IT桔子：2020年全球ADC抗體偶聯藥物行業淺析（附下載）

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ADC藥物概念

在20世紀40年代首次應用于白血病的治療之后，化療藥走上了歷史的舞臺，逐漸成為了腫瘤治療中不可或缺的一部分。公眾也對于化療具有一定的了解，尤其是它的副作用較大，腫瘤患者在進行治療的時候也因此對化療非常抵觸。

化療藥副作用高的原因主要有兩點：第一，化療藥沒有選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時也會對人體正常的細胞造成影響；第二，化療藥主要采取的是全身給藥的方式，全身用藥需要大的劑量，這就會加重其不良反應的發生。

全身給藥比較有代表性的另一個藥是糖皮質激素，由于某些疾病應用大量激素的后遺癥廣為人知，所以公眾也很排斥激素。醫學上有些非全身性疾病，比如哮喘，輕中度的非急性發作的患者采用全身給藥也的確不是一種好的方式，所以局部的吸入性給藥應運而生。同理，科學家也在研究如何將化療藥直接靶向腫瘤細胞，減輕其不良反應。

抗體藥的出現與發展無疑是給化療藥帶來了一個好的定位裝置，抗體與小分子化藥的組合被稱為抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugates，ADC)。ADC藥物是近年來腫瘤領域最受關注的研發方向之一，其被認為是未來傳統化療藥的替代者， 2030年全球ADC藥物市場規模有望達到100億美元。

ADC藥物發展史

20世紀初，德國醫學家、化學療法創始人和體液免疫學說倡導者、1908年諾貝爾獎醫學與生理學獎得主Paul Erlich提出“我們血液里面有一些神奇的子彈，這些神奇的子彈是可以治療疾病的“，借助這些子彈將藥物輸送到特定部位的想法也被視為是ADC抗體偶聯藥物的最初設想。

1975年，雜交瘤技術問世，開創了抗體技術的新時代。5年后，美國斯坦福醫學中心的Levy用B細胞淋巴瘤患者瘤細胞制備了一個抗獨特型單抗，這也是單克隆抗體第一次應用于腫瘤治療。1986年第一個單抗藥物獲得FDA批準上市之后，單抗藥物在不斷發展的生物技術的推進與迭代下，終于迎來了美羅華和赫賽汀這兩種經久不衰的藥品。

伴隨著單抗藥物的發展，ADC也逐漸從概念轉化為現實。2000年惠氏制藥的一代ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）通過FDA 的Subpart H快速批準程序而獲批上市，成為了ADC領域第一個上市的藥物。由于惠氏制藥在2009年被輝瑞收購，Mylotarg也被輝瑞獲得。2004年啟動的Mylotarg上市后驗證性III期研究SWOG 106中，Mylotarg聯合化療組沒有顯示出臨床獲益，且藥品安全問題，2010年06月，輝瑞主動將Mylotarg撤市，后于2017年改變劑量后再度上市。期間基于前輩改進技術的二代ADC在隨后逐漸上市，在生物技術的不斷突破下，ADC抗體偶聯逐步成熟，研發與上市品種快速增加。

ADC的結構

ADC藥物由抗原特異性抗體、接頭（linker、連接子）和小分子細胞毒性藥物（彈頭）三部分構成?？贵w起到了定位的作用，通過抗體與靶細胞表面抗原結合之后，ADC偶聯藥物在胞吞作用下內化，對靶細胞進行殺傷。

ADC各組分都擁有著特定的選擇策略。

首先在抗原的選擇方面，如其他抗體類藥物一樣，需要腫瘤高表達但是健康組織少量表達或者不表達的抗原，以此來避免藥物過多地作用于健康組織帶來嚴重的不良反應。對于ADC來說靶點的選擇也需要考慮靶點的內吞效率以提升殺傷效果。對應的抗體需要與抗原高度親和，基于不同的抗體技術，也需要對藥物的結合位點進行不同策略的設計。

接頭是ADC藥物分子穩定性的關鍵所在，好的接頭不能隨便水解，在靶細胞內能夠迅速裂解，在靶細胞外則要穩定，同上述抗原要選擇高表達和突變抗原外，其主要目的也是為了減少脫靶效應、減輕不良反應，并提升藥物利用效率，最大程度的作用于靶細胞。

彈頭藥物是ADC藥物發揮活性的核心部件，因此需要具備極高的活性。由于彈頭藥物需要同抗體偶聯，還必須具有一定的化學可修飾性和水溶性，從而確保彈頭藥物可被抗體攜帶進入細胞并發揮效能。

ADC的研發策略

目前ADC藥物已經發展到三代。第一代ADC以Mylotarg為代表，通過賴氨酸隨機連接、偶聯效率低、DAR分布極為不均、彈頭毒力有限、脫靶效應強；第二代ADC以Adcetris為代表，采用人源化抗體，對抗體的效應子功能、偶聯位點、彈頭藥效、旁觀者效應等問題都進行了深入研究；三代ADC主要體現在抗體設計的工程化方面，通過定點偶聯的方式，解決ADC偶聯產物不均一的缺陷，是未來必然的發展方向。（關注公眾號“三個皮匠”，獲取最新行業報告資訊）

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