醫藥生物行業深度報告：商業化時代來臨mRNA技術有望迎來黃金十年-220516（23頁）.pdf

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1、 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 、 商業化時代來臨，商業化時代來臨，mRNA技術有望迎來黃金十年技術有望迎來黃金十年 醫藥生物 證券研究報告證券研究報告/行業深度報告行業深度報告 2022年年5月月16日日 評級：評級：增持增持（ 維持維持 ） 分析師：分析師：祝嘉琦祝嘉琦 執業證書編號：執業證書編號： S0740519040001 電話：021-20315150 Email： 研究助理研究助理：張楠張楠 Email： 基本狀況基本狀況 上市公司數 418 行業總市值(億元) 66518 行業流通市值(億元) 30698 行業行業-市場走勢對比市場走勢對比

2、相關報告相關報告 重點公司基本狀況重點公司基本狀況 簡稱 股價 (元) EPS PE PEG 評級 2021 2022E 2023E 2024E 2021 2022E 2023E 2024E 復星醫藥 44.27 1.85 2.27 2.88 3.58 23.96 19.50 15.35 12.37 0.76 買入 沃森生物 49.98 0.27 0.85 1.25 1.47 187.14 58.49 40.02 33.97 1.87 未覆蓋 諾唯贊 75.30 1.70 2.89 2.26 2.77 44.41 26.03 33.36 27.16 -12.4買入 東富龍 33.28 1.32

3、 1.69 2.18 2.77 25.26 19.69 15.26 12.00 0.70 未覆蓋 楚天科技 15.31 0.98 1.22 1.48 1.83 15.54 12.56 10.33 8.38 0.56 未覆蓋 納微科技 70.73 0.47 0.73 1.11 1.62 150.47 96.80 63.89 43.66 1.98 未覆蓋 金斯瑞生物科技 19.92 -0.17 -0.10 -0.06 0.03 -120.4-206.8-360.9609.44.96 未覆蓋 備注：數據截至 2022.5.16 未覆蓋公司均采用 wind 一致預期 投資要點投資要點 2020 年兩款

4、 mRNA 疫苗的上市宣告 mRNA 技術正式進入商業化時代， 旺盛的終端需求將帶來整條產業鏈的景氣機會， mRNA 有望進入快速發展的黃金十年。由于 mRNA 技術在疫苗、藥物等領域原理相通，本篇報告以本篇報告以 mRNA 疫苗為例，疫苗為例，討論討論 mRNA 技術的前技術的前景、景、關鍵壁壘以及產業鏈環節的價值量。關鍵壁壘以及產業鏈環節的價值量。 為什么為什么 mRNA 技術技術前景可期前景可期？1）優勢突出，應用廣泛。）優勢突出，應用廣泛。mRNA 通過“翻譯”指導蛋白質的生產，廣泛應用在預防疫苗、治療疫苗、治療藥物等領域，代表新的生物技術方向。2）商業化時代來臨）商業化時代來臨。在遞

5、送技術、序列優化等不斷積累下，實現從動物到人體的突破，隨著首款 mRNA 疫苗上市，商業化應用將加快產業發展，有望開啟黃金十年。3）市場）市場空間擴闊?？臻g擴闊。根據 Pubmed 預計 2035 年 mRNA 市場總規模 230 億美金，其中非新冠產品有望達到 180 億美金，2025-2035 GAGR 68% mRNA 技術的壁壘體現在哪里？技術的壁壘體現在哪里？以 mRNA 疫苗為例探討 mRNA 技術的核心壁壘。 1）遞送系統：專利保護和工藝參數鑄就遞送系統的高壁壘。遞送系統：專利保護和工藝參數鑄就遞送系統的高壁壘。mRNA 的脆弱性使得遞送成為關鍵，如何繞過專利壁壘并形成穩定的工藝

6、參數成為企業亟待解決的問題。2）序列優）序列優化：分子修飾專利化：分子修飾專利+高效率加帽構成較大難度。高效率加帽構成較大難度。專利基本繞不開，需購買或開發更合適的修飾策略，但難度極大。不考慮專利壁壘，體外轉錄合成 mRNA 分子的關鍵在于高效率加帽。3）生產工藝：關鍵是將）生產工藝：關鍵是將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上。更好地搭載至遞送載體上。另外純化工藝貫穿整個流程，高效的純化策略至關重要；穩定性也是重要的生產工藝課題。 mRNA 產業鏈的核心產業鏈的核心價值量價值量？以 mRNA 疫苗為例詳細拆分整個生產工藝流程：分為DNA 質粒模板的制備、mRNA 原液的制備、制劑的生產。單劑

7、mRNA 疫苗生產成本大約 1-3 美 金 ， 其 中 原 材 料 占 比 （ 41.70%-55.90% ） 最 高 ， 其 次 是 設 備 / 耗 材（23.90%-31.70%） 。原材料中，帽子類似物帽子類似物占比最高達到 46%，其次是工具酶工具酶（包括T7 RNA 聚合酶、無機焦磷酸酶、RNA 酶抑制劑）占比 29%，占據產業鏈較大價值量。 建議關注標的建議關注標的： mRNA 技術商業化前景無限，技術商業化前景無限， 有望迎來黃金十年，有望迎來黃金十年， 看好看好提前布局提前布局 mRNA技術相關標的技術相關標的及產業鏈及產業鏈。 mRNA 疫苗： 目前疫苗企業跑馬圈地， 積極布

8、局 mRNA 技術平臺， 關注新冠 mRNA疫苗進度靠前的沃森生物沃森生物/艾博生物/藍鵲生物、 復星醫藥復星醫藥、 艾美疫苗/麗凡達生物等，同時康希諾康希諾、石藥集團石藥集團、康泰生物康泰生物/嘉晨西海、智飛生物智飛生物/深信生物、瑞科生物瑞科生物/瑞吉生物、安科生物安科生物、斯微生物、厚存納米等也積極布局，處于臨床早期階段。 上游原料企業：諾唯贊諾唯贊、近岸蛋白、上海兆維 上游設備/耗材企業：東富龍、楚天科技、納微科技東富龍、楚天科技、納微科技、邁安納 質粒 CDMO 企業：金斯瑞、博騰股份金斯瑞、博騰股份 風險提示：風險提示：研發進度不及預期研發進度不及預期，臨床推進不及預期，臨床推進不

9、及預期，產品銷售不及預期產品銷售不及預期；研報使用；研報使用信息信息更新不及時的風險；報告中關于各家公司更新不及時的風險；報告中關于各家公司 mRNA 技術及其進展等信息是根據公開資料技術及其進展等信息是根據公開資料梳理、翻譯得到，存在與實際情況有偏差的風險梳理、翻譯得到，存在與實際情況有偏差的風險 -40.00%-20.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%18-0718-0918-1119-0119-0319-0519-0719-0919-1120-0120-0320-0520-0720-0920-1121-0121-0321-0521-0721-0921-112

10、2-0122-0322-05醫藥生物(申萬)滬深300 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 2 - 行業深度報告行業深度報告 內容目錄內容目錄 mRNA 技術：通用型技術平臺，正處于快速發展期技術：通用型技術平臺，正處于快速發展期 . - 4 - 基礎概念：mRNA 是什么？ . - 4 - 發展歷程：分子修飾、遞送等關鍵技術實現突破，商業化時代開啟 . - 5 - 市場規模：預計 2035 年 mRNA 領域市場有望達 230 億美元 . - 6 - 關鍵壁壘：遞送系統、序列優化、生產工藝關鍵壁壘：遞送系統、序列優化、生產工藝 . - 6 - 遞送系統：專利

11、保護和工藝參數鑄就遞送系統的高壁壘 . - 7 - 序列優化：分子修飾專利+高效率加帽構成較大難度 . - 11 - 生產工藝：關鍵是將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上 . - 13 - 產業鏈的核心價值量？帽子類似物、工具酶產業鏈的核心價值量？帽子類似物、工具酶 . - 14 - 以 mRNA 疫苗為例剖析產業鏈環節 . - 14 - 價值量最大環節在于帽子類似物和工具酶 . - 16 - 建議關注標的建議關注標的 . - 17 - 沃森生物 ：積極布局 mRNA 平臺，HPV+PCV13 重磅品種發力. - 17 - 諾唯贊：生命科學上游領先供應商之一，積極布局 mRNA 疫苗關鍵酶原料

12、- 17 - 東富龍：藥機平臺化龍頭，生物大分子、細胞裝備高速增長 . - 18 - 楚天科技：裝備耗材一體化成型，加速向生物醫藥轉型 . - 18 - 納微科技：中國“色譜芯”領導者，深耕分離純化領域 . - 19 - 金斯瑞生物科技：質粒 CDMO 國產龍頭 . - 19 - 風險提示風險提示 . - 20 - 附錄附錄 . - 20 - mRNA 技術主要應用領域 . - 20 - mRNA-LNP 組裝流程 . - 22 - 圖表目錄圖表目錄 圖表圖表1：mRNA在在DNA和蛋白之間充當橋梁和蛋白之間充當橋梁 . - 4 - 圖表圖表2：mRNA疫苗作用機理疫苗作用機理 . - 4 -

13、 圖表圖表3：mRNA技術技術廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物 . - 4 - 圖表圖表4：mRNA在研管線大多數處在臨床前在研管線大多數處在臨床前/I期等早期階段期等早期階段 . - 4 - 圖表圖表5：mRNA技術具有多重優勢技術具有多重優勢 . - 5 - 圖表圖表6：mRNA技術的發展歷程技術的發展歷程 . - 6 - 圖表圖表7：mRNA技術技術市場規模預測市場規模預測 . - 6 - 圖表圖表8：mRNA疫苗生產流程疫苗生產流程 . - 7 - 圖表圖表9：為什么需要遞送系統？：為什么需要遞送系統？ . - 8 - 圖表圖表10：不同公司

14、：不同公司LNP組分的構成組分的構成 . - 9 - 圖表圖表11：LNP組分示意圖組分示意圖 . - 9 - 圖表圖表12：陽離子脂質的優化：陽離子脂質的優化 . - 10 - zW8VnVhYiXjZmYoZjZaQ9R8OtRmMoMmOfQnNnQeRnMtM6MqQyRwMsRqNuOoNqP 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 3 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表13：LNP遞送系統的專利糾紛遞送系統的專利糾紛 . - 10 - 圖表圖表14：LNP遞送系統的專利范圍遞送系統的專利范圍 . - 10 - 圖表圖表15：mRNA分子結構設計會影

15、響疫苗的安全性和有效性分子結構設計會影響疫苗的安全性和有效性 . - 11 - 圖表圖表16：主要：主要mRNA新冠疫苗的分子設計對比新冠疫苗的分子設計對比 . - 12 - 圖表圖表17：分子修飾專利二次授權給：分子修飾專利二次授權給BioNTech和和Moderna . - 12 - 圖表圖表18：分子修飾專利保護范圍：分子修飾專利保護范圍 . - 12 - 圖表圖表19：兩種加帽途徑的對比：兩種加帽途徑的對比 . - 13 - 圖表圖表20： 生產中最重要的： 生產中最重要的know-how： 如何將： 如何將mRNA包裹進包裹進LNP中 （中 （mRNA+LNP=mRNA-LNP） .

16、 - 13 - 圖表圖表21：楚天科技：楚天科技mRNA疫苗純化整體方案疫苗純化整體方案 . - 14 - 圖表圖表22：東富龍具備豐富的疫苗生產用層析介質：東富龍具備豐富的疫苗生產用層析介質 . - 14 - 圖表圖表23：DNA質粒模板的制備流程質粒模板的制備流程 . - 15 - 圖表圖表24：mRNA原液的制備流程原液的制備流程 . - 15 - 圖表圖表25：制劑的生產：制劑的生產 . - 15 - 圖表圖表26：mRNA生產主要流程及對應產業鏈生產主要流程及對應產業鏈 . - 16 - 圖表圖表27：mRNA疫苗生產成本拆分（億美金，疫苗生產成本拆分（億美金，8億劑）億劑） . -

17、 16 - 圖表圖表28：mRNA疫苗原材料成本構成（美金，疫苗原材料成本構成（美金，30L產品）產品） . - 16 - 圖表圖表29：沃森生物收入情況（百萬元，：沃森生物收入情況（百萬元，%） . - 17 - 圖表圖表30：沃森生物利潤情況（百萬元，：沃森生物利潤情況（百萬元，%） . - 17 - 圖表圖表31：諾唯贊收入利潤情況（百萬元，：諾唯贊收入利潤情況（百萬元，%） . - 18 - 圖表圖表32：諾唯贊主營業務構成（百萬元）：諾唯贊主營業務構成（百萬元） . - 18 - 圖表圖表33：東富龍收入利潤情況（百萬元，：東富龍收入利潤情況（百萬元，%） . - 18 - 圖表圖表

18、34：東富龍主營業務構成（百萬元）：東富龍主營業務構成（百萬元） . - 18 - 圖表圖表35：楚天科技收入利潤情況（百萬元：楚天科技收入利潤情況（百萬元,%） . - 19 - 圖表圖表36：楚天科技主營業務構成（百萬元）：楚天科技主營業務構成（百萬元）. - 19 - 圖表圖表37：納微科技收入利潤情況（百萬元：納微科技收入利潤情況（百萬元,%） . - 19 - 圖表圖表38：納微科技主營業務構成（百萬元）：納微科技主營業務構成（百萬元）. - 19 - 圖表圖表39：金斯瑞生物科技收入利潤情況（百萬元：金斯瑞生物科技收入利潤情況（百萬元,%） . - 20 - 圖表圖表40：金斯瑞生

19、物科技主營業務構成（百萬元）：金斯瑞生物科技主營業務構成（百萬元） . - 20 - 圖表圖表41：三款：三款mRNA新冠疫苗研發的主要時間節點新冠疫苗研發的主要時間節點 . - 21 - 圖表圖表42：BNT162b2和和mRNA-1273的主要情況的主要情況 . - 21 - 圖表圖表43：部分傳染病疫苗開發靶點、挑戰和策略：部分傳染病疫苗開發靶點、挑戰和策略 . - 21 - 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 4 - 行業深度報告行業深度報告 mRNA 技術技術：通用型通用型技術平臺技術平臺，正處于快速發展期，正處于快速發展期 基礎概念：基礎概念：mR

20、NA 是什么？是什么？ mRNA 通過通過“翻譯翻譯”指導蛋白質的生產。指導蛋白質的生產。mRNA（信使核糖核酸）是由DNA 模板轉錄而來，攜帶遺傳信息，指導細胞生產胞內蛋白、膜蛋白及胞外蛋白。以 mRNA 疫苗為例，核心原理就是將編碼抗原的 mRNA 通過不同的遞送方式遞送到人體細胞內，在細胞內翻譯后產生相應的抗原蛋白，從而有效激起細胞免疫和體液免疫。 圖表圖表1：mRNA在在DNA和蛋白之間充當橋梁和蛋白之間充當橋梁 圖表圖表2：mRNA疫苗作用機理疫苗作用機理 來源：艾博生物官網，中泰證券研究所 來源：Nature Reviews Drug Discovery，中泰證券研究所 mRNA

21、因其技術優勢可廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物等諸因其技術優勢可廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物等諸多領域。多領域。mRNA 理論上能夠表達任何蛋白質，可以防治多種疾病，因此mRNA 可以作為一種極具潛力的通用技術平臺。目前 mRNA 可應用于傳染病預防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可分為三大類：預防疫苗、治療疫苗、治療藥物。其中預防疫苗領域的布局最豐富，其次是治療藥物領域。 圖表圖表3：mRNA技術廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、技術廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物治療藥物 圖表圖表4：mRNA在研管線大多數處在臨床前在研管線大多數處在臨床前/I期等期

22、等早期階段早期階段 來源：PubMed，中泰證券研究所 注：截至 2021.7 來源：PubMed，中泰證券研究所 注：截至 2021.7 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 5 - 行業深度報告行業深度報告 mRNA 疫苗具有研發周期短、生產工藝簡單、有效性高等優勢。疫苗具有研發周期短、生產工藝簡單、有效性高等優勢。與傳統的滅活/減毒疫苗、 亞單位疫苗和基因工程疫苗相比， mRNA 疫苗具有如下優點：研發周期短；生產工藝簡單、擴產容易；無需佐劑、有效性高；不進入細胞核、安全性較好等。與 DNA 疫苗相比，不進入細胞核、安全性較好，并且起效更快、效果更強。 研

23、發周期短：mRNA 疫苗的研發僅需在成熟技術平臺上更換抗原序列，因此在應對病毒變異時，優勢突出，4-6 周可實現更新換代 生產工藝簡單：采用 DNA 模板體外轉錄生產，制造工藝簡單，易于批量生產 有效性高： 可引起體液免疫、細胞免疫，免疫原性強，不需要佐劑 安全性好：mRNA 不進入細胞核，沒有外源性 DNA 感染風險 圖表圖表5：mRNA技術具有多重優勢技術具有多重優勢 來源：ScienceDirect，智飛生物招股書，中泰證券研究所 發展歷程：發展歷程：分子修飾、遞送等關鍵技術分子修飾、遞送等關鍵技術實現實現突破突破，商業化時代開啟，商業化時代開啟 mRNA 從發現到作為商品首次上市大概經

24、歷了 60 年時間，技術的發展經歷以下幾個階段： 1961-1990 年年：mRNA 從理論照進現實。從理論照進現實。從 1961 年 mRNA 的發現，到 1990 年全球首次發表小鼠體內體外轉錄 mRNA 的報告，明確了mRNA 的具體機制和作用以及其作為“指揮官“的發展潛力。 1990-2009 年：分子修飾等關鍵技術年：分子修飾等關鍵技術使得人體應用成為可能。使得人體應用成為可能。從上世紀90 年代到 2009 年，為實現從動物到人體的突破，mRNA 技術處于不斷突破階段，2005 年發現化學修飾可降低 mRNA 免疫原性，2009 年首次在人體上應用癌癥免疫治療。 2009-2020

25、 年： 遞送技術的進展年： 遞送技術的進展推動人體臨床大規模開展。推動人體臨床大規模開展。 2009 年 LNP遞送系統首次申請專利，2010 年全球 mRNA 領導者 Moderna 成立，2015 年首個 LNP 遞送的 mRNA 疫苗進入臨床， 2015-2019 年 LNP 遞送技術以及序列修飾技術的逐漸成熟給 mRNA 行業發展帶來充足的動力，多項 mRNA 疫苗開展臨床。 2020 年年-至今至今：商業化時代正式開啟。：商業化時代正式開啟。2020 年全球首個 mRNA 商業化產品 mRNA-1273 上市，迅速得到資本市場的追捧。我國的 mRNA 技術行業也于此開始蓬勃發展，隨著

26、前期的技術積累逐漸成熟以及資本市場的助力，mRNA 技術將進入快速發展的黃金十年。 分類分類類別類別代表品種代表品種原理原理優點優點缺點缺點滅活疫苗百日咳、乙腦、脊灰滅活苗等滅活病原體病毒不具有感染性，安全；保存方便，工藝簡單免疫效果一般低于減毒活疫 苗，需要多次接種，需要添加佐劑減毒疫苗脊灰減毒苗、水痘疫苗等人工致弱或自然篩選弱毒株培養后制備誘導包括體液免疫和細胞免 疫，具有較強和持續長期的的免疫力；接種方式多樣仍保留有一定的毒力，可能出現病毒毒力回復；通常采用真空凍干工藝，對保存和運輸的要求較高亞單位疫苗A群腦膜炎多糖疫苗、流感亞單位疫苗提取或合成細菌、病毒外殼的特殊結構，即抗原決定簇制成

27、的疫苗可以去除病毒顆粒中一些引起不良反應的成分，安全性和穩定性好體積較小，免疫原性差，有些甚至是半抗原，需要與蛋白載體偶聯后使用基因工程疫苗乙肝疫苗、HPV疫苗將編碼目標抗原的基因和載體質粒重組后轉入受體中使之表達，提取表達的蛋白制成疫苗，包括病毒樣顆粒疫苗（VLP）安全性好，穩定性高生產工藝復雜載體疫苗埃博拉病毒疫苗使用非致病性微生物，通過基因工程插入特點病原體抗原決定簇基因，如腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗等相對安全，可同時攜帶幾種病原體基因進而同時免疫接種者對病毒載體產生免疫反應核酸疫苗新冠疫苗將病原體抗原的基因與相關載體直接重組，注射入人體，如 DNA疫苗、mRNA疫苗制備簡單快速，免

28、疫力持久安全性尚有爭議傳統疫苗新型疫苗 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 6 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表6：mRNA技術的發展歷程技術的發展歷程 來源：ScienceDirect，Nature Reviews，PubMed，中泰證券研究所 市場規模：市場規模：預計預計 2035 年年 mRNA 領域市場有望達領域市場有望達 230 億億美美元元 根據根據 PubMed 預計，預計，2035 年年 mRNA 市場總體規模市場總體規模 230 億美金，其中億美金，其中非新冠產品有望達到非新冠產品有望達到 180 億美金，億美金，2025-2035 G

29、AGR 68% 預防預防疫苗：疫苗：2035 年市場規模達到年市場規模達到 120-150 億美元億美元。1）新冠疫苗2021年570億美金左右 （輝瑞/BioNTech/復星400億美金+Moderna 170 億美金，由于加強針接種和降價趨勢，預計 2035 年新冠疫苗貢獻 50 億美金左右。2）其他疫苗，預計 2024-25 年開始進入市場銷售，隨著市場的開拓和放量，假設平均每個在研管線的銷售峰值為 8 億美金，預計 2035 年銷售額達到 70-100 億美金。 治療治療疫苗：疫苗：2035 年市場規模達到年市場規模達到 70-100 億美金。億美金。假設個性化腫瘤疫苗的銷售峰值為 5

30、0 億美金，單一腫瘤疫苗的銷售峰值為 13 億美金。 治療藥物：治療藥物：2035 年市場規模達到年市場規模達到 40-50 億億美金。美金。假設腫瘤、呼吸系統、罕見病等管線的銷售峰值分別為 11 億美金、18 億美金、5億美金。 圖表圖表7：mRNA技術市場規模預測技術市場規模預測 來源：PubMed，中泰證券研究所 關鍵壁壘：遞送系統、序列優化、生產工藝關鍵壁壘：遞送系統、序列優化、生產工藝 1961 1978198919901995 199720012005首次使用脂質體體外遞送mRNA陽離子脂質體遞送mRNA技術Merix：第一家mRNA公司成立mRNA分子發現基于轉染 mRNA的 D

31、C細胞的臨床試驗開展mRNA在小鼠體內表達腫瘤抗原化學修飾mRNA降低免疫原性；BioNTech成立證明注射到小鼠體內的mRNA會被轉錄出來2009mRNA首次在人體上使用，用于癌癥免疫治療2015首個LNP mRNA疫苗進入臨床（流感）2020基于mRNA的兩款新冠疫苗上市2010Moderna成立2013首個針對傳染?。袢┑膍RNA疫苗進入臨床2018首個基于LNP遞送的藥物上市2012首個LNP mRNA疫苗注射進小鼠體內 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 7 - 行業深度報告行業深度報告 以 mRNA 疫苗為例， 生產過程中主要涉及到分子結構設計

32、、遞送系統的優化、生產工藝放大等諸多環節，每個環節都有一些技術壁壘或者工藝難點需要解決。由于 mRNA 分子的脆弱性，目前尚未完全實現裸露mRNA 藥物注射進人體內從而發揮作用，因此找到找到合適的遞送系統合適的遞送系統便成便成為最關鍵的部分為最關鍵的部分，也是一家企業的技術實力和壁壘體現，也是一家企業的技術實力和壁壘體現。另外，找到合適的遞送系統后， 如何讓 mRNA 的翻譯效率最高需要考驗企業的序列優化水平，同時能夠將實驗室中試工藝放大并穩定生產需要企業摸索具體工藝參數，形成穩定的供貨體系。 圖表圖表8：mRNA疫苗生產流程疫苗生產流程 來源：”楚天人“微信公眾號，中泰證券研究所 遞送系統：

33、專利保護和工藝參數鑄就遞送系統的高壁壘遞送系統：專利保護和工藝參數鑄就遞送系統的高壁壘 mRNA 的脆弱性使得遞送成為關鍵。的脆弱性使得遞送成為關鍵。 mRNA 指導細胞生產自身所需蛋白質，靶點可在細胞內或分泌到細胞外，因此理論上可將編碼相應蛋白質的 mRNA 通過一定手段運送到細胞質內， 從而對所有蛋白質層面疾病發揮療效。但是由于其大小、電荷和可降解性，裸露的但是由于其大小、電荷和可降解性，裸露的 mRNA 不容易穿不容易穿過細胞膜并有效地滲入細胞質，因此如何將過細胞膜并有效地滲入細胞質，因此如何將 mRNA 遞送至細胞質中并遞送至細胞質中并及時指導蛋白質生產將成為核心。及時指導蛋白質生產將

34、成為核心。 目前 mRNA 遞送主要面臨 3 個難點如胞外屏障、內體逃逸、胞內免疫，一個優異的遞送系統需要解決以上 3個難點。 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 8 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表9：為什么需要遞送系統？：為什么需要遞送系統？ 來源：ScienceDirect，中泰證券研究所 目前目前 mRNA 的遞送系統以的遞送系統以 LNP 為主，為主， 不同分子及構成比例是各家不同分子及構成比例是各家 LNP系統的主要差異所在系統的主要差異所在。目前已有脂質/類脂、聚合物、多肽、蛋白質、胞外囊泡等材料用于遞送系統，其中脂質/類脂、聚合物等最為常

35、見。進入臨床的遞送系統主要有脂質體、脂質納米顆粒（LNP） 、脂質復合物、脂質多聚復合物 （LPP） ， 其中LNP最為常見。 如國際上Moderna、 BioNTech、CureVac 以及國內除斯微生物的多數 mRNA 公司的遞送系統均使用LNP。LNP 主要由陽離子主要由陽離子脂質、中性脂質、脂質、中性脂質、PEG 修飾脂質、膽固醇等修飾脂質、膽固醇等構成，不同分子及構成比例是各家構成，不同分子及構成比例是各家 LNP 系統的主要差異所在。系統的主要差異所在。 1）陽離子脂質：具有 pH 敏感性，與帶負電的 mRNA 結合，可高效包載核酸藥物， 同時在酸性環境下被質子化， 有助于內涵體逃

36、逸； 2）中性脂質：穩定粒子，破壞內涵體穩定性，提高核酸遞送效率； 3）PEG 修飾脂質：提高粒子穩定性，減少粒子在體內與血漿蛋白的結合，延長體循環時間； 4）膽固醇：穩定 LNP 結構，調節膜流動性，提高粒子穩定性。 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 9 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表10：不同公司：不同公司LNP組分的構成組分的構成 圖表圖表11：LNP組分示意圖組分示意圖 來源：ScienceDirect，PubMed，中泰證券研究所 來源：Vaccines，中泰證券研究所 如何繞過專利壁壘并形成穩定的工藝參數成為企業亟待解決的問題。如何繞過專

37、利壁壘并形成穩定的工藝參數成為企業亟待解決的問題。 1）專利壁壘：專利壁壘：盡管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了LNP 遞送系統，但是 2 家公司或多或少面臨著專利糾紛。目前Arbutus 具有 LNP 遞送系統的專利所有權（US8058069B2） ，其專利范圍包含核酸、陽離子脂質、非陽離子脂質、綴合脂質以及各成分的比例，預計 2029 年到期。 2）工藝參數：）工藝參數：目前 LNP 遞送系統的組分及配方已經公開，但是大量的工藝參數依然是商業秘密。這也就意味著即使企業知道如何使用合適比例的原材料進行 LNP 系統的配制， 依然會面臨著工藝參數穩定性的問題，

38、具體體現在 LNP 粒徑是否均一、雜質是否有殘留、陽離子脂質導致的細胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地釋放包封藥物等。 ModernaBioNTechCureVac可離子化脂質SM-102ALC-0315ALC-0315中性脂質DSPCDSPCDSPC膽固醇CholesterolCholesterolCholesterolPEG修飾脂質PEG2000-DMG ALC-0159PEG-ylated lipid組分比例（摩爾比）50:10:38.5:1.546.3:9.4:42.7:1.6 50:10:38.5:1.5LNP/mRNA（摩爾比）666緩沖液三羥甲基氨基甲烷；PH 7-80.01

39、 mg磷酸二氫鉀，0.07mg磷酸氫二鈉二水化合物；PH 7-8未披露其他組分醋酸鈉，蔗糖，注射用水0.01mg氯化鉀，0.36mg氯化鈉，6mg蔗糖,注射用水鹽分 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 10 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表12：陽離子脂質的優化：陽離子脂質的優化 來源：PubMed，中泰證券研究所 3）如何破解壁壘？）如何破解壁壘？一方面可以選擇購買專利進行合作開發，通過技術引進的方式享受 mRNA 技術帶來的紅利。 另一方面可以繞過專利形成自主知識產權，這也需要更多時間、資本和技術積淀，如對主流的 LNP 遞送系統進行局部優化， 使用

40、降低速度更快的可離子脂質從而解決毒性問題；另外還可以研發更好的、可替代 LNP 的其他高效遞送系統，如斯微生物的 LPP 系統、賓大某課題組的 IAJD 系統、張鋒團隊的 SEND 系統。 圖表圖表13：LNP遞送系統的專利糾紛遞送系統的專利糾紛 圖表圖表14：LNP遞送系統的專利范圍遞送系統的專利范圍 來源：ScienceDirect，中泰證券研究所 來源：FDA，中泰證券研究所 名稱名稱可離子脂質的結構和理論可離子脂質的結構和理論pKaTNS pKaMC36.4Lipid 3196.38C12-2006.965A2-SC86.67306Oi106.4Moderna Lipid 56.56M

41、oderna LipidH，SM-1026.75Acuitas A96.27Acuitas ALC-03156.09Arcturus Lipid2,2(8,8) 4C CH36.09Genevant CL1-組分組分陽離子脂陽離子脂質質磷脂磷脂膽固醇膽固醇/衍衍生物生物PEG修飾脂修飾脂質質Arbutus(專利所有權)50-65%4-10%30-40%0.5-2%Moderna(mRNA-1273)50%10%38.50%1.50%BioNTech(BNT162b2)46.30%9.40%42.70%1.60%CureVac50%10%38.50%1.50% 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請

42、務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 11 - 行業深度報告行業深度報告 序列優化：序列優化：分子修飾專利分子修飾專利+高效率加帽高效率加帽構成較大難度構成較大難度 mRNA 的基因序列一般由的基因序列一般由 5-cap （5端帽子） 、端帽子） 、 5 UTR （5端非編碼區） 、端非編碼區） 、ORF（編碼區） 、（編碼區） 、3 UTR（3端非編碼區）以及端非編碼區）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷（多聚腺苷酸尾）組成。酸尾）組成。通過對 mRNA 分子序列優化，提高 mRNA 分子穩定性、翻譯效率、表達量、半衰期等，從而進一步增加 mRNA 疫苗/藥物的安全性和有效性。已上市銷售

43、的兩款 mRNA 疫苗（輝瑞/BioNTech 的BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273）均對 mRNA 分子序列、結構等進行了設計和優化（如均使用假尿嘧啶（）替換尿嘧啶（U） ） ，但依然存在一些缺點以及可以優化的環節。2021 年 6 月 CureVac 宣布其開發的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期臨床試驗中預防感染 COVID-19僅有 47%的保護力， 可能失敗的原因就包括未對編碼區的核苷酸進行修飾。 5-cap（5端帽子） ：端帽子） ：在真核生物中可以與翻譯起始因子 eIF4E結合，保持 mRNA 的穩定，提高翻譯效率，同時抑制外切核酸酶對 m

44、RNA 的降解并抑制固有免疫反應。 加帽途徑一般有兩種：共轉錄加帽、轉錄后加帽 5 UTR（5端非編碼區） ：端非編碼區） ：調控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入 Kozak序列或者保持短散的設計從而增強翻譯效率。 ORF（編碼區） ：（編碼區） ：3 個堿基組成的密碼子可翻譯成氨基酸，之后形成肽鏈后結構化成蛋白質。通過密碼子的優化（規避不常見/不安全組合） 、核苷酸替換（使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-甲基腺苷等修飾核苷酸）等增強 mRNA 的穩定性和翻譯效率，同時減少固有免疫反應和 mRNA 的降解。 3 UTR（3端非編碼區） ：端

45、非編碼區） ：調控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入穩定元件（人類 -珠蛋白/-珠蛋白）來增強 mRNA 穩定性、增強翻譯效率。 Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾） ：（多聚腺苷酸尾） ：抑制 mRNA 脫帽和降解，尾巴長度影響翻譯效率和蛋白表達水平。一般而言，64-150-nt 長度的 Poly（A）能夠實現最高水平的蛋白表達。加尾途徑一般有兩種：模板加入 Poly(A)、轉錄后 Poly(A)修飾。 圖表圖表15：mRNA分子結構設計會影響疫苗的安全性和有效性分子結構設計會影響疫苗的安全性和有效性 來源：Nature，中泰證券研究所

46、ORF 請務必閱讀正文之后的重要聲明部分請務必閱讀正文之后的重要聲明部分 - 12 - 行業深度報告行業深度報告 圖表圖表16：主要：主要mRNA新冠疫苗的分子設計對比新冠疫苗的分子設計對比 來源：ScienceDirect，中泰證券研究所 分子修飾專利分子修飾專利+高效率高效率加帽加帽構成較大難度。構成較大難度。 1）分子修飾專利。分子修飾專利。分子修飾的關鍵專利所有權（US8278036B2）屬于賓大，預計 2025 年到期，其已獨家授權給一家 mRNA 療法企業，通過 2 次授權給 BioNTech 和 Moderna。該專利范圍極廣，包括 a） 假尿苷； b） Poly(A)尾； c）

47、 m7GpppG 帽/3-O-甲基-m7GpppG帽；d）不依賴帽的翻譯增強子；e）增強翻譯的 5和 3非翻譯區，其中假尿苷修飾最為關鍵。目前該專利基本上都繞不開，需要購買該專利或者開發更合適的分子修飾策略，但難度極大。 2） 高效率加帽。） 高效率加帽。 在不考慮專利壁壘的情況下， 體外轉錄合成 mRNA分子的最關鍵環節在于如何高效率加帽。目前加帽途徑主要分為一步法（共轉錄加帽）和兩步法（轉錄后加帽） 。兩種加帽途徑的具體信息參見圖表。 圖表圖表17：分子修飾專利二次授權給：分子修飾專利二次授權給BioNTech和和Moderna 圖表圖表18：分子修飾專利保護范圍：分子修飾專利保護范圍 來

48、源：FDA，中泰證券研究所 來源：FDA，中泰證券研究所 mRNA-1273BNT162b2不足不足/缺點缺點優化空間優化空間核苷酸片核苷酸片段大小段大小(bp)40044284二者均包含完整的編碼區，但是Moderna的mRNA-1273可能缺少末端片段-5-CapCap 1Cap 2-5-UTR未公開，在Kozak序列上游含有一段GC富集序列CCCCGGCGCC；Kozak序列：GCCACCAUG含有一段長度為35-nt、來自可編碼人源珠蛋白（HBA1）的5-UTR的序列-通過改良5-UTR加快核糖體與mRNA結合的速度；抑制跨越起始密碼子的二級結構形成可加快翻譯起始ORF在編碼s蛋白的基

49、因序列中，GAG密碼子全部更換為GAA密碼子；使用了3個不同的終止密碼子（GA，AA，AG)保留了14個GAA密碼子；使用了兩個連續的終止密碼子（GA，GA)在堿基配對時比U擺動更大，且能與A-G雜化，其次是C-U；mRNA-1273過多使用CGG密碼子（該密碼子并非最優選擇）。終止密碼子：1）假尿嘧啶（）替換尿嘧啶（U）使得攜帶相近反義密碼子的tRNA錯誤結合在終止密碼子上導致翻譯不能及時終止；2）免疫蛋白數量減少；3）大量未知/潛在副作用的蛋白產生替換掉所有或者大部分同義密碼子，該類密碼子在所有高表達基因或者肌肉組織中使用（如CGC替換CGG)。終止密碼子：1）UAA是更有效的終止密碼子；

50、2）最有效的終止密碼子是UAAA而不是這兩款mRNA疫苗使用的UGAU/UAGU/UAAU3-UTR在終止密碼子和Poly(A)之間的一段序列替換為長度110-nt、可編碼人源珠蛋白（HBA1）的3-UTR序列在第二個終止密碼子下游的第6個核苷酸處插入一段來自人AES/TLES基因的序列（長度136-nt），并在該片段后面插入一段來自人線粒體12S rRNA片段（長度139-nt）-減少干擾因素對mRNA的影響（如減少預測到的miRNA結合域數量來避免點突變的發生）Poly-A tail未公開A30(GCATATGACT)A70-增強蛋白表達水平和穩定性劑量劑量100ug30ug輝瑞/BioN