DeepTech：2022全球醫療微納機器人技術現狀及產業發展前景研究報告（40頁）.pdf

1、2Chapter 1歷經三十年，開拓微納米尺度醫療操作新時代定義微納機器人及其技術溯源微納機器人分類技術溯源發展階段代表性科研成果Chapter 2 微納機器人六大技術環節設計制造驅動定位反饋集群化控制功能化Chapter 3 微納機器人在醫療領域應用的技術瓶頸與前景微納機器人在醫療領域的具體應用產業化階段技術瓶頸商業化挑戰051834前言3在1966年的科幻電影神奇旅程中，描繪了一個激動人心的場景：一艘縮小的潛艇可以在人體血管中航行，清除血栓。1990年7月，第一屆國際納米科學技術會議在美國巴爾的摩舉辦，標志著納米科技的正式誕生，至今納米科技已發展了30年。隨著納米科技和微納機器人技術的發展

2、，上述場景可能在10-20年后成為現實，甚至能做到更多：遞送藥物、手術、診斷、醫學成像等等。隨著微納技術的發展，微納學科的認知范圍從最初特指一些微納米器件，慢慢發展到所有 涉及到微米納米尺度的物質、系統。微納機器人是一個交叉而精密的學科應用，對應的載體是電子、機械、材料、物理、化學、生物、醫學等多學科及技術的高度交叉融合體，同時還是一個復雜的工程化機械操作系統結構。當前，科研界和產業界在討論微納機器人時，其實在討論的就是醫療微納機器人，這是微納機器人當前最集中的應用場景。從人體到組織、再到單細胞、單分子，人類對于生物體的研究已經進入了分子尺度的操作時代，醫療微納機器人為人類跨越至微納米尺度的醫

3、療操作時代提供了新的視角與工具，為21世紀的精準醫療邁入下一階段奠定了技術基礎、打開新思路。在本次研究中，DeepTech研究團隊通過專家訪談、桌面調研、文獻統計等方式，試圖回答什么是微納機器人技術、技術原理、技術發展歷程、目前的發展現狀、代表研究團隊、產業化面臨的挑戰等問題?？v觀納米技術的發展，單純的合成一種納米材料并研究他們的特殊性質的時代在慢慢過去。未來，人們會更關注如何把納米材料整合成一個復雜的器件甚至系統，能夠完成更復雜的任務，（醫療）微納機器人即為其中一個重要方向。醫療微納機器人目前仍處于中早期科研探索階段，距離臨床應用仍需解決大量的真實場景和工程化問題，比如在體內實現精準的運動控

4、制、材料的可降解性和安全性、如何穿過體內的生物屏障等等，這些交叉技術難題帶來的困難復雜而棘手。而科學研究的思路是可以將復雜問題拆分為很多簡單的問題，一步步攻克，積少成多，從量變到質變，整體而言，我們對微納機器人的發展前景持樂觀態度。4定義微納技術微納技術中的“微納”是個尺度概念，包括“微”和“納”兩個層面，即微米技術和納米技術。關于微米技術這一技術分支比較典型的體現，是在微米尺度（0.1m到100m之間，以光學顯微鏡為觀察手段，又稱顯微尺度）形成結構，從而制成微器件、微系統、微電路、微處理器、微流控芯片、微型光源、微機械等，而其科學分支主要涉及電子科學、光學等領域，延伸到生命科學領域，細胞的大

5、小在幾微米到幾百微米之間，同樣也屬于微米尺度。納米技術是指在納米尺度（0.1nm到l00nm之間，又稱介觀尺度）上研究物質的特性和相互作用，比如原子和分子，以及利用這些特性的多學科交叉的科學和技術，是20世紀90年代末新出現的概念。當物質小到1-100nm時，會呈現出體積效應表面效應量子尺寸效應量子隧道效應和介電限域效應等等，既不同于宏觀物體，也不同于微觀單個原子的奇異現象，導致了納米材料在熔點、蒸氣壓、光學性質、化學反應性、磁性、超導及塑性形變等許多物理和化學方面都顯示出特殊的性能。納米技術的最終目標是直接以原子、分子及物質在納米尺度上表現出來的新穎的物理、化學和生物學特性制造出具有特定功能

6、的產品。此外，納米結構還為低成本加工提供了新的令人興奮的機會。微納的概念從最初特指微納米器件，慢慢與電子、機械、材料、物理、化學、生物、醫學等多學科融合，出現微納材料與結構、微納電子器件與加工測量技術、微納機電系統、納米催化等各領域。從靠自組裝等物理、化學合成方式做納米結構，到隨著微納制造工具的進步，通過電子束曝光、紫外光刻等微加工的方式直接按照圖形化的目標，在微觀尺度或介觀尺度上構建以前在不存在的結構。微納技術的研究主要包括:納米技術：包括納米電子、納米物理、納米材料與器件、納米能源、納米催化、納米化學、納米生物等;微納加工技術：包括電子束光刻、紫外光刻、原子層沉積、納米壓印、激光直寫、掃描

7、探針直寫、圖形轉移、封裝工藝開發、微納3D打印技術等；微機電系統（MEMS）：包括光刻、刻蝕、鍍膜、LIGA、硅微加工、非硅微加工和精密機械加工等技術；微流控技術：使用微管道（尺寸為數十到數百微米）處理或操縱微小流體（體積為納升到阿升）的系統所涉及的科學和技術，微流控裝置通常被稱為微流控芯片，也被稱為芯片實驗室（Lab on a Chip）和微全分析系統（micro-Total Analytical System）。而微納機器人是建立在微納技術基礎上、生物醫學領域應用的一個前沿方向。微納機器人的定義和分類微納機器人技術溯源和發展階段微納機器人的代表性科研成果5標題Chapter 1歷經四十年，

8、開拓微納米尺度醫療操作新時代定義微納機器人及其技術溯源微納機器人（Micro/Nanorobot）泛指在微納米尺度的小型機器人，分為微型機器人（Microbot/Microrobot）和納米機器人（Nanorobot）。關于微/納機器人的具體尺度目前學術界沒有嚴格的定義，有說法是0.1-100微米/納米，也有說法是1-1000微米/納米。通常機器人至少有一個維度達到了微/納米尺度，就可以稱為微型/納米機器人。從廣義上來講，只要在微納米尺度能夠進行運動和操作的系統都可以叫做微納機器人，因此又稱為微納機器（Micro/Nanomachine）、微納馬達（Micro/Nanomotor)等。微納機器

9、人是一個綜合性非常強的多學科前沿交叉領域，在納米材料方向與柔性電子、可重構表面、主動超材料等領域聯系緊密，制造微納級別的機身、傳感器、驅動器涉及微納加工等工程學技術，運動控制和智能化與機器人學、自動化、計算機科學相關，機器人的驅動涉及能量轉換、流體物理，對機器人體內定位反饋需要醫學影像學，機器人的設計從仿生學中汲取靈感，功能化實現、細胞表面修飾與化學、分子生物學相關，突破體內生物屏障、細胞的培養和自組裝、DNA分子的設計需要具備解剖學、細胞生物學、生物化學、合成生物學等背景，而最終的醫學應用，又需要與臨床醫生緊密合作。根據構成材料的不同，微納機器人可以分為人工型、生物型、和生物混合型三種。生物

10、型機器人是由天然生物材料制成的，具有出色的生物相容性。人工微納機器人可以自驅動，也可以由外部場驅動，具體取決于提供的能量的方式。微納機器人類型：微型機器人和納米機器人6馬達：具備驅動能力機器：執行特定功能機器人：運行預定程序，甚至具有智能微納技術的成熟與微納操作的場景需求，共同推動微納機器人技術的出現7隨著機器人科技的飛速發展,機器人廣泛應用于現代的生產和生活中。機器人有多種類型,整體尺寸從微觀到宏觀不等。通常,工業生產、服務行業和軍事領域中都能看到宏觀機器人的身影。然而,在某些特定情況,如體內介入診斷和治療,宏觀機器人往往由于尺寸過大而受到限制，因而出現了體積更小的機器人的需求。功能性納米材

11、料、納米催化、微納加工技術等納米科技的飛速發展，為機器人技術和微納生物學/納米醫學之間的結合,找到了一條可行路徑，微納機器人應運而生。人們希望通過給微納機器人提供指令和動力，在遠程進行控制，在微納尺度上執行任務，并且具有優異的靈活性和適應性。微納機器人的概念最早由美國物理學家、諾貝爾獎獲得者理查德費曼教授于1959年提出。他認為人類未來有可能建造一種分子大小的微型機器，可以把分子甚至單個原子作為構件，在非常微小的空間里構建物質。而在1966年的科幻電影神奇旅程中，首次出現了醫療微納機器人的概念。影片暢想了一次冒險之旅，一艘潛艇及其船員被縮小成細胞大小的微型潛艇，使他們能夠在患者體內航行，清除血

12、栓。四十年來,微納機器人已發展為一個新的前沿熱點研究領域，是微納生物學中最具有吸引力的部分。由于體積小巧，醫療微納機器人可以進入人體內部復雜而狹窄的區域，例如腦血管的遠端和膽管，而現有的微創醫療設備和傳統機器人有時無法進入，微創手術無法實施，具有生物探測、智能載藥、血栓清除、微創手術、殺死腫瘤細胞等各種應用前景，小小的微納機器人可以讓想象力自由馳騁。到目前為止，已經有幾十種具有不同設計、功能類型、驅動模式以及用于定位和反饋的成像策略的微納機器人具有生物醫學應用的潛力。此外,微納機器人在納米加工、高端制造、重金屬檢測、污染物降解以及軍事領域之中的應用也不容小覷。許多國家紛紛制定微納機器人相關戰略

13、和計劃，投入巨資搶占微納機器人戰略高地。8盡管關于微納機器人的設想在1959年就已經出現，但直到上世紀90年代納米技術的興起，才帶動了其研發與應用的起步。分別以“Micro/Nano+Robot/Motor/machine”為關鍵詞在Pubmed數據庫中進行檢索：如圖所示，關于微納機器人技術的研究從1966年左右起步，中間零星有一些研究成果，2003年開始加速發展，尤其在2010年之后，研究成果密集涌現，每年有數百篇論文發表，領域呈現出爆發的趨勢。與同樣建立在納米技術基礎上的有關納米材料的研究發展趨勢非常類似。以“Nano Material”為關鍵詞在Pubmed數據庫中進行檢索：微納機器人的

14、研究歷程與納米科學的發展緊密相關050010001500論文發表數量年份0200040006000800010000論文發表數量年份回溯過去四十年，微納機器人的發展大致可以分成五個階段：目前微納機器人的研究處于從“生物化”和“分子化”走向“智能化”的階段9流體力學、納米材料和結構化學、分子生物學等上游學科的發展掃描隧道顯微鏡、微納加工技等觀測和加工技術的出現01基礎研究將生物系統和機械系統有機結合的微納機器人，具有更好的生物相容性可在人體內航行，運送藥物、清除血栓，創口修復等等。03生物化直接從原子或分子裝配成具有特定功能的納米尺度的分子裝置可進行納米操作，比如在細胞中修復損傷的DNA04分子

15、化植入納米芯片實現人機交互，具有智能和運算能力，成為真正的智能微納機器人05智能化模仿宏觀機器人的原理，制造微納機器人，主要由機械系統構成可在體外進行驅動和控制02微型化基礎研究1982年，IBM蘇黎世的實驗室G.Binnig和H.Rohrerr領導的研究團隊成功研制掃描隧道顯微鏡研究納米技術的重要工具，極大的促進了表面科學以及納米科學的發展，二人憑此獲得了1986年的諾貝爾物理學獎。1989年，IBM的科學家利用掃描式隧道顯微鏡（STM）操作35個氙原子在鎳金屬表面拼出IBM三個字母，開創納米微操作先河。1990年末，未來學家、納米技術先驅Robert Freitas在論文中提出了可以幫助運

16、輸氧氣的納米機器人的設想，并詳細介紹了其類金剛石外殼等設計要求，成為很多醫用納米機器人的討論的參考標準。2006年，日本東京大學的研究團隊成功地將兩個分子機器組裝在一起，形成了一個類似“鉗子”分子機器復合體，紫外線和可見光能夠為這個分子機器提供動力。2010年5月，美國哥倫比亞大學的研究團隊成功研制出一種由DNA分子構成的“納米蜘蛛”機器人，它們能夠在二維物體表面自由地跟隨DNA的運行軌跡自由地行走、移動、轉向以及停止。2022年4月，中國科學院沈陽自動化研究所，在飛秒激光微納加工領域及生物學應用取得新進展，構建了雙波長飛秒激光加工系統，可實現大范圍、三維高精度微納加工。針對細胞行為學和細胞團

17、簇捕獲的研究需求，提出了單脈沖飛秒激光雙光子聚合方法，結合毛細力自組裝原理，制備了三維微圖案化微結構陣列，實現了MCF-7細胞的選擇性生長調控。2022年5月，康奈爾大學團隊開發了一種人造纖毛超表面，可在微米尺度獨立地控制上千個纖毛，并實現對流體的精準操控。這是國際上首次集成了納米驅動器和集成電路的器件，并且實現了無線供能和操控，只需在陽光下就能持續工作。人造纖毛有望應用于驅動微納機器人的游動。全球（醫療）微納機器人領域代表性科研成果1011納米機器人2012年2月，哈佛醫學院Wyss生物啟發工程研究所George Church研究團隊，利用DNA折紙術，制造一種并由適體編碼的、邏輯門控制的自

18、主DNA納米機器人，將DNA股折疊在一起成為復雜的形狀。他們接著給其裝載諸如金的納米顆粒及熒光標記的抗體片段，并觀看他們的納米機器人將其載物傳送給某組織培養中的細胞。2013年6月，日本東北大學的研究團隊選取源自艾滋病毒的8個縮氨酸微片制作成微粒子，并植入動力蛋白質，使其可以在細胞表面移動。利用粒子中縮氨酸的刺激作用和細胞吞噬物質的特性，使粒子成功進入細胞。2017年7月，以色列理工學院羅素貝里納米科技研究所、德國馬克斯普朗克智能系統研究所和德國斯圖加特大學物理化學研究所得研究人員制備出一種在凝膠中（透明質酸凝膠液）可以移動的微小螺旋形狀的螺旋槳納米機器人，由硅和鎳制成的細絲組成，直徑70納米

19、、長400納米，在體外通過磁場驅動。2017年11月，日本東京大學和東京醫科齒科大學組成的研究團隊“COINS”，成功開發出一種納米機器人（直徑僅30納米），表面由葡萄糖覆蓋，在大腦血管的特定蛋白質與葡萄糖結合后，所攜帶藥物便能連帶通過血腦障壁運送至大腦。2017年11月，香港中文大學張立教授和曼徹斯特大學Kostas Kostarelos教授研究團隊推出第一款可生物降解的納米機器人，其由螺旋藻、鐵磁涂層制成。2018年1月，德國慕尼黑工業大學的科學家研制出一種由電場驅動的用于醫學診斷和藥物開發的高效納米機器人。2018年2月，國家納米科學與技術中心趙宇亮、丁寶全、聶廣軍領導的研究團隊聯合美國

20、亞利桑那州立大學顏灝課題組研發了一種基于DNA折紙技術制成的納米機器人，可以用攜帶凝血酶精準定位到腫瘤細胞，阻斷血液供應來影響腫瘤的生長和轉移，進而有效殺死腫瘤細胞，并且在多種小鼠腫瘤模型中取得了較好結果的同時也沒有引起明顯的免疫反應；該技術可用于多種類型癌癥。全球（醫療）微納機器人領域代表性科研成果122018年4月，哈爾濱工業大學吳志光副教授與德國馬克斯普朗克研究所P.Fischer教授團隊、丹麥奧胡斯大學合作，首次提出了一種表面涂覆納米液態潤滑層的螺旋形磁性納米機器人（直徑僅為500納米），首次實現納米機器人在眼睛玻璃體中可控、高效地集群運動，以其在外源磁場的引導下有效地克服生物分子的黏

21、附，完成長距離可控集群運動，到達指定位點，繞過眼，面抵達視網膜且不對組織造成損害，實現眼底精準給藥。2018年4月，哈爾濱工業大學張廣玉、李隆球教授和美國加州大學圣地亞哥分校Joseph Wang教授合作，采用仿生原理，首次發明了一種由振蕩磁場驅動的鎳-銀-金-銀-鎳多金屬復合結構納米機器人，由多節柔性鉸鏈組成，雙臂交替運動形式使其運動速度可達到每秒60個身長，約為其他同類柔性納米機器人的10倍，可廣泛應用于藥物靶向輸運和腫瘤精準治療等生物醫學領域。2019年，納米醫療技術專家、蘇黎世聯邦理工學院助理教授Simone Schuerle團隊及麻省理工學院，成功發明一種由3D打印而成、表面涂有鎳鈦

22、雙涂層、可受外部磁場操控的螺旋狀微型機器人（長度約為36微米、體積只有細胞大?。?，其可向腫瘤等病變組織輸送納米顆粒藥物，實現更精準的靶向給藥；研究結果顯示效果是普通輸送方法的兩倍。2019年5月南京師范大學毛春教授團隊，開發了一種血小板膜修飾、可自主運動的多級孔納米機器人，用于連續靶向給藥以實現短期溶栓和長期抗凝的目的：在體外測試條件下，納米機器人在血栓中的穿透深度是無運動能力粒子的3倍左右；該納米機器人在血栓中的滯留率從15%提高到26%左右。2020年3月，浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院周民研究員團隊研制出一款微納機器人，以微藻作為活體支架，“穿上”磁性涂層外衣，靶向輸送至腫瘤

23、組織，利用光合生物雜交微納泳體系統的光合作用，成功改善腫瘤乏氧微環境并有效實現磁共振/熒光/光聲三模態醫學影像導航下的腫瘤診斷與治療。2020年7月，哈爾濱工業大學賀強教授團隊研制成功一種超聲驅動的液態金屬針狀游動納米機器人，以液態金屬鎵為材料，通過結合納米孔模板塑性成形和細胞膜包覆技術實現了白細胞膜表面偽裝液態金屬鎵針狀游動納米機器人的批量制造，其不但具有變形、融合能力，還能克服血液污損并完成主動藥物遞送和癌細胞光熱治療。全球（醫療）微納機器人領域代表性科研成果132020年8月，香港科技大學唐本忠院士和深圳先進技術研究院蔡林濤、張鵬飛、龔萍團隊采用自然殺傷（NK）細胞膜包裹具有近紅外二區熒

24、光性質的聚集誘導發光（AIE）有機半導體骨骼材料，制造出NK細胞仿生AIE納米機器人，并且將其應用于腦膠質瘤診斷與治療，可高對比度地診斷腦膠質瘤，通過光熱治療有效抑制腦膠質瘤的生長，高效穿透血腦屏障進行給藥。微型機器人2016年7月，瑞士洛桑聯邦理工學院Selman Sakar與蘇黎世聯邦理工學院的Hen-Wei Huang和Bradley Nelson團隊合作開發了一種可重構細菌微型機器人，可以高產量制造。由生物相容性水凝膠和磁性納米粒子制成。以電磁場遠程控制機器人的移動，并利用熱量使它們變形。2016年7月，韓國全南大學的樸錫浩團隊，利用巨噬細胞可吞噬異物質的特性，使其吃掉加入抗癌劑的納米

25、粒子，以及氧化鐵粉末，用磁場操控巨噬細胞的行動，可以進入到實體瘤沒有血管的位置，研發出可對大腸癌、乳腺癌、胃癌和肝癌等高發性癌癥治療的微型機器人。2016年8月，加拿大麥吉爾大學，蒙特利爾大學和蒙特利爾工學院的研究團隊，合作研制出一款微型機器人，利用鞭毛，攜帶氧氣濃度測量感應器以及藥物，能夠在人體血管內運行并可以將抗癌藥物精準地遞送到腫瘤細胞中。2018年1月，11名來自不同國家的學者合作利用納米級3D打印來制作螺旋形機器人，并在其中添加了光滑的涂層和磁性材料，進而使用磁場將微型機器人推進眼睛；研究結果顯示，其在不到30分鐘內成功到達視網膜，比相似大小的顆粒通過眼睛的速度快10倍。2019年7

26、月，加州理工學院Wei Gao團隊（吳志光為第一作者）提出了一種光聲計算機斷層掃描技術（PACT）引導下的體內腸道中的微型電機。包裹在微膠囊中的微電機在胃中是穩定的，近紅外光照射誘導膠囊解體，釋放裝載貨物的微型電機，可以在各種生物流體中表現出有效的推進力，有效延長了在腸內的滯留時間，有望用于藥物輸送等實際的生物醫學應用。全球（醫療）微納機器人領域代表性科研成果14全球（醫療）微納機器人領域代表性科研成果2019年12月，中國科學技術大學工程科學學院微納米工程實驗室，利用調制的渦旋光束進行單次快速曝光或三維空間掃描，加工出泳動性能與裝載貨物能力更強的空心管形和錐形螺旋結構微納機器人，并利用該結構

27、進行神經干細胞的體外移植、靶向藥物運輸治療腫瘤細胞。2021年1月，北京理工大學智能機器人研究所黃強與王化平微納生物操作團隊，采用單一可降解生物材料實現微機器人在環境感知下的自形變，從而解決了微機器人在人體等活體封閉環境下進行無創采樣、運輸、投遞與回收等一體化作業的難題。2021年1月，中國科學院深圳先進技術研究院蔡林濤團隊，設計了一種由順序性磁驅動和光觸發的AI微納機器人，并將其用于實現主動靶向的癌癥治療。AI微納生物機器人通過內乏氧驅動和外磁場驅動實現自主靶向游動、以及磁/光序貫操控，在小鼠體內實現了磁控導航、腫瘤穿透和光熱消融。2021年9月，北京航天航空大學馮林團隊開發出了一種基于活巨

28、噬細胞作為藥物遞送載體的三維磁控細胞機器人系統。這套系統由磁操作平臺和磁化微/納米機器人兩部分組成。當磁控細胞機器人進入體內時，可以通過體外操作平臺，將磁控細胞機器人精準遞送至腫瘤部位，實現靶向給藥。2022年2月11日，德國馬克斯普朗克研究所研究團隊提出了一種基于氮化碳的光驅動微型游泳器，可用于體內藥物遞送，實現精準、可控地“按需”給藥。2022年8月，蘇黎世聯邦理工學院Bradley Nelson教授團隊，基于馬達蛋白的工作機制設計出了一種磁性人工微管。在人工微管的引導下，磁性微納米機器人可以在體內復雜的環境中克服血流阻力，像細胞內微管上的分子馬達蛋白一樣穩定運行，從而實現精準給藥。202

29、2年9月，美國加州大學圣地亞哥分校的Joseph Wang研究團隊，開發出抗肺炎的納米粒子修飾微型機器人，它可在肺部四處游動，提供藥物并用于清除危及生命的細菌性肺炎感染。在小鼠試驗中，微型機器人安全地消除了引起肺炎的細菌，小鼠存活率達100%，相比之下，未經治療的小鼠在感染后3天內全部死亡。在微納機器人研究比較領先的國家包括美國、德國、以色列、瑞士、日本以及中國。從發表文章的數量、質量和實驗進展來看，中國與國際領先水平是同步的，達到世界一流水平。中國學者在ACS Nano、Advanced Materials、Science Robotics、NatureNanotechnology等微納機器

30、人領域頂級期刊發表文章的數量上，跟歐美發達國家處于同一水平。微納機器人研究實力：歐美領銜、中國達一流水平15微納機器人領域知名期刊：IEEE Transactions on RoboticsScience RoboticsScience AdvancesRoboticsNature Machine IntelligenceNature MaterialNature CommunicationsNature NanotechnologyAdvanced Intelligent SystemsThe International Journal of RoboticsResearchAnnual R

31、eview of ControlAutonomous SystemsAdvanced MaterialsAdvanced Functional MaterialsACS NanoACS Applied Materials&InterfacesNano LetterSmall機構代表專家主要研究領域法國斯特拉斯堡大學Jean-Pierre Sauvage分子馬達，獲2016年諾貝爾化學獎美國西北大學Sir J.Fraser Stoddart荷蘭格羅寧根大學Bernard L.Feringa瑞士蘇黎世聯邦理工學院Bradley Nelson 磁性微納機器人德國斯圖加特大學Peer Fischer3

32、D納米制造和組裝、微納機器人德國馬克斯普朗克智能系統研究所Metin Sitti磁性微納機器人美國哈佛大學Robert Woods、Charles Lieber納米材料美國西北大學John Rogers柔性可穿戴電子、納米和分子尺度制造美國斯坦福大學Fernando Soto智能響應材料、可編程微型機器人美國加州大學洛杉磯分校Paul Weiss納米加工制造以及在生物學和化學的應用美國加州大學圣地亞哥分校Joseph Wang納米生物電子美國加州理工學院Winfree、錢璐璐DNA納米機器人日本名古屋大學微納系統工程系福田敏男微納操作機器人圖|全球微納機器人頂級研究團隊（來源：DeepTech

33、）中國科學院深圳先進技術研究院 蔡林濤、徐海峰、徐天添中國科學院國家納米科學中心 趙宇亮中國科學院沈陽自動化研究所 劉連慶 焦念東中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所中國科學技術大學 工程科學學院微納米工程實驗室 吳東、胡衍雷東南大學 機械工程學院 江蘇省微納生物醫療器械設計與制造重點實驗室蘇州大學 先進制造技術研究院 機器人與微系統研究中心上海交通大學 醫療機器人研究院 微納系統中心上海理工大學 光電信息學院 顧敏、先進微納機器人實驗室 劉松哈爾濱工業大學 醫學與健康學院 賀強、吳志光哈爾濱工業大學 機器人技術與系統國家重點實驗室 謝暉哈爾濱工業大學（深圳）材料科學與工程學院 王威、馬星北

34、京航空航天大學 仿生微納系統研究所 馮林浙江大學 轉化醫學研究院 周民、控制科學與工程學院 陸豪健之江實驗室 類人感知研究中心 楊青南開大學 微納操作機器人實驗室 趙新香港中文大學 醫療機械人創新技術中心 張立香港城市大學 生物醫學工程學院 董立新香港大學 化學系 唐晉堯微納機器人研究實力：中國達到世界一流水平16圖|全球微納機器人頂級研究機構（來源：DeepTech）以微納機器人為檢索詞在智慧芽檢索，結果顯示，目前專利權人/專利申請人主要是大學和研究院，僅有2家公司?？梢娔壳瓣P于微納機器人的研究還處于比較早期的階段，離真正的產業化應用還有一段距離。列出已有/已申請3項專利的專利權人/專利申請

35、人如下：中國微納機器人領域專利：多出現在科研領域，未到產業爆發期17專利權人/專利申請人專利數量代表專利哈爾濱工業大學21一種磁場與電場耦合作用的微納機器人操控平臺江南大學14一種磁性微機器人群體獨立驅動控制系統天津大學8一種圖形化仿生磁性微納米機器人制備方法蘇州大學8一種壓電驅動夾持器深圳先進技術研究院7一種礦化載藥酵母仿生微納機器人及其制備方法和應用南方科技大學6一種磁性L型微納米機器人南京航空航天大學6基于氣泡推進型的微納超聲機器人、制備方法、驅動裝置及其驅動方法清華大學6一種具有生物催化效果的多功能磁控納米鏈上海大學4一種基于生物3D打印的生物微納機器人及其構建方法西安交通大學3一種用

36、于單顆粒操控的聲鑷系統哈工大(北京)工業技術創新研究院有限公司3一種微納機器人介入式治療系統北京理工大學3磁場強度的調節裝置及磁流體陣列的分布狀態的調節裝置復旦大學3智能pH催化響應型微納機器人、其組裝方法及應用圖|中國微納機器人領域專利（來源：DeepTech）設計為本，制造為體，控制為道，功能為用，六大環節緊密相關。盡管驅動、定位反饋、功能化等每個環節的單獨實現，目前都有各自的解決方案，但如何在體內實現微納機器人的精確控制、如何在微納尺度將多個模塊集成到一起，成為目前主要的尚需解決的問題。材料的運動可控性和生物兼容性不能兩全，實時定位和功能實現受空間所限難以兼顧，最終的設計往往是權衡之后的

37、方案。18微納機器人六大技術環節Chapter 2微納機器人在原理上可以看作一個具有輸入和輸出端的裝置。其輸入端是人體和一些外在的信號，經過微納機器人處理之后，會產生相應的輸出。不同于宏觀機器人，微納米機器人無法外接電線或攜帶電池為其供能，也不能裝載電機來產生運動。此外，在微觀環境中，如何觀察及無線遙控微納米機器人按指令運動及作業，也是需攻克的難題。微納機器人由于尺寸太小，這三點單獨實現，雖然目前都有一定的手段，但是如何將驅動、控制和功能同時實現，是微納機器人研發過程中內面臨的重要挑戰。如何在微小尺度同時實現微納機器人的驅動、控制和功能化，是技術實現方向的重要挑戰19輸入端微納機器人接收的信號

38、磁場、超聲波、溫度、光信號、pH值的變化、生物標記物等等輸出端微納機器人進行的操作藥物、酶等功能分子的釋放獲取疾病的診斷信息微納機器人功能驅動設計制造集群定位低雷諾數環境下打破運動的對稱性微加工技術制造符合要求的微納米尺度機器人高效精準的操控微納機器人的運動實時得到微納機器人的運動信息成群的微納機器人具有更多優勢為微納機器人附加上其他功能圖|拆解微納機器人原理六大技術環節（來源：DeepTech）雖然微米和納米都是小尺度，但是微型機器人和納米機器人卻有很大的不同。微型機器人與我們印象中的機器人的概念更為接近，有希望實現體內自主可控運動，這也是目前關于微型機器人研究的重點。但在納米尺度，只有多個

39、原子或者某些單個大分子的大小，比如蛋白質分子的尺寸大約是1-100納米，而DNA分子雙鏈的寬度大約是2納米，換句話說納米尺度已經接近構建物體的基本單位的尺度了。正如對于一輛車，我們可以研究它的動力系統、運載系統，甚至自動導航系統，但我們不能可能指望車上的一個螺絲釘具有太多的功能，一個納米機器，也不可能具有太多的功能。另外在納米尺度，分子布朗運動將成為控制自主運動的主要干擾因素。目前關于納米機器人的醫療應用主要是不需要進行自主運動控制的靶向藥物遞送方向。因此雖然關于控制納米機器人的自主運動方面，有一些很有趣的探索，如DNA納米機器人，可以在二維物體表面按照指定路線行走、搬運物體、畫出圖案，但是在

40、體內的三維復雜環境，要克服血液的阻力，實現納米機器人的獨立自主運動控制，理論上也是非常困難的事情。這種DNA納米機器人，通常由DNA適體構成，帶有特定的折疊結構，稱為DNA適體鎖。這種鎖定的DNA結構可以通過DNA適體的特異性識別而被細胞中的某些蛋白質機制打開，從而使得內部有效載荷的釋放。DNA納米機器人的靶向能力主要取決于適體的蛋白質識別能力，與藥物遞送的原理類似。區別于能量驅動的可以自主運動控制的微型機器人，DNA納米機器人的運動功能目前主要限于構象運動，如打開DNA“鎖”或者DNA“籠”，將藥物釋放。靶向能力則取決于驅動策略或者驅動與位點識別的綜合作用。區別于微型機器人，納米機器人難以實

41、現體內自主可控運動，主要用于靶向藥物遞送20在設計微納機器人時，需要根據預期功能，對結構和組件進行設計，而這些設計將決定微納機器人所采用的材料。目前微納機器人的研究主要集中于人體之外，進行前期基礎理論的研究，所以各種材料都有采用，沒有形成最終形態，但總體趨勢是逐漸向生物可降解、完全生物相容性的材料方向發展。在結構方面，微納機器人可分為：剛體微納機器人在過去幾十年中得到了廣泛的研究。微/納米球 剛性/柔性納米線 微/納米管 螺旋微納機器人 微型子彈剛性微納機器人軟體微納機器人有更好的生物相容性，近幾年的關注熱點，在適應無法預測的環境時具有優勢，可用于生物醫學應用。主動軟體材料 使用聚合物和有機成

42、分制成的軟體機器人。軟體材料的形變性質通?？膳c真實的生物細胞、組織和器官相媲美，從而使制成的微納機器人更類似于生物材料，因此使其更適合生物醫學應用。主動軟體材料制成的軟體機器人可以在導航時遇到狹窄的空間情況下主動改變形狀。智能材料 智能材料不僅是將軟體材料整合到設計中，而且通過自身結構（例如彈簧質量系統）或預設的鉸鏈（例如具有多個軟接頭的分段式微/納米結構）在受到外部刺激（如熱，光，超聲，磁場，電場和機械力）時具有適應性和可變性。例如一種帶有兩個軟鏈接臂的磁性納米機器人，在液體中可以執行“自由泳”游泳。這兩種軟體機器人在運動過程中的自由度比剛性機器人高得多。設計環節：微納機器人的結構設計，從剛

43、體向軟體、從不可降解向生物可降解方向發展21基于微納機器人不同的推進方式，微納機器人具有如下三種組件設計形式：磁性材料在磁驅動的情況下，應使用磁性材料，如Fe3O4，Ni，-Fe2O3，和FePt等等。催化材料對于含有燃料的氣泡推進式機器人，會包含催化材料，如Au、Pt、Ag、MnO2，以及可以獲得不對稱的氣泡推進力的酶。Janus材料在沒有氣泡釋放的自驅動微納機器人中，通常使用具有不對稱結構的Janus材料。Janus是希臘語“雙面神”，指具有不對稱結構的納米材料，又稱陰陽球結構。生物相容性和生物降解性在設計方面，還應注意微納機器人的生物相容性和生物降解性。通常，在設計過程中首選可生物降解的

44、材料，因為當將其控制在適量的范圍內，它們在使用后會在生物環境中降解為無細胞毒性的物質，無需任何后處理過程。實際上在相對溫和的生物環境中，只有一小部分材料具有生物可降解性。目前開發出的幾種可生物降解的微納機器人，包括Mg、Zn和CaCO3等無機材料，以及聚多巴胺、多糖、脂質體和明膠-甲基丙烯?；z等有機材料。在大多數情況下，由于驅動、控制和功能的各種要求，所選的材料無法保證可生物降解。但無論如何，在設計過程中，微納機器人的組成部分應滿足生物相容性的最低要求。設計環節：組件設計取決于微納機器人的推進方式22微納機器人的設計靈感來源于對宏觀物體結構和功能的模仿，即仿生學思想。將宏觀物體的尺寸縮小

45、至微納尺度,便產生了微納尺度的具有類似形態或相應功能的機器人，例如分子齒輪和納米車等。而模仿可自主游動的細菌和精子則研制了螺旋狀的微型游動機器人,這些機器人由軟體材料組成,可實現外形的重構,在低雷諾數的介質中表現出理想的推進性能。此外,存在于自然界的昆蟲,如尺蠖、甲蟲、魚類、水母等都為微納機器人的設計提供了靈感。仿生的方式往往難以完全復現出原本生物體的結構和功能特性,而通過將生物體功能元件和非生物元件進行結合而產生的生物混合型微納機器人則很好地解決了這一問題。生物混合型微納機器人通常由兩部分組成:作為驅動器的活體生物和用于支撐的支架,其中生物組分通常包括肌肉細胞、帶鞭毛的細胞或細菌和旋轉蛋白，

46、該類機器人具有高能量轉換效率和以及生物相容性等特征。仿生策略1 模仿大腸桿菌鞭毛、精子尾巴、草履蟲纖毛，通過扭動身體運動仿生策略2 模仿水母噴射針，噴射驅動設計環節：微納機器人的仿生設計策略23仿生策略3 模仿巨噬細胞，化學物質梯度驅動圖|微納機器人的仿生設計策略（來源：公開資料、DeepTech）制造環節：從早期的電/氣相沉積技術，發展出自卷曲/自組裝、3D打印以及合成生物學技術24圖|微納機器人的常見制造技術（來源：DeepTech）技術原理可制造微納機器人的類型電沉積技術指金屬或合金從其化合物水溶液、非水溶液或熔鹽中電化學沉積的過程。步驟簡單，不需要昂貴的設備和嚴格的實驗環境。膜模板具有

47、大量的、厚度均勻的單分散微孔結構，每個微孔都可作為反應容器，能夠實現大批量微納米機器人的沉積制備。管狀或棒狀的微納機器人物理氣相沉積技術指在真空條件下，采用物理方法，將材料源固體或液體表面氣化成氣態原子、分子或部分電離成離子，并通過低壓氣體(或等離子體)過程，在基體表面沉積具有某種特殊功能的薄膜的技術。兩種常見的物理氣相沉積工藝是濺射和離子束蒸發。直接合成Janus結構及螺旋結構的微納機器人的重要方法自卷曲技術利用不同材料的應變差異，在多層材料沉積的過程中預設不同的應力，然后通過腐蝕掉基底犧牲層的方式將應力釋放，使二維平面內的多層膜結構，在應力作用下自發卷曲形成三維管狀或螺旋狀結構。管狀微機器

48、人自組裝/可控組裝技術在無序環境中組分自發重組成有序結構或者圖案的過程。是通過非共價鍵結合的可逆過程。自組裝不限制組分的構成，分子、納米材料、微米或更大尺度的物質均可自發形成有序結構。步驟簡易，成本低廉，而且能夠結合各種各樣的材料，比如小的有機分子、無機組分、大分子和膠體等。管狀微機器人3D激光打印技術通過雙光子聚合的方式，可以設計創建幾乎任意3D微納米結構，可用于 精確批量制造具有髙分辨率的微納米機器人。螺旋狀可降解微型機器人合成生物學技術自然界中存在著各種各樣天然的小尺寸馬達，小到如DNA分子、ATP合酶，仿生生物源納米材料如細胞膜納米顆粒、外泌體、細菌外膜囊泡、病毒樣顆粒和細菌生物被膜等

49、，大到細胞如中性粒細胞、大腸桿菌、精子等，均能將化學能轉化為動能，成為制造微納機器人的材料。將能運動的生物體與人工合成材料相結合，制造生物混合型微納機器人。生物混合型微納機器人，如DNA納米機器人、細菌機器人、精子機器人等許多生物工程，如靶向遞送技術、基因編輯技術，都可以拆解為識別模塊和功能模塊。具體來說，對靶向遞送來說，具有細胞靶向的識別可以通過細胞表面的蛋白質反應特異性的配體/受體或者抗原/抗體反應，識別特定的細胞，分子靶向可以通過細胞內部核酸分子之間的特異性的雜交反應來進行識別，而靶向遞送的功能模塊為藥物；對于抗體偶聯型藥物（ADC藥物），其識別模塊是抗體，功能模塊是與抗體偶聯的小分子藥

50、物；對于CRISPR-CAS9基因編輯系統，其識別模塊是可以與目標DNA雜交的一段Guide RNA分子，功能模塊則是與Guide RNA相連的可以切割DNA的Cas9核酸酶。普通的藥物遞送系統在血液里隨波逐流，通過分子間識別匹配靶標，是一種隨機的行為。而微納機器人不同的一點在于，人們希望對它的運動加以精準控制，達到“指哪打哪”的效果。微納機器人技術發展成熟的重要標志之一就是實現運動的精確控制。精確控制微納機器人的運動，即實時監控微納機器人的運動位置和速度、保持運動參數在設定范圍，面臨微觀尺度上獨特的物理現象以及體內復雜環境的挑戰，是限制微納機器人真正產業化應用的主要瓶頸。想要實現微納機器人的

51、可控運動，一方面需要驅動，為微納機器人的運動提供動力，另一方面需要通過實時成像手段了解機器人的定位。25圖|CRISPR-CAS9基因編輯系統模式圖（來源：公開資料）實現運動的精確控制，是微納機器人技術發展成熟的重要標志研發微納機器人首先要解決的就是驅動問題，這也是目前領域內最關心的問題。當物體的尺寸縮小到微米/納米時，會出現常規尺寸機器人所沒有遭遇過的挑戰。低雷諾數環境：在微納尺度，液體環境下的雷諾數，即慣性力與粘性力的比值十分低。航空飛機在空中飛行時的雷諾數約107數量級，人在水中游泳時的雷諾數約在104數量級，而細菌在流體中運動時的雷諾數則約在10-4數量級。由于微納機器人微小的尺寸，其

52、運動時一般處在10-5至10-2數量級的低雷諾數環境下,在這種低雷諾數的環境中，物體可看作在一個非常粘滯、微小以及緩慢的環境中運動，粘滯力占主導作用，慣性力則可忽略不計。與大型機器人能夠靠慣性運動不同，若想驅動微納米機器人，必須源源不斷地為其提供動力。但由于其微小的尺寸，動力源如電池、發動機等很難裝載在微納米機器人上。分子布朗運動：另外，納米尺度的物體在運動時還會受到分子布朗運動的干擾，即分子的隨機熱運動會對微納機器人不停撞擊，使得對其運動行為進行控制的難度大大增加。因此如何驅動微納米機器人一直是研究者們研究的重點?！吧蓉惱碚摗碑a生有效位移的非倒易運動微納機器人的驅動實質上是一種能量轉換，它將

53、各種能量（例如磁能、電能、光能和化學能）轉換為動能。微納機器人的可采取多種類型的特定運動形式，例如直線運動和螺旋式前進運動。由于微尺度下的慣性作用可被忽略，能夠驅動宏觀物體的往復式對稱運動無法有效驅動微納米機器人。1977年，E.M.Purcell提出“扇貝理論”，如果想在低雷諾數環境中發生有效位移，必須打破運動時的對稱性，只有非倒易的運動才能實現有效位移?！吧蓉惱碚摗蹦壳叭匀痪哂惺种匾牡匚?。低雷諾數環境和分子布朗運動干擾是微納尺度運動控制的兩大難題26圖|(a)運動循環為非倒易運動，在完成一個循環后能產生有效位移；(b)運動循環為倒易運動，在完成一個循環后物體仍在起始位置。（來源：Zha

54、ng L,Peyer K E,Nelson B.Artificial bacterial flagella for micromanipulation.）根據所供應能量的形式，微型機器人可以分為自推進式和外場推進式兩種。在自驅式機器人中，能量通常由H2O2溶液和酸性溶液提供。由濃度梯度、自電泳和氣泡驅動的微納機器人均屬于化學動力/自驅動微納機器人。外場驅動的微型機器人由外部磁場/電場/超聲波驅動，不需要環境中的化學燃料，因此與化學驅動的機器人相比，它們更適合生物應用。自驅動機器人可將周圍環境中的化學能和生化能轉化為機械能，以實現自動推進。這些微納機器人主要以雙金屬納米線、管狀微納機器人、Jan

55、us微/納米球等形式存在。有相當一部分研究集中于過氧化氫的催化分解。雖然以過氧化氫為燃料的微型機器人可以實現比其它驅動方式實現更高的推進速度，但它對體內的器官和組織有毒，其他的自驅動方式所需的能源和燃料也通常都具有細胞毒性，嚴重限制了它們在生物醫學工程中的實際應用。相比于自驅動微納機器人，外場驅動的微納機器人，可使用遠程的外部場用于轉向和驅動，具有不需要在體內環境中存儲化學燃料的優點。微納機器人的驅動方式27圖|微納機器人的驅動技術（來源：DeepTech）磁場磁場作為一種可以驅動并控制微納米機器人的無線操控手段,低強度、低頻率的磁場能夠無損穿透生物組織，對生物體無害，獲取簡單、調試方便，因此

56、因此由外部磁場驅動和操縱的微納機器人在體內應用中顯示出巨大的前景，是目前用于醫療的微納機器人中研究最多的驅動方式。磁驅動微納機器人可分為磁場驅動的微納機器人：磁場不僅為微納機器人提供能量，還用于控制它們的定向運動；以及磁導向的微納機器人：將磁場與其他驅動方式相結合，其中磁場僅用于控制微納機器人的運動方向。通過模仿磁驅細菌等一些基于磁場的天然微生物，開發出各種磁場驅動的微納機器人。例如由旋轉的磁場驅動的人工細菌鞭毛以及螺旋微納機器人是兩種種典型的電磁微納機器人。螺旋機器人由均勻的磁性材料制成或由磁頭和螺旋尾部組成。尾部安裝形似細菌鞭毛的磁性螺旋結構，在旋轉的外部磁場作用下共同旋轉，推動微納機器人

57、前進。磁驅的微納機器人必須包含磁性材料，例如Fe3O4、Ni、-Fe2O3和FePt等等。超聲場驅動超聲場用作微納機器人的外部能量輸入時，可以實現無創和按需運動控制，使用壽命長且具有良好的生物相容性。因此，在過去的幾十年中，通過超聲波對微納機器人進行控制和驅動也引起了廣泛的關注。超聲場相關的驅動適用于各種微納機器人，包括金屬納米線和管狀微劑的推進，微珠的旋轉以及納米顆粒的圖案化。除了可以持續地驅動微型機器人外，超聲場還可以瞬時超高速度觸發微/納米物體的噴射，這可能有利于對組織屏障的穿透。磁場和超聲場驅動：目前外場驅動微納機器人的主要方式28光場驅動光場在基于光敏分子和原子的微型機器人的驅動中具

58、有獨特的優點。與其它外場如磁、電和超聲相比，光場通常是通過一個高度聚焦的光束作用于微納機器人的，由于組織穿透深度的限制，光驅微納米機器人非常適合在接近皮膚的位置進行診斷和治療。這類微納機器人的結構包含的Janus球形微顆粒/納米顆粒、棒/線/管狀微納機器人以及其它具有多種運動模式的不規則結構，由于光能可以通過能量轉換，在微納機器人周圍造成了不均勻濃度、熱場或者電場，驅動微納機器人運動。電場驅動正如磁場驅動的微型機器人必須包含磁性材料一樣，電場驅動的微型機器人也必須由導體、半導體或帶電材料構成。電驅動的優點是無接觸且價格便宜。通過直流和交流電場對微納機器人進行遠程驅動已成為一種新的無線可控制且無

59、燃料的驅動方法。馬蘭戈尼效應驅動馬蘭戈尼效應驅動是一種很有趣的驅動方式。馬蘭戈尼效應指的是表面張力不同的兩種液體存在表面張力梯度，表面張力大的對其周圍表面張力小的液體的拉力強，使液體從表面張力小的一邊向張力大的方向流動滲透。生活中，往茶葉里加熱水時，茶葉中的一些粉末，可以順著水流倒流進入茶壺中，正是這一效應的體現。在科幻小說三體中，光速飛船的設計也是應用了這一效應。利用加熱或者加入表面活性劑物質，可以降低周圍液體的表面張力，借此驅動微納機器人的運動。但是電場驅動和馬蘭戈尼效應驅動這兩種方式，所需的條件比較劇烈，并不適合在體內使用。由于傳統的驅動方式在體內存在不同缺陷，關于驅動方式的研究也一直在

60、不斷進行，未來希望能夠進一步模仿細菌驅動鞭毛運動的系統，這一僅由六個蛋白質構成的分子馬達，由ATP提供能量，結構將會更加簡潔，并且具有更高的能量轉化效率。其他外場驅動方式29微納機器人的傳統研究多集中于單體機器人的設計制造、運動操控以及應用功能探索。然而，隨著工程化需求的發展,微納機器人的集群運動為實際的生物醫學應用提供了許多優勢：集群化的微納機器人的協同作用和協作非常重要，而且集群化的微納機器人的運動控制與單個微納機器人的運動控制大不相同。集群中的各個微納機器人不僅受外部施加的場和能量的控制，而且還受其鄰近的機器人的影響。對運動集群的精確控制，關鍵是個體間的通信和協調，讓信號在微納機器人集群

61、中長距離、無衰減、快速、定向的傳遞。微納機器人的集群運動控制逐漸成為研究熱點30圖|信號在微納機器人集群中傳遞（來源：DeepTech）單個微納機器人的運載能力有限，集群運動和對微型機器人的控制有望用于輸送大劑量的藥物、貨物材料或細胞，以及諸如基于光熱轉換和磁熱轉換的熱量之類的能量。01運載能力微納機器人的協同運動可以降低液體環境帶來的阻力。03阻力在醫療任務中，很難時刻關注每個機器人的定位，如果發出一個信號，所有的機器人都能夠整體響應，那么對全體微納機器人控制的難度將會大大降低。04整體控制由于積累效應，集群模式作為一個整體可以提供比單個試劑在微米或納米尺度上提供的更好的成像對比度，從而促進

62、了對微納機器人的定位。02成像對比度集群行為強烈依賴于距離。具有吸引或排斥力的短程力（例如范德華力吸引，靜電相互作用，空間排斥力）在蜂擁過程中均起作用。每個單元生成一個周圍單元所經歷的流場，并引發對齊交互。集體運動中的微/納米試劑都是相互依賴的，并且與它們的鄰居進行通信，甚至與有效區域內的惰性微/納米粒子以吸引或排斥的形式進行通信。盡管微納機器人的濃度很低，但可能會生成一個以上的集群模式，因為活動粒子之間的短程交互作用可能不足以合并所有粒子。關于微納機器人的集群運動的研究靈感也很大程度上也來自仿生學。在自然狀態下生物有很多自組織現象，產生集群效應。比如：目前研究比較廣泛的是光誘導的集群行為，如

63、水溶液中的AgCl微粒在光驅動下的集群行為。通過光誘導也實現了由聚合物微球組成的一側具有反鐵磁赤鐵礦立方體的Janus顆粒在二維平面上的集群行為。熱誘導的集合體，他提出了對Janus顆粒的膠體懸浮液的實驗研究，被稱為活水晶。紫外線照射下可逆組裝和分解的SiO2-TiO2微粒。集群運動也可以在不平坦的表面上很好地執行。通過引入動態氣泡以將納米電機交聯，并和垂直軸堆疊，可將集群行為從2D擴展到了3D。集群機器人的運動很容易受到流體環境的影響，例如粘度、液體的流動性、邊界效應以及其它雜質的影響。對此領域的進一步研究可能需要開發具有合理結構和組件設計的高響應微納機器人，以克服實際生物系統中的潛在運動抑

64、制?，F有的集群運動控制存在形式單一、群體內部混亂、仍處于手動控制水平等問題,研究群體磁性微納機器人多種群集模式的生成、平移運動和功能應用。目前微納機器人集群的巡航控制而這在應用中是遠遠不夠的。例如在復雜的人體血管網絡中，集群機器人如果不能實時改變自己的集群分布和運動，一旦手動控制不及時或者發生錯誤，將可能導致嚴重的后果。微納機器人的集群運動控制31大腸桿菌會形成類似魚群的集群運動線蟲會聚集形成大團，并在周圍形成網絡狀的團簇旋轉的水藻拼成晶格結構霉菌形成的波浪結構圖|自然狀態下生物自組織現象（來源：DeepTech）微納機器人的定位反饋，特別是在體內，對于生物醫學應用也至關重要。但是微納機器人微

65、小的尺寸使體內成像技術難以提供較高的分辨率和對比度。得益于定位和導航的協同作用，最終的微納機器人不僅可以在體外甚至在體內進行實時跟蹤，而且還可以通過基于視覺的控制用于特定位置的靶向運輸和治療。而且，與靜態微納機器人相比，引入微納機器人的運動還可以增強成像對比度。醫學成像技術與微納機器人的啟動相結合，提供了一種全新的主動工具，可用于針對特定部位、以微創方式實施治療。針對不同功能需要具備對應的工作單元，如靶向治療時需要的藥物儲存和投送單元等。對于生物醫療應用，功能化過程不僅可以應用于靶向藥物的運輸，還可以應用于體外和體內微納機器人的可視化和跟蹤（即定位）。除了附著藥物這種化學方式，還可以通過光熱效

66、應、磁熱效應等，對微納機器人集群進行加熱，由于腫瘤細胞難以在40的環境中生存，通過對微納機器人局部加熱的物理方式，提高區域溫度，也可以實現腫瘤細胞的殺傷。此外，功能化過程還可以改善生物兼容性，并防止免疫系統將微納機器人識別為異物并對其進行攻擊，這會增加其在體內的保留時間。定位反饋：面臨著小尺度下的成像難題32功能化環節：使微納機器人執行導航以外其它額外任務的關鍵步驟透視成像（FI）放射性核素成像（RI）計算機斷層掃描（CT）超聲成像（US）磁共振成像（MRI）正電子發射斷層掃描（PET）單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）直接包裹在它們的表面上，嵌入到可響應指令的智能材料中。由外場（近紅外、

67、超聲場）等指令引起物理觸發釋放。01物理包裹使用靜電或共價相互作用，將藥物、聚合物、蛋白質錨定在微納機器人上。由環境變化（pH或溫度變化）引起化學自主釋放。02化學鍵合圖|微納機器人攜帶載荷及釋放的兩種主要方式（來源：DeepTech）圖|對微納機器人進行定位的成像技術（來源：DeepTech）仿生人工微管：繞過磁性材料、造影劑和有效載荷三者之間矛盾的巧妙思路33“現有微納米機器人的技術難點在于空間尺寸非常有限。要讓磁控微納米機器人在磁場中更高效可控地運動，需要提高磁性材料占比；給藥量或者血藥濃度與藥物的有效性密切相關，如果要提高治療效果，就需要提高微納米機器人的載藥量；除此之外，磁控顆?；蛘?/p>

68、微納米機器人的具體運動速度與其周邊環境息息相關，這就需要標記和反饋磁性微納米機器人的位置，也就是需要在微納米機器人上添加足量的X射線造影劑。而磁性材料、目標藥物和X射線造影劑三者都會占據寶貴的空間。因此，按照現有的方案，就需要互相妥協，平衡三者的空間占比，甚至在設計時出現捉襟見肘的困難局面?！比鹗刻K黎世聯邦理工學院，顧紅日博士而細胞內的微管是細胞骨架的一部分，它使用蛋白馬達將囊泡運輸到細胞中的不同位置。這些蛋白馬達并不需要一個封閉的環境，他們可以通過和微管的相互作用，沿著微管一步一步向前行走?？茖W家模仿微管設計了一套磁納米機器人系統，包括磁性人工微管、磁性微納米機器人（磁性顆?；蛘叽虐簦┮约按?/p>

69、控外場操作系統?？梢阅７陆槿胫Ъ苁中g，將人工微管沿著靜脈引導到靶向藥物目標區域附近血管，然后引導磁性微納機器人在人工微管行走，到達靶向區域附近。這項技術繞開了空間尺寸有限的矛盾點，大幅提高微納米機器人的系統的遞送效率和可靠程度。同時微小的磁性顆?？梢酝ㄟ^自組裝變成更大的顆粒簇，形成集群運動模式，降低血管阻力，通過粒子相互作用，更快速高效沿著人工微管移動。圖|細胞內分子馬達蛋白沿著微管行走運輸貨物的模式圖（來源：公開資料、DeepTech）包裹貨物的囊泡微管馬達蛋白微納機器人在醫療領域的具體應用產業化階段技術瓶頸商業化挑戰34標題微納機器人在醫療領域應用的技術瓶頸與前景Chapter 3利用運送

70、有效載荷的能力，微納機器人可以用于個體化醫療；利用其傳感裝置收集信號，可用于環境監測和國防領域；利用微納尺度精確控制其行為的能力，可用于微納制造，制造更多的微納機器人。得益于超小的尺寸，微納機器人能夠進入傳統設備無法到達的微觀環境中運動及執行操作。比如，微納機器人可進入微流控芯片內對微結構進行微操作及裝配，進入生物體自然腔道或血管內進行探測和藥物遞送，甚至進入單個細胞內部來測量細胞核的楊氏模量。微納機器人還可以“協同作戰”，科學家可控制其群體改變構型穿過狹小管道，抵達靶向位置釋放藥物。目前，微納機器人已成為科研人員探索微觀世界新現象和新機理的助手，不過其結構仍較為簡單、功能有限。隨著各種具有定

71、位和跟蹤的臨床影像技術的發展，微納機器人在體內診斷和介入中的應用已成為近年來廣泛研究的焦點問題。將表面功能、遠程驅動系統和顯影技術的巧妙集成在一起的微納機器人設計，是其實現生物醫學應用，尤其是體內應用的關鍵一步。醫療領域是微納機器人應用的首要場景35技術成熟度曲線（對應左圖）對技術的期望值技術萌芽期期望膨脹期泡沫幻滅期爬升恢復期穩步增長期時間技術實現的難易程度技術的影響力遞送手術成像診斷低高低高圖|微納機器人的技術應用潛力和發展階段（來源：Medical Micro/Nanorobots in Precision Medicine，DeepTech）微納機器人在醫療領域的具體應用36場景具體實

72、現功能靶向遞送藥品小分子/大分子藥物、抗生素等生物制品蛋白質、生長因子、用于溶栓的組織纖溶酶原、病毒疫苗等活細胞再生醫學、細胞移植、輔助受精：將細胞直接輸送到目標組織或干細胞生態位，可以提高它們的保留率和存活率無機療法外部驅動的響應材料（如外部磁場誘發的熱療法）、金屬離子等顯微外科手術活檢/取樣能夠響應環境刺激以關閉并捕獲組織的星形抓手，可以進行收集紅細胞、病原體，切除組織等操作組織穿透微型機器人鉆孔器可以深入各種器官內部；帶有尖端的管狀微型鉆頭可用于微型手術細胞內操作超聲驅動的微型機器人已經具備了進入單個活細胞內部的能力，并被用于向細胞內遞送遺傳物質。磁控微納機器人也可在細胞內進行精準控制，

73、具有亞細胞手術的潛力生物膜降解機械分解和催化分解兩種原理：磁性旋轉納米線用于機械分解煙曲霉生物膜，進行抗菌治療；催化抗菌機器人被應用于降解和破壞不同模型的生物膜血栓消融生物膜降解的機器人可以擴展應用范圍，用機械或者催化的方式，去除血栓內部止血/傷口愈合針對手術創傷，微納機器人可以自組織并形成一個平面，類似于創可貼，貼在傷口上，促進傷口愈合診斷生物傳感器可檢測pH等各種生物標志物；寡核苷酸探針功能化的微型機器人，可根據熒光的變化檢測目標 DNA 或 RNA 的互補核酸鏈；基于運動免疫分析檢測寨卡病毒等分離生物靶標用生物受體伴刀豆球蛋白(conA)功能化的納米機器人被用作實時分離大腸桿菌的工具；抗

74、 ProtA 抗體功能化微型機器人的類似方法能夠分離金黃色葡萄球菌，具有良好的選擇性物理傳感器螺旋磁性納米機器人可以測量轉移性癌細胞內的粘度和粘附力；壓電微型機器人作為無線探針，用于感受神經刺激和利用外部超聲場產生的壓電效應對單個細胞進行分化刺激醫學成像光學成像無創熒光成像可以幫助實現微型機器人的高分辨率量化和定位，深入到微/納米尺度結構；近紅外探針功能化的磁驅動螺旋機器人群在小鼠腹腔內使用全身熒光成像進行監測；涂有超順磁性磁鐵礦納米顆粒的螺旋微藻及愛人被用于跟蹤使用基于熒光的體內成像超聲成像光聲成像系統具有超聲的分辨率和穿透深度，同時結合了光學方法的特異性磁成像與光學成像相比，磁成像具有更高

75、的分辨率和穿透深度。此外，它還減少了 X 射線成像的電離輻射的不良副作用放射性核素成像質子發射斷層掃描(PET)基于發射可分解放射性核素的正電子，從而產生掃描儀可檢測、用于繪制研究區域的伽馬射線實驗進展：國內已將微納機器人應用到老鼠等小動物身上做實驗了，在大動物身上做實驗是目前國際努力的方向?！笆奈濉逼陂g，中國科學家的目標是在家豬、狗等大動物身上開展實驗。中國由于動物實驗的倫理審查較為開放，進展可能會更快一些。相較于靈長類動物，用大動物做實驗準入門檻相對比較低，學校和有資格的醫院可以聯合做。但是靈長類動物或者人體實驗甚至大規模的臨床試驗，還需要一個相對較長的過程。制備技術加快創新：要讓微納機

76、器人具有更高的運動效率，形狀和結構設計必不可少；而為了滿足設計的需要，能夠低成本、大規模、對環境無害地制備出相應微納米機器人的微加工制造技術仍然需要不斷發展?，F有的制備技術或多或少存在各自的缺陷制造出復雜形狀、制備過程簡單，以及對環境影響小，三者很難同時滿足。3D打印技術的打印設備價格昂貴、打印材料十分有限,、生物組分十分稀少。制備技術創新發展將使低成本、大批量、多結構設計的微納米機器人生產成為可能，進而助推其真正實現商業化。實時成像技術類型逐漸豐富，不斷成熟：目前，關于微納機器人集群醫學成像以及體內應用的研究還很有限，醫學成像系統也尚未被廣泛應用于靶向治療中，基于醫學成像的微納機器人集群控制

77、側重于集群的定位和引導。將微納機器人集群的成像引導控制與靶向治療/遞送相結合將會是未來研究的熱點。具體場景的研究范圍不斷擴大，腫瘤成最熱細分方向：截至目前學界對醫療微納機器人的研究不再局限于某單一應用領域，包括癌癥治療、眼科治療、醫學診斷和藥物開發等多方向。但是由于癌癥的高發、治療難度高、根治手段還不存在等原因，因而學術界從醫療微納機器人展開最初研究始便將其應用場景鎖定在腫瘤治療方向上，對癌癥治療納米機器人的研究上獲得更多進展，并且取得了眾多突破性成果。精準醫療的發展為納米機器人產業化提供強大動力：精準醫療可以通過更精確的診斷，預測潛在疾病的風險，提供更有效、更有針對性的治療，預防或干預某種疾

78、病的發生。在此背景下，個體化的診斷和治療技術，如基因測序、靶向藥物研發、細胞免疫治療、基因治療等新技術不斷發展。從醫療模式來看，精準醫療改變了以往簡單式的醫患互動關系，強調針對病患全面全程的觀察診斷，并提出差異性，個性化的醫療方案，這與醫療微納機器人的理念不謀而合。微納機器人的產業化尚遠，當前處在0-1的科研突破階段37材料的運動可控性與生物可降解性之間的矛盾當前微納機器人研究主要集中于人體之外，做前期基礎理論的研究，所以各式各樣的材料都有，沒有形成最終形態。但一旦涉及實際醫療應用的問題，就需回答如下問題：注入人體內的微納機器人最終如何回收？能否通過生物降解/腎臟排出體外？會不會對人體造成長期

79、傷害？因此材料發展趨勢是逐漸向生物可降解、完全生物兼容性的方向發展。目前，研究納米機器人最多使用的是磁性材料，可以通過外部磁場對其進行控制，但生物兼容性相對較差。目前研究的具有生物兼容性的材料有很多，比較有代表性的是可降解的水凝膠或者多肽。但這些材料無法用磁場驅動，其進入人體后，能源從哪來、如何進行控制就變成了新的問題。若用光驅動，又要面臨紅外光在組織內的穿透性最多只有幾厘米，無法到達深層的組織的問題。免疫逃避問題作為外源物質，微納機器人一旦進入人體會受到免疫系統的攻擊，被巨噬細胞吞噬。所以微納機器人表面需要做一些修飾，借助細胞膜偽裝等多種技術可使微納米機器人免于免疫細胞吞噬，避開免疫系統的清

80、理。突破生物屏障人體內有諸多生物屏障，包括血腦屏障、血眼屏障、血-房水屏障、血-視網膜屏障、玻璃體屏障，血-肺屏障和腸胃粘液等。它們的微觀結構大致都是由生物大分子作為骨架，內部嵌入小分子和水的三維網格結構，因此被歸納為多孔生物流體。其孔徑十分小，例如血腦屏障的孔徑只有1.4nm1.8nm。生物屏障存在的目的主要是防止外源物質對人體的侵襲。突破生物屏障的技術難點在于如何解決微納機器人在運動中克服多孔流體的空間阻礙以及生物分子的粘附。目前哈工大吳志光教授提到，應對生物屏障的解決手段：空間阻礙：制備了一種頭部尺寸比生物屏障的三維網格還小的結構。防止黏附：在微納機器人表面涂抹了一種受豬籠草的表面結構啟

81、發的液態潤滑層。微納機器人實際醫療應用，需解決材料的運動可控性與生物可降解性之間的矛盾、突破生物屏障等問題38盡管目前微納機器人顯示出有前景的結果，但它們目前缺乏概念應用證明，尤其是體內的驗證實驗以及臨床試驗，證明其優于現有技術。為了實現實驗室向市場的過渡，微納機器人的企業應確定未滿足的需求，專注于補充現有的醫療設備。例如，微創手術中導管很難到達身體的深處部位，通過將微納機器人與導管集成以到達這些區域。盡管還有很長的路要走，但一旦微納機器人在人類受試者中獲得初步概念驗證，將在精準醫學中改善診斷和治療方式，提高患者的生活質量。醫療微納機器人開發的實際需求，實際上應該由醫生提出來，最終也是要應用于

82、臨床。醫生不僅是出題人，同時還是閱卷人。雖然微納機器人目前還處于基礎研究階段，有很多基礎科學問題還沒有解決，但當技術發展到應用階段時，必然要和臨床醫生進行更緊密地合作，在早期研發階段就參與到應用研究中。對于醫生來說，其關心的問題主要是降低現有技術的成本、提高治療效率、減少副作用和不適。微納機器人需要從這些角度說明其超越現有的醫療技術。例如，從有效性和副作用角度，使用微納機器人遞送的效果可能優于注射方式，靜脈注射時，大部分藥被代謝掉，能夠真正到達病處的藥量比較少，微納機器人可以解決這一問題。微納機器人適合那些難以通過傳統靶向藥物遞送方式遞送的治療方式，如腫瘤的化療和熱療。微納機器人實現應用需要與

83、臨床醫生產生更緊密的合作39技術說明微創手術內窺鏡手術機器人，以腹腔鏡為代表的內窺鏡手術機器人已經得到了廣泛的臨床應用，主要用于完成心臟外科、泌尿外科、胸外科、肝膽胰外科、胃腸外科、婦科等相關的微創手術。侵入性操作微創皮膚科手術（如活檢、切除或深低溫治療惡性病變），廣泛多器官移植CPT外科手術中所有操作，經皮腔內血管成形術和心導管術，包括活檢或放置探針或導管，需要通過針頭或套管針進入體腔。血管介入手術機器人通過數字減影血管造影機（DSA）引導，操縱導管在人體血管內運動，將導管從病人穿刺部位送至靶血管對病灶進行治療，從而達到溶解血栓、擴張狹窄血管等目的。胃腸道膠囊機器人進行胃癌早篩、胃部體檢等。

84、遞送AAV等病毒、脂質體納米顆粒、紅細胞、細胞外囊泡、偶聯靶向遞送醫學成像診斷CT、核磁等圖|微納機器人未來臨床應用會面臨的競爭技術（來源：DeepTech）微納機器人的實際臨床應用首先需要證明它們的安全性和有效性。各個國家和地區都有相應的監管機構，例如美國食品藥品監督管理局（FDA）、中國國家藥品監督管理局（NMPA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本制藥商協會（JPMA）等，將評估和批準在臨床中使用微納機器人平臺。通常通過此類監管批準的財務和時間成本高昂，難度巨大。微納機器人本身屬于醫療器械領域，全球大多數監管機構根據醫療器械對患者健康的潛在風險對其進行分類。而微納機器人的使用目的，將決定它

85、們的分類。并影響未來臨床轉化所需的時間。例如，若它們的輸出是提供定性響應而不是定量結果，在外部中執行某些傳感成像應用，可以歸類為 I 類，屬于低風險或最低風險，通過審批也會相對容易；若微納機器人通過身體創口或皮膚或完全進入患者體內，則它們將屬于 II 類或 III 類。盡管通過選擇風險較低且易于實現的應用領域（例如基于微納機器人的診斷平臺）似乎更容易通過監管審批，但風險較高的應用（例如遞送或手術）可以為微納機器人帶來更長遠的發展前景。微納機器人研發者應該提前與新藥研發專業機構、食藥監部門取得聯系，了解藥物如何進行臨床評價、哪些指標需要進入綜合評價。未來產業側可以考慮將臨床審批所需的一些工作外包給CRO企業來完成。通過監管機構的審批將是微納機器人商業化的關鍵門檻40“未來微納米機器人研究人員一定要走出自己的小圈子，多與臨床醫生、化學、分子生物學、分子影像等不同專業的研究人員交流，不能閉門造車，埋頭在自己的小圈子里面死磕。不同的專業，思考問題的角度和方式差別會很大，多學科之間的交流會碰撞出不一樣的火花，這將是微納米機器人未來的一大發展方向?！鄙蜿栕詣踊芯克彼L 劉連慶