什么是小核酸藥物？優勢有哪些？已上市的小核酸藥物匯總

1 小核酸藥物是什么

廣義的小核酸藥物是指長度小于30nt的寡核苷酸序列，范圍涵蓋了小干擾核酸(siRNA)、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、反義核酸(ASO)和核酸適配體(Aptamer)等。相比抗體和小分子藥物，狹義的小核酸是指小干擾RNA(siRNA)，當前全球范圍內主要的小核酸藥物類別是ASO、siRNA、mRNA和Aptamer。與小分子化學藥和抗體藥物不同，小核酸藥物由核苷酸組成。

2 小核酸藥物的優勢

(1)研發周期短，篩選藥物靶點速度快：由于小核酸藥物僅僅需要鎖定致病基因序列，并對該基因序列設計和相關的RNA片段的合成，繼而開展候選化合物篩選和驗證，所以相比其他小分子藥物和抗體類藥物，早期研發速度非?？?，設計簡便;

(2)候選靶點很多。蛋白質(激酶、受體、抗原等)是大多數小分子藥物與抗體類藥物靶點，但是造成人類疾病的致病蛋白80%不能被當前常規的小分子藥物與生物大分子制劑所靶向，是不可成藥蛋白。而且人類基因組里面基因序列編碼蛋白質僅有1.5%，而其中僅有10-15%的與疾病相關的蛋白。但是小核酸藥物作用于靶基因，所以未來很有可能針對難以成藥的蛋白靶點實現突破，極大地擴展靶點的作用范圍。

(3)不易產生耐藥性：小核酸藥物直接調節上游基因表達，所以不易產生耐藥性;

(4)治療領域更廣：不受限于蛋白質的可成藥性，理論上可以設計用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標mRNA的序列信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病;

(5)強特異性。通過堿基互補配對以序列特異性的方式結合到靶基因mRNA，使得小核酸藥物具有精準、高效的效果。

(6)效果持久：一般而言，小分子藥物的體內半衰期以小時計算，抗體藥物的體內半衰期以天/周計算，而經穩定化修飾的小核酸藥物通過調控mRNA抑制相關蛋白的表達，小核酸藥物能夠在體內被循環多次使用，所以能實現更少的給藥頻次，在體內的半衰期可以按照月來計算，在部分適應癥中，小核酸藥物已可實現半年一次的給藥頻率，大幅提高患者依從性，對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值;

(7)研發成功率較高：由于小核酸藥物作用機制明確，小核酸藥物通過測定基因序列鎖定疾病基因，即與mRNA完成Watson–Crick堿基配對來實現其功能，無需契合蛋白質復雜結構，針對性設計避免了研發過程的盲目性，因此研發成功率相對較高。例如Alnylam公司的研發成功率，I期到III期成功率達到59.2%，而制藥行業平均臨床開發成功率為5.5%，研發成功率高5倍。

3 獲批上市的小核酸藥物匯總

1998年Ionis/Novartis公司的Fomivirsen：FDA批準上市的第一款ASO藥物，治療CMV的二線藥物(在歐洲和美國分別于2002年及2006年退市)

2004年Eyetech/Pfizer公司的Macugen：化學合成核酸適配體藥物，治療新生血管性黃斑病變

2013賽諾菲公司的Kynamro：硫代磷酸寡核苷酸藥物，治療純合子型家族性高膽固醇血癥(HOFH)

2016年Sarepta公司的Eteplirsen：磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸，治療杜氏肌營養不良癥

2016年Gentium公司的Defitel：治療肝靜脈閉塞癥伴隨造血干細胞抑制后腎或肺功能障礙(ASO)

2018年百健/Ionis的Spinraza：治療脊髓型肌萎縮癥的ASO藥物

2018Ionis公司的Tegsedi：唯一靶向RNA的遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

(hATTR)治療ASO藥物

2018年Alnylam/Genzyme的Patisiran：首款siRNA藥物，治療hATTR

2019年Ionis/Akcea公司的Wayliv：首個治療家族性乳糜微粒血癥綜合征ASO藥物

2019年Alnylam公司的Givosiran：第二款siRNA藥物，治療成人急性肝卟啉癥

2020年Alnylam公司的Lumasiran：第三款siRNA藥物，治療原發性高草酸尿癥I型

2020年Norvatis公司的Inclisiran：第四款siRNA藥物，目前唯一獲批用于降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)siRNA藥物

2021年Sarepta公司的Casimersen：ASO藥物，治療45外顯子跳躍突變杜氏肌營養不良癥(DMD)

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