新冠預防和治療，新冠疫情的不確定性催化了新冠產業鏈的市場高景氣和需求。作為防治的主要手段，新冠疫苗的接種構筑疫情防控的第一道防線，中和抗體在治療重癥方面提供了有效補充，輝瑞和默沙東的小分子新冠治療藥物的成功上市，連同其他方式一起構成了新冠產業鏈的完整閉環。圖表13：新冠防治產業鏈新冠防護階段

24、產業鏈初期防護產業鏈檢測產業鏈后期疫苗產業鏈抗體產業鏈口服藥產業鏈防護重心 13目錄新冠疫情反復和不確定性催化治療需求新冠治療產業鏈分析2新冠治療藥物研發創新百花齊放4投資策略 2.1 新冠治療的方法和策略14、中航證券研究所整理從2020年初至今，人類抗擊新冠已走過兩年的艱難道路，并發展出一系列應對方法，構筑了以預防、檢測、治療為三板斧的多層次防疫抗疫體系。其中，以各種藥物為代表的治療是多層次抗疫體系中的關鍵一環，在降低已感染者重癥率、死亡率上起著至關重要的作用。按照治療的底層邏輯來分，對新冠肺炎的治療可以分為中醫療法和西醫療法。經驗告訴我們，中醫療法獨特機理在防疫上面發揮了重要作用。西醫療

25、法主要是基于病毒侵入機體、在體內復制，產生致病效果的過程和分子機制，針對相關靶點設計藥物。從作用機制上看，目前新冠肺炎的治療策略主要可分為：阻止病毒侵入細胞、阻止病毒在細胞內的復制以及抑制機體產生的過度炎癥反應這幾大類。從藥物的結構特性看，主要可分為小分子化學藥物和大分子生物藥物這兩大類。中醫療法：中藥西醫療法：化學藥和生物藥圖表14：新冠治療方法和策略 新冠病毒復制過程中所需要的多種蛋白質因子是以兩個多聚蛋白這種前體的形式表達， 需要被病毒自身編碼的蛋白酶水解釋放才能發揮功能。3CL蛋白酶(3C-likeprotease, 3CLpro)即是新冠病毒基因組編碼的一種蛋白質水解酶，負責水解多聚

26、蛋白C端的大部分位點, 也被稱為主蛋白酶(main protease, Mpro)，對多聚蛋白的成熟起主要作用，因此是病毒復制過程中的關鍵酶。3CL蛋白酶是一種高度保守的酶類：序列對比顯示，SARS-CoV-2和SARS-CoV 的3CL蛋白酶有約96%的序列相似性；與病毒外殼相比，該酶受到病毒變異的影響不大。因此，針對這一靶點開發藥物，不容易受到新冠病毒變異的影響，產生耐藥性。3CL蛋白酶在人體中不具有同源蛋白。因此，靶向3CL蛋白酶的抑制劑不容易對機體內其他正常的、對維系生命活動有重要作用的蛋白功能產生影響，從而理論上具有更高的安全性。圖表15：3CL蛋白酶的晶體結構152.2.1 化學藥

27、3CL蛋白酶抑制劑的機理 Pubmed等、中航證券研究所整理針對3CL蛋白酶這一靶點，輝瑞公司率先推出新藥Paxlovid，在臨床實驗中取得了良好的治療效果，并且已經在多個國家和地區廣泛應用。鹽野義公司緊隨其后，臨床試驗效果同樣優異，目前已向日本厚生勞動省正式申請該藥物的生產銷售許可，即將上市。這一靶點同樣吸引我國眾多藥企布局，包括前沿生物、歌禮制藥等，國內藥企3CL蛋白酶抑制劑研發大多處于臨床前研究階段。圖表16：全球3CL蛋白酶抑制劑研發情況162.2.1 化學藥3CL蛋白酶抑制劑的研發進展地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市全球3CL蛋白酶抑制劑

28、Paxlovid輝瑞輕至中度患者口服美國 EUA，歐洲獲批，中國獲批住院或死亡率減少了 89%；輕中度患者，病毒滴度下降明顯。Ensitelvir（S-217622）鹽野義輕度患者口服對輕中癥患者100%轉陰（428樣本結果），服藥3天后80%患者檢測不出新冠病毒。服藥5天后，100%患者身上的新冠病毒完全消失。MasitinibAB Science新冠病毒感染口服法國、南非、俄羅斯動物實驗結果顯示，小鼠肺部和鼻子中的病毒滴度大幅降低，整體肺部病理得到改善，關鍵的促炎細胞因子水平顯著降低，且在第6天病毒載量減少了99%以上。（老藥新用）tollovirTodos Medical新冠病毒感染口服

29、Tollovir曾披露早期積極數據，但病例數太少尚不能充分說明有效性。PBI-0451Pardes Biosciences新冠病毒感染口服可以實現單獨使用，耐受性良好，并顯示出良好的口服生物利用度。 醫藥魔方、預防界、Pubmed、公司公告等、中航證券研究所整理172.2.1 化學藥3CL蛋白酶抑制劑的研發進展地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市中國3CL蛋白酶抑制劑FB2001前沿生物（與中科院上海藥物所共同研發）中重度患者注射21.3 美國在動物體內展現出良好的藥代動力學性質和安 全 性 ； 目 前 前 沿 生 物 正 在 積 極 準 備FB200

30、1的/期臨床方案。pentarlandir心悅生醫（臺灣）新冠病毒感染口服2022同時靶向3CL蛋白酶和TMPRSS2，期臨床表現顯著的抗病毒特性與極低副作用EDDC-2214云頂新耀（獲新加坡實驗藥物研發中心授權開發）新冠病毒感染口服22Q3/Q4與其他同類口服抗新冠病毒產品相比，EDDC-2214具有更好的體外藥效和臨床前口服生物利用度MRX-18盟科藥業新冠病毒感染口服美國-SIM0417先聲藥業（聯合上海藥物所）新冠病毒感染口服SIM0417對3CL酶的選擇性和特異性極高，也在臨床前動物模型中展現出非常好的安全性和抗病毒活性ASC11歌禮制藥新冠病毒感染口服22下半年-VV993君實生

31、物（聯合中科院上海藥物所和中科院武漢病毒所）新冠病毒感染口服在新冠病毒感染的細胞模型實驗中，VV993可以有效抑制新冠病毒復制，且安全性較好，未發現心臟毒性和神經毒性作用3CL 蛋白酶抑制劑廣生中霖（聯合藥明康德）新冠病毒感染口服21.12-RAY003眾生睿創新冠病毒感染口服-3CL portac盤龍藥業-圖表16：中國企業3CL蛋白酶抑制劑研發情況（續） RdRp即為RNA依賴的RNA聚合酶，這種酶在RNA病毒基因組復制和轉錄過程中發揮關鍵作用。RdRP的結構高度特異化，在人體沒有同源酶，因此，靶向病毒RdRP的小分子藥物不會威脅人體細胞正常的生理活動。因此，RdRP是一個優良的抗病毒藥物

32、靶點。以往的一些抗流感病毒藥物就是針對RdRP這一靶點開發的。由于RdRP的活性位點高度保守，在不同的正鏈RNA病毒如冠狀病毒和HCV中結構相似，這一特征為針對新冠病毒進行“老藥新用”、開發廣譜抗病毒藥物、以及減少后續由新冠病毒的變異帶來的耐藥性提供了良好的基礎。圖表17：一些RdRP抑制劑的化學結構2.2.2 化學藥核苷類RdRp抑制劑18 Nature Structural & Molecular Biology、中航證券研究所整理目前市場上一多半的抗病毒藥物都屬于核苷類藥物，具有類似的抗病毒機理。這些藥物之所以被稱為核苷類藥物，是因為其自身或代謝產物具有和三磷酸核苷相類似的結構。病毒在宿

33、主細胞內復制，需要以正常的三磷酸核苷（ATP、GTP、CTP、TTP、UTP）為底物，在RNA 依賴的 RNA 聚合酶（RdRP）的催化下進行病毒基因組的復制，保證自身在宿主體內的穩定性。核苷類藥物由于具有和正常的三磷酸核苷相類似的結構，因此可以競爭性地與RdRP結合，摻入到新合成的RNA鏈中，導致RNA復制的錯誤，從而阻礙病毒的復制，實現抗病毒的效果。默沙東研制的新冠小分子口服藥 Molnupiravir即屬于核苷類藥物。圖表18：Molnupiravir的抗病毒機制模型2.2.2 化學藥RdRp抑制劑的機理19圖表19：Molnupiravir的化學結構 除已上市的瑞得西韋和口服藥Moln

34、upiravir外，全球及國內針對這一靶點也多有布局。2.2.2 化學藥RdRp抑制劑的研發進展20地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市全球RdRP抑制劑Molnupiravir默沙東輕至中度非住院病人口服英國、美國上市輕度或中度非住院患者的住院率降低了30%。暴露后預防瑞得西韋吉利德科學公司輕中度、重度患者注射日本、歐洲、美國上市重癥：中位恢復時間縮短5天；輕中癥：住院和死亡風險降低87%。AT-527Atea制藥公司/羅氏輕度至中度患者口服全球多中心期臨床失敗，羅氏退出合作，ATea繼續研發GS-441524Gilead Sciences新冠病毒感

35、染口服-GS-621763Gilead Sciences新冠病毒感染口服-EIDD-1931埃默里大學新冠病毒感染口服-EIDD-2749埃默里大學新冠病毒感染口服-圖表20：全球RdRp抑制劑研發進展（續） 新浪醫藥新聞等、中航證券研究所整理國內來看，針對RdRp這一靶點進度最快的是君實生物的VV116，有望在22年下半年上市。真實生物的阿茲夫定是一款原針對艾滋病毒研發的藥物，也對RdRp這一靶點有抑制作用，目前處在期臨床，試驗數據結果積極?？婆d制藥的SHEN26和歌禮制藥的ASC10目前處在臨床前階段，后來者有望在藥效上做到更優。2.2.2 化學藥RdRp抑制劑的研發進展21地區作用機制藥

36、品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市中國RdRP抑制劑VV116君實生物（聯合中科院上海藥物所、中科院武漢病毒所、中科院新疆理化所、旺山旺水、中科院中亞藥物研發中心）輕中度患者口服全球/期藥物安全性、耐受性和藥代動力學性質表現均取得積極結果烏茲EUA預計22下半年上市中重度患者阿茲夫定真實生物輕中度患者口服預計22.7完成10位輕型和普通型COVID-19患者在用藥后4天內第一次核酸轉陰率達到90%巴西已完成中重度患者SHEN26科興制藥（聯合安泰維生物）新冠病毒感染口服抗病毒活性是母體核苷GS-441524的2.74倍；大鼠口服生物利用度98%ASC10歌禮制藥新

37、冠病毒感染口服計劃22上半年，臨床試驗申請可能早于預期對包括奧密克戎在內的多種新型冠狀病毒變異株表現出優異的體外抗病毒活性圖表21：中國RdRp抑制劑研發進展 新浪醫藥新聞等、中航證券研究所整理2.2.3 化學藥其它治療新冠藥物22地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市全球JAK抑制劑，AAK抑制劑，降低炎癥反應，抑制病毒內吞過程巴瑞替尼禮來、Incyte2 歲以上、需補氧的住院患者口服美國EUA與單用瑞德西韋相比，巴瑞替尼聯合瑞德西韋治療的患者中位恢復時間縮短了約1天，具有顯著統計學意義需補氧的患者口服日本上市與瑞德西韋和腎上腺皮質類固醇聯用，與未使用

38、該藥的患者相比死亡率有所下降中國雄激素受體AR抑制劑，可下調ACE2和TMPRSS2的表達水平普克魯胺開拓藥業輕中度非住院口服全球多中心在美國的期臨床中期數據顯示，數據未達到統計學意義。將繼續和FDA溝通，對臨床試驗做出修改，進一步研究普克魯胺治療新冠的效果。住院患者巴拉圭EUA重癥患者全球多中心糖皮質激素受體調節劑EG-009A埃格林醫藥中重度患者注射21.9 印度國際多中心臨床前藥理學實驗顯示該藥對于新冠病毒所致細胞因子風暴的清晰療效EG-009埃格林醫藥中重度患者注射20.9 美國除3CL蛋白酶抑制劑和RdRP這兩個熱門靶點外，還有一些藥企瞄準新冠病毒感染路徑中的其它分子機制設計藥物，主

39、要包括下調病毒感染過程所需要結合的宿主細胞受體、針對病毒感染后機體產生的細胞因子風暴等等，這些藥物并非直接針對新冠病毒，更多的是在老藥的基礎上發現對新冠肺炎的療效。我們認為，與前述兩個靶點藥物相比，理論上來說特異性會有所降低。圖表22：全球及中國其它治療新冠化學藥物研發進展 我們從理論上和試驗結果上比較了幾種小分子化學藥物治療新冠肺炎的優劣勢。從理論上來說，3CL蛋白酶抑制劑僅針對一種病毒特異性的蛋白質，因此安全性是最好的，而RdRp抑制劑由于多為核苷類藥物，有整合進人類基因組的風險，因此有遺傳和生殖毒性的可能性。輝瑞和鹽野義的藥物在治療上的優勢明顯。2.2.4 化學藥幾種不同藥物策略的優劣比

40、較圖表23：幾種不同藥物策略的優劣比較23藥物類別優勢劣勢代表藥品優劣比較3CL蛋白酶抑制劑從目前已公布的數據來看，治療效果優秀（Paxlovid 降低住院、死亡率89%）；針對的是一種新冠病毒特異的蛋白質，理論上安全性更高-Paxlovid（輝瑞）藥效優于Molnupiravir，需要組合用藥Ensitelvir（鹽野義）1. 藥效優于輝瑞的Paxlovid2.無需服用利托那韋，副作用少RdRP抑制劑治療效果明顯核苷類似物有整合進人體基因組的風險，有遺傳和生殖毒性的可能性，兒童和孕婦禁用。Molnupiravir（默沙東）藥效較已上市的兩款3CL抑制劑弱 2022年3月18日，我國科學家復旦

41、大學生物醫學研究院于文強團隊聯合上海市公共衛生臨床中心和深圳市第三人民醫院盧洪洲教授團隊在Nature子刊SignalTransduction and Targeted Therapy正式發表題為“Hymecromone: a clinical prescription hyaluronan inhibitor for efficiently blocking COVID-19progression”的研究論文，進一步證實了透明質酸（Hyaluronic acid, HA）是新冠重癥發展的罪魁禍首，而透明質酸抑制劑羥甲香豆素治療新冠安全有效。研究者分析了上海市公共衛生臨床中心158名新冠患者的

42、透明質酸與典型的臨床指標間的關系。在健康人和輕型新冠患者中，血漿HA水平沒有顯著差異；而一旦進展到重型，血漿透明質酸水平顯著升高。此外，進一步的相關性分析揭示新冠患者血漿透明質酸與淋巴細胞數、C-反應蛋白、D-二聚體和纖維蛋白水平顯著相關。這些結果提示透明質酸在新冠肺炎的進程中發揮關鍵作用。羥甲香豆素，是香豆素衍生物，藥理毒性低，可口服，安全性極高。研究團隊招募了144名新冠患者，用CT定量分析確定肺部損傷的情況，深入探究羥甲香豆素治療期間肺部損傷的變化。結果顯示，口服羥甲香豆素的患者中有89%出現肺部病變消退，而對照組中只有42%，口服羥甲香豆素后新冠患者肺部病變明顯改善，并且，羥甲香豆素顯

43、著改善新冠患者淋巴細胞降低以及C-反應蛋白升高等臨床癥狀。2.2.5 最新進展：我國科學家發現新冠肺炎重癥發展新機制，羥甲香豆素被證明安全有效圖表24：羥甲香豆素加快肺部病變吸收24 Pubmed、biorxiv、scistyle、Cell等、中航證券研究所整理新冠治療生物藥主要包括中和抗體和膜融合抑制劑兩大類。新冠病毒侵入人體的過程是通過病毒表面的Spike 蛋白和宿主細胞的血管緊張素轉化酶 2（ACE2）受體蛋白結合實現的。新冠中和抗體藥物的主要靶點就是新冠病毒Spike蛋白與ACE2受體結合的區域(RBD)。通過特異性地與Spike蛋白RBD結合，阻斷 RBD 與 ACE2 結合，從而阻

44、止新冠病毒感染宿主細胞。與此同時，中和抗體可以與病毒結合形成免疫復合物，從而容易被巨噬細胞吞噬清除；并與表達病毒抗原的細胞結合，從而加速激活抗體、促進巨噬細胞吞噬。中和抗體藥物具有高特異性、高活性、有效性等特點，是一種強有力的治療手段。新冠病毒Spike蛋白的S2亞單位主要介導病毒與細胞膜融合，膜融合抑制劑以這一區域為靶點，通過抑制病毒與宿主細胞膜的融合，實現抗病毒的目的。2.3 生物藥及其研發進展梳理25圖表25：新冠病毒侵入機體細胞的過程圖表26：中和抗體和膜融合抑制劑作用靶點中和抗體作用靶點（RBD）膜融合抑制劑作用靶點 目前，全球已獲批上市的中和抗體有6款，但是，由于Omicron變異

45、株強大的突變能力，這些中和抗體對Omicron變異株的療效大幅降低，一些藥物甚至完全無效，被限制使用。2022年2月11日，美國FDA宣布批準禮來新冠中和抗體Bebtelovimab的緊急使用授權（EUA），這種中和抗體被證明對Omicron變異株保持活性。圖表26：全球中和抗體新冠治療藥物研發進展2.3.1 生物藥中和抗體研發進展梳理26地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市全球中和抗體REGEN-COVcasirivimab+imdevimab)羅氏，再生元輕中度，暴露后預防歐洲、日本上市，獲美國，歐盟，印度，巴西等 15 個國家和地區的 EUA對

46、Omicron 變異毒株無效sotrovimabGSK，Vir Biotechnology輕中度-歐洲、日本上市、美國 EUA因對變種病毒療效欠佳，FDA宣布將嚴格限制葛蘭素史克和Vir Biotechnology合作開發的COVID-19抗體療法sotrovimab的緊急使用授權（2022.2.25）etesevimab(埃特司韋單抗）聯 合Bamlanvimab(巴尼韋單抗）AbCellera&禮來（聯合君實生物，中科院微生物所）輕中度患者，包括 12 歲以上兒童美國 EUAOmicron 變異毒株無效，美國暫停分發Evusheldtixagevimab+cilgavimabVanderb

47、ilt University,Astra Zeneca暴露后預防注射美國EUA對Omicron變體的效果比對Delta變體的效果低80倍 新浪醫藥新聞等中航證券研究所整理圖表26：全球中和抗體新冠治療藥物研發進展（續）2.3.1 生物藥中和抗體研發進展梳理27地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市全球regdanvimabInhalon Biopharma,Celltrion無需補氧注射歐洲上市有研究表明，Regdanvimab對Omicron變體不再有任何抗病毒效果Bebtelovimab禮來（聯合 Abcellera)輕中重度患者美國 EUABebt

48、elovimab對Omicron變種保持活性中和抗體TY027Tychan輕中度患者-ADG20Adimab,AdagioTherapeutics輕中度-DZIF-10c勃林格英翰,University ofCologne輕中度患者-INM005Inmunova輕中度患者注射-MAD0004J08Toscana Life SciencesSviluppo輕中度患者注射-SAB-185CSL,SAB Biotherapeutics輕中重度患者-XAV-19Xenothera中度、重癥患者- 公司及科研院所官網、網易新聞等、中航證券研究所整理圖表27：中國中和抗體新冠治療藥物研發進展2.3.1 生

49、物藥中和抗體研發進展梳理28地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市中國中和抗體BRII-196/BRII-198騰盛博藥（聯合清華大學，深圳第三人民醫院）輕中度且伴有進展為重癥高風險因素的成人和青少年患者注射中國保持對新冠病毒變異株Omicron的中和活性 ， 重癥和死亡的風險降低 80%（中期結果為 78%）美國JS016（埃特司韋+巴尼韋）君實生物&禮來（聯合中科院上海藥物所，中科院武漢病毒所等）輕中度（包括12歲以上青少年）注射美國EUA對 Omicron 變異毒株無效ABP-300Abpro,邁威生物輕中度患者-SCTA01神州細胞輕中度患者注射

50、多國家-BGB-DXP593丹序生物，百濟神州輕中度患者注射-9MW3311格物智康，Abpro，邁威生物輕中度患者注射突變株作用可能降低SCTA01C神州細胞輕中度患者注射臨床獲批與SCTA01聯用中國企業研發的中和抗體中，目前最值得關注的是騰盛博藥的BRII-196/BRII-198，研究表明，該中和抗體保持對新冠病毒變異株Omicron的中和活性。 生物通、公司及科研院所官網、網易新聞等、中航證券研究所整理圖表27：中國中和抗體新冠治療藥物研發進展（續）2.3.1 生物藥中和抗體研發進展梳理29地區作用機制藥品名稱研發機構針對患者人群給藥方式進度數據結果臨床前I期期期上市中國中和抗體DX