醫藥行業全球創新藥系列研究之會議追蹤：ASCO~2022透視全球ADC研發進展-220606（72頁）.pdf

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1、ASCO-2022透視全球ADC研發進展全球創新藥系列研究之會議追蹤證券研究報告證券分析師 ：朱國廣執業證書編號：S0600520070004聯系郵箱：二零二二年六月六日2研究成果1、全球ADC藥物研發方向及臨床進展2、ASCO2022 本土ADC藥物介紹及數據解析3、ASCO2022 海外ADC藥物介紹及數據解析4、研發方向：技術創新、對外合作的開發路徑風險提示：創新藥療效不及預期風險、研發速度不及預期風險、競爭格局惡化風險、醫保談判價格不及預期風險31、全球ADC藥物研發方向及臨床進展4ADC藥物：集合靶向性與殺傷性的“Magic bullets”1.ADC通過人體循環接近靶組織，識別抗原

2、并結合2.ADC-抗原復合物內吞進入細胞而內化3.ADC在溶酶體（及早晚期內體）中降解4.小分子細胞毒素（藥物）釋放發揮藥效5.靶細胞凋亡、死亡ADC是將單克隆抗體通過偶聯臂（linker）與小分子藥物共價偶聯形成的復合物。ADC藥物分子包含抗體、linker、小分子細胞毒素三個結構模塊抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate,ADC)是一類通過化學接頭將單克隆抗體與不同數目小分子細胞毒素（效應分子）偶聯起來的藥物ADC藥物結合了單克隆抗體靶向性強和小分子毒素高活性等優點，既可降低小分子細胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效。ADC藥物的出現連接了抗體藥物和傳統化療藥物，提高

3、了藥物特異性，改善了治療窗口。ADC作用機制ADC結構數據來源：Nature Review，東吳證券研究所整理5ADC藥物過去一個世紀的開發和批準的重要事件及時間軸數據來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東吳證券研究所整理2000年，美國食品藥品監督管理局(FDA)首次批準ADC藥物Mylotarg(吉妥珠單抗ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，標志著癌癥靶向治療ADC時代的開始。截至2022年6月，全球已批準14種ADC藥物，有超過100個ADC候選藥物正處于不同的臨床試驗階段。6全球已批準14款ADC藥物及2021年銷

4、售情況截止2022年6月1日全球目前已有14款上市的ADC藥物，7 款用于血液腫瘤，7 款用于治療實體瘤，其中有4 款ADC 藥物在中國上市。ADC藥物目前主要是用于后線療法，ADC藥物能夠為后線患者帶了更多的治療選擇和延長生存期的希望，大部份藥物通過加速審評審批政策上市。全球ADC藥物的整體市場規模在2021年超過50億美元，ADC藥物當前多數都還是臨床后線療法，在全球ADC 藥物研發熱潮下，隨著未來更多其它ADC藥物獲批以及適應癥的不斷拓展，銷售額有望快速增長。藥物靶點毒素公司適應癥特殊審批批準時間21年銷售（億$）MylotargCD33卡其霉素輝瑞CD33 AML加速批準(US);孤兒

5、藥(US);孤兒藥(EU)2017/AdcetrisCD30MMAESeagen/武田淋巴瘤突破性療法(US);加速批準(US);孤兒藥(US)2011.813.06KadcylaHER2DM1羅氏HER2陽性乳腺癌優先審評(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2013.221.78BesponsaCD22卡其霉素輝瑞r/r B細胞急性淋巴細胞白血病優先審評(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2017.81.92LumoxitiCD22PE38AZr/r HCL優先審評(US);突破性療法(US);孤兒藥(US)2018.9/PolivyCD79MMAE羅氏r/r DLBCL突破

6、性療法(US);加速批準(US)2019.62.71PadcevNectin-4MMAESeagen/安斯泰來晚期尿路上皮癌突破性療法(US);加速批準(US)2019.123.4EnhertuHER2DxdAZ/第一三共Her2陽性乳腺癌優先審評(US);突破性療法(US);快速通道(US)2019.124.26TrodelvyTROP-2SN38ImmunomedicsTNBC（3L）優先審評(US);突破性療法(US);快速通道(US)2020.43.8BlenrepBCMAMMAFGSKr/r MM優先審評(US);突破性療法(US);加速批準(US)2020.81.22AkaluxE

7、GFRIRDye700DXRakyten Aspyrian頭頸部鱗狀細胞癌2020.9/LoncaCD19PBDADC Therapeutics彌漫性大B細胞優先審評(US);加速批準(US);孤兒藥(US)2021.4/RC48HER2MMAE榮昌生物胃癌/尿路上皮癌突破性療法(US);孤兒藥(US);優先審評(CN)2021.6/TisotumabTFMMAESeagenTisotumab兒科研究計劃(US);加速批準(US)2021.90.06數據來源：公司官網，PharmaSnap，東吳證券研究所整理7全球ADC藥物主要創新企業與產品管線布局從企業的布局情況來看，國外企業由于起步較早，

8、因此ADC研發管線較為豐富，其中 ImmunoGen、Seagen、第一三共等企業有較為豐富的在研產品梯度。國內企業方面，榮昌生物已經實現商業化，樂普生物、多僖生物、科倫博泰等產品處于臨床開發階段，國內其他企業的ADC管線多處于早期臨床階段。ADC藥物領域的商業授權和技術轉讓是Biotech和Bigpharma合作的熱點。國外以PfizerAbbiveRoche為代表的MSD和以Seagen第一三共為代表的Biotech構建了合作授權網絡。國內如榮昌生物和科倫博泰核心產品均實現了高額授權合作。企業上市合作企業代表產品ImmunoGen7321Sanofi/Bayer/Roche，華東醫藥等Ka

9、dcyla SAR408701 IMGN853Seagen6-13GSK/Roche/Gilead /云頂新耀/榮昌生物等Adcetris，Padcev，BlenrepAbbVie421-Pfizer ，Life Science PharmaceuticalsABBV399，ABBV154， ABBV3373Pfizer3222AbbVie ，UCB等Besponsa，MylotargAstraZeneca1112第一三共，ADC Therapeutics 等Enhertu，ADCT402，DS1062第一三共3111AstraZenecaEnhertu，DS 1062Roche-132Sea

10、gen，ImmunoGen ServierKadcyla，PolivyADC Therapeutics2211AstraZeneca，Genmab ，瓴路藥業等ADCT402，ADCT301，ADCT602樂普生物311-藥明康德MRG002榮昌生物21-1SeagenRC48多僖生物31-恒馭生物、君實生物DX126-262，DAC-002、DXC005科倫博泰1-1-默沙東Trop2-ADC(SKB264)數據來源：各公司官網，醫藥魔方，智慧芽，東吳證券研究所整理8全球ADC臨床開發情況數據來源：醫藥魔方數據庫，東吳證券研究所整理全球：350項中國：166項全球ADC臨床階段各靶點占比全球

11、中國全球ADC臨床階段占比根據醫藥魔方NextPharma數據，全球以企業主導的ADC藥物臨床來發項目共約350項，其中中國公司約166項，占比約47%。全球在研ADC藥物的靶點前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2，針對HER2靶點的ADC藥物“內卷”相對嚴重。9全球ADC研發適應癥分布數據來源：2021年醫藥魔方ADC分析報告，東吳證券研究所整理所有疾病分布腫瘤疾病分布管線數量TOP5分布全球ADC藥物主要集中在腫瘤領域，占比約97%。中國ADC藥物均為腫瘤領域。全球在研ADC藥物的適應癥前三分別乳腺癌、胃癌和肺癌。中外重點布局的適應癥實體瘤領域具有較高的一致性。10全球ADC授

12、權與合作交易情況數據來源：醫藥魔方數據庫，東吳證券研究所整理全球ADC交易的項目類型和研發階段占比全球ADC交易項目轉讓與受讓方TOP10公司全球ADC授權交易變化中國ADC授權交易的變化112、ASCO2022 本土ADC藥物介紹及數據解析12RC48：榮昌生物HER2-ADC新藥RC48（維迪西妥單抗）作為首個上市的國產ADC藥物，胃癌適應癥于2021年獲批上市銷售并被納入國家醫保藥品目錄，尿路上皮癌適應癥同年獲批上市銷售，尿路上皮癌適應癥的批準標志著維迪西妥單抗的臨床升級開始。RC-48是首個License out的國產ADC新藥，榮昌生物將收取2億美元首付款和最多24億美元的里程碑付款

13、以及Seagen所負責地區RC48高個位數到百分之十幾比例的銷售提成。此交易有利于優化榮昌資源配置，將RC48實現全球商業化并帶來研發支持性資金。維迪西妥單抗由親和力更高的新型人源化HER2抗體、甲基澳瑞他汀E(MMAE)微管蛋白結合劑及蛋白酶可剪切連接子MC-Val-Cit-PAB組成，通過半胱氨酸定點耦聯，具有優化的藥物抗體比率（DAR4）。今年的ASCO年會，維迪西妥單抗有三項臨床研究被選中納入今年壁報討論環節，且將在同一時段構成維迪西妥單抗治療尿路上皮癌的專題討論。數據來源：公司官網，東吳證券研究所整理RC48分子結構RC48正在多種適應癥中探索正在開展HER2（陽性/低表達/不表達）

14、乳腺癌、膽道癌和非小細胞肺癌等多種實體瘤的臨床研究。表現出了對HER2低表達癌種的良好的治療潛力，有望填補該巨大的治療市場的空白。RC48-ADC聯合PD-1單抗在mUC患者中顯示出良好療效和安全性13劑量擴展階段RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg Q2W安全性與生存隨訪劑量遞增階段RC48-ADC1.5mg/kg或2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg Q2WNCT04264936主要研究終點：安全性次要研究終點：療效和腫瘤組織生物標志物共入組41名患者，男性19名；中位年齡為66歲42-76。61%的患者未接受全身治療，54%有內臟轉移，其中24%有肝轉移。54%患者的

15、原發部位位于上尿路。59%的患者中HER2表達陽性(IHC2+或3+)，32%的患者中PD-L1表達陽性(CPS10)。試驗中未觀察到劑量限制毒性，推薦劑量為RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利單抗3mg/kg，每2周一次。有效性信息：中位隨訪時間為8.0個月組別bORR cORR DCRCRmPFSmOS至少接受過一次評估患者（N=36)83.3%76.7%96.7% 10%不成熟，目前為9.2個月未達到亞組分析：1L既往未接受過治療患者（N=17)82.4%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (+)（N=5)100%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (-)（N=13

16、)92.3%HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)（N=4)50%HER2 IHC (1+) PD-L1 (-) （N=6)50%HER2 IHC (0) PD-L1 (-)（N=2)50% 無法接受手術完全切除的局部進展或轉移性尿路上皮癌患者 不能耐受或拒絕以順鉑為基礎的化療，或既往接受過至少1種全身化療方案治療后出現疾病進展，或在完成新輔助或輔助順鉑化療后12個月內出現疾病進展 2020年8月20日2022年1月17日：N=41RC48-ADC（維迪西妥單抗）聯合toripalimab（特瑞普利單抗）用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的Ib/II期研究初步結果關鍵入選標準：患者

17、基線信息：Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novel humanized anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理安全性信息：

18、常見TRAE最常見的與治療相關的AEs是ALT/AST升高（65.9%）、周圍感覺神經病變（58.5%）、食欲下降（56.1%）、虛弱（56.1%）、高甘油三酯血癥（48.8%）。三級以上AEs3級的TRAEs包括-谷氨?；D移酶升高（12.2%）、ALT/AST升高（7.3%）、虛弱（7.3%）、高甘油三酯血癥（4.9%）和中性粒細胞減少（4.9%）。9例患者有免疫相關不良事件（irAEs）(22.0%，7.3%G3)，包括免疫相關性肺炎、肝炎和肌炎。 RC48-ADC聯合抗PD-1（特瑞普利單抗）顯示出優異的協同抗腫瘤療效。 此外，RC48-ADC聯合特瑞普利單抗對照鉑化療方案，對既往未治

19、療的la/mUC患者的隨機研究正在開展，期待數據的讀出！RC48-ADC在HER2陰性mUC患者中觀察到初步療效和良好安全性14安全性與生存隨訪RC48-ADC 2mg/kgQ2WNCT04073602主要研究終點：ORR和安全性次要研究終點：無進展生存期、疾病控制率和總生存期。共19例患者入組，患者中中位年齡為64歲36-77。HER2 IHC0 患者有6例，HER2 IHC1+患者有13例。大多數患者（13/19）有內臟轉移。 15 (79%) 名患者既往接受了2 線治療。有效性信息：組別ORRDCRSDmPFSmOS所有患者（N=19)26.3% 94.7%5.5個月 16.4個月亞組分

20、析：HER2 IHC0（N=6)6例HER2 IHC1+（N=13)38%內臟轉移患者（N=13)31%肝轉移患者（N=6)17%既往接受 2 線治療（N=15）27% 組織學證實的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 HER2陰性(IHC0或1+) ECOGPS0-1 既往接受過至少一種全身治療 截止2022年2月，N=19RC48-ADC治療HER2陰性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的II期研究open-label, single-center, single-arm, phase II trial關鍵入選標準：患者基線信息：A phase II study of RC48-ADC in HER2-

21、negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理安全性信息：常見TRAE最常見的治療相關不良事件(TRAEs)為1級或2級。常見的治療相關 AE 為白細胞減少 (52.6%)、感覺減退(47.4%)、脫發 (47.4%)、AST 升高 (42.1%)、ALT 升高(42.1%) 和中性粒細胞減少 (42.1%)、疲勞 (42.1 %)、惡心 (26.3%)、嘔吐 (15.8%)。三級以上AEs3級AE為中性粒細胞減少癥（10.5%）。SAE為CPK增加

22、（5.3%）。 期研究表明，在HER2陰性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，RC48-ADC安全性良好，并觀察到26.3%的ORR，顯示出初步的療效數據。直到疾病進展、不可接受的毒性、撤回同意或終止研究RC48-ADC在至少一次全身化療失敗的HER2陽性mUC患者中顯示出良好療效15NCT03507166、 NCT03809013RC48-C005和RC48-C009于2017年11月至2020年9月共入組107例mUC患者，其中男性80例，中位年齡為63歲40-79；64.5%的患者既往接受了2線全身化療；90.7%的患者有內臟轉移。有效性信息：組別cORRDCRmPFSmOs所有患者（N=

23、107)50.5%82.2%5.9個月14.2個月亞組分析：肝轉移患者（N=48)52.1%既往接受過PD-1/L1治療患者（N=27)55.6%HER2 IHC2+&FISH+或IHC3+（N=45)62.2%HER2 IHC2+&FISH未知（N=9)55.6%HER2 IHC2+&FISH-（N=6)39.6%局部進展或轉移性尿路上皮癌HER2陽性(IHC2+，3+)既往1線全身化療后出現疾病進展RC48-ADC治療HER2陽性轉移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009試驗的聯合分析RC48005關鍵入選標準：患者基線信息：RC48-ADC for metastatic u

24、rothelial carcinoma with HER2-positive: Combined analysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理安全性信息：常見TRAE最常見的治療相關AEs為感覺減退(50.5%）、白細胞減少（49.5%）、天冬氨酸轉氨酶升高（43.0%）、中性粒細胞減少（42.1%）、脫發（40.2%）、虛弱（39.3%）、丙氨酸轉氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。三級以上AEs3級TRAEs（5%）僅包括感覺減退（15.0%）、中性粒細胞減少（12.1%）和r-GT增加（5.6%

25、）。 在RC48-C005和RC48-C009試驗中，RC48-ADC對HER2陽性、化療失敗的局部晚期或轉移性UC患者，顯示出有前景的療效和可管理的安全性，預計能為mUC患者帶來新的解決方案。 mUC含鉑藥物化療的一線治療在早期比較有效，但耐藥情況后復發和疾病進展時，二線治療的選擇卻極為有限，目前已經獲批的用于尿路上皮癌的二線PD-1/PD-L1抗體藥物，整體ORR僅20%左右，mPFS約2-3 個月，療效并不顯著。RC48009關鍵入選標準：局部進展或轉移性尿路上皮癌HER2陽性(IHC2+，3+)既往常規化療藥物治療后均進展，包括吉西他濱、鉑類以及紫杉類安全性與生存隨訪RC48-ADC

26、2mg/kgQ2W主要研究終點：ORR次要研究終點：無進展生存期、總生存期和安全性。直到疾病進展、不可接受的毒性、撤回同意或終止研究HER2評分系統可以用于評估RC48-ADC在UC患者中的可能受益群體16HER2評分系統評估及其與尿路上皮癌HER2靶向ADC藥物的相關性Assessment of a HER-2 scoring system and its correlation of HER2-targeting antibody-drug conjugate therapy in urothelial carcinoma.資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理HER2表達水平與ORR

27、之間的關系：患者經RC48-ADC治療 改進的HER2檢測評分系統可應用于UC，以確定哪些患者可能受益于抗HER2-ADC治療。 RC48-ADC對HER2擴增的患者有更好的獲益，腫瘤的異質性并不影響藥物療效。HER2過表達與多種腫瘤治療有關。HER2的特征性表達和評分系統在乳腺癌、胃癌中已經存在多年，但在UC中并不成熟。該項研究的目的是探索HER2在UC中的表達模式，并開發一個經過驗證的HER2評分系統。HER2表達水平結果：UC中的HER2評分系統構建：隊列1N=137隊列2N=43被納入RC48-ADC的開放標簽、多中心、II期研究隊列研究HER2 狀態檢測使用基于熒光原位雜交(FISH

28、)原理的HER2 DNA探針試劑盒PathVysion檢測福爾馬林固定、石蠟包埋的尿路上皮癌樣本的HER2狀態。使用Ventana Benchmark XT檢測免疫組化(IHC)IHC檢測修正與評分采用2018年乳腺癌ASCO/CAPHER2評分系統進行修改，對UC中HER2的表達水平進行評分HER2(IHC2+/3+)的表達率為24.1%（33/137）。在HER2 IHC狀態為3+或2+患者中，HER2擴增率為31%（13/42）。組別ORRIHC3+58.8%IHC2+和FISH+66.7%IHC2+和FISH-40%HER2蛋白表達的異質性為55.5%（15/27），腫瘤異質性和同質性

29、患者之間的客觀應答率無顯著性差異。17MRG002：樂普生物HER2-ADC新藥MRG002是一款創新性HER2靶向ADC藥物。根據招股書，MRG002用于HER2過度表達乳腺癌的注冊性試驗已經在中國獲批，樂普生物計劃于2023年遞交其上市申請。MRG002由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切連接子與Auristatin E（MMAE）偶聯而成，通過獨特設計及創新改良的曲妥珠單抗，在保證增強抗腫瘤療效的同時提高患者安全性及耐受性。MRG002創新的經修飾曲妥珠單抗在Fc區具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導致Fc與效應免疫細胞結合減少，以盡量減少MRG002對免疫細胞的潛在殺傷，從而降低對患者的潛在不良

30、免疫相關影響，b期受試者未發現間質性肺炎和明顯的眼毒性，藥物整體安全性良好。數據來源：CSCO官網，東吳證券研究所整理MRG002分子結構MRG002在HER2陽性實體瘤中的早期療效數據Ib期共入組51例HER2陽性晚期實體瘤受試者，覆蓋瘤種為乳腺癌、胃癌和結直腸癌。試驗結果顯示，患者整體ORR為51%，DCR為93%。MRG002：在HER2低表達、晚期或轉移性乳腺癌患者中表現出良好療效與安全性18直到疾病進展或首次發生不可接受的毒性安全性與生存隨訪2.6mg/kg Q3W iv;NCT04742153主要研究終點：ORR次要研究終點：PFS、DCR、安全性患者中位年齡為55歲（30-72歲

31、）。大部分患者為HER2 IHC1+（83.9%）、激素受體陽性(HR+)（85.7%），以及ECOG PS為1（57.1%）。28例患者（50.0%）患者接受了至少2線化療，中位治療線數為3。41例（73.2%）有內臟轉移，31例（55.4%）有骨轉移。療效數據：組別ORRDCRPRSDPD所有可評估患者（N=49)34.7%75.5%17例 20例 12例亞組分析：可評估的內臟轉移患者（N=38)39.5%76.3%HER2 IHC 1+34.1%HER2 IHC 2+37.5%HR陰性（N=8）37.5%62.5%不良反應：常見TRAE最常見的治療相關不良事件(TRAEs)為1級或2級。

32、最常見的TRAEs（20%）為中性粒細胞計數下降（53.6%）、白細胞計數下降（48.2%）、AST升高（46.4%）、脫發和ALT升高（39.3%）、血乳酸脫氫酶升高（33.9%）、GGT升高（32.1%）、惡心（32.1%）、嘔吐（23.2%）、便秘（23.2%）、腹瀉（23.2%）和高血糖（21.4%）。三級以上AEs最常見的3級TRAE（10%）是中性粒細胞計數下降（14.3%）。沒有患者因MRG002而死亡。從整體數據來看，經多線治療后，再接受MRG002治療的HER2低表達乳腺癌患者，ORR仍然有34.7%，疾病控制率（DCR）為75.5%，數據優秀。最常見的治療相關不良事件為1級

33、或2級，藥物整體安全性良好。 經組織學確診的HER2低表達，至少接受過針對復發/轉移性乳腺癌一線標準治療的乳腺癌患者，目前處于局部晚期或轉移階段，且不可根治性切除。 ECOG 0-1; 至少具有一個RECIST1.1標準規定的可測量病灶； 數據截至2021年12月31日：N=56一項多中心、開放標簽的單臂期臨床試驗：MRG002在HER2低表達晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效。關鍵入選標準：患者基線信息：資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002

34、,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancerMRG002：有望為不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者提供治療手段19根據結果進行劑量擴展安全性與生存隨訪初始劑量發現階段2.2mg/kg或2.6mg/kg Q3W ivNCT04839510主要研究終點：ORR次要研究終點：PFS/DOR/OS/安全性9例患者用藥劑量為2.6 mg/kg，26例患者用藥劑量為2.2 mg/kg。通過安全性分析，2.2mg/k

35、g的MRG002顯示出可控的安全性，推薦擴展劑量為2.2 mg/kg。80%的患者(28/35)有內臟轉移。大多數患者(28/35)接受了至少2線治療，29名(83%)患者之前接受過免疫檢查點抑制劑(ICI)治療。有效性信息：組別ORRDCRCRmPFS所有可評估患者（N=23)65%91%9%5.5個月亞組分析：過往2 線治療患者（N=17)65%過往含鉑化療和ICI治療失敗患者78%安全性信息：常見TRAE最常見的治療相關不良事件(TRAEs)為1級或2級。最常見的治療相關AE是貧血 (34%)、脫發 (34%)、AST增加 (31%)、中性粒細胞計數減少 (26%)、周圍神經病變 (23

36、%)、便秘(17%), 食欲下降 (17%)三級以上AEsSAE的發生率為17% (6/35)。在2.6mg/kg劑量下，1例患者因低血壓停藥，1例患者出現腸梗阻，考慮為MRG002的神經毒性所致。在2.2mg/kg劑量的患者中沒有發生上述類似事件。 期初步數據表明：在經過治療的的HER2陽性、不可切除的局部晚期或轉移性UC患者中，尤其是經過含鉑化療和ICI治療后進展的患者中， MRG002具有臨床意義的緩解。 化療容易產生耐藥性，PD-1/PD-L1免疫療法整體緩解率約20%，目前晚期轉移性尿路上皮癌的二線治療尚缺乏有效手段 無法手術切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者 既往接受至少一次標準

37、化療 HER2表達陽性（IHC 3+或IHC 2+） ECOG 0-1; 具有RECIST1.1標準規定的可測量病灶； 截至2021年12月31日：N=39MRG002-006：MRG002-ADC治療不可切除、局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）的多中心II期臨床試驗關鍵入選標準：患者基線信息：MRG002-006: A multicenter phase II clinical trial of MRG002-ADC forunresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理20A

38、166：科倫藥業的 HER2 ADC 藥物A166是第三代靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC），通過蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點偶聯至HER2抗體（曲妥珠單抗）。A166是全球首個通過賴氨酸定點定量偶聯、具有創新連接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，擬用于HER2陽性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療。另外，也是國內首個中美雙報品種，在美國已拿到胃癌孤兒藥資格。2021年ASCO年會壁報，A166中國期研究共納入57例患者；50例乳腺癌，2例胃癌，5例腸癌；超過95%的腫瘤患者分期是期；超過61.4%的患者經過了至少5線治療；整體安全性良好可

39、控，無間質性肺炎發生，血液學毒性和胃腸道毒性的發生率和嚴重程度均較低。截至目前，A166首發適應癥HER2+乳腺癌關鍵II期多中心注冊臨床研究已完成入組，正在進行Pre-NDA的準備工作。Ib期拓展試驗包括NSCLC、結直腸癌和胃癌，正快速推進入組。2022CSCO指南大會：HER2+乳腺癌治療數據A166分子結構資料來源：ASCO官網、2020CSCO科倫藥業ADC專場衛星會、東吳證券研究所整理21A166：在靶向治療進展后的HER2陽性mBC患者中顯示出優秀療效和安全性A166治療HER2表達局部晚期或轉移性實體瘤患者的期試驗結果更新和生物標志物分析KL166-I-01-CTP研究（CTR

40、20181301）試驗設計：單臂、開放標記、劑量遞增和劑量擴大的I期篩選期劑量遞增期安全和生存隨訪入選人群： 不可治愈的局部晚期或轉移性實體瘤患者HER2 表達(IHC 1+) ECOG 0-1; 經研究者判斷，無法從可獲得的標準治療中獲益HER2表達的實體瘤患者(IHC 1+)主要療效終點： ORR根據安全性、PK和初步療效數據在第二階段推薦劑量4.8和6.0 mg/kg劑量下進行劑量擴展研究。劑量擴展期0.1mg/kg, n=10.3mg/kg, n=30.6mg/kg, n=31.2mg/kg, n=32.4mg/kg, n=33.6mg/kg, n=34.8mg/kg, n=66.0m

41、g/kg, n=3Q3W, N=25HER2陽性乳腺癌患者(IHC 3+, or 2+/ISH+)4.8mg/kg或6.0mg/kg Q3WN=58NGS檢測對基線腫瘤組織樣本和血液樣本以及治療后血液樣本的組織來源DNA和ctDNA進行NGS檢測截至2021年12月10日，共有58名女性患者被納入劑量擴展隊列；中位年齡為53.5歲（26-71）。58例患者（100%）既往接受過HER2靶向治療，既往抗HER2治療線數中位數為4，包括100%接受過曲妥珠單抗帕妥珠單抗，94.8%接受抗HER2 TKIs，20.7%接受抗HER2 ADC?；颊呋€信息：安全性信息：常見TRAE入組患者任意級別治療

42、相關不良反應(TRAEs)的發生率為100%，。常見的TRAEs表現為角膜上皮病變（98.3%)、視力模糊（89.7%）、周圍感覺神經病變（67.2%）、肌無力（36.2%）和干眼癥（32.8%）。三級以上AEs最常見的3級TRAEs為角膜上皮病變（34.5%）、視力模糊（22.4%)和潰瘍性角膜炎（10.3%）。7例患者患有嚴重的不良事件，其中3例可能與A116有關，包括血栓形成、周圍運動神經病變和肌肉無力。TRAEs導致39.7%（23/58）的劑量減少和1.7%（1/58）的停止治療。有效性信息：組別bORRCRmPFSmOS4.8mg/kg組（N=23)73.91%1例，持續時間7+月

43、12.30個月6.0mg/kg組（N=35)68.57%9.40個月截至2021年12月10日，24名患者（41.4%）繼續接受A166治療。Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.NGS檢測：分別對基線腫瘤組織樣本以及治療后血液樣本的組織來源DNA和ctDNA進行520個基因的NGS檢測。FGFR1擴增可能是A166對HER2陽性乳腺癌療效的

44、潛在負向預測因子。 結果顯示，4.8mg/kg組客觀緩解率(ORR)為73.9%，中位PFS為12.3個月，不良反應可控。 對比DS-8201，乳腺癌適應癥ORR為60.3%，mPFS為19.4月?？苽愒贠RR數據上更好，但mPFS數據不及DS-8201。綜合來看，A166初步數據表現優秀，需要后期的臨床來驗證。資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理223、ASCO2022 海外ADC藥物介紹及數據解析23T-DXd（DS-8201）：第一三共的Her2 ADC新藥Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU) 是由第一三共和阿斯利康合作開發的

45、新型HER2靶向ADC。T-DXd在治療難治性HER2+轉移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性，在2019年獲批準。T-DXd幾種HER2表達的實體瘤中也顯示出極具潛力的抗腫瘤活性，包括HER2低表達乳腺癌、HER2陽性胃癌、HER2表達大腸癌和HER2表達或突變NSCLC。目前，多項臨床試驗正在進行中，以探索T-DXd在廣泛表達HER2腫瘤中的活性，已有的初步結果顯示出T-DXd具有改變HER2+腫瘤治療模式的潛力。T-DXd由抗HER2人源化單克隆抗體（MAAL-9001）與依沙替康衍生物MAAA-1181a（DXd）組成，抗體部分氨基酸序列與曲妥珠單抗相同，DXd是一種DNA拓撲異構酶

46、I抑制劑，與伊立替康的活性代謝物SN-38相比，其抑制效力高出10倍。與HER2結合后，T-DXd會破壞HER2信號并介導抗體依賴的細胞毒性反應。數據來源：CSCO官網，東吳證券研究所整理T-DXd（DS-8201）結構及專利NCCN 指南將T-DXd（DS-8201）為首選方案（胃癌、乳腺癌）2422個HER2陽性樣本量的功效為80%，單邊alpha誤差為5%；閾值ORR，15%；預計ORR為40%5.4mg/kgT-DXd每3周JMA-IIA00423主要研究終點：ORR次要研究終點：PFS/DCR/OS/安全性24例HER2陽性和8例HER2低表達的BTC。22名HER2陽性患者（不包括

47、2名不符合條件的患者）被確定用于主要療效分析在22名患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分別為45.5%和54.5%，原發部位：膽囊/肝外/肝內/肝胰壺腹分別為11/6/3/2，先前方案的中位數為2（范圍，14）有效性信息：組別ORRCR PRDCRmOSmPFSHER2陽性患者（N=22)36.4% 2例 6例 81.8% 7.1個月 4.4個月HER2低表達患者（N=8）12.8%75%8.9個月4.2個月安全性信息：常見TRAEs常見的TEAEs為貧血(53.1%)、中性粒細胞減少(31.3%)和白細胞減少(31.3%)。導致停藥的TEAEs發生在8名患者(25.0%)中。8名患者（

48、25.0%）患有未經獨立委員會裁定的間質性肺?。↖LD；G1/G2/G3/G5為3/1/2/2）三級以上AEs在安全性分析組(n=32)中，=3級的TEAEs發生率為81.3%(26/32) T-DXd在表達HER2的BTC患者中顯示出有希望的活性。盡管安全性概況與其他T-DXd研究基本一致，但ILD是T-DXd的一個重要已確定風險，需要更仔細的監測和干預。這些結果支持在該患者群體中進一步探索T-DXd 對含有吉西他濱的方案難治或不耐受的BTC患者 HER2表達（HER2陽性：IHC3+或IHC2+/ISH+，以及HER2低表達：IHC/ISH狀態為0/+、1+/-、1+/+,或2+/-) E

49、COG 0-1 N=32Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)：用于HER2表達的不可切除或復發性膽道癌(BTC)患者：一項由研究者發起的多中心2期研究（HERB試驗）。關鍵入選標準：患者基線信息：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 stu

50、dy (HERB trial). 資料來源：ASCO官網、東吳證券研究所整理DS-8201在不可切除或復發性膽道癌(BTC)患者具有一定的療效，安全性欠佳25患者按1:1隨機分配至T-DXd或T-DM1NCT03529110截止2021年9月7日，T-DXd組和T-DM1組分別有116名（45.1%）和39名（14.9%）名患者仍在接受治療T-DXd的中位治療時間為16.1個月（范圍，0.7-33.0），而T-DM1的中位治療時間為6.9個月（范圍，0.7-28.5）安全性信息：常見TRAEsT-DXd與T-DM1相比，與藥物停藥或劑量減少相關的TEAE中位時間更長（分別為224.0對147.