什么是雙特異性抗體(雙抗)？分類有哪些？作用機制是怎樣的？

1、雙特異性抗體

雙特異性抗體(bispecific antibody，BsAb)簡稱雙抗，是具有兩條抗原結合臂的抗體變形結構，能夠同時識別兩種不同的抗原，它是一種特殊形式的人工抗體。雙特異性抗體通過結合腫瘤相關抗原位點與免疫細胞表面受體(多為T淋E細胞受體)，同時連接腫瘤細胞和T淋己細胞，觸發具有導向性的免疫反應，從而特異性殺傷腳瘤細胞。

雙特異性抗體(BsAb)的概念在30年前就己被提出，早期主要通過化學交聯或者由兩種不同品系的雜交瘤細胞融合產生，由于此方法抗體藥物產量較低并且在I期臨床上表現為較強的免疫原性，嚴重影響了BsAb在臨床的適用性。隨著生物技術的發展，直至21世紀初，BsAb的研究才被重新啟動，目前，已有幾十種BsAb處于臨床研宄階段。

2、雙特異性抗體分類

BsAb根據結構可劃分為兩大類，一類是含有Fc功能區的類IgG型BsAb:一類是不含有Fc功能區的非IgG型BsAb，因其分子量相對于IgG抗體分子較小，又被成為小型化抗體藥物。

(1)類IgG型BsAb

類IgG型 BsAb主要包括Triomabs，CrossMab，Ortho-Fab IgG，DVD-Ig，DAF (Two-in-one IgG)，scFv-IgG等。類IgG抗體保留了Fc功能區，具有Fc介導的抗體效應功能，如ADCC和CDC。此外，保留恒定區有利于抗體的純化，提高抗體藥物的溶解度和穩定性,還可以通過FcRn介導的抗體回收途徑提高在體內的半衰期。

(2)非IgG型BsAb

非IgG型BsAb則大多數缺乏Fc功能區，由于其擺脫了天然抗體結構的限制，可構建多種不同形式的小型化BsAb，例如BiTE,TandAbs，DARTs，Nanobodies，Dock-and-lock等，此類抗體的優勢主要是其分子量較小且可以進行原核表達從而降低成本，利于穿透組織到達腫瘤靶點，但由于其不包含Fc功能區也導致了在體內的半衰期較短，臨床上需要連續給藥來維持治療效果。

3、雙特異性抗體作用機制

(1)介導免疫細胞殺傷

以CD3為靶點設計的BsAb，能夠直接拉近CD3陽性T細胞接近腫瘤細胞對其進行直接殺傷，不需要依賴MHC分子的抗原呈遞和共刺激分子的雙重信號來激活T細胞，此類設計的CD3雙特異性抗體涵蓋了多種腫瘤表面抗原，如CD19、CD33、癌胚抗原(CEA)和表皮生長因子受體(EGFR)等。

(2)雙靶點信號阻斷

除了對癌細胞進行直接殺傷外，抑制癌細胞的增殖、侵襲和轉移也是腫瘤治療中重要的組成部分，但與癌細胞增殖相關的受體通常不單一存在于腫瘤細胞表面，而是多個受體共同作用來維持癌細胞的增殖，因此抑制癌細胞的增殖需要雙靶點甚至多靶點的同時阻斷。

來源：《【研報】醫藥生物行業【粵開醫藥深度】雙抗深度報告(一)：雙抗概念、分類及技術平臺梳理-210406(19頁).pdf 》

《【研報】醫藥行業深度：雙抗深度報告(五)國內雙抗企業及管線梳理(信達生物、恒瑞醫藥)-210520(18頁).pdf 》

《【研報】【粵開醫藥行業深度】雙抗深度報告 ：(二)雙抗作用機制梳理-210420(15頁).pdf》