【研報】醫藥生物行業創新藥系列報告：CAR~T療法大顯神威細胞免疫產業迎市場機遇-20201030（30頁）.pdf

1、 本公司或其關聯機構在法律許可情況下可能持有或交易本報告提到的上市公司所發行的證券或投資標的，還可能為或爭取為這些公司提供投資銀行或財 務顧問服務。本公司在知曉范圍內履行披露義務?？蛻艨伤魅∮嘘P披露資料 ?？蛻魬胬斫獗緢蟾娼Y尾處的免責聲明。 醫藥生物醫藥生物 報告原因報告原因：專題研究專題研究 創新藥系列報告創新藥系列報告 維持評級維持評級 CAR-T 療法療法大顯神威大顯神威，細胞免疫細胞免疫產業產業迎市場機遇迎市場機遇 看好看好 2020 年年 10 月月 30 日日 行業行業研究研究/深度報告深度報告 醫藥生物醫藥生物板塊近一年市場表現板塊近一年市場表現 核心核心要點：要點： 以以

2、CAR-T 為代表的細胞免疫療法為代表的細胞免疫療法引領抗癌治療進入新時代引領抗癌治療進入新時代。CAR-T 療法由于在血液腫瘤領域出色的療效進入公眾視野，同時引領著抗癌治療 進入新時代。免疫治療讓我們第一次在與癌癥的戰爭中看到勝利的曙光。 與傳統的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細胞療法主要是利用 T 細胞啟動人體 自然宿主防御機制。CAR-T 可以在識別腫瘤抗原時無需主要組織相容性復 合體（MHC）的限制，能夠識別 MHC 非依賴型靶標，同時通過共刺激性 分子信號增強 T 細胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細胞下調 MHC 表 達或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 CAR-T 在臨床展現

3、較高緩解率，特別是針對特定靶點的血液腫瘤。在臨床展現較高緩解率，特別是針對特定靶點的血液腫瘤。對 于傳統治療方法束手無策的癌癥患者，CAR-T 提供了一種新的治療手段， 并且展現出突破性療效，自體抗 CD19-CAR-T 細胞的臨床試驗在成人和兒 童 r/r ALL 患者中獲得了高達 93%的緩解率， 在 r/r CLL 患者中使用 CAR-T 細胞進行的臨床試驗表明，總有效率（ORR）高達 75%，完全緩解（CR） 高達 66%，同樣 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展現出前所未有的緩解率。 根據目前全球已完成及正在進行的 CAR-T 臨床試驗，以 CD19 作為靶點接 近一半，CD19 已

4、成為當前 CAR-T 免疫治療最重要的分子生物標志物。 細胞細胞免疫行業迎免疫行業迎市場機遇市場機遇，解決臨床未滿足重大需求。解決臨床未滿足重大需求。以 CAR-T 療法 為代表的免疫療法取得突破性進展，為癌癥患者帶來新的希望，特別是集 采及醫保目錄談判等新機制的出臺，顯著提升患者的支付意愿及能力，細 胞免疫將逐步解決目前臨床上未滿足的重大需求，與此同時國內細胞免疫 行業也迎來重大市場機遇。根據 Frost & Sullivan 報告，中國細胞免疫治療 產品市場規模預計于 2021 年至 2023 年由人民幣 13 億元升至 102 億元， 年 復合增長率為 181.5%。預計市場于 2030

5、 年達到人民幣 584 億元。目前 CAR-T 療法主要針對血液腫瘤，因此本文主要對急性淋巴細胞白血病、彌 漫大 B 細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤這三個適應癥進行市場分析，包括其市 場規模測算及競爭格局分析。 細胞免疫細胞免疫療法存在療法存在的的問題與挑戰。問題與挑戰。 盡管 CAR-T 在血液腫瘤取得突破性 進展，但在患者治療過程中仍會產生不容忽視的毒副反應，而這些毒副反 應可能是嚴重的，甚至致命的，特別是細胞因子釋放綜合征及神經毒性等 等；由于腫瘤微環境的抑制及缺乏特異性腫瘤相關抗原等因素，CAR-T 到 分析師：分析師： 王騰蛟 執業登記編碼：S0760518090002 電話：0351-8

6、686978 郵箱： 地址： 太原市府西街 69 號國貿中心 A 座 28 層 北京市西城區平安里西大街 28 號中海國 際中心 7 層 山西證券股份有限公司 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 2 2 目前為止 CAR-T 在實體瘤方面的治療效果不甚理想； 由于其制造流程的復 雜性、較長的生產周期及缺乏標準化的監管，CAR-T 目前仍然是一種高度 個性化的療法，最關鍵是大多數細胞免疫治療是以患者自體細胞改造，屬 于非通用型細胞免疫治療，面臨高昂的制造成本，根據當前的制造工藝生

7、 產 CAR-T 產品的總成本在 15 萬-30 萬美元。降低細胞產品制備成本是 CAR-T 產業化過程中必須解決的問題。 投資建議：投資建議： 以 CAR-T 為代表的細胞免疫療法在血液腫瘤領域展現出色療效， 隨著 相關產品在國內逐步上市，未來 CAR-T 療法勢必占有一席之地。同時 CAR-T 作為一種新的技術路徑，可以說開辟了對抗癌癥新的治療途徑，未 來將可能徹底改變癌癥傳統的治療方式，目前以雙靶點 CAR、CAR-T 聯合 PD-1、CAR-NK、UCAR-T 及 TCR-T 等方向都被產業界寄予厚望，我們有 理由相信未來在這個領域將不斷有新的技術突破。 建議關注國內 CAR-T 領

8、域產品進度較快同時有較強產業化能力的相關企業：例如南京傳奇、藥明 巨諾、復星凱特、科濟生物等等。 風險提示：風險提示： 研發進度不及預期的風險；商業化風險；政策風險；新技術替代風險。 mNrMpOnNsPmNsNnPsPmMsN8O8Q6MsQoOsQoOiNnMoOeRtQnN6MpOrOxNrNsMwMpPnR 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 3 3 目錄目錄 1. CAR-T 療法介紹及發展歷程療法介紹及發展歷程 . 6 2. CAR-T 凸顯治療優勢，部分癌癥展現顯

9、著療效凸顯治療優勢，部分癌癥展現顯著療效 . 8 3. CAR-T 療法大展神威，細胞免疫行業迎來市場機遇療法大展神威，細胞免疫行業迎來市場機遇 . 9 3.1 急性淋巴細胞白血病 . 11 3.2 彌漫大 B 細胞淋巴瘤 . 13 3.3 多發性骨髓瘤. 17 4. 細胞免疫治療中存在的問題與挑戰細胞免疫治療中存在的問題與挑戰 . 21 4.1 毒副反應 . 21 4.2 實體瘤療效不佳 . 23 4.3 CAR-T 面臨產業化難題，生產成本居高不下 . 24 5.國內國內 CAR-T 相關公司相關公司 . 26 6.風險提示風險提示 . 29 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研

10、究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 4 4 圖表目錄圖表目錄 圖圖 1：CAR-T 治療流程治療流程 . 6 圖圖 2：CAR-T 結構結構 . 6 圖圖 3：歷代：歷代 CAR-T 結構演變結構演變 . 7 圖圖 4：CAR-T 療法應用癌癥領域療法應用癌癥領域 . 9 圖圖 5：CAR-T 療法涉及靶點療法涉及靶點 . 9 圖圖 6：中國細胞免疫治療產品市場規模：中國細胞免疫治療產品市場規模預測（億元）預測（億元） . 10 圖圖 7：白血病分型：白血病分型 . 12 圖圖 8：淋巴瘤分類：淋巴瘤分類 . 14 圖圖

11、9：不同類型淋巴瘤治療支出及自費比例：不同類型淋巴瘤治療支出及自費比例 . 15 圖圖 10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫：淋巴瘤患者最期待上市的免疫/靶向藥物靶向藥物 . 15 圖圖 11：多發性骨髓瘤主要治療措施：多發性骨髓瘤主要治療措施 . 17 圖圖 12：MM 藥物在美國患者不同治療階段所占份額藥物在美國患者不同治療階段所占份額 . 18 圖圖 13：MM 藥藥物在主要市場的銷售預測物在主要市場的銷售預測 . 18 圖圖 14：多發性骨髓瘤：多發性骨髓瘤 CAR-T 臨床數據臨床數據 . 20 圖圖 15：CAR-T 細胞治療中容易發生的細胞治療中容易發生的 CRS 神經毒性神經毒性

12、. 22 圖圖 16：腫瘤微環境的組成：腫瘤微環境的組成 . 24 圖圖 17：CAR-T 生產流程生產流程 . 25 圖圖 18：傳奇生物管線：傳奇生物管線 . 26 圖圖 19：藥明巨諾管線：藥明巨諾管線 . 27 圖圖 20：科濟生物管線：科濟生物管線 . 28 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 5 5 表表 1：CAR-T 代表性臨床試驗總結代表性臨床試驗總結 . 8 表表 2：全球血液腫瘤新發及死亡病例數（：全球血液腫瘤新發及死亡病例數（2016） . 11 表表

13、3：中國、日：中國、日本及美國血液腫瘤發病率（本及美國血液腫瘤發病率（2008-2015） . 11 表表 4：目前全球已上市的針對：目前全球已上市的針對 R/R ALL 的代表性藥物的代表性藥物 . 12 表表 5：CAR-T 針對國內針對國內 ALL 的市場空間測算的市場空間測算 . 13 表表 6：國內針對復發難治：國內針對復發難治 ALL 適應癥的適應癥的 CAR-T 企業研發進展企業研發進展 . 13 表表 7：目前全球已上市的針對：目前全球已上市的針對 R/R DLBCL 的代表性藥物的代表性藥物 . 14 表表 8：CAR-T 針對國內針對國內 DLBCL 的市場空間測算的市場空

14、間測算 . 16 表表 9：國內針對復發難治：國內針對復發難治 B-NHL 適應癥的適應癥的 CAR-T 企業研發進展企業研發進展 . 16 表表 10：目前全球已上市的針對：目前全球已上市的針對 MM 的藥物的藥物 . 18 表表 11：CAR-T 針對國內針對國內 R/R MM 的市場空間測算的市場空間測算 . 19 表表 12：全球針對復發難治：全球針對復發難治 MM 適應癥的適應癥的 CAR-T 企業研發進展企業研發進展 . 20 表表 13：細胞因子釋放綜合征的分級及處理：細胞因子釋放綜合征的分級及處理 . 21 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告

15、 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 6 6 1. CAR-T 療法介紹及發展歷程療法介紹及發展歷程 過繼細胞免疫免疫療法包括非特異性免疫療法 LAK、CIK、DC-CIK、NK 以及特異性的腫瘤浸潤淋巴 細胞（TIL） 、CAR-T 及 TCR-T。CAR-T 療法由于在血液腫瘤領域出色的療效進入公眾視野，同時引領著抗 癌治療進入新的時代。免疫治療讓我們第一次在與癌癥的戰爭中看到勝利的曙光。 嵌合抗原受體修飾的 T 細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T） ，是 指將

16、編碼來源于抗體的用于識別腫瘤細胞抗原的免疫球蛋白的單鏈可變區抗體 （scfv） 的重鏈可變區 （VH） 和輕鏈可變區（VL）的重組蛋白基因和 T 細胞殺傷激活信號 CD3的 DNA 鏈，通過基因重組技術連接在 基因工程表達載體上，并將其表達于殺傷性 T 細胞膜上形成嵌合抗原受體，從而使得 T 細胞不依賴 MHC-I 而識別腫瘤細胞，再經純化、體外擴增及活化，將 CAR-T 細胞回輸至患者體內，使其特異性行使殺滅腫瘤 細胞的功能。CAR 載體主要由 3 部分構成：抗原結合域、跨膜區及胞內信號轉導區。 圖 1：CAR-T 治療流程 圖 2：CAR-T 結構 數據來源：Takara Bio、山西證券

17、研究所 數據來源：Teresa R. Abreu et al、山西證券研究所 2012年， 在Carl June的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗中， 一個名叫Emily 的急性白血病患兒在二次復發無藥可治的情況下，通過靶向 CD19 的 CAR-T 治療，三周后腫瘤完全消失， 至今 Emily 依然健康的活著，可以說 CAR-T 創造了人類歷史上的醫學奇跡，給無數癌癥患者帶來的新的希 望。2017 年美國 FDA 批準了兩項靶向 CD19 的 CAR-T 細胞療法上市，即諾華的 Kmriah（tisagenlecleucel） 證券研究報告： 行業研究證券研究報告：

18、行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 7 7 和 Kite 的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）,分別用于治療兒童和青少年的急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和特定類型的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL） 。 CAR-T 療法至今一發展到第五代：第一代 CAR 僅依賴于 CD3介導 T 細胞激活，由于缺乏胞內共刺 激信號，并不能提供長時間的 T 細胞擴增信號和持續的抗腫瘤效應，臨床療效有限；為了提高 T

19、 細胞的增 殖活性延長其存活時間， 通過在胞內信號轉導區增加一個或兩個共刺激分子 （CD28、 4-1BB、 ICOS 或 OX40 等） ，由此產生了第二代和第三代 CAR，在現有的共刺激結構域中，CD28 和 4-1BB 是應用頻率最高的共刺 激分子，相比之下 4-1BB 作為共刺激信號的 CAR-T 細胞在體內擴增更溫和持久，發生細胞因子風暴風險較 低，復發率也更低；第四代 CAR 則是引入了促炎癥細胞因子（IL-12、IL-15、IL-18 等）和共刺激配體，主 要目的是克服腫瘤免疫微環境的抑制，例如，CAR-T 細胞中一種經常過度表達的細胞因子是 IL-12，這是一 種增強 T 細胞

20、分泌 IFN、顆粒酶 B 和穿孔素的有效分子，允許招募 NK 細胞消除 CAR 未能識別的腫瘤細 胞；第五代 CAR 則是在第二代的基礎上，添加了激活其它信號通路的共刺激結構域，比如 IL2-2R胞內結 合 SAAT3/5 的結構域等。目前大多數公司產品以二代 CAR-T 技術為基礎，在此之上進行探索開發。 圖 3：歷代 CAR-T 結構演變 資料來源：Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies、山西證券研究所 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一

21、頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 8 8 2. CAR-T 凸顯凸顯治療優勢，部分癌癥展現顯著療效治療優勢，部分癌癥展現顯著療效 對于傳統治療方法束手無策的癌癥患者，CAR-T 提供了一種新的治療手段，并且展現出突破性療效， 自體抗 CD19-CAR-T 細胞的臨床試驗在成人和兒童 r/r ALL 患者中獲得了高達 93%的緩解率，在 r/r CLL 患 者中使用 CAR-T 細胞進行的臨床試驗表明，總有效率（ORR）高達 75%，完全緩解（CR）高達 66%，同 樣 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展現出前所未有的緩解率。 表 1：CAR-T 代表性臨床試驗總

22、結 TargetTarget Costimulation domainCostimulation domain CRCR Number of patientsNumber of patients ReferenceReference Acute lymphoblastic leukemia CD19 4-1BB 90% 30 Maude SL（2014） CD19 CD28 67% 21 Lee DW（2015） CD19 CD28/4-1BB 93% 30 Turtle CJ（2016） CD19 4-1BB 93% 45 Gardner RA（2017） CD19 4-1BB 81% 75

23、 Maude SL（2018） CD19 CD28 90% 20 Jacoby E（2018） CD19 CD28 83% 53 Park JH（2018） CD19 CD28/4-1BB 85% 53 Hay KA（2019） Chronic lymphocytic leukemia CD19 4-1BB 66% 3 Kalos M（2011） CD19 CD28 25% 4 Kochenderfer JN（2012） CD19 CD28 60% 5 Kochenderfer JN（2015） CD19 4-1BB 28% 14 Porter DL（2015） CD19 CD28 20% 5

24、 Brudno JN（2016） CD19 4-1BB 21% 24 Turtle CJ（2017） CD19 CD28 25% 8 Geyer MB（2018） CD19 4-1BB 44% 16 Siddiqi T（2018） Diffuse large B-cell Lymphoma CD19 CD28 40% 5 Kochenderfer JN(2015) CD19 CD28 40% 111 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 50% 18 Kochenderfer JN(2017) CD19 4-1BB 40% 93 Schuster SJ(2018) CD19 C

25、D28 83% 108 Locke(2019) CD19 4-1BB 52% 93 Schuster(2019) Transformed follicular lymphoma/Primary mediastinal B-cell lymphoma CD19 CD28 52% 33 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 66% 3 Kochenderfer JN(2017) Multiple myeloma BCMA 4-1BB 45% 33 Raje N（2019） 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲

26、明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 9 9 BCMA 4-1BB 86% 29 Berdeja JG（2020） 資料來源：Arimelek Corte s-Herna ndez et al、Luis Gerardo Rodr guez-Lobato、山西證券研究所 與傳統的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細胞療法主要是利用 T 細胞啟動人體自然宿主防御機制。CAR-T 可以在識別腫瘤抗原時無需主要組織相容性復合體（MHC）的限制，能夠識別 MHC 非依賴型靶標，同時 通過共刺激性分子信號增強 T 細胞免疫的殺傷性， 從而克服由于腫瘤細胞下調 MHC 表達或抑制共刺激分子 分泌而造成的免

27、疫逃逸。 CAR-T 療法在血液腫瘤方面取得顯著進展，尤其是在 CD19-CAR-T 方面，CD19 表達于大多數 B 系淋 巴瘤細胞，而不存在于造血干細胞和正常組織中，根據目前全球已完成及正在進行的 CAR-T 臨床試驗，以 CD19 作為靶點接近一半，CD19 已成為當前 CAR-T 免疫治療最重要的分子生物標志物。 圖 4：CAR-T 療法應用癌癥領域 圖 5：CAR-T 療法涉及靶點 數據來源：F. Arabi et al、山西證券研究所 3. CAR-T 療法療法大展神威，細胞免疫行業迎來市場機遇大展神威，細胞免疫行業迎來市場機遇 以 CAR-T 療法為代表的免疫療法取得突破性進展，

28、為癌癥患者帶來新的希望，特別是集采及醫保目錄 談判等新機制的出臺，顯著提升患者的支付意愿及能力，細胞免疫將逐步解決目前臨床上未滿足的重大需 證券研究報告： 行業研究證券研究報告： 行業研究/ /深度報告深度報告 請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明請務必閱讀最后一頁股票評級說明和免責聲明 1010 求，與此同時國內細胞免疫行業也迎來重大的市場機遇。根據 Frost & Sullivan 報告，中國細胞免疫治療產 品市場規模預計于 2021 年至 2023 年由人民幣 13 億元升至 102 億元， 年復合增長率為 181.5%。 預計市場于 2030 年達到人民幣 584 億元。 圖 6：

29、中國細胞免疫治療產品市場規模預測（億元） 資料來源：Frost & Sullivan、山西證券研究所 2017 年 NMPA 將細胞治療納入治療性生物制品進行申報管理，同年出臺細胞治療產品研究與評價技 術指導原則（試行） ，2018 年 6 月 5 日，中國食品藥品檢定研究院發布CAR-T 細胞治療產品貨量控制梱 測研究及非臨床研究考慮要點 ，2018 年 9 月 7 日，中國醫藥生物技術協會發布嵌合抗原受體修飾 T 細胞 （CAR-T 細胞）制劑制備貨量管理規范 ，2020 年 7 月 7 日，CDE 發布免疫細胞治療產品臨床試驗技術 指導原則（征求意見稿） ，隨著行業監管日趨完善，國內細胞免疫治療行業的產業化進程將逐步開啟。 目前細胞免疫治療領域以 CAR-T 療法療效最為顯著，而針對適應癥集中在血液腫瘤，目前臨床取得重 大突破的主要是復發/難治急性 B 淋巴細胞白血?。ˋLL）