PROTAC相關三元復合物的鉤子（Hook）效應也會降低分子藥效。當濃度高時，PROTAC分子會與靶蛋白或 E3酶分別形成二元復合，產生 Hook效應（稱為“鉤子效應”），Hook效應的出現意味著 POI和 E3配體的獨立結合，同時阻止了三元復合物的形成，可能導致嚴重的副作用。同時，也有研究發現連接鏈的長度對 Hook效應也有影響，過長的連接鏈長度會提供過高的空間自由度，對三元復合物的形成和穩定不利，更容易形成二元復合的“無效狀態”。因此，全面的結構評估和藥物模型分析將對 PROTAC的分子藥效具有重要意義。