醫藥行業創新藥專題：雙抗潮頭倍道而進-220930（87頁）.pdf

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1、雙抗潮頭，倍道而進雙抗潮頭，倍道而進 創新藥專題創新藥專題 西南證券研究發展中心 2022年9月 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 聯系人：湯泰萌 電話：021-68416017 郵箱： 核心觀點 雙抗藥物空間幾何？受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應癥范圍、良好的臨床優效性及安全性，雙抗藥物市場規模持續擴張。2021年全球雙抗市場規模接近40億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進程持續加快，預計2030年全球雙抗市場規模有望達807億美元，2022至2030年平均復合增長率達39.6%。我國雙抗藥物開發起步相對較晚，截至2022年9月12日僅三款

2、雙抗藥物在中國獲批上市，2021年國內雙抗市場規模約5000萬美元。隨著未來雙抗技術平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預計我國雙抗市場規模也將高速擴張，到2030年有望達108億美元，2022至2030年復合增長率高達81.7%。雙抗藥物的機制創新和代表藥物？雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)指能夠同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體，根據其能夠同時結合兩種不同靶點的性質實現同時阻斷兩個抗原/表位介導的生物功能，或將表達兩種抗原的細胞拉近，從而增強兩者相互作用。從作用機制來看，雙抗主要包括細胞橋接、受體交聯、輔助因子模擬、背負式運輸等類型。其中效應T細胞

3、重定向機制的雙抗在研項目最多，需通過多種抗體工程改造優化其安全性等特性。我國企業在PD-1等免疫細胞靶點的雙抗領域布局較多，這類雙抗需采取適當的親和性設計，以優化藥物安全性。（1）輔助因子模擬：艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，不會產生抗F抗體，在減少副作用的同時提高了安全性，2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎；（2）效應T細胞重定向：貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過特異性結合B細胞表面CD19和T細胞表面CD3，激活內源性T細胞，使CD19陽性的B-ALL細胞定向裂解，療效突出，快速高質量緩解，清除微小殘留病

4、灶，改善患者長期生存；（3）雙靶點結合阻斷補償通路：c-Met與EGFR耐藥關系密切，其通過旁路激活作用促進下游信號轉導避免了EGFR-TKIs的殺傷。埃萬妥單抗通過阻斷配體結合來破壞EGFR和MET信號的傳導功能，EGFR外顯子20插入突變NSCLC有了更好的用藥選擇。雙抗較ADC、CAR-T的優勢？雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無雙抗、CAR-T和ADC的頭對頭試驗，對此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T產品Cross Trial進行對比?？偟膩砜?，BCMA CAR-T療效優勢明顯，多款藥物ORR超過90%，但存在包括嚴重CRS和ICANs的毒性問題。BCMA AD

5、C毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。1 OWaXpXaX8XhWpPoOpN8O8Q7NnPoOpNnPfQrQmMfQnNyQ9PoPpPMYmQvNvPmRnO核心觀點 我國雙抗藥物研發進展？（1）雙抗研發火熱，卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物。鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優勢，國內雙抗藥物的研發方興未艾，國內共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款?？捣缴?、康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫藥、信達生物、貝達藥業、澤璟制藥等深耕于雙抗賽道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物，

6、今年有望納入醫保，百濟神州自安進引進的貝林妥歐單抗于2020年12月上市，目前處于三期臨床的藥物共6款，包括康方生物的AK104、AK112，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25。（2）雙抗交易活躍。自2014年首個雙抗藥物批準上市以來，國內外企業開始加速布局雙抗藥物，企業間交易頻次逐漸上升。隨著國內藥企雙抗技術平臺的逐步完善，雙抗藥物交易持續升溫。國內交易合作的數量持續增長以及向海外跨國藥企授權數量不斷提升，國內龍頭企業的技術平臺及在研管線逐步接近全球先進水平。2021年，國產雙抗領域發生7款合作或交易事件，數量達到新高。（3）研發格局相對溫和。已

7、上市和在研雙抗藥物中，腫瘤適應癥占多數，共627款，約占所有雙抗藥物數量的86.7%；排名第二的適應癥為血液病，共151款，約占所有雙抗藥物數量的20.89%。就靶點而言，全球靶向CD3/CD20的藥物共21個，靶向CD3/BCMA的藥物共17個，尚未出現超百款在研的殘酷競爭格局。而國內領先的雙抗藥物靶點主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-等，研發格局較為溫和。雙抗藥物的投資邏輯？雙抗藥物作為創新藥領域的弄潮兒，以其優異的療效吸引廣大投資者的關注。對于雙抗藥物的投資，我們建議把握三個維度，包括研發、商業化和出海邏輯。（1）研發：一方面，雙抗藥物優異臨床數據的披露有望推動股票價格

8、快速攀升，建議把握全球腫瘤大會的投資機會，如ASCO、CSCO、ESMO、SABCS等。另一方面，雙抗藥物重要的臨床進展有望成為股價的催化劑，如遞交NDA及獲批上市等，康方生物的卡度尼利已率先上市。（2）商業化：長期來看，考核藥品成功的關鍵在于藥物的放量。建議從兩個維度把握雙抗藥物商業化的考量，一是商業化超預期，雙抗藥物憑借潛在的療效和安全性優勢，有望替代傳統單抗和小分子藥物；二是雙抗藥物以合適的價格納入醫保，開辟院內市場，拓寬銷售渠道。（3）出海：近年雙抗藥物交易持續升溫，國內外企業加速布局雙抗藥物，企業間交易頻次逐漸上升。我們認為，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業發展

9、，并成為股價的重要催化劑。風險提示：創新藥研發的不確定性、研發進展不及預期、商業化進展不及預期、藥品降價風險，醫藥行業政策風險等。2 目 錄 1 雙抗藥物發展潛力巨大 2 雙抗藥物結構及作用機制 3 雙抗藥物海外代表性品種梳理 4 國內雙抗藥物的在研現狀 5 風險提示 3 雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)，指能夠同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體，根據其能夠同時結合兩種不同靶點的性質實現同時阻斷兩個抗原/表位介導的生物功能，或將表達兩種抗原的細胞拉近，從而增強兩者相互作用。雙特異性抗體概念于1960年首次被提出，但由于技術復雜，涉及基因工程、雜交瘤

10、技術、生物大分子重組等跨學科多重技術領域，直至2009年第一款雙抗藥物才實現商業化，但又因后續市場表現不佳于2017年退市。隨著全球制藥巨頭紛紛設計出雙抗技術平臺，雙抗藥物的研發進入高速發展階段，近年多款雙抗藥物進入臨床后期或上市階段。數據來源：Pubmed，醫藥魔方，西南證券整理 1.1 雙抗上市藥物進入爆發期，市場規模持續擴張 4 雙抗藥物發展歷史 2022年多款雙抗藥物獲批上市。全球首款雙抗藥物Removab于2009年在歐洲獲批上市，但因其單一、可被常規治療手段替代的適應癥，該藥銷售市場表現不佳，最終于2017年退市；2009-2014年間全球無雙抗藥物獲批上市。2014年，安進研發的

11、倍利妥于美國獲批上市，并在后續幾年陸續于歐洲、日本、中國獲批上市，百濟神州擁有其在中國大陸商業化的權利；2017年，factor X和factor Ixa靶點的舒友立樂于美國獲批上市，并于2018年先后在歐洲、日本、中國獲批上市，用于治療A型血友??；2021年Genmab的Rybrevant于美國獲批上市。2022年雙抗藥物密集獲批，截至9月12日已有4款藥物獲批上市，此外有2款藥物已提交上市申請，有望近期獲批上市。1.1 雙抗上市藥物進入爆發期，市場規模持續擴張 5 全球已獲批或申請上市雙抗藥物 數據來源：醫藥魔方，Cost-effectiveness of blinatumomab ver

12、sus salvage chemotherapy in relapsed or refractory Philadelphia-chromosome-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia from a US payer perspective，Real-world cost estimates of initiating emicizumab in US patients with haemophilia A，公司公告，公司官網，西南證券整理 注：如無特別注明，海外上市時間以FDA批準為準 化學名化學名 商品名商品名 公司名稱公司名

13、稱 上市上市時間時間 適適應應癥癥 靶點靶點 海外上市海外上市時間時間 中國上市中國上市時間時間 2021年全球年全球銷銷售售額額（億億美元）美元）治治療費療費用用 治治療費療費用用 (美國美國)(中國中國)卡妥索單抗 Removab Trion；Neovii；凌騰醫藥 2009 惡性腹水 CD3；EpCAM 2009.4.19（歐洲）2017年退市 III期臨床（胃癌）-貝林妥歐單抗 倍利妥 安進；阿斯利康；安斯泰來；百濟神州 2014 前體B細胞急性淋巴細胞白血病 CD3；CD19 2014.12.03 2020.12.08（成人患者）2022.5.4（兒童患者）5.30 總成本中位數18

14、.1萬美元 9615元/35微克 1瓶/盒 艾美賽珠單抗 舒友立樂 中外制藥 2017 A型血友病 factor X；factor Ixa 2017.11.16 2018.11.30 31.42 12.8萬美元/年 120萬元/年 amivantamab Rybrevant Genmab 2021 非小細胞肺癌 c-Met；EGFR 2021.5.21 III期臨床-faricimab Vabysmo 羅氏 2022 濕性年齡相關性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫 VEGF-A；Ang2 濕性年齡相關性黃斑變性：2022.1.28 申請上市-糖尿病黃斑水腫：2022.1.28 mosunetuzuma

15、b Lunsumio 羅氏；渤健 2022 濾泡性淋巴瘤 CD3；CD20 2022.6.8（歐洲）III期臨床-卡度尼利單抗 開坦尼 康方生物 2022 宮頸癌 PD1；CTLA4 II期臨床（宮頸癌）2022.6.29-不高于19.8萬元/年 teclistamab TECVAYLI Genmab；強生 2022 多發性骨髓瘤 CD3；BCMA 2022.8.24（歐洲）III期臨床-glofitamab RG6026 羅氏-3L彌漫性大B細胞淋巴瘤 CD3；CD20 2022.4向EMA遞交BLA申請 III期臨床-epcoritama GEN3013 艾伯維；Genmab-3L大B細胞

16、淋巴瘤 CD3；CD20 2022.6向FDA遞交BLA申請 III期臨床-雙抗技術平臺日益成熟，雙抗藥物市場規模不斷擴張。受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應癥范圍、良好的臨床優效性及安全性，雙抗藥物市場規模持續擴張。2015年全球雙抗市場規模僅約1億美元，至2019年該市場規模高速增至17億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進程持續加快，全球雙抗市場規模將快速上升，預計2030年全球雙抗市場規模將達807億美元，2022至2030年平均復合增長率達39.6%。我國雙抗藥物開發起步相對較晚，截至2022年9月12日僅三款雙抗藥物在中國獲批上市。隨著未來雙抗技術平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預計我國雙抗市場

17、規模也將高速擴張，2030年我國雙抗市場規模預計將達108億美元，2022至2030年復合增長率高達81.7%。數據來源：Frost&Sullivan，西南證券整理 1.1 雙抗上市藥物進入爆發期，市場規模持續擴張 6 全球治療性抗體市場規模（單位：十億美元）中國治療性抗體市場規模（單位：十億美元）0.1 0.1 0.2 0.5 1.7 2.5 3.6 5.8 10 17.2 25 34.4 45.5 55.4 68 80.7 050100150200250300350400450單抗 雙抗 ADC其他 0.0 0.0 0.2 0.8 1.5 3.0 4.8 6.6 8.6 10.8 0102

18、0304050607080單抗 雙抗 ADC其他 已上市雙抗藥物銷售情況優異，銷售額維持穩定增長。目前全球共有7款雙抗藥物在售，安進的倍利妥已上市超過7年時間，羅氏的舒友立樂已上市超過4年，該兩款雙抗藥物銷售額逐年攀升。PDB數據庫統計數據顯示，倍利妥全球銷售額從2015年的0.8億美元提升至2021年的5.2億美元，CAGR為37.5%；舒友立樂全球銷售額從2018年上市初期2.3億美元攀升至2021年的31.2億美元，CAGR達138.1%。PDB國內樣本醫院數據顯示，國內市場舒友立樂銷售額從2019年的0.9萬美元提升至2021年的4.61萬美元，僅2022Q1銷售額即高達1.5萬美元；

19、倍利妥在中國由百濟神州負責商業化，2020年底在國內獲批上市，當年即實現29.2萬美元銷售額，2021年該數額上升至106.7萬美元，僅2022Q1已接近2021年全年銷售額，同比增長229.7%。隨著適用人群擴大，未來銷售額有望繼續高速增長。數據來源：PDB，公司公告，西南證券整理 1.1 雙抗上市藥物進入爆發期，市場規模持續擴張 7 29.18 106.74 99.36 0.93 3.74 4.61 1.53 0204060801001202019202020212022Q1倍利妥 舒友立樂 倍利妥和舒友立樂全球銷售額（單位：百萬美元）倍利妥和舒友立樂中國銷售額（單位：萬美元）3 77 1

20、15 175 230 354 420 521 3 232 1427 2264 3124 0500100015002000250030003500400020142015201620172018201920202021倍利妥 舒友立樂 近年雙抗藥物交易持續升溫，海外企業通過合作研發以及授權等方式加速布局雙抗管線。自2014年首個雙抗藥物批準上市以來，國內外企業開始加速布局雙抗藥物，企業間交易頻次逐漸上升。2018年以來，多家海外龍頭藥企陸續引入處于臨床早期項目并與擁有高技術平臺的藥企合作開發新雙抗品種。2020年6月，艾伯維與Alpine達成總額8.7億美元的合作，引入用于治療移植物抗宿主病的抗

21、CD28/ICOS雙特異性抗體藥物ALPN-101；2021年5月，BMS與Agenus簽訂總額高達15.6億美元的協議，引入抗TIGIT雙特異性抗體AGEN1777。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 1.2 雙抗已成為國內外藥企重要合作領域，行業熱度持續攀升 8 近年部分海外雙抗藥物交易 序號序號 時間時間 轉讓轉讓方方 受受讓讓方方 藥藥物物/技技術術 靶點靶點 總總交易交易總總金金額額（百萬美元）（百萬美元）首付款首付款（百萬美元）（百萬美元）1 2018.12 Agenus Gilead Sciences AGEN1223;AGEN2373;AGEN1423 NA;CD73TGFBR2

22、;4-1BB 1850 120 2 2020.6 Alpine Immune Sciences AbbVie acazicolcept CD28ICOS 865 60 3 2021.1 Merus Eli Lilly Biclonics platform-1680 40 4 2021.5 Agenus Bristol-Myers Squibb AGEN1777 TIGITNA 1560 200 5 2021.6 TeneoBio AbbVie TNB-383B CD3BCMA NA NA 6 2022.1 ABL Bio Sanofi ABL301-synucleinIGF-1R 1060 7

23、5 7 2022.4 和鉑醫藥 AstraZeneca HBM7022 CD3CLDN18.2 350 25 國內藥企間合作逐步深化，龍頭企業雙抗技術平臺日益成熟。2018年以前，我國雙抗領域鮮有交易合作且以海外引進藥物為主。隨著近年國內藥企建立相對成熟的雙抗技術平臺，在研雙抗藥物或雙抗技術平臺逐步授權給其他藥企，包括國內Biopharma及海外MNC。國內交易合作的數量持續增長以及向海外跨國藥企授權數量不斷提升，2021年，國產雙抗領域發生7款合作或交易事件，數量達到新高。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 1.2 雙抗已成為國內外藥企重要發展領域，行業熱度持續攀升 9 近年部分國內雙抗藥物合

24、作或交易項目 序號序號 時間時間 轉讓轉讓方方 受受讓讓方方 藥藥物物/技技術術 靶點靶點 總總交易交易總總金金額額（百萬美元）（百萬美元）首付款首付款（百萬美元）（百萬美元）1 2018.7 衍繹生物 步長制藥 B-193 CD3CD19 10.57 NA 2 2019.1 藥明生物 北?？党?CAN106;CAN107;CAN105;CAN104;CAN103 GBA;AGA;factor Ixafactor X;C5;FGF 23 NA NA 3 2019.12 藥明生物 甫康健康 雙特異性抗體-NA NA 4 2020.6 Roche 信達生物 雙特異性抗體和多細胞療法-2100 NA

25、 5 2020.9 和鉑醫藥 華蘭生物 R7020;R7015;HBM1029 CD3BCMA;TGF-PDL1;CD3CLDN18.2 NA 8.75 6 2021.1 Trigr Therapeutics 科望醫藥 ABL001 VEGF-ADLL4 117 7 7 2021.1 Y Biologics 思路迪醫藥 YBL-013 CD3PDL1 87 2 8 2021.2 Provention Bio 華東醫藥 MGD010 CD32BCD79b 189.5 6 9 2021.4 天辰生物 艾爾健康 LP-005 complement system 154.69 NA 10 2021.6

26、 MacroGenics 再鼎醫藥 4個雙特異性分子-55 25 11 2021.8 康寧杰瑞 石藥集團 Anbenitamab HER2HER2 154.69 23.2 12 2022.4 Lonza 綠竹生物 GS Xceed基因表達系統和GS piggyBac轉座子技術-NA NA 雙抗藥物研發平臺逐漸成熟，管線數量持續增長。根據醫藥魔方數據統計，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進入臨床階段，2款新藥處于NDA階段，其中艾伯維研發的用于3線治療大B細胞淋巴瘤的epcoritamab（CD3xCD20）已向FDA提交上市申請，羅氏研發的用于3線治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的

27、glofitamab（CD3xCD20）已在歐洲提交上市申請。國內共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款，羅氏的雙抗Faricimab注射液上市申請已于8月4日獲NMPA受理。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 1.2 雙抗已成為國內外藥企重要發展領域，行業熱度持續攀升 10 雙抗交易數量（單位：個）雙抗藥物項目數量（單位：個）1 1 3 3 1 3 5 10 9 9 11 28 19 31 26 13 051015202530352007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022M1-9雙抗交易

28、數量 408 19 173 59 41 5 8 2 8 215 33 45 20 6 2 10 1 3 050100150200250300350400450全球 國內 雙抗通過DNA重組或細胞融合技術制備，結構多樣，通?？梢愿鶕欠窈蠪c區域分為兩類：有Fc區的IgG樣雙抗和無Fc區的非IgG樣雙抗。前者半衰期長，相對穩定，但生產工藝復雜存在鏈錯配等問題；后者成本較低且滲透率高，但半衰期較短需頻繁用藥。因此單抗藥物效果在于藥企選擇的靶點，雙抗藥物是否有效在于藥企是否有核心的雙抗技術平臺。針對鏈錯配的問題，全球制藥龍頭研制設計出眾多雙抗平臺。國外巨頭如羅氏的KiH平臺利用基因工程技術對重鏈進

29、行工程化改造以獲得異源二聚體，CrossMab平臺在KiH平臺的基礎上通過重鏈和輕鏈區域互換達到防止錯配的目的。隨著國內雙抗市場逐漸發展，同樣有一批龍頭制藥企業設計開發出雙抗技術平臺。如康寧杰瑞的CRIB平臺是基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發平臺，可有效解決雙特異性抗體研發的化學、生產和控制問題；康方生物的Tetrabody平臺可設計并生產創新四價雙特異性抗體，克服由于雙特異性抗體的高分子量導致的低效表達水平、雙特異性抗體的結構異質引起的工藝開發障礙、以及由于雙特異性抗體缺乏穩定性而導致的藥物不可成藥性等CMC難題。數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 1.2 雙抗已成為國內外藥企重要發展領域，

30、行業熱度持續攀升 11 有Fc區的IgG樣雙抗技術平臺 企企業業 技技術術平臺平臺 企企業業 技技術術平臺平臺 國際 羅氏 KiH Zymeworks Azymetric CrossMab EFECT ART-IgG Trion Triomab 艾伯維 DVD-Ig 禮來 Orthogonal Fab IgG 國內 康寧杰瑞 CRIB 岸邁生物 FIT-Ig 藥明生物 WuxiBody 康方生物 Tetrabody 和鉑醫藥 HCAb 天演藥業 DPL HBICE 君實生物 TEAC 友芝友 YBODY 百利制藥 GNC 齊魯藥業 MabPair 針對無Fc區的非IgG樣雙抗半衰期較短的問題，

31、部分海外藥企已開發出相關技術平臺。安進于2012年收購Micromet并獲得后者BiTE平臺，倍利妥為基于該平臺研制的雙抗藥物，百濟神州擁有其中國商業化權利，后續安進基于BiTE平臺設計HLE BiTE平臺，其將Fc結構融入BiTE中，將無Fc端的非IgG樣雙抗分子轉變為有Fc端的雙抗分子，從而延長藥物半衰期，目前基于該平臺研發的新藥如AMG 160、AMG 757等處于臨床階段；賽諾菲的Bi-Nanobody平臺的技術來源于發現自羊駝外周血液中的納米抗體，該抗體僅包含一個重鏈可變區(VHH)和兩個常規CH2和CH3區，基于此抗體研發出僅含有VHH的納米抗體，它幾乎完美克服傳統抗體的開發周期長

32、、穩定性較低等缺陷，后續通過半衰期延長技術將納米抗體與血清白蛋白結合進一步延長半衰期。數據來源：公司官網，公司公告，西南證券整理 1.2 雙抗已成為國內外藥企重要發展領域，行業熱度持續攀升 12 無Fc區的IgG樣雙抗技術平臺 企企業業 技技術術平臺平臺 國際 Micromet/安進 BiTE Ablynx/賽諾菲 Bi-Nanobody MacroGenics DART Affimed TandAbs CytomX Probody 雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無CAR-T、ADC和雙抗的頭對頭試驗，因此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T產品Cross Trial進行

33、對比?？偟膩砜?，BCMA CAR-T療效優勢明顯，多款藥物ORR超過90%，但存在包括嚴重CRS和ICANs的毒性問題。ADC毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。1.2 雙抗已成為國內外藥企重要發展領域，行業熱度持續攀升 13 BCMA 雙抗、ADC和CAR-T藥物對比 數據來源：公司官網，公司公告，西南證券整理 雙抗雙抗 ADCADC CARCAR-T T Teclistamab REGN5458 Elranatamab Blenrep Abecma 西達基奧侖賽 CT053 CT103A 靶點 CD3/BCM

34、A CD3/BCMA CD3/BCMA BCMA ADC BCMA CAR-T BCMA CAR-T BCMA CAR-T BCMA CAR-T 企業 楊森 再生元 輝瑞 GSK BMS 傳奇生物 科濟藥業 信達/馴鹿 試驗階段（中國）已上市/已上市 已上市 9月底遞交上市申請 已遞交上市申請 適應癥 四線MM 五線MM 四線MM 五線MM 五線MM 四線MM 四線MM 四線MM N 165 73 123 196 127 20 14 79 ORR 63%51%60.6%低劑量組：32%；高劑量組：35%72%95%100%94.9%CR 39.4%43%-28%85%78.6%69.6%VGP

35、R 58.8%-89.9%mPFS 11.3m-8.8m-mOS 18.3m-低劑量組：14.9m；高劑量組：14m 24.8m-G3 CRS 0 0-0 9%10%0 2.5%CD3為目前全球雙抗藥物開發主要靶點。CD3分子廣泛分布于成熟T細胞表面的膜抗原，與T細胞抗原識別受體(TCR)組合成復合受體分子激活T細胞，實現T細胞重定向。早在上世紀80年代CD3靶點便已進入雙抗開發視野，1985年首次提出T細胞重定向概念，在經近30年研究后，CD3靶點愈加成熟，目前已上市及在研雙抗藥物中CD3靶點占比較高。根據醫藥魔方數據，截至2022年9月12日，全球共有229款已上市或在研的雙抗藥物含有CD

36、3靶點，目前已上市的8款創新藥中，4款包含CD3靶點，此外還有2款新藥處于NDA階段。目前雙抗賽道進展較快藥物仍以成熟靶點為主。與CD3融合的雙抗靶點以CD20、BCMA等為主，目前已上市或在研藥物分別有21款、17款，均為血液瘤領域主要靶點；在實體瘤領域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等為主要靶點，其中PDL1與CD47、4-1BB組合的雙抗藥物分別有16款、13款。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 1.3 靶點：CD3幫助實現T細胞重定向，進展較快藥物以成熟靶點為主 14 全球雙抗藥物項目數量靶點分布（單位：個）225 99 54 41 39 36 34 28 22

37、22 050100150200250全球雙抗藥物項目數量靶點組合分布（單位：個）21 17 16 14 14 13 11 10 10 10 0510152025 在國內市場，CD3同樣是雙抗藥物研發的主要靶點，目前國內共有82款雙抗藥物包含CD3靶點，其中1款已經獲批上市，為安進開發的靶點為CD3 CD19的倍利妥，百濟神州擁有其在中國大陸地區的商業化權益；共有29款處于臨床階段，52款處于臨床前或申報臨床階段。從靶點組合看，CD3 CD20組合的雙抗藥物布局最多共12款，其中10款已進入臨床階段；CD3BCMA組合的雙抗布局數量排名第二，共10款。靶點組合為VEGF Ang2的Vabysmo

38、于2022年8月遞交上市申請。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 1.3 靶點：CD3幫助實現T細胞重定向，進展較快藥物以成熟靶點為主 15 國內雙抗藥物靶點分布（單位：個）國內雙抗藥物靶點組合分布（單位：個）臨臨床前床前 申申報報臨臨床床 I期期臨臨床床 I/II期期臨臨床床 II期期臨臨床床 II/III期期臨臨床床 III期期臨臨床床 申申請請上市上市 批準批準上市上市 總計總計 CD3 43 8 17 6 2 0 6 0 1 83 PDL1 25 5 14 6 2 0 1 0 0 53 PD1 12 7 7 5 1 0 1 0 1 34 EGFR 6 2 8 0 0 1 1 0 0 18

39、 4-1BB 10 2 4 1 0 0 0 0 0 17 HER2 5 4 3 1 1 0 1 1 0 16 CD47 4 4 4 4 0 0 0 0 0 16 VEGF 8 1 2 2 0 1 1 0 0 15 CLDN18.2 3 4 2 4 0 0 0 0 0 13 CD20 5 1 4 0 2 0 0 0 0 12 臨臨床床前前 申申報報臨臨床床 I期期臨臨床床 I/II期期臨臨床床 II期期臨臨床床 II/III期期臨臨床床 III期期臨臨床床 申申請請上市上市 批準批準上市上市 總計總計 CD3xCD20 2 2 2 2 1 0 3 0 0 12 CD3xBCMA 3 1 2 2

40、0 0 2 0 0 10 HER2xHER2 2 0 3 0 0 1 1 0 0 7 CD3xCD19 4 0 2 0 0 0 0 0 1 7 CD3xCLDN18.2 4 1 2 0 0 0 0 0 0 7 PDL1x4-1BB 0 1 2 3 0 0 0 0 0 6 PDL1xCD47 1 0 4 0 1 0 0 0 0 6 PDL1xTGF-4 0 2 0 0 0 0 0 0 6 PDL1xTIGIT 1 1 1 2 0 0 0 0 0 5 VEGFxAng2 2 0 2 0 0 0 0 1 0 5 c-MetxEGFR 2 0 0 2 0 0 1 0 0 5 數據來源：醫藥魔方，Bio

41、logy drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics，西南證券整理 1.3 靶點：CD3幫助實現T細胞重定向，進展較快藥物以成熟靶點為主 16 國內部分進展前列的CD3靶點雙抗藥物開發進展 靶點靶點 藥藥物物 結結構構 企企業業 適適應應癥癥 最新最新進進展展 CD3xCD19 倍利妥 scFv+scFv，無Fc，1+1 安進；阿斯利康；安斯泰來；百濟神州 急性淋巴細胞白血病 FDA：2014.12.3 EMA：2015.11.22 厚生?。?018.9.24 NMPA：2020.12.8 C

42、D3xBCMA TECVAYLI Fab+Fab，有Fc，1+1 Genmab；強生 多發性骨髓瘤 EMA：2022.8.24 中國：III期臨床于2021.10開始 CD3xCD20 Lunsumio Fab+Fab，有Fc，1+1 羅氏；渤健 濾泡性淋巴瘤 EMA：2022.6.8 中國：III期臨床于2021.9開始 CD3xEpCAM Removab Fab+Fab，有Fc，1+1 Trion；Neovii；凌騰醫藥 胃癌 III期臨床于2020/10開始 CD3xCD20 epcoritamab Fab+Fab，有Fc，1+1 Genmab；艾伯維 彌漫性大B細胞淋巴瘤 III期臨床

43、于2022/7開始 CD3xCD20 glofitamab Fab+Fab，有Fc，2+1 羅氏 彌漫性大B細胞淋巴瘤 III期臨床于2020/11開始 CD3xBCMA elranatamab-輝瑞 多發性骨髓瘤 III期臨床于2022/5開始 CD3xCD20 odronextamab Fab+Fab，有Fc，1+1 再生元；再鼎醫藥 濾泡性淋巴瘤 彌漫性大B細胞淋巴瘤 II期臨床于2019/11開始 CD3xEpCAM M701-石藥集團 癌性腹水 II期臨床于2021/7開始 數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 17 國內部分進展前列的CD3靶點雙抗藥物部分臨床試驗 藥藥物物 企企業業

44、試驗試驗方案方案 試驗結試驗結果果 不良事件不良事件 倍利妥 安進；百濟神州 III期對照試驗，共納入405例患者，接受倍利妥或化療 倍利妥：mOS=7.7m 化療：mOS=4m 倍利妥組 87%的患者和化療組 92%的患者報告了 3 級或更高級別的不良事件 TECVAYLI Genmab；強生 I/II期計量遞增研究，納入165名患者，入組前治療線數3 ORR=63%mPFS=11.3m 常見的不良事件包括細胞因子釋放綜合征（72.1%的患者；3 級，0.6%；無 4 級）、中性粒細胞減少癥（70.9%；3 或 4 級，64.2%）、貧血（52.1%；3 級或4,37.0%),和血小板減少癥

45、（40.0%；3 級或 4 級，21.2%）。感染很常見（76.4%；3 級或 4 級，44.8%）。24 名患者（14.5%）發生神經毒性事件，包括 5 名患者（3.0%；均為 1 級或 2 級）的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征。Lunsumio 羅氏；渤健 II期對照試驗，共納入90例患者，接受mosunetuzumab單藥或與atezolizumab聯用的藥物治療，入組前中位治療線數=2 CR=60%最常見的 3-4 級不良事件是中性粒細胞減少或中性粒細胞計數減少（90 名患者中的 24 27%）、低磷血癥（15 17%）、高血糖（7 8%）和貧血（7 8%）。90 名患者中有 42 名

46、（47%）發生了嚴的不良事件。未發生與治療相關的 5 級（即致命）不良事件。Removab Trion；Neovii；凌騰醫藥 I期安全性和耐受性研究，劑量逐漸遞增，納入17名先前的標準全身治療腹膜轉移中取得進展的晚期胃癌患者 mPFS=102d mPuFS=116d 最常見的治療中出現的不良事件(TEAE)是發熱(76.5%)和腹痛(58.8%)。報告了腹痛（23.5%）、結合膽紅素增加（23.5%）、淋巴細胞計數減少（17.6%）、ALT增加（11.8%）和AST增加（11.8%）的3級治療相關不良事件（TRAE）epcoritamab Genmab；艾伯維 I期對照試驗，與利妥昔單抗或來

47、那度胺或環磷酰胺等聯用，共納入27名患者，74%曾接受過 1 次先前的治療，其余接受過 2-3 次先前的治療 ORR=100%最常見的不良事件（任何級別 G）是血小板減少癥（67%）、中性粒細胞減少癥（48%）、發熱性中性粒細胞減少癥（9%）、感染（37%）、惡心（37%）和貧血（33%）glofitamab 羅氏 I/II期對照試驗，單藥或與obinutuzumab聯用，共納入107名患者，入組前接受過2種以上既往治療方案，至少包括1種抗CD20抗體和1種蒽環類藥物 CR=35.2%ORR=50%不良事件主要與初始劑量有關，且多為 1 級（51%）或 2 級（12%）；3 級(3%)和 4

48、級(2%)事件并不常見。與 ICANS 可能一致的治療相關神經系統 AE 發生在 3 名患者中（均為 1-2 年）；未發生與 藥物相關的 Gr 5（致命）AE。導致停藥的藥物相關 AE 并不常見（3次）elranatamab 輝瑞 II期對照試驗，共納入90例患者，接受mosunetuzumab單藥或與atezolizumab聯用的藥物治療，入組前中位治療線數=5 Median duration：9.57wks median relative dose intensity：87.4%最常見(30%)血液學 TEAE 是中性粒細胞減少癥(36.7%G3/4,35.0%)、貧血(36.7%G3/4

49、,30.0%)和血小板減少癥(30.0%G3/4,21.7%）。5.0%的患者報告了因不良事件而停藥。有10人死亡，原因是 MM 進展(n=8)、感染性休克(n=1)和未知(n=1)odronextamab 再生元；再鼎醫藥 期安全性和耐受性研究，多劑量水平，納入145名CD20陽性復發或難治性B 細胞惡性腫瘤的患者，入組前接受過 CD20靶向抗體治療，并且有1個可測量的病變 5mg：ORR=91%，CRR=72%既往未接受過 80 mg 或更高劑量 CAR T 細胞治療的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤患者：ORR=53%，CRR=100%既往接受過 80 mg 或更高劑量 CAR T 細胞治療的彌

50、漫性大 B 細胞淋巴瘤患者：ORR=33%，CRR=27%常見的 3 級或更嚴重的治療出現的不良事件是貧血(36 25%)、淋巴細胞減少(28 19%)、低磷血癥(27 19%)、中性粒細胞減少(27 19%)和血小板減少癥(20 14%)。145 名患者中有 89 名（61%）發生了嚴重的治療中出現的不良事件；最常見的是細胞因子釋放綜合征(41 28%)、發熱(11 8%)、肺炎(9 6%)和輸液相關反應(6 4%)。4 例死亡被認為與治療有關（因淋巴瘤、肺部感染、肺炎和腫瘤溶解綜合征導致胃部受累的患者的胃穿孔）。M701 石藥集團 期安全性和耐受性研究，多劑量水平，納入23名標準治療失敗的

51、惡性腹水患者，入組前中位治療線數=4 ORR=62.5%DCR=100%mOS=152d 最常見的 TRAE是低蛋白血癥（34.8%）、貧血（26.1%）、低鉀血癥（17.4%）。常見的3級TRAE是貧血（8.7%）、低鉀血癥（4.3%）、高血糖（4.3%）1.3 靶點：CD3幫助實現T細胞重定向，進展較快藥物以成熟靶點為主 臨臨床前床前 申申報臨報臨床床 I期期臨臨床床 I/II期期臨臨床床 II期期臨臨床床 II/III期期臨臨床床 III期期臨臨床床 申申請請上市上市 批準上市批準上市 總計總計 占比占比 腫瘤 353 17 152 57 29 4注1 7注2、注3、注4、注5 2 6

52、627 86.72%血液病 57 3 51 18 12 0注1 3注4、注5 2 5 151 20.89%自身免疫性疾病 18 0 11 1 5 1 0 0 0 37 5.12%呼吸系統疾病 12 0 4 1 3 0 0 0 0 20 2.77%眼科疾病 8 2 3 0 0 0 0 0 1 14 1.94%HIV-1感染 3 0 3 0 0 0 0 0 0 6 0.83%化膿性汗腺炎 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0.28%骨關節炎 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0.28%阿爾茨海默病 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0.28%腎移植 0 0 0 2 0 0 0 0

53、 0 2 0.28%目前雙抗藥物主要應用于腫瘤治療。根據醫藥魔方數據統計，已上市和在研藥物中，腫瘤適應癥（包含部分血液、呼吸等多系統疾?。┱紦鄶?，共有627款，約占所有雙抗藥物數量的86.7%；排名第二的適應癥為血液病，共有151款，約占所有雙抗藥物數量的20.89%。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 注1：已上市的倍利妥的彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥處于II/III期臨床。注2：開坦尼的肝癌適應癥、胃癌及胃食管交界處癌適應癥處于III期臨床。注3：Removab的胃癌適應癥處于III期臨床。注4：Lunsumio的彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥處于III期臨床。注5：GEN-3013的濾泡性淋巴

54、瘤適應癥處于III期臨床 1.4 適應癥：腫瘤和血液病臨床進展較快，適應癥分布廣泛 18 全球雙抗藥物適應癥分布（單位：個）數據來源：醫藥魔方，Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics，西南證券整理 1.4 適應癥：腫瘤和血液病臨床進展較快，適應癥分布廣泛 19 布局藥物數量前十適應癥中臨床進展前列的雙抗藥物 適適應應癥種癥種類類 靶點靶點 藥藥物物 結結構構 企企業業 適適應應癥癥 最新最新進進展展 腫瘤 DLL4xVEGF OMP-305B83 Fab+Fab，有Fc，1

55、+1 BMS；OncoMed；鼎航醫藥 3L及以上卵巢癌 3L及以上腹膜癌 3L及以上輸卵管癌 III期臨床預計將于2022.11開始，計劃入組400人 HER2xHER2 ZW25 scFv+Fab，有Fc，1+1 Zymeworks；百濟神州 1L胃食管腺癌 III期臨床于2021.12開始，計劃入組714人 PDL1xCTLA4 KN046 SDA+SDA，有Fc，2+2 康寧杰瑞 1L非小細胞肺癌 1L胰腺癌 非小細胞肺癌的III期臨床于2020.9開始，共入組482人 胰腺癌的III期臨床于2022.1開始，計劃入組408人 PD1xVEGF-A AK-112-康方生物 1L PD-

56、L1陽性非小細胞肺癌 III期臨床預計將于2022.9開始，計劃入組388人 PD1xCTLA4 開坦尼 Fab+Fab，有Fc，1+1 康方生物 輔助 肝細胞癌 III期臨床預計將于2022.9開始，計劃入組405人 1L胃癌 1L胃食管交界處癌 III期臨床于2021.9開始，計劃入組500人 EpCAMxCD3 Removab Fab+Fab，有Fc，1+1 Trion；Neovii；凌騰制藥 3L胃癌腹膜轉移 III期臨床于2020.10開始，計劃入組282人 HER2xHER2 KN026 Fab+Fab，有Fc，1+1 康寧杰瑞；石藥集團 2L HER2陽性胃癌 II/III期臨床

57、于2022.4開始，計劃入組286人 DLL4xVEGF-A ABL001-ABL Bio；Trigr Therapeutics；韓華化學；科望醫藥 2L膽管癌 2L膽囊癌 2L壺腹周圍癌 II/III期臨床預計于2022.9開始，計劃入組120人 HER3xEGFR SI-B001-Systimmune 3L非小細胞肺癌 II/III期臨床于2022.1開始，計劃入組50人 PD1xLAG3 MGD013 Fv+Fv，有Fc，2+2 MacroGenics；再鼎醫藥 1L胃食管交界處癌 1L胃癌 II/III期臨床于2019.9開始，共入組82人 血液病 CD3xGPRC5D JNJ-756

58、4 Fab+Fab，有Fc，1+1 強生；Genmab 2L復發性或難治性多發性骨髓瘤 III期臨床預計將于2022.10開始，計劃入組810人 CD3xBCMA PF-06863135-輝瑞 3L復發性或難治性多發性骨髓瘤 III期臨床于2021.10開始，計劃入組589人 factor Ixa factor X NN7769-諾和諾德；Genmab A型血友病 III期臨床于2021.12開始，計劃入組244人 CD3xCD20 Lunsumio Fab+Fab，有Fc，1+1 羅氏；渤健 2L彌漫性大B細胞淋巴瘤 III期臨床于2022.4開始，計劃入組222人 CD3xCD20 GEN

59、3013 Fab+Fab，有Fc，1+1 艾伯維；Genmab 2L濾泡性淋巴瘤 III期臨床預計將于2022.10開始，計劃入組642人 CD3xCD19 倍利妥 scFv+scFv，無Fc，1+1 安進；百濟神州 2L彌漫性大B細胞淋巴瘤 II/III期臨床于2020.3完成，共入組41人 自身免疫性疾病 BAFFxIL-17 LY3090106 Fab+Fab，有Fc，1+1 禮來 原發性干燥綜合征 II/III期臨床研究預計于2022.2開始 數據來源：醫藥魔方，Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innov

60、ative therapeutics，西南證券整理 1.4 適應癥：腫瘤和血液病臨床進展較快，適應癥分布廣泛 20 布局藥物數量前十適應癥中臨床進展前列的雙抗藥物（序表）適適應應癥種癥種類類 靶點靶點 藥藥物物 結結構構 企企業業/機構機構 適適應應癥癥 最新最新進進展展 呼吸系統疾病 IL-18xIL-1 MAS825-諾華 新型冠狀病毒感染 II期臨床于2021.4完成，共入組140人 PcrVxPsl MEDI3902-阿斯利康 細菌性肺炎 II期臨床于2019.12完成，共入組188人 IL-4xIL-13 SAR156597-賽諾菲 特發性肺纖維化 II期臨床于2017.8完成，共入

61、組327人 FVC：-5.2%，臨床效果不佳 眼科疾病 VEGFxAng2 RG6120-羅氏 濕性年齡相關性黃斑變性-VEGFxAng2 IBI324-信達生物 糖尿病黃斑水腫 I期臨床預計將于2022.8開始，計劃入組21人 VEGFxAng2 ASKG712-AskGene；藹睦醫療 濕性年齡相關性黃斑變性 I期臨床于2022.4開始，計劃入組24人 HIV-1感染 gp41xCD4 TMB-370-洛克菲勒大學；中裕新藥 HIV-1感染 I期臨床于2019.4開始，共入組54人 gp41xCD3 MGD020-MacroGenics HIV-1感染 I期臨床預計將于2022.9開始，計

62、劃入組544人 gp120 xCD3 MGD014-MacroGenics HIV-1感染 I期臨床預計將于2022.9開始，計劃入組544人 化膿性汗腺炎 IL-18xIL-1 MAS825-諾華 化膿性汗腺炎 II期臨床于2019.2開始，計劃入組200人 IL-1xIL-1 ABT-981-艾伯維 化膿性汗腺炎 II期臨床于2021.12開始，計劃入組160人 骨關節炎 IL-1xIL-1 ABT-981-艾伯維 骨關節炎 膝骨關節炎的II期臨床于2016.12完成，共入組350人，WOMAC pain:-11.8 手骨關節炎的II期臨床于2016.7完成，共入組132人，AUSCAN

63、pain:-9.2，臨床效果不佳 NGFxTNF-MEDI7352-阿斯利康 骨關節炎 II期臨床于2020.12開始，計劃入組300人 阿爾茨海默病 TfRxTREM2 Ab2 TVD-Ig/TfR -德克薩斯大學衛生科學中心-休斯頓 阿爾茨海默病 2022.8發表體外和小鼠模型試驗結果論文 TfRxTREM2 Ab18 TVD-Ig/TfR-德克薩斯大學衛生科學中心-休斯頓 阿爾茨海默病 2022.9發表小鼠模型試驗結果論文 腎移植 CD3xBCMA REGN5458-再生元 等待腎移植的慢性腎病 I/II期臨床于2022.8開始，計劃入組60人 CD3xBCMA REGN5459-再生元

64、 等待腎移植的慢性腎病 I/II期臨床于2022.8開始，計劃入組60人 目 錄 1 雙抗藥物發展潛力巨大 2 雙抗藥物結構及作用機制 3 雙抗藥物海外代表性品種梳理 4 國內雙抗藥物的在研現狀 5 風險提示 21 雙抗分類抗體結構 數據來源：雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿），西南證券整理 22 含Fc段雙抗 雙抗可根據其不同結構分為兩類：不含Fc片段雙抗（非IgG樣雙抗）與含Fc片段的雙抗（IgG樣雙抗）。非IgG樣雙抗：將多個抗原結合片段結合在沒有Fc區域的分子上，從而避免了鏈交聯問題；缺乏Fc介導的相關效應功能，主要通過抗原結合的特性發揮相應的效應機制。免疫原性

65、較低、清除速度更快、半衰期較短，可能在某些不良反應方面更加具有安全優勢。IgG樣雙抗：將兩個不同靶點的單價抗體組合而成，具有Fc片段，因此可以發揮Fc介導的效應功能。這類雙抗通過Fc片段與受體FcRn 結合，血清半衰期相對更長，可能在給藥頻次方面具有優勢。IgG樣雙抗也可以將Fc段靜默處理。不含Fc段雙抗 雙抗分類作用機制 數據來源：Nature Reviews，雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿），西南證券整理 23 雙抗作用機制分類及其代表案例 雙抗能夠分別識別和結合兩種不同的抗原或抗原表位，具備聯合療法所不具備的生物學活性，因此雙抗療法治療潛力巨大。目前處于臨床研究

66、階段的雙抗，其機制主要包括細胞橋接、受體交聯、輔助因子模擬、背負式運輸等。機制原理 機制類別 具體原理 代表性藥物及靶點 空間重排 細胞橋接 效應T細胞重定向 Blincyto（CD3/CD19）雙免疫檢查點抑制 AK104(PD-1/CTLA-4)受體交聯 雙受體抑制 Rybrevant(EGFR/c-Met)單受體雙表位抑制 KN026(HER2/HER2)輔助因子模擬 模擬酶/輔助因子作用于底物激活下游效應 Hemlibra(FIXa/FX)背負式運輸 一條臂用于運輸，另一條臂用于靶向治療 MEDI3902(PcrV/Psl)BiTE 效應T細胞重定向類雙抗 效應T細胞重定向：通過與TC

67、R復合物的CD3結合 24 采用效應T細胞重定向機制的雙抗的靶點一般是CD3和一個腫瘤相關抗原（TAA）。雙抗的一端與腫瘤細胞表面的TAA結合，另一端與T細胞表面的TCR復合物中的CD3結構結合，繞過MHC復合物途徑，直接激活效應T細胞殺傷腫瘤。BiTE雙抗作用機制 TCR復合物結構 數據來源：Nature Reviews，西南證券整理 效應T細胞重定向類雙抗 Fc段改造 在臨床研究中，CD3類雙抗易在極低劑量下引發嚴重的細胞因子釋放，導致了部分藥物的開發失敗。細胞因子異常釋放的主要機制與雙抗的Fc段效應有關，雙抗Fc段可與多種免疫細胞結合進而導致細胞因子異常釋放。目前臨床在研的CD3雙抗均對

68、Fc段進行改造，以減小FcR親和性，或者采取Fc段缺失設計的雙抗片段。25 數據來源：Antibodies，西南證券整理 Fc段突變技術發展歷史 CD3臂改造 CD3的親和性和效價對于雙抗藥物的效果也有較大影響。低親和性的CD3臂有利于雙抗在腫瘤部位的富集，避免了人體對雙抗的快速清除。單價的CD3臂不會誘導CD3交聯，從而避免了抗原調變（腫瘤細胞表面抗原表達減少）和異常細胞因子釋放。為優化CD3類雙抗的安全性和有效性，需對雙抗進行多種抗體工程改造 雙免疫細胞靶點類雙抗 雙免疫檢查點類雙抗 以PD-1/CTLA-4雙抗為例，通過提高雙抗PD-1結合域親和力，同時降低CTLA-4結合域親和力，減少

69、了CTLA-4對外周T細胞的結合，提升藥物安全性。免疫檢查點/免疫活化靶點類雙抗 以4-1BB/PD-L1雙抗ES101為例，作為免疫激活劑單獨使用出現較強毒性。通過雙抗設計，ES101針對PD-L1的親和力較4-1BB高10倍。只有當ES101結合了PD-L1之后，4-1BB結合域才有可能驅動4-1BB分子在T細胞表面的聚集，4-1BB的聚集是4-1BB信號活化激活T細胞的必要條件，因此這就使得4-1BB介導的免疫激活效應集中于腫瘤附近的T細胞，有效降低了潛在的脫靶毒性。26 數據來源：康方生物，科望醫藥，西南證券整理 AK104作用機制 ES101結構設計 受體交聯類雙抗 雙靶點結合阻斷補

70、償通路 雙靶點結合類雙抗一方面可以同時抑制兩個靶點的激活，另一方面相對于單抗療法聯用具有明顯優勢。以Rybrevant為例，其雙抗設計不僅可以同時抑制EGFR和c-Met兩個靶點，避免單靶點抑制后發生旁路信號通路激活上調，同時規避了二價c-Met單抗誘導c-Met蛋白二聚化的效應，從而避免抗體本身對c-Met激活的加強。單靶點雙表位結合 雙表位結合可以增強抗原的交聯和聚集，從而增加抗體的結合活性，進而強化抗體的內化以及Fc段介導的免疫學效應。雙靶點結合靶向腫瘤微環境 主要是基于聯合治療的思路。以科望醫藥的ES104為例，通過同時阻斷VEGF和DLL4兩個信號通路，在多種實體瘤中均顯示了較強的抗

71、腫瘤活性。27 KN026作用機制 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 ES104作用機制 輔助因子模擬 輔助因子模擬：利用雙抗的兩個抗原臂結合不同分子，使其結合在一起行程功能復合體。例如艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，促進凝血酶的產生，降低血友病患者的出血率。28 Fvllla 艾美賽珠單抗 數據來源：羅氏，西南證券整理 目 錄 1 雙抗藥物發展潛力巨大 2 雙抗藥物結構及作用機制 3 雙抗藥物海外代表性品種梳理 4 國內雙抗藥物的在研現狀 5 風險提示 29 2022年多款雙抗藥物獲批上市。全球首款雙抗藥物Removab于2009年在歐洲獲批

72、上市，但因其單一、可被常規治療手段替代的適應癥，該藥銷售市場表現不佳，最終于2017年退市；2009-2014年間全球無雙抗藥物獲批上市。2014年，安進研發的倍利妥于美國獲批上市，并在后續幾年陸續于歐洲、日本、中國獲批上市，百濟神州擁有其在中國大陸商業化的權利；2017年，factor X和factor Ixa靶點的舒友立樂于美國獲批上市，并于2018年先后在歐洲、日本、中國獲批上市，用于治療A型血友??；2021年Genmab的Rybrevant于美國獲批上市。2022年雙抗藥物密集獲批，截至9月12日已有4款藥物獲批上市，此外有2款藥物已提交上市申請，有望近期獲批上市。3 雙抗上市藥物進入

73、爆發期，市場規模持續擴張 30 全球已獲批或申請上市雙抗藥物 數據來源：醫藥魔方，Cost-effectiveness of blinatumomab versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory Philadelphia-chromosome-negative B-precursor acute lymphoblastic leukemia from a US payer perspective，Real-world cost estimates of initiating emicizumab in US patients wi

74、th haemophilia A，公司公告，公司官網，西南證券整理 注：如無特別注明，海外上市時間以FDA批準為準 化學名化學名 商品名商品名 公司名稱公司名稱 上市上市時間時間 適適應應癥癥 靶點靶點 海外上市海外上市時間時間 中國上市中國上市時間時間 2021年全球年全球銷銷售售額額（億億美元）美元）治治療費療費用用 治治療費療費用用 (美國美國)(中國中國)卡妥索單抗 Removab Trion；Neovii；凌騰醫藥 2009 惡性腹水 CD3；EpCAM 2009.4.19（歐洲）2017年退市 III期臨床（胃癌）-貝林妥歐單抗 倍利妥 安進；阿斯利康；安斯泰來；百濟神州 2014

75、 前體B細胞急性淋巴細胞白血病 CD3；CD19 2014.12.03 2020.12.08（成人患者）2022.5.4（兒童患者）5.30 總成本中位數18.1萬美元 9615元/35微克 1瓶/盒 艾美賽珠單抗 舒友立樂 中外制藥 2017 A型血友病 factor X；factor Ixa 2017.11.16 2018.11.30 31.42 12.8萬美元/年 120萬元/年 amivantamab Rybrevant Genmab 2021 非小細胞肺癌 c-Met；EGFR 2021.5.21 III期臨床-faricimab Vabysmo 羅氏 2022 濕性年齡相關性黃斑變

76、性、糖尿病黃斑水腫 VEGF-A；Ang2 濕性年齡相關性黃斑變性：2022.1.28 申請上市-糖尿病黃斑水腫：2022.1.28 mosunetuzumab Lunsumio 羅氏；渤健 2022 濾泡性淋巴瘤 CD3；CD20 2022.6.8（歐洲）III期臨床-卡度尼利單抗 開坦尼 康方生物 2022 宮頸癌 PD1；CTLA4 II期臨床（宮頸癌）2022.6.29-不高于19.8萬元/年 teclistamab TECVAYLI Genmab；強生 2022 多發性骨髓瘤 CD3；BCMA 2022.8.24（歐洲）III期臨床-glofitamab RG6026 羅氏-3L彌漫

77、性大B細胞淋巴瘤 CD3；CD20 2022.4向EMA遞交BLA申請 III期臨床-epcoritama GEN3013 艾伯維；Genmab-3L大B細胞淋巴瘤 CD3；CD20 2022.6向FDA遞交BLA申請 III期臨床-艾美賽珠單抗是羅氏/Chugai聯合開發的一款重組人源化的IgG4雙特異性抗體，2017年在美國獲批，成為血友病領域的首個雙特異性抗體藥物，用于存在因子抑制物的血友病的常規預防，并于2018年在歐盟、日本和中國獲得批準。艾美賽珠單抗的獲批預示著血友病的治療不再局限于傳統的凝血因子替代療法。艾美賽珠單抗2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎，是首個銷售額進入全球T

78、OP100的雙特異性抗體藥物。艾美賽珠單抗半衰期為4-5周，通過模擬F的輔因子功能，同時橋接Fa和F，使Fa在沒有F的情況下激活F，恢復天然的凝血途徑，減少血友病患者的出血次數。由于艾美賽珠單抗無F類似結構，不會產生抗F抗體，在減少副作用的同時提高了安全性。31 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向 Fvllla 艾美賽珠單抗 數據來源：羅氏，西南證券整理 3.1 艾美賽珠單抗（Hemlibra）艾美賽珠單抗全球銷售額 16.17 94 149.25 205.95 050100150200250艾美賽珠單抗全球銷售額（億元）2018201920202021A 型血友病占所有血友病病例的 80%

79、，是一種由先天性凝血因子VIII（FVIII）活性缺乏引起的出血性疾病，FVIII 是活化凝血因子 IX（FIXa）激活凝血因子 X（FX）的酶促反應中一個重要的輔因子。生理條件下，凝血因子VIII與激活的凝血因子IX形成復合物，在鈣離子的存在下，激活的凝血因子IX進而激活下游的凝血因子X，從而啟動凝血級聯反應。在活產男性嬰兒中，A 型血友病的發生率約為1/5000，估計全球范圍內400000人患病。重度、中度和輕度患者分別約占 A 型血友病患者的 40%、25%和 35%。FVIII 替代療法和旁路療法是 A 型血友病治療的基礎，但頻繁的靜脈注射嚴重影響患者的社會功能和生活質量；接受 FVI

80、II 治療后大約 30%的重度患者伴發抑制物，導致無法繼續使用此類藥物。32 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向 數據來源：CDE，醫藥魔方，西南證券整理 3.1 艾美賽珠單抗（Hemlibra）艾美賽珠單抗國內外獲批適應癥概覽 適應癥 國外研發進度 國內研發進度 存在因子抑制物的A型血友病的常規預防 批準上市 2017-11-16(US)2018-02-23(EU)2018-03-23(JP)批準上市 2018-11-30(CN)無因子抑制物的A型血友病的常規預防 批準上市 2018-02-23(EU)2018-10-04(US)2018-12-21(JP)批準上市 2021-04-30(

81、CN)獲得性A型血友病的常規預防 批準上市 2022-06-20(JP)-血管性血友病 I期臨床-HAVEN 1-4系列研究長期隨訪數據結果顯示艾美賽珠單抗可長期有效控制出血。HAVEN 5 研究結果則證實了在亞太人群中該藥預防治療的有效性和安全性。與未接受預防治療的血友病患者相比，接受艾美賽珠單抗預防治療的患者年化出血率降低96%，不同給藥方案的患者年化出血率均為1.0，零出血率達到55.6%。33 數據來源：pubmed，西南證券整理 3.1 艾美賽珠單抗（Hemlibra）長期有效控制出血 試驗代號 分組 入組人數 年化出血率（次）年化出血率降低 零出血事件率 HAVEN 1 A：艾美賽

82、珠單抗 35 2.9 87%(P0.001)63%B：空白對照 18 23.3 6%C：艾美賽珠單抗（接受過凝血因子治療的患者）49 5.1 HAVEN 2 A：每周 1.5 mg/kg 65 0.3 77%B：每 2 周 3.0 mg/kg 10 0.2 C：每 4 周 6 mg/kg 10 2.2 HAVEN 3 A：每周 1.5 mg/kg 36 1.5 96%(P0.001)A組56%的參與者和 B組60%的參與者沒有接受治療的出血事件，而C組的參與者都接受了治療 B：每 2 周 3.0 mg/kg 35 1.3 97%(P0.001)C：空白對照 18 38.2 HAVEN 4 艾美

83、賽珠單抗 41 4.5 56.1%HAVEN 5 A：每周 1.5 mg/kg 29 1.0 96%65.5%B：每 4 周 6 mg/kg 27 1.0 96%55.6%C：空白對照 14 27.0 7.1%3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向輔助因子模擬 HAVEN 5中國研究各隨機治療組中有3例患者共報告4起SAE：A組2例患者（6.9%）和B組1例患者（3.7%）。A組1例患者發生腹內出血和胰腺炎2起SAE，另1例患者發生關節痛SAE，B組1例患者發生支氣管擴張癥感染加重SAE。C對照組無SAE發生。這些SAE均未報告為與研究治療相關。34 數據來源：CDE，pubmed，西南證券整理

84、 3.1 艾美賽珠單抗（Hemlibra）預防性治療安全且耐受性良好 29 25 2 27 19 1 14 2 0 05101520253035A組（1.5 mg/kg）B組（6 mg/kg）C組（空白對照）艾美賽珠單抗全球臨床試驗藥物不良反應數據匯總 MedDRA系統器官分類 患者人數（N=373）患者百分比 不良反應 中國研究HAVEN5藥物不良反應數據 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向輔助因子模擬 貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過特異性結合B細胞表面CD19和T細胞表面CD3，激活內源性T細胞，使CD19陽性的B-ALL細胞定向裂解，且激活的T細胞能夠持

85、續發揮腫瘤的殺傷作用。安全性好，兒童和成人嚴重不良反應發生率低，同時提高了“臨床適用性”。療效突出：填補臨床空白，快速高質量緩解，清除微小殘留病灶，增加移植可能性，改善患者長期生存。自2014年獲FDA批準上市以來，已先后獲批成人及兒童R/R B-ALL、第一次或第二次CR伴微小殘留病灶(MRD)陽性B-ALL等適應癥，在國內目前也已獲批了成人和兒童R/R B-ALL治療適應癥。35 貝林妥歐單抗作用機制 數據來源：公司公告，西南證券整理 3.2 貝林妥歐單抗（Blinatumomab）貝林妥歐單抗銷售額 1.15 1.75 2.3 3.12 3.79 4.72 012345貝林妥歐單抗全球銷

86、售額（億美元）2015201620172018201920202021 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向-效應T細胞重定向 急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，在歐洲和美國被列為罕見病，我國成人發病率約0.69/10萬，兒童發病率約2.49/10萬，是成人的3倍。約50%成人和20%兒童患者會復發或原發耐藥，二次或以上復發患者中位OS僅3個月，復發患者5年生存率為7%-10%，且隨著年齡增加有明顯下降。在貝林妥歐單抗獲批前，臨床無批準用于治療復發或難治性前體B-ALL的藥物。根據指南：成人復發或難治患者治療目前無統一治療方案。若使用聯合化療治療R/R患者，緩解率非常低，不良反應和后遺

87、癥嚴重?；颊咴谌〉猛耆徑夂髴M快考慮異基因造血干細胞移植。36 貝林妥歐單抗國內外獲批適應癥概覽 數據來源：醫藥魔方，CDE，CSCO，西南證券整理 3.2 貝林妥歐單抗（Blinatumomab）適應癥 國外研發進度 國內研發進度 R/R費城染色體陰性（Ph-）的B-ALL 批準上市 2018-09-24(JP)2014-12-03(US)-成人和兒童復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病 批準上市 2017-07-11(US)2015-11-22(EU/成人)2018-08-29(EU/兒童)批準上市 2020-12-08（成人）2022-04-27（兒童）第一次或第二次完全緩解且微

88、小殘留?。∕RD）陽性的成人和兒童B-ALL 批準上市 2018-03-29(US)2019-01-22(EU)-彌漫性大B細胞淋巴瘤 II/III期臨床-3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向-效應T細胞重定向 貝林妥歐單抗療效突出，填補臨床空白，實現快速高質量血液學緩解，有效清除微小殘留病灶，為患者帶來更多移植可能性，改善患者的長期生存，療效已在中國成人患者中驗證。起效快，2個周期內緩解率高，中國人群的療效確切 療效好，有效清除MRD 更多患者緩解，更好的移植基礎，增加移植可能性 唯一兒童、成人均有OS顯著獲益免疫治療藥物 與奧加伊妥珠單抗相比：奧加伊妥珠單抗無兒童適應癥，中位OS相較化療不

89、具有統計學差異，且對于2次挽救治療者、年齡55歲者、費城染色體陽性（Ph+）者、研究中接受了造血干細胞移植者、女性患者，OS獲益愈加微弱。其相比化療的CR/CRi率并沒有成功轉換成OS上的獲益。37 貝林妥歐單抗關鍵臨床試驗有效性數據 數據來源：CDE，西南證券整理 3.2 貝林妥歐單抗（Blinatumomab）-有效性 試驗代號 分組 入組人數 mOS（m）CR率 CR/CRh/CRi率 緩解患者中MRD緩解率 成人 TOWER 國際 A：貝林妥歐單抗 271 7.7 34%44%76%B：化療 134 4 16%25%48%316研究 中國 貝林妥歐單抗 90 9.2 41%59%83%

90、兒童 RIALTO 國際 貝林妥歐單抗-14.6 59%-79%3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向-效應T細胞重定向 貝林妥歐單抗安全性好，兒童患者3級嚴重不良反應率低，成人患者的嚴重不良反應率遠低于化療；不增加肝靜脈栓塞癥風險；劑量調整靈活，不良反應易管理。老年人按說明書使用，無需額外減量 “即用”標準化藥物，無需等待制備 不增加靜脈閉塞性肝?。╒OD）/肝竇阻塞綜合征（SOS）風險輕中度腎功能不全無需調整劑量 半衰期短（平均半衰期2.1小時），不良反應易控易管理 38 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向-效應T細胞重定向 成人患者：嚴重血液學不良反應發生率遠低于化療 數據來源：百濟神州

91、，西南證券整理 3.2 貝林妥歐單抗（Blinatumomab）-安全性 兒童患者：3級嚴重治療不良反應發生率低 無致死性CRS 無致死性神經毒性事件 埃萬妥單抗（Rybrevant）注射劑是強生研發的一種新型靶向EGFR和MET受體的雙特異性抗體，能夠同時靶向抑制EGFR和MET這兩類蛋白質活性。2021年5月埃萬妥單抗獲FDA批準上市，是首個EGFR/c-Met雙抗，用于含鉑化療期間或之后病情有進展，EGFR基因外顯子20插入突變陽性的晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者，這些患者通常對當前可用的口服EGFR靶向或免疫療法無反應。其具有與第三代EGFR聯用一線治療EGFR突變的局部晚期或轉移性

92、非小細胞肺癌的潛力。體外和體內研究顯示，埃萬妥單抗通過阻斷配體結合，來破壞EGFR和MET信號的傳導功能。在外顯子20插入突變模型中，該藥可破壞EGFR和MET的降解，腫瘤細胞表面上EGFR和MET的存在使得這些細胞能夠分別通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和光吞作用機制被免疫效應細胞（例如自然殺傷細胞和巨噬細胞）破壞。39 埃萬妥單抗作用機制 數據來源：AACR，ESMO，公司公告，西南證券整理 3.3 埃萬妥單抗（amivantamab）3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向雙靶點結合阻斷補償通路 EGFR外顯子20插入突變是非小細胞肺癌中罕見的突變。非小細胞肺癌占所有肺癌的80%-85%，

93、大約2%-3%的非小細胞肺癌患者會有EGFR外顯子20插入突變，且2022年ESMO EGFR突變非小細胞肺癌治療專家共識中提到：受限于檢測水平，早期報告低估了EGFR外顯子20插入突變的患病率，隨著二代測序(NGS)的發展與普及，EGFR外顯子20插入突變占比將更高?，F有EGFR-TKI、化療和免疫療法對EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床益處有限，化療仍是這類疾病的標準治療手段。例如，接受阿法替尼治療的整體緩解率8.7%，中位無進展生存期2.7個月；中國的真實世界研究顯示，患者接受各代EGFR抑制劑治療的中位緩解持續時間為2.9個月，不如化療的6.4個月。40 埃萬妥單抗國內外

94、研發概況 數據來源：醫藥魔方，CDE，ESMO，西南證券整理 3.3 埃萬妥單抗（amivantamab）適應癥 國外研發進度 國內研發進度 含鉑化療期間或之后病情有進展，表皮生長因子受體（EGFR）基因外顯子20插入突變陽性的晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者 批準上市 2021-05-21(US)2021-12-10(EU)III期臨床 胃癌 II期臨床-食管癌 II期臨床-腺樣囊性癌 II期臨床-結直腸癌 I/II期臨床 IND申報 肝細胞癌 I期臨床 IND申報 頭頸部鱗狀細胞癌、腎細胞癌、髓樣甲狀腺癌、胃食管交界處癌、間皮瘤、乳腺癌、卵巢癌 I期臨床-3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方

95、向雙靶點結合阻斷補償通路 埃萬妥單抗獲批是基于一項多中心、非隨機、開放標簽、多中心1期臨床試驗（NCT02609776），入組81例EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。臨床數據顯示，中位隨訪時間為9.7個月時，ORR為40%，其中CR為3.7%，PR為36%；中位緩解時間（DoR）為11.1個月，63%的患者緩解持續時間超過6個月；中位無進展生存期8.3個月，中位總生存期22.8個月。41 臨床研究（NCT02609776）有效性數據 數據來源：J Clin Oncol，西南證券整理 3.3 埃萬妥單抗（amivantamab）-EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉

96、移性NSCLC 臨床研究（NCT02609776）安全性數據 Response per RECIST Efficacy Population(n=81)ORR(95%CI)40%(29 to 51)CBR(95%CI)74%(63 to 83)CR 3%(4)PR 29%(36)SD 39%(48)PD 8%(10)NE 2%(2)Event Safety Population(n=114)Any AE 113%(99)3 AE 40%(35)Serious AE 34%(30)AE leading to death 8%(7)AE leading to discontinuation 11%

97、(10)AE leading to dose reduction 15%(13)AE leading to dose interruption 40%(35)3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向雙靶點結合阻斷補償通路 埃萬妥單抗聯合拉澤替尼的I期臨床研究有兩個試驗組，一組是45例奧希替尼耐藥的EGFR敏感突變患者，另一組是20例未接受過治療的EGFR敏感突變患者。雙藥治療的安全性及耐受性良好，僅6%的患者因不良反應終止治療，3級及以上不良反應發生率為11%。在未經治療的20例患者中，客觀緩解率達100%，所有患者的腫瘤都顯著縮小，中位起效時間為1.5個月。目前隨訪時間為7個月，所有患者仍然持續

98、緩解；奧希替尼耐藥且未接受過化療的患者的客觀緩解率為36%。埃萬妥單抗聯合拉澤替尼和含鉑化療的1b/2期臨床結果顯示，在中位前期治療數目為兩種的患者中，中位隨訪時間為7.1個月時，達到50%的ORR，接受治療的20名患者中15名仍然在接受治療。42 3 以海外重磅品種為例看雙抗創新方向雙靶點結合阻斷補償通路 埃萬妥單抗聯合拉澤替尼有效性數據 數據來源：ESMO，公司公告，西南證券整理 3.3 埃萬妥單抗（amivantamab）-聯用三代EGFR用于一線治療EGFR突變NSCLC 埃萬妥單抗聯合拉澤替尼安全性數據 目 錄 1 雙抗藥物發展潛力巨大 2 雙抗藥物結構及作用機制 3 雙抗藥物海外代

99、表性品種梳理 4 國內雙抗藥物的在研現狀 5 風險提示 43 44 國內超30家企業涉足雙抗藥物的研發，卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物。鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優勢，國內雙抗藥物的研發方興未艾?？捣缴?、康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫藥、信達生物、貝達藥業、澤璟制藥等深耕于雙抗賽道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的國產雙抗藥物，今年有望納入醫保，百濟神州自安進引進的貝林妥歐單抗于2020年12月上市，目前處于三期臨床的藥物共6款。國內雙抗藥物研發一覽 公司公司 雙抗藥物數量雙抗藥物數量 藥物藥物 適應癥及臨床階段適應癥及臨床階段 康方生物 2 AK104（PD-1/CTLA4）2L/3

100、L宮頸癌（上市）、1L宮頸癌（）、1L胃癌（）等 AK112（PD-1/VEGF）EGFR TKI治療失敗的NSCLC（）、1線PD-L1陽性NSCLC（）等 康寧杰瑞 2 KN046（PD-1/CTLA4）1L鱗狀非小細胞肺癌（/）、PD-L1經治非小細胞肺癌（/）等 KN026（HER2/HER2)2線HER2陽性胃癌（）、2線HER2陽性乳腺癌（）等 百濟神州 2 貝林妥歐單抗（CD3/CD19)急性淋巴細胞白血?。ㄒ焉鲜校㈱W25（HER2/HER2）實體瘤（）信達生物 4 IBI-302（C3/VEGF)年齡相關黃斑變性（）IBI-322(PD-L1/CD47)實體瘤（）IBI-32

101、3（PD-L1/LAG-3）實體瘤（）IBI389(CD3/Claudin 18.2)實體瘤（）恒瑞醫藥 2 SHR-1706（PD-L1/TGF-）實體瘤（）SHR-2002（TIGIT/CD112R)實體瘤（）再鼎醫藥 1 Odronextamab（CD3/CD20)非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、DLBCL(）石藥集團 2 M701（與友芝友，CD3/EPCAM)惡性腹水（）JMT601（CD20/SIRP）非霍奇金氏淋巴瘤（）數據來源：CDE，西南證券整理 45 國內雙抗藥物研發一覽 公司公司 雙抗藥物數量雙抗藥物數量 藥物藥物 適應癥及臨床階段適應癥及臨床階段 復宏漢霖 2 HLX35

102、（EGFR/4-1BB)實體瘤（）HLX301(PD-L1/TIGIT)實體瘤（）澤璟制藥 2 ZG005（PD-1/TIGIT)實體瘤（）ZGGS18（VEGF/TGF-）實體瘤（)嘉和生物 2 GB261（CD3/CD20)非霍奇金淋巴瘤（）GB263T（EGFRc-Metc-Met）非小細胞肺癌（）和鉑醫藥 1 HBM7009（B7H4/4-1BB）實體瘤（）君實生物 1 JS201（PD-1/TGF-）實體瘤（）徳琪醫藥 1 ATG-101（PD-L1/4-1BB)實體瘤/血液瘤（）三生國健 1 SSGJ-705（PD1/HER2）實體瘤（）貝達藥業 1 MCLA-129（EGFR/c

103、-MET)實體瘤（）科倫藥業 1 SKB-337（PD-L1/CTLA-4)實體瘤（）邁威生物 1 6MW3211（PD-L1/CD47)實體瘤（）開拓藥業 1 GT90008（PD-L1/TGF-）實體瘤（）百奧泰 1 BAT7104（PD-L1/CD47）實體瘤（）數據來源：CDE，西南證券整理 46 公司公司 雙抗藥物數量雙抗藥物數量 藥物藥物 適應癥及臨床階段適應癥及臨床階段 普米斯生物 5 PM8001（PD-L1/TGF）實體瘤（）PM8002（PD-L1/VEGF）實體瘤（）PM1022（PD-L1/TIGIT)實體瘤（）PM1003（4-1BB/PD-L1）實體瘤（）PM103

104、2（4-1BB/CLDN18.2)實體瘤（）百利藥業 5 SI-B001(EGFR/HER3)上皮腫瘤（a）SI-B003(PD-1/CTLA4)實體瘤（）GNC-038(CD19/PD-L1/4-1BB/CD3)血液腫瘤、淋巴瘤（）GNC-039（EGFRvlll/PD-L1/4-1BB/CD3）腦膠質瘤（）GNC-035（ROR1/PD-L1/4-1BB/CD3）實體瘤（）岸邁生物 4 EMB-01（EGFR/cMET)非小細胞肺癌（）EMB-02（PD-1/LAG-3)實體瘤（)EMB-06（CD3/BCMA)多發性骨髓瘤（）EMB-09（PD-L1/OX40)實體瘤（）友芝友 3 M8

105、02（CD3/HER2)實體瘤（）M701（CD3/EPCAM)惡性腹水（）Y150（CD3/CD38)多發性骨髓瘤（）科望醫藥 3 ES104（VEGF/DLL4)實體瘤（）ES101（PD-L1/4-1BB)實體瘤（）ES014（CD39/TGF-）實體瘤（）數據來源：CDE，西南證券整理 國內雙抗藥物研發一覽 47 公司公司 雙抗藥物數量雙抗藥物數量 藥物藥物 適應癥及臨床階段適應癥及臨床階段 維立志博 2 LBL-015（PD-1/TGF-）實體瘤（）LBL-024（PD-L1/4-1BB)實體瘤（）齊魯制藥 2 QL-1706（PD-1/CTLA-4)實體瘤（）QLS31901（PD

106、-L1/TGF-）實體瘤（）宜明昂科 2 IMM0306（CD47/CD20)非霍奇金淋巴瘤（）IMM2902（CD47/HER2)實體瘤（）博銳生物 2 BR-102（PD-L1/TGF-）實體瘤（）BR110（CD3/CD19/CD20）血液腫瘤（）凌騰醫藥 1 LP000（CD3/EpCAM)實體瘤（）華博生物 1 HB0025（VEGF/PD-L1)實體瘤（）億一生物 1 A-319（CD3/CD19)淋巴瘤（）天廣實 1 MBS301（HER2/HER2)實體瘤（）尚健生物 1 SG12473（PD-L1/CD47)惡性腫瘤（）啟愈生物 1 Q-1802（PD-L1/Claudin

107、18.2)實體瘤（）盛禾生物 1 IMM2505（PD-L1/CD47)實體瘤（）綠竹生物 1 K193（CD3/CD19)血液腫瘤（）翰雄生物 1 HX009（PD-1/CD47)實體瘤（）數據來源：CDE，西南證券整理 國內雙抗藥物研發一覽 48 國內雙抗藥物研發進展 數據來源：康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫藥、百濟神州，西南證券整理 康方生物 期重點品種潛在NDA時間 康寧杰瑞 AK104（一線宮頸癌，（一線宮頸癌，2023下半年）下半年）KN046（一線胃癌，（一線胃癌，2023下半年）下半年）（一線鱗狀非小細胞肺癌，（一線鱗狀非小細胞肺癌，2023年中）年中）康方生物 AK112（EGF

108、R-TKI治療失敗治療失敗NSCLC，2023下半年）下半年）（PD-L1陽性陽性NSCLC，2024上半年）上半年）（一線胰腺癌，（一線胰腺癌，2023年年Q2）（PD-L1經治的經治的NSCLC，2024）康寧杰瑞 KN026（二線（二線HER2陽性胃癌，陽性胃癌，2024年）年）（二線（二線HER2陽性乳腺癌，陽性乳腺癌，2024）恒瑞醫藥 SHR-1701（2024-2025）百濟神州 ZW25（2024-2025）49 康方生物成立于2012年，由夏瑜博士創立。目前公司已建立了30個以上用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的創新藥物產品管線，其中15個品種進入臨床研究，包

109、括兩個國際首創的雙特異性抗體新藥（PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF）。2022年6月，公司核心品種卡度尼利（AK104）上市，成為首個上市的國產雙抗品種?？捣缴?數據來源：康方生物，西南證券整理 卡度尼利（AK104）是公司旗下的新一代潛在首創人源四聚體雙特異性抗體藥物，基于公司專有的Tetrabody技術。AK104可同時靶向PD-1和CTLA-4，與共表達PD-1及CTLA-4的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）四價結合，阻斷腫瘤微環境中的兩種免疫檢查點分子，降低活化T細胞攻擊外周位點健康組織的傾向。AK104目前正在開發包括肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、腎癌、食管鱗癌及鼻咽癌等多種惡性

110、腫瘤。其中單藥治療二/三線宮頸癌的適應癥于2021年8月24日遞交了上市申請，并于2022年6月29日獲批上市，成為首個上市的國產雙抗藥物。數據來源：康方生物，西南證券整理 康方生物-AK104 50 AK-104用于2L/3L宮頸癌治療展現出卓越的臨床優勢。隊列數據顯示，ITT人群ORR高達33%，PD-L1陽性人群ORR高達43.8%，mOS達17.5m，與PD-1/CTLA-4聯用方案或PD-1單藥療法相比，具有顯著的優勢。安全性方面，AK104非常有效地降低了聯合用藥中出現的毒副作用，三級或以上治療相關不良事件(TRAE)發生率為12.9%，安全性與PD-1或PD-L1單藥療法相當?？?/p>

111、方生物-AK104 AK104聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗一線治療復發/轉移性宮頸癌安全性可控，在全人群中顯示出良好療效。在2022 ASCO上，康方生物更新了AK104聯合含鉑化療貝伐珠單抗一線治療復發/轉移性宮頸癌的期臨床數據，在10mg/kg劑量時，無論PD-L1表達，卡度尼利聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗的客觀緩解率（ORR）為79.3%；針對CPS1的人群，ORR為82.4%；針對CPS1的人群，ORR為75.0%。無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數據尚未成熟。安全性方面，3級治療相關不良反應（TRAE）發生率為60.0%。AK104用于2L/3L宮頸癌臨床結果對比 AK104

112、用于1L宮頸癌臨床結果對比 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 療法類型療法類型 試驗簡稱試驗簡稱 入組人數入組人數 ORR mPFS mOS AK104 康方生物 PD-1/CTLA-4 2L/3L-111 33%3.8m 17.5m QL1706 齊魯制藥 PD-1/CTLA-4 b 2L/3L-53 28%4.2m NR K藥 MSD PD-1 2L/3L KEYNOTE-811 82 12.2%2.1m 9.4m 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 療法類型療法類型 試驗簡稱試驗簡稱 入組人數入組人數 ORR mPFS mOS AK104+化療+貝伐珠 康方生物

113、 PD-1/CTLA-4 1L AK104-210 45 79.3%NR NR K藥+化療+貝伐珠vs 化療 MSD PD-1 1L KEYNOTE-826 617 65.9%vs 50.8%10.4m vs 8.2m 24.4m vs 16.5m 化療+貝伐珠 羅氏-1L-59.2%-數據來源：康方生物，西南證券整理 51 AK104聯合化療一線治療胃癌療效優勢顯著。b/期結果顯示，AK104針對ITT人群顯示出長期生存獲益的優勢，98名患者ORR達到63.3%，mOS達17.3m，顯著優于化療和PD-1療法（Checkmate 649 13.8個月）。針對PD-L1 CPS1和CPS1的患

114、者中，ORR分別達62.8%和65.4%，mOS為17.4m和14.7m。相對于PD-1單抗，AK104未發現新的安全性信號，安全性良好。3級藥物相關性不良反應（TRAEs）發生率為62.5%；藥物相關性嚴重不良反應（TRSAEs）發生率為41.7%；3級輸注相關不良反應發生率僅為3.1%。隨著劑量的增加，不良事件沒有顯著增加?？捣缴?AK104 藥物藥物 AK104+化療化療 信迪利單抗信迪利單抗+化療化療 O藥藥+化療化療 K藥藥+化療（失?。┗煟ㄊ。┤虢M人數 98 650 2032 763 mOS 17.4m 15.2m CPS5 mOS=14.4m 12.5m ORR 63.3%

115、58.2%CPS5 ORR=60%37.2%AK104用于1L胃癌臨床結果對比 數據來源：康方生物，西南證券整理 52 依沃西單抗（AK112）是公司自主研發，全球行業內首個進入III期臨床研究的PD-1/VEGF雙特異性抗體?；诳捣缴铼毺氐腡ETRABODY技術，AK112可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，并同時阻斷VEGF與VEGF受體的結合。鑒于VEGF和PD-1在腫瘤微環境中的共表達，與聯合療法相比，AK112作為單一藥物同時阻斷這兩個靶點，有望更有效地阻斷這兩個通路，從而增強抗腫瘤活性。目前，AK112聯合化療對比化療在EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗

116、NSCLC的III期研究（NCT05184712）正在入組中。AK112單藥對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性的NSCLC的III期頭對頭研究正在開展中?？捣缴?AK112 數據來源：康方生物，西南證券整理 53 AK112針對既往EGFR-TKI治療失敗的NSCLC療效和安全性顯著。在2022 ASCO上，中山大學腫瘤防治中心趙媛媛教授團隊披露AK112聯合化療治療晚期NSCLC的期研究（NCT04736823）。入組患者分為三個隊列：EGFR/ALK野生型初治晚期NSCLC患者（隊列1），既往EGFR-TKI治療失敗無T790M突變或奧希替尼治療失敗的EGFR突變患者（隊列2

117、），PD-1/L1和含鉑化療進展后的患者（隊列3）。入組患者接受AK112治療（10mg/kg或20mg/kg，每3周一次）聯合卡鉑和培美曲塞或卡鉑和紫杉醇（隊列1和隊列2），多西他賽用于隊列3。主要終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR）。隊列2共納入19例可評估患者中，其中13例達到PR部分緩解和5例達到SD，ORR為68.4%，DCR為94.7%，中位DOR為5.5個月，中位PFS為8.3個月?？捣缴?AK112 AK112用于EGFR-TKI治療失敗NSCLC臨床結果對比 數據來源：康方生物，西南證券整理 54 AK112單藥治療PD-L1陽性晚期NSCLC較K藥優勢明顯。在2022A

118、SCO上，公司以壁報形式發布了AK112治療晚期非小細胞肺癌的b/期研究數據。在至少有一次治療后腫瘤評估的54例PD-L1陽性（PD-L1 TPS1%）的初治晚期NSCLC患者中，ORR為50%，DCR為96.3%。在接受AK11210mg/kg Q3W劑量治療的50例初治患者中，不同PD-L1表達水平患者均有良好的抗腫瘤療效。當PD-L1 TPS1%時，ORR為60%，DCR為97.1%；當PD-L1 TPS為1%-49%時，ORR為50%，DCR為95.5%；當PD-L1 TPS50%時，ORR為76.9%，DCR為100%。AK112單線治療PD-L1陽性晚期NSCLC目前處于期臨床，正

119、在開展與K藥的頭對頭試驗。AK112聯合AK117（CD47）在多種實體瘤中展現出良好的療效和安全性信號。AK117+AK112在晚期實體瘤中已開展4項探索性研究，通過匯總Ib期（聯合治療的劑量探索）的數據，18例既往標準治療（包括IO治療）失敗或拒絕標準治療的受試者客觀緩解率達27.8%（5/18），DCR為66.7%（12/18）。安全性方面，聯合療法總體安全性與AK112單藥類似，耐受性良好?？捣缴?AK112 AK112 K藥藥 入組人數 54 262 PD-L1 TPS1%ORR 63.4%32%mOS NR 20.2m PD-L1 TPS50%ORR 76.9%41.7%mOS

120、NR 24.5m AK112用于PD-L1陽性晚期NSCLC臨床結果對比 數據來源：康方生物，西南證券整理 55 56 康寧杰瑞成立于2015年，專注于研發、生產和商業化創新腫瘤藥物。公司高度差異化的內部管線由處于不同研發階段的腫瘤單克隆抗體、雙特異性抗體及抗體偶聯藥物組成，包括一款已獲國家藥監局批準上市、三款處于臨床后期階段以及三種已獲IND批準或計劃提交IND的產品。其中核心產品KN046是一款PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，目前四項注冊臨床試驗正在進行中；KN026是一款HER2/HER2雙特異性抗體，目前HER2陽性乳腺癌和胃癌適應癥處于關鍵臨床?？祵幗苋?數據來源：康寧杰瑞，西

121、南證券整理 KN046是公司自主研發的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成，可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。KN046在澳大利亞和中國已開展覆蓋非小細胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項不同階段臨床試驗，試驗結果顯示出良好的安全性和有效性?？祵幗苋?KN046 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 57 KN046一線治療鱗狀非小細胞肺癌展現出良好的耐受性、安全性和有效性。在2021 ASCO上，康寧杰瑞以壁報形式公布了KN046聯合鉑類化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者

122、的期臨床研究數據。在87例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6%，疾病控制率（DCR）達87.7%。在非鱗狀非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為 45.8%和 89.6%；在鱗狀非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為57.6%和84.8%。中位無進展生存期（mPFS）為 5.9個月，中位總生存期（OS）尚未達到；12個月和15個月的生存率（OS率）均為74.9%；PD-L1 1%和PD-L11%的患者的初步OS相似，PD-L1 1%的患者，中位PFS 為6.7 個月,其中PD-L1 1%的鱗癌患者中位PFS達到10.8

123、個月。安全性方面，22例患者（25.3%）發生了3級或以上級別的治療相關不良事件（TRAE），主要為腹瀉（5.7%）、丙氨酸轉氨酶升高（4.6%）、輸液反應（3.4%）、皮疹（3.4%）及天門冬氨酸轉氨酶升高、過敏性皮炎和免疫相關性肺炎（均為2.3%）等。不良事件可控。在2022ESMO上，康寧杰瑞更新了KN046一線治療鱗狀非小細胞肺癌的期數據，在鱗狀非小細胞肺癌中觀察到50%的客觀緩解率，5.7m的中位無進展生存期，以及26.6m的中位總生存期?？祵幗苋?KN046 KN046一線治療NSCLC臨床結果對比 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 58 KN046聯合侖伐替尼一線治療肝細胞癌OR

124、R突破50%，顯著提高了肝癌免疫聯合靶向治療的有效率。在2021 ESMO上，康寧杰瑞以壁報形式公布了KN046聯合侖伐替尼一線治療肝細胞癌（HCC）的期臨床研究數據。截至2021年4月8日，共入組25例患者，21例(84%)患者為BCLC C期，中位治療時長為10周?？赡[瘤評估的患者21例，根據RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)為57%，疾病控制率(DCR)為95%。安全性方面，治療期間出現的不良事件(TEAE)的發生率為64%，3級的為20%；與KN046治療相關不良事件(TRAE)發生率為60%，3級的為8%。與KN046治療相關的3級的TRAE分別為間質性肺炎(n=1

125、,4%)和血小板計數降低(n=1，4%)?？偟膩砜?，KN046聯合侖伐替尼一線治療肝細胞癌超50%的客觀緩解率十分亮眼，遠超A+T方案29.8%的ORR數據，期待KN046聯合侖伐替尼一線治療肝細胞癌的后續OS數據?？祵幗苋?KN046 KN046一線治療肝細胞癌臨床結果對比 KN046聯合AG方案治療不可切除局部晚期或轉移性胰腺導管癌患者取得了良好的初步效果。在2021 CSCO上，康寧杰瑞以壁報形式公布了KN046聯合AG方案（白紫聯合吉西他濱）一線治療不可切除局部晚期或轉移性胰腺癌的期臨床研究數據。截至2021年5月26日，22例患者接受至少一次腫瘤評估，客觀緩解率（ORR）為50.0%

126、，疾病控制率（DCR）為95.5%，6個月無進展生存率為62.3%?？偟膩砜?，KN046聯合AG方案較化療顯示出更高的客觀緩解率，有望為晚期胰腺癌治療帶來新突破。KN046一線治療胰腺癌臨床結果對比 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 59 KN026是公司采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發的抗 HER2雙特異性抗體，可同時結合 HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷，達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果，如展示出更高的親和力，以及在HER2陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑制作用。同時，KN026對 HER2中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。目前，K

127、N026二線治療HER2+胃癌的適應癥處于臨床/期，二線治療HER2+乳腺癌和一線治療HER2+乳腺癌等適應癥處于臨床期?？祵幗苋?KN026 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 60 KN026治療2L HER2陽性胃癌療效卓越，在曲妥珠單抗經治的亞組中表現出超越DS-8201的潛力。在2022ASCO上，康寧杰瑞披露KN026二線治療胃癌/胃食管結合部腺癌的期研究。研究共納入45例HER2表達經治患者，42%接受過至少二線系統性治療。就療效而言，25例HER2高表達可評估患者中，出現14例PR，ORR達56%，mPFS達8.3m，mOS達16.3m。與DS-8201相比（非頭對頭），KN02

128、6在HER2高表達GC/GEJ患者中表現出優異的治療效果?？祵幗苋?KN026 KN026二線治療HER2陽性胃癌臨床結果對比 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 61 除了單藥療法外，公司重點布局KN026和KN046的聯合療法。KN026-023是一項旨在評估KN046聯合KN026在HER2陽性實體瘤的療效及安全性的開放標簽、多中心及無化療的期臨床試驗。KN046聯合KN026一線治療HER2陽性胃癌數據驚艷，有望超越KEYNOTE-811。在2022ESMO上，康寧杰瑞披露KN026-203一線治療HER2陽性GC/GEJ的期試驗結果。共入組31例既往未接受過系統性治療的患者，中位年齡6

129、4歲，45.2%的患者年齡在65歲以上；83.9%患者是HER2 IHC3+，16.1%患者是HER2 IHC2+/FISH+，61.3%患者出現肝轉移，12.9%患者肺轉移。結果顯示，KN046+KN026的ORR達77.8%，DCR達92.6%，18mOS率達84.7%。與K藥聯合曲妥珠單抗和化療相比，KN046聯合KN026療效十分驚艷，未來有望成為一線HER2陽性胃癌新的標準療法?？祵幗苋?KN046聯合KN026 KN046聯合KN026一線治療HER2陽性胃癌臨床結果對比 數據來源：康寧杰瑞，西南證券整理 62 SHR-1701是恒瑞醫藥自主研發并具有知識產權的抗PD-L1/TGF

130、-RII雙功能融合蛋白，可以促進效應性T細胞的活化，PD-L1和TGF-負信號的共同抑制可帶來比單獨途徑抑制更加有效的抗腫瘤免疫應答，最終有效促進免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷。目前，國內外尚無同類產品獲批上市。恒瑞曾以1.3927億美元交易總額將SHR-1701韓國權益許可給韓國東亞公司，后續還將獲得銷售分成。SHR-2002是恒瑞醫藥自主研發、全球首創的針對全新靶點的為雙特異性抗體，協同激活適應性免疫應答從而發揮抗腫瘤作用，并且能夠與其他免疫檢查點抑制劑產生更強的協同作用，加強免疫治療療效，潛在提高患者臨床響應。SHR-2002為全球同類型靶點中首個進入臨床開發的藥物。63 恒瑞醫藥 恒瑞醫藥

131、臨床階段雙抗在研管線 恒瑞醫藥共同SHR-1701和SHR-2002兩款雙抗處于臨床階段 臨床臨床臨床臨床臨床臨床NDA申報NDA申報 獲批上市獲批上市聯合貝伐珠單抗+XELO X晚期結直腸癌聯合化療晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌聯合替吉奧+奧沙利鉑可切除胃癌或胃食管結合部癌圍手術期治療聯合化療一線晚期宮頸癌聯合化療EGFR突變晚期/轉移性非鱗狀N SCLC單藥/聯合化療不可切除的期N SCLC聯合吉西他濱+白紫晚期/轉移性胰腺癌聯合法米替尼晚期實體瘤聯合BP102晚期實體瘤單藥/聯合化療晚期頭頸部鱗狀細胞癌聯合（放化療）圍手術期直腸癌聯合（阿帕替尼 化療）晚期實體瘤單藥實體瘤澳洲單藥晚期實

132、體瘤單藥復發/轉移性鼻咽癌聯合阿美替尼等EGFR突變的復發或晚期非小細胞肺癌7.11 b/SHR-2002TI GI T/CD112R單藥晚期實體瘤研發進度研發進度INDINDSHR-1701PD-L1/TGF-藥品代號藥品代號靶點靶點單藥/聯用單藥/聯用適應癥適應癥數據來源：恒瑞醫藥，西南證券整理 PD-L1/TGF-雙抗國內研發熱度較高，多家企業處于臨床I/II期。SHR-1701 是全球范圍內第二款進入臨床階段的 PD-L1/TGF-雙抗，第一款是默克的 M7824。64 恒瑞醫藥 PD-L1/TGF雙抗全球研發概況 PD-L1/TGF-雙抗SHR-1701全球領先 藥品名稱藥品名稱 靶

133、點靶點 研發機構研發機構 最高研發階最高研發階段段(中國中國)最高研發最高研發階段階段(全球全球)適應癥 SHR-1701 PDL1,TGFBR2 恒瑞醫藥,Dong-A Pharma III期臨床 III期臨床 小細胞肺癌,胃食管交界處癌（II/III期）,宮頸癌（III期）,頭頸部鱗狀細胞癌,腎細胞癌,鼻咽癌,膽道癌,食管鱗狀細胞癌,乳腺癌,胰腺癌,黑素瘤,結直腸癌（II/III期）,胃癌（III期）,淋巴瘤,非小細胞肺癌（III期）bintrafusp alfa PDL1,TGFBR2 Merck，GSK III期臨床 III期臨床 膽管癌（III期）,三陰性乳腺癌,宮頸癌（III期）,

134、軟組織肉瘤,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,移行細胞癌,HPV相關癌癥,去勢抵抗前列腺癌,嗅神經母細胞瘤,胰腺癌,結直腸癌,胃癌,尿路上皮癌,卵巢癌,非小細胞肺癌（III期）6MW3511 PDL1,TGFBR2 邁威生物 I/II期臨床 I/II期臨床 實體瘤 BJ-005 PDL1,TGFBR2 博際生物 I期臨床 I/II期臨床 淋巴瘤,實體瘤 HB0028 PDL1,TGFBR2 華博生物 I/II期臨床 I/II期臨床 實體瘤 LBL-015 PD1,TGFBR2 維立志博 I/II期臨床 I/II期臨床 實體瘤 PM8001 PDL1,TGFBR2 普米斯,邁威生物 I/II期臨床 I/

135、II期臨床 HPV相關癌癥,實體瘤 BR102 PDL1,TGFBR2 博銳生物 I期臨床 I期臨床 實體瘤 GS19 PDL1,TGFBR2 Gensun,開拓藥業 I期臨床 I期臨床 實體瘤 QLS31901 PDL1,TGFBR2 齊魯制藥 I期臨床 I期臨床 癌癥 TS1905 PDL1,TGFBR2 博安生物 I期臨床 I期臨床 HPV相關癌癥,膽管癌,胃癌,非小細胞肺癌;實體瘤 TST005 PDL1,TGFBR2 創勝集團 I期臨床 I期臨床 實體瘤 LP008 PDL1,TGFBR2 樂普生物 申報臨床 申報臨床 實體瘤 ASKG843 PD1,TGFBR2 AskGene P

136、harma 無申報 臨床前 癌癥 數據來源：恒瑞醫藥，西南證券整理 TGF-除了可以促進腫瘤細胞的遷移、浸潤，進而促進癌癥的進展和轉移之外，還能進一步上調抗原遞呈細胞（APC）上的PD-L1，而APC細胞可以釋放可溶性的PD-L1到腫瘤微環境中，通過PD-L1與其受體的相互作用直接抑制細胞毒性T淋巴細胞。因此，在抑制PD-1/PD-L1通路的基礎上，靶向中和腫瘤微環境中的TGF-可以進一步使T細胞恢復活性，增強免疫應答。默克M7824為PD-L1-（GGGGS）4G-TGFRII（1-136），恒瑞SHR-1701為PD-L1-（GGGGS）4G-TGFRII（20-136）。即區別在于PD-

137、L1抗體，以及TGFRII的融合長度不同，默克為1-136位氨基酸，恒瑞醫藥為20-136位氨基酸。此外，默克采用IgG1亞型，恒瑞醫藥采用IgG4亞型并引進S228P/L234A/L235A/K446A突變。65 恒瑞醫藥-SHR-1701 恒瑞SHR-1701結構示意圖 SHR-1701與默克M7824區別主要在于PD-L1以及TGFRII的融合長度不同 默克M7824結構示意圖 數據來源：恒瑞醫藥，西南證券整理 66 恒瑞醫藥-SHR-1701 分組 試驗階段 適應癥 入組人數 總體評價 ORR SHR-1701 期 二線鼻咽癌 30 積極 33.3%SHR-1701 期 二/三線宮頸癌

138、 32 積極 15.6%SHR-1701+吉西他濱+紫杉醇白蛋白/期 一線胰腺癌 56 積極 33.9%SHR-1701+法米替尼 期 二線胰腺癌 15 積極 13%SHR-1701+法米替尼 期 二線膽道癌 9 積極 13%SHR-1701 期 二/三線胃癌(PD-L1 TPS 1)35 積極 19.4%SHR-1701 期 一線非小細胞肺癌 57 積極 44.2%SHR-1701 期 EGFR突變非小細胞肺癌 30 積極 16.7%SHR-1701多項不同癌種的/期臨床數據積極，但不可忽視后續較大的研發難度，默克多項/期臨床試驗失敗/終止。默克的m7824在早期臨床研究中對膽道腫瘤療效較好

139、，但II期研究初步結果不佳；治療接受過免疫檢查點抑制劑后疾病進展的MSI-H/dMMR實體瘤的II期研究未顯示出抗腫瘤活性；與K藥頭對頭一線治療NSCLC的III期研究因不太可能達到PFS共同主要終點被終止；聯合吉西他濱+順鉑一線治療局部晚期或轉移性膽管癌的II期研究因不太可能達到總體生存率的主要終點被終止。SHR-1701多項不同癌種的/期臨床數據積極，后期試驗數據值得期待 分組 試驗階段 適應癥 入組人數 總體評價 ORR bintrafusp alfa 期 二線鼻咽癌 38 積極 23.7%bintrafusp alfa 期 二線膽道癌 159 不佳 10.1%bintrafusp al

140、fa 期 三線胃癌 31 積極 16%試驗組：bintrafusp alfa 期 一線非小細胞肺癌 584 不佳 未達主要終點 對照組：帕博利珠單抗 bintrafusp alfa 期 二線非小細胞肺癌 80 積極 25%bintrafusp alfa 期 二線食管癌 30 積極 20%恒瑞SHR-1701臨床試驗數據概覽 默克的M7824臨床試驗數據概覽 數據來源：恒瑞醫藥，西南證券整理 與Zymeworks、安進合作，引入近20個雙抗項目。百濟神州于2018年11月與Zymeworks達成合作，獲得其靶向HER2雙特異性抗體ZW25和靶向HER2雙特異性抗體偶聯藥物ZW49在亞洲（日本除外

141、）、澳洲及新西蘭的開發和商業化權利，其中ZW25已在全球多個地區以及中國大陸進行III期臨床試驗。2019年10月，百濟神州與安進合作引入包括已在歐、美、日上市的倍利妥在內的一系列雙抗藥物，倍利妥于2020年12月在中國獲批上市用于治療成人前體B細胞急性淋巴細胞白血病，并于2022年4月在國內獲批新適應癥擴大治療人群至兒童患者。此外，靶向CD3和DLL3的AMG 757正在全球多地進行小細胞肺癌的II期臨床試驗，并已在國內進行臨床試驗申報。其余13個雙抗由安進在海外開展臨床試驗，其中共有4個已在國內進行臨床試驗申報。百濟神州 67 百濟神州雙抗藥物研發管線 靶點靶點 藥藥物物 企企業業 適適應

142、應癥癥 最高研最高研發階發階段段(全球全球)最高研最高研發階發階段段(中國中國)CD3xCD19 倍利妥 安進；阿斯利康；安斯泰來；百濟神州 急性淋巴細胞白血病 批準上市 批準上市 HER2HER2 ZW25 Zymeworks；百濟神州 卵巢癌;胃癌;胃食管交界處癌;HER2陽性乳腺癌;結直腸癌;子宮內膜癌;食管腺癌;膽道癌 III期臨床 III期臨床 CD3xDLL3 AMG 757 安進；百濟神州 前列腺癌；小細胞肺癌 II期臨床 申報臨床 CD3xMuc17 AMG 199 安進；百濟神州 胰腺癌;胃食管交界處癌;胃癌;結直腸癌 I期臨床 申報臨床 CD3xFlt3 AMG 427 安

143、進；百濟神州 急性髓系白血病 I期臨床 無申報 CD3xSTEAP1 AMG 509 安進；Xencor；百濟神州 去勢抵抗前列腺癌 I期臨床 無申報 CD3xCD19 AMG 562 安進；百濟神州 套細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤 I期臨床 無申報 CD3xCLDN18.2 AMG 910 安進；百濟神州 胃食管交界處癌;胃癌 I期臨床 申報臨床 NA AMG 994 安進；百濟神州 卵巢癌;胰腺癌;非小細胞肺癌;間皮瘤 I期臨床 無申報 CD3xBCMA BI 836909 Boehringer Ingelheim；安進；百濟神州 多發性骨髓瘤 I期臨床 無申報 CD3x

144、PSMA AMG 160 安進；百濟神州 非小細胞肺癌;去勢抵抗前列腺癌 I期臨床 申報臨床 CD3xCD33 AMG 330 安進；百濟神州 急性髓系白血病 I期臨床 無申報 CD3xCD33 AMG 673 安進；百濟神州 急性髓系白血病 I期臨床 無申報 CD3xEGFRvIII AMG 596 安進；百濟神州 膠質母細胞瘤 I期臨床 無申報 CD3xPSMA AMG 212 安進；拜爾；百濟神州 去勢抵抗前列腺癌 I期臨床 無申報 CD3xBCMA AMG 701 安進；百濟神州 多發性骨髓瘤 I期臨床 申報臨床 HER2HER2 ADC ZW49 Zymeworks；百濟神州 癌癥

145、I期臨床 無申報 數據來源：百濟神州，西南證券整理 百濟神州-ZW25 68 HER2雙表位特異性抗體 zanidatamab 臨床數據優異，已在全球多地開始III期臨床。百濟神州Zanidatamab(ZW25)是Zymeworks 使用AzymeticTM平臺研發的一種靶向HER2雙表位特異性抗體，其功能為增強HER2結合和內吞，在HER2腫瘤模型里的功效超過曲妥珠單抗。在2022 ASCO上，Zymeworks 公布了ZW25聯合替雷利珠單抗和CAPOX化療方案治療一線HER2+GEA I/II 期臨床（BGB-A317-ZW25-101）的亮眼數據：在納入的 33 名患者中，接受聯合療

146、法的患者經確認的總ORR率達75.8%，DCR為100%，mPFS為10.9個月，最小DOR為2.1個月，最大DOR為18.2個月。與曲妥珠單抗聯合化療相比，ZW25聯合替雷利珠單抗和CAPOX化療的臨床數據更為優異。ZW25聯合替雷利珠單抗和CAPOX化療一線治療HER2陽性胃癌臨床結果對比 ZW25聯合替雷利珠單抗和化療治療HER2陽性GEA的III臨床試驗 藥藥物物 ZW25+替雷利珠替雷利珠+化化療療 曲妥珠曲妥珠+化化療療 K藥藥+曲妥珠曲妥珠+化化療療 對比試驗 BGB-A317-ZW25-101 ToGA KEYNOTE-811 治療線數 一線 一線 一線 患者人數 33 294

147、 133 ORR 75.8%47.3%74.4%mDOR NA 6.9m 11m mOS NA 13.8m 18m mPFS 10.9m NA NA DCR 100%NA 96.2%公司于2021年10月啟動ZW25與替雷利珠單抗及化療聯用用于一線治療HER2+胃食管癌的III期臨床試驗，并于2022年1月完成國內首位受試者入組，國內預計共招募230名受試者。試驗方案試驗方案 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 ZW25+替雷利珠單抗+化療 vs ZW+化療 vs 化療 隨機 預計：714（海外）、230（中國）2021.12.2

148、 2025.7.31 PFS、OS 數據來源：百濟神州，西南證券整理 除HER2+GEA 外，在2022 ASCO上Zymeworks還公布了ZW25聯合多西他賽方案治療一線HER2+乳腺癌I/II期臨床（BGB-A317-ZW25-101）的優異數據：在納入的21名患者中，接受聯合療法的患者的總ORR率達到90.5%，DCR標準一線治療為帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗聯合多西他賽的臨床數據（mOS為55.9個月，mPFS為18.8為95.2%，6個月PFS率為90.9%，最小DOR為1.4個月，最大DOR為12.4個月，優于（非頭對頭）HER2+乳腺癌個月，ORR率為64.3%）。百濟神州-ZW2

149、5 69 ZW25聯合化療一線治療HER2陽性乳腺癌臨床結果對比 藥藥物物 ZW25+化化療療 帕妥珠帕妥珠+曲妥珠曲妥珠+化化療療 恩美曲妥珠恩美曲妥珠 對比試驗 BGB-A317-ZW25-101 NIS HELENA EMILIA 治療線數 一線 一線 二線 患者人數 25 126 991 ORR 86.4%64.3%43.6%mDOR NA NA NA mOS NA 55.9m 30.9m mPFS NA 18.8m 9.6m 6個月PFS率 90.9%NA NA DCR 95.2%NA NA 數據來源：百濟神州，西南證券整理 數據來源：百濟神州，西南證券整理 百濟神州 70 百濟神州

150、雙抗藥物最新臨床試驗進展 藥藥物物 實驗實驗名稱名稱 臨臨床床試驗試驗登登記記號號 試驗試驗方案方案 適適應應癥癥 ORR mPFS mOS 其他其他 樣樣本量本量 倍利妥 TOWER NCT02013167 貝林妥歐單抗 vs 化療 急性淋巴細胞白血病 6個月EFS：31%vs 12%7.7 vs 4.0m 3級以上AE：87%vs 92%405 HARBOUR NCT03340766 貝林妥歐單抗+帕博利珠單抗 彌漫性大B細胞淋巴瘤 33%3級以上AE：94%31 ZW25 BGB-A317-ZW25-101 NCT04276493 ZW25+替雷利珠單抗+化療 胃癌;胃食管交界處癌 75

151、.8%10.9m 3級以上AE：72.7%3級以上imAE：21.2%33 BGB-A317-ZW25-101 NCT04276493 ZW25+多西他賽 HER2陽性乳腺癌 90.5%6個月PFS：90.9%3級以上AE：68%21 ZWI-ZW25-101 NCT02892123 ZW25 結直腸癌 46.2%13 ZWI-ZW25-101 NCT02892123 ZW25 膽道癌 40%20 AMG 757 DeLLphi300 NCT03319940 AMG 757 小細胞肺癌 23%13.2m 3級以上AE：31%106 AMG 199 NCT04117958 AMG 199 胰腺癌

152、;胃食管交界處癌;胃癌;結直腸癌 165(預計)AMG 427 NCT03541369 AMG 427 復發/難治性急性髓系白血病 200(預計)AMG 509 NCT04221542 AMG 509 vs AMG 509+醋酸阿比特龍+恩扎盧胺+帕博利珠單抗 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 459(預計)AMG 562 NCT03571828 AMG 562 套細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤 10 AMG 910 NCT04260191 AMG 910 Claudin 18.2 陽性胃和胃食管交界處腺癌 16 AMG 994 NCT04727554 AMG 994 卵巢癌;胰腺癌;

153、非小細胞肺癌;間皮瘤 11 BI 836909 NCT02514239 BI 836909 多發性骨髓瘤 31%治療相關的嚴重 AE 包括 2 例 3 級多發性神經病和 1 例 3 級水腫 42 AMG 160 NCT03792841 AMG 160 vs AMG 160+帕博利珠單抗 去勢抵抗前列腺癌 5.5%細胞因子綜合征(CRS)：84.4%32 AMG 330 NCT02520427 AMG 330 急性髓系白血病 CR/CRi：12.7%3級以上CRS：13%55 AMG 673 NCT03224819 AMG 673 急性髓系白血病 30 AMG 596 NCT03296696 A

154、MG 596 膠質母細胞瘤 PR：12.5%嚴重AE：50%15 AMG 212 NCT01723475 AMG 212 去勢抵抗前列腺癌 PSA-50 response:26%47 AMG 701 NCT03287908 AMG 701 多發性骨髓瘤 嚴重AE：39%69 ZW49 ZWI-ZW49-101 NCT03821233 ZW49 實體瘤 31%疾病控制率：72%AE：主要為1級或2級 77 71 信達生物共有4款雙抗藥物處于、期臨床，包括IBI-302、IBI-322、IBI-323和IBI-389。IBI302是一款靶向VEGF/C3的雙特異性抗體，目前處于臨床期。IBI302

155、的I期研究納入31例受試者，該臨床研究未報告嚴重不良事件和劑量限制性毒性，展現出了IBI302良好的安全性與耐受性。給藥后一周后，即可觀察到受試者視力提高以及視網膜水腫的減輕。給藥后28天，31例受試者的平均最佳矯正視力較基線提高6個字母；平均中央區視網膜厚度較基線減少141.2微米，且部分患者的療效持續到了給藥后6周。IBI-322是一款靶向PD-L1/CD47的雙特異性抗體，目前處于臨床期。IBI-322的期早期研究結果顯示，共20例不同類型的晚期惡性腫瘤受試者接受了有效劑量IBI322并完成了至少一次腫瘤評估，其中4例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為20%。共9例標準治療失敗的

156、晚期非小細胞肺癌受試者接受了有效劑量IBI322的治療，其中3例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為88.9%。安全性方面，共有74.1%（43/58）的受試者發生藥物相關不良事件，大部分為1-2級，最常見的藥物相關不良事件為貧血、血小板減低和發熱?？傮w耐受性良好，沒有與研究藥物相關的死亡事件發生。信達生物 信達生物雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 IBI-302 信達生物 VEGF/C3 隨機、雙盲、對照 預計：132 2022.6.15 20

157、24.2.1 平均最佳矯正視力較基線提高5、10、15個字母的比例 IBI-322 PD-L1/CD47 開放、單臂 預計：51 2021.1.14 2023.7.29 DLT、TRAEs IBI-323 PD-L1/LAG-3 開放、單臂 預計：322 2021.6.29 2022.6.23 TRAEs IBI389 CD3/Claudin 18.2 開放 預計：320 2021.12.9 2023.12.16 Aes、DLT 數據來源：信達生物，西南證券整理 72 石藥集團共有2款雙抗藥物處于期臨床，包括M701（CD3/EpCAM)和JMT601（CD20/SIRP）。M701是友芝友旗

158、下一款注射用重組抗EpCAM和CD3人鼠嵌合雙特異性抗體產品。一端靶向腫瘤細胞高表達的EpCAM抗原，另一端靶向免疫T細胞表面的CD3抗原。通過靶向EpCAM抗原及CD3抗原，將T細胞招募至腫瘤細胞處，并激活T細胞對腫瘤細胞進行免疫殺傷，從而抑制腫瘤細胞生長，緩解或消除腫瘤細胞對淋巴管的阻塞和腹膜損傷，進而使患者的惡性腹水癥狀得到控制，緩解和消除。2018年初，石藥集團全資子公司收購武漢友芝友生物39.56的股權，成為友芝友生物的大股東。JMT601是全球首個已進入臨床開發階段的具有協同靶向結合效應的雙特異性SIRP融合蛋白，其有效結合淋巴瘤細胞表面的CD20，以誘發抗體依賴性細胞介導的細胞毒

159、作用(ADCC)及補體依賴的細胞毒作用(CDC)。其與CD20的結合進一步導致與淋巴瘤細胞上表達的CD47協同結合，從而阻斷CD47傳遞的“別吞噬”信號并誘導強效抗體依賴性的巨噬細胞吞噬作用(ADCP)。已進行的非臨床毒理學研究顯示JMT601對CD20陰性的細胞無明顯結合，100mpk劑量下未見紅細胞、血小板等CD47強陽性細胞顯著受累。石藥集團 石藥集團雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 試驗目的試驗目的 M701 石藥集團 CD3/EpCAM 單臂、開放 目標：96 2022.8-1.探索胸腔輸注M

160、701聯合全身治療在晚期非小細胞肺癌伴有惡性胸水患者中的安全性和耐受性，確定RP2D和合適的給藥頻次。2.探索胸腔輸注M701聯合全身治療在晚期非小細胞肺癌伴有惡性胸水患者中的藥代/藥效學特征。3.初步觀察胸腔輸注M701聯合全身治療在晚期非小細胞肺癌伴有惡性胸水患者中治療胸水和腫瘤的初步療效。4.探索胸腔輸注M701的免疫原性。單臂、開放 目標：80 2021.7.23-探索腹腔輸注M701聯合全身治療對比腹腔灌注化療聯合全身治療在晚期上皮性實體瘤中治療惡性腹水的無穿刺生存期（PuFS）。單臂、開放 目標：78 2018.8.14-1、評估在惡性腹水患者中多次腹腔輸注不同劑量M701的安全性

161、和耐受性；2、評估腹腔給藥不同劑量的M701在患者體內的多次給藥的PK、PD參數；3、考察M701在患者體內及腹腔內的免疫原性；4、初步觀察M701在患者中治療腹水和腫瘤的療效。JMT601 CD20/SIRP 單臂、開放 目標：186 2021.6.11-評價JMT601 注射液治療復發/難治性CD20 陽性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和耐受性，確定II 期研究推薦劑量（RP2D）數據來源：石藥集團，西南證券整理 73 澤璟制藥共有2款雙抗藥物處于期臨床，包括ZGGS18和ZG005。ZG005是重組人源化抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體粉針劑，擁有雙靶向阻斷PD-1和TIGIT的作用，

162、既可以通過有效阻斷PD-1與其配體PD-L1的信號通路，進而促進T細胞的活化和增殖；又可以有效阻斷TIGIT與其配體PVR等的信號通路，促使PVR結合CD226產生共刺激激活信號，進而促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，并產生兩個靶點被同時阻斷后的協同增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。根據公開查詢，ZG005是全球率先進入臨床研究的同靶點藥物之一，目前全球范圍內尚未有同類機制藥物獲批上市。ZGGS18是一種重組人源化抗VEGF/TGF-的雙功能抗體融合蛋白，可以特異性地結合血管內皮生長因子（VEGF）和“捕獲”轉化生長因子-（TGF-），起到抑制腫瘤新生血管形成和降低腫瘤轉移發生等協同抑制腫瘤生長

163、的多重作用。另外，ZGGS18也可以改善和調節腫瘤微環境，從而可以和抗PD-1/L1抗體、公司正在開展臨床研究的抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體ZG005等腫瘤免疫治療藥物聯合增強腫瘤殺傷作用。澤璟制藥 澤璟制藥雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 ZG005 澤璟制藥 PD-1/TIGIT 單臂 目標：30 2022.1-（1）探索ZG005的耐受性和安全性；（2）確認ZG005的MTD/RP2D/后續試驗推薦劑量。ZGGS18 VEGF/TGF-2022.8-數據來源：澤璟制藥，西南

164、證券整理 74 復宏漢霖共有2款雙抗藥物處于期臨床，包括HLX35(EGFR/4-1BB)和HLX301(PD-L1/TIGIT)。HLX35是公司自主研發的創新型抗EGFR和抗4-1BB雙靶點的雙特異性抗體。根據臨床前研究結果，HLX35顯示出比抗4-1BB或抗EGFR單抗的單一或聯合治療都更加優越的腫瘤抑制效果。HLX35可以結合在腫瘤表面的EGFR分子上，阻斷EGFR的激活和下游信號通路的磷酸化，殺死腫瘤細胞；同時還可以在EGFR的參與下，結合免疫細胞表面上的4-1BB免疫激活分子，使更多的免疫細胞聚集在腫瘤周圍，并刺激微環境中免疫細胞的活性，從而協同殺死腫瘤細胞，提高療效。2020年1

165、1月，公司就HLX35與Binacea pharma Inc.達成獨家許可協議，授予其于除中國以外的全球范圍進行研究、開發、生產和商業化權利。HLX301為公司自主開發的創新型抗PD-L1和抗TIGIT雙特異性抗體，擬用于多種晚期腫瘤治療。其TIGIT結合域來源于公司人源化羊駝重鏈可變區單域抗體(VHH)噬菌體展示庫篩選出的對TIGIT具有高親和力、高特異性的VHH片段。TIGIT與主要表達于抗塬提呈細胞(APC)或腫瘤細胞表面的配體CD155(PVR)結合，從而抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。阻斷TIGIT與PVR結合而產生的免疫抑制，可以解除T細胞及NK細胞的抑制和耗竭，進而促進

166、T細胞及NK 細胞介導的抗腫瘤效應。復宏漢霖 復宏漢霖雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 HLX35 復宏漢霖 EGFR/4-1BB 開放、單臂 80 2022.3-在沒有或無法接受標準治療的晚期或轉移性腫瘤患者中確定HLX35的安全性、劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）及推薦 2 期劑量（RP2D）HLX301 PD-L1/TIGIT 開發、單臂 270 2022.5.30-a 期：在沒有或無法接受標準治療的局部晚期/轉移性實體瘤或淋巴瘤患者中確定HLX301的安全性、劑

167、量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）b 期:在經過1 線治療且未使用過免疫檢查點抑制劑（ICIs），且PD-L1 陽性（TPS50%）的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者中確定HLX301的推薦2 期劑量（RP2D）II期：評估 HLX301 在組織學或細胞學確診為非小細胞肺癌、胃/食管胃交界處腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、廣泛期小細胞肺癌、其他實體瘤或淋巴瘤患者中的抗腫瘤活性。數據來源：復宏漢霖，西南證券整理 MCLA-129是針對EGFR和c-Met雙靶點的雙特異性抗體，擬用于EGFR或MET異常的晚期實體瘤患者的治療。2019年1月，貝達藥業取得在中國開發和商業化MCLA-129的獨

168、占實施許可并負責CMC相關工作，Merus公司保留中國以外的所有全球權益。MCLA-129藥品臨床試驗申請已于2021年3月獲批。MCLA-129的作用機制：1）雙驅動阻斷EGFR和cMet的信號轉導，抑制腫瘤生長；2）利用GlymaxX 平臺增強抗體的ADCC作用。Merus開展的臨床前數據顯示：MCLA-129能顯著縮小缺乏免疫細胞浸潤且EGFR抑制劑耐藥肺癌腫瘤體積，在低濃度下即可引起EGFR和c-MET共表達的腫瘤細胞發生裂解。75 貝達藥業 貝達藥業EGFR/c-Met雙抗處于I/II期臨床，國內進度領先 EGFR/c-Met雙抗全球研發概況 藥品名稱藥品名稱 靶點靶點 研發機構研發

169、機構 最高研發階最高研發階段段(中國中國)最高研發階最高研發階段段(全球全球)適應癥 amivantamab c-Met,EGFR Johnson&Johnson,Genmab III期臨床 批準上市 胃食管交界處癌,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,腎細胞癌,間皮瘤,髓樣甲狀腺癌,腺樣囊性癌,乳腺癌,肝細胞癌,結直腸癌,胃癌,卵巢癌,非小細胞肺癌（III期，批準上市）EMB-01 c-Met,EGFR 岸邁生物 I/II期臨床 I/II期臨床 膽管癌,肝細胞癌,結直腸癌,胃癌,非小細胞肺癌;實體瘤 MCLA-129 c-Met,EGFR Merus,貝達藥業 I/II期臨床 I/II期臨床 結直腸癌

170、,胃癌,頭頸癌,非小細胞肺癌;實體瘤 CKD-702 c-Met,EGFR Chong Kun Dang Pharma 無申報 I期臨床 非小細胞肺癌 LY3164530 c-Met,EGFR Eli Lilly 無申報 I期臨床 癌癥 PM1080 c-Met,EGFR 普米斯 臨床前 臨床前 腫瘤 數據來源：貝達藥業，西南證券整理 76 君實生物有1款雙抗藥物處于期臨床，為JS201(PD-1/TGF-）。JS201是公司自主研發的能同時靶向PD-1和TGF-(轉化生長因子-)的雙功能融合蛋白。腫瘤微環境中 PD-1 和 TGF-通常會同時高表達，TGF-通過抑制免疫反應，介導抗PD-1單

171、抗的原發性耐藥，在癌癥進展中產生重要影響。因此，同時阻斷PD-1和TGF-兩個免疫抑制信號可在特定的實體腫瘤中產生優化的抗腫瘤免疫反應。JS201可有效阻斷PD-1/PD-L1和TGF-免疫抑制通路，改善腫瘤微環境中的免疫調節作用，從而促進人體免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷作用，有效增強免疫應答，減少免疫逃逸及耐藥性的發生。目前，國內外尚無同類靶點產品獲批上市。2021年7月30日，JS201的I期臨床試驗（NCT04956926）完成首例患者給藥。該研究旨在評估JS201治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步療效的劑量遞增、劑量擴展和臨床拓展，其開發有望給腫瘤患者帶來新的治療

172、方式，解決未被滿足的臨床需求。君實生物 君實生物雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要目的主要目的 JS201 君實生物 PD-1/TGF-單臂、開放 192 2021.5.21-評價JS201在晚期惡性腫瘤患者中的安全性和耐受性，評價JS201的最大耐受劑量（MTD，如果可能）和劑量限制性毒性（DLT）；確定期臨床研究推薦劑量（RP2D）數據來源：君實生物，西南證券整理 77 開拓藥業有1款雙抗藥物處于期臨床，為GT90008（PD-L1/TGF-）。GT90008是一款針對PD-L1和TGF-R2的

173、雙靶點抗體，具有同時抑制PD-L1和TGF-R2的高度活性。該款抗體經過基因工程修飾，可以減少其在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞表達蛋白中的降解或片段化，更易于商業化生產。2021年10月21日，GT90008治療晚期實體瘤的臨床試驗獲中國國家藥品監督管理局(中國藥監局)批準。開拓藥業 開拓藥業雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要目的主要目的 GT90008 開拓藥業 PD-L1/TGF-開放、單臂-2022.5.31-1.評估GT90008單藥治療晚期惡性實體瘤患者的安全性和耐受性，2.評估GT9000

174、8單藥治療晚期惡性實體瘤患者最大耐受劑量（MTD）和推薦II期臨床研究的使用劑量（RP2D）。數據來源：開拓藥業，西南證券整理 78 徳琪醫藥有1款雙抗藥物處于期臨床，為ATG-101(PD-L1/4-1BB）。ATG-101是一款新型PD-L1/4-1BB雙特異性抗體，正被開發用于治療晚期/轉移性實體瘤及B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。ATG-101可通過形成“細胞-抗體-細胞”結構的三聚體，阻斷PD-L1/PD-1結合的同時，激活4-1BB共刺激信號，從而激活抗腫瘤免疫效應細胞。在PD-L1過表達的腫瘤細胞中，ATG-101表現出顯著的PD-L1交聯依賴性的4-1BB激動劑活性，能在提

175、高療效的同時減輕肝毒性。在2021年腫瘤免疫治療學會（SITC）年會上，德琪醫藥公布ATG-101在抗PD-L1單抗抗藥的腫瘤模型中顯示出抗腫瘤活性的相關數據。ATG-101獨特的安全性和活性特征，使其在實體瘤和NHL的治療中具有極大潛力。迄今為止，ATG-101已在澳大利亞、美國和中國獲批開展I期臨床試驗，用于治療晚期或轉移性實體瘤和NHL。研究已在澳大利亞和中國順利啟動，并即將在美國啟動。徳琪醫藥 徳琪醫藥雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要目的主要目的 ATG-101 徳琪醫藥 PD-L1/4-

176、1BB 單臂、開放 62 2022.3.29-評價ATG-101的安全性和耐受性，確定ATG-101 的最大耐受劑量和II期推薦劑量，評價ATG-101的初步抗腫瘤活性。數據來源：徳琪醫藥，西南證券整理 79 邁威生物有1款雙抗藥物處于期臨床，為6MW3211（CD47/PD-L1）。6MW3211是一款創新CD47/PD-L1雙抗藥物，可同時阻斷PD-L1/PD-1和CD47/SIRP兩條免疫抑制信號通路，實現T細胞和巨噬細胞聯合抗腫瘤作用。臨床前藥理毒理結果顯示，6MW3211在多種藥效模型上表現出良好的藥效作用，且具有良好的動物安全性。6MW3211于2021年7月和2021年8月先后獲

177、得中國NMPA和美國FDA臨床試驗許可，截至2022年9月，6MW3211正在進行晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性及初步有效性的中美國際多中心I/II期臨床研究，該研究分為兩個階段：劑量探索階段和臨床適應癥擴展階段，目前劑量探索階段已完成，臨床適應癥擴展階段的II期研究正處于受試者入組階段。邁威生物 邁威生物雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要目的主要目的 6MW3211 邁威生物 CD47/PD-L1 a 單臂、開放 64 2022.6.13-評價6MW3211注射液治療PD

178、-1/L1抑制劑治療失敗的晚期肺癌患者的初步有效性。a 單臂、開放 30 2022.6.28-評價6MW3211注射液治療晚期透明細胞型腎細胞癌患者的初步有效性 a 單臂、開放 40 2022.7.4-評價6MW3211注射液治療復發/難治性淋巴瘤患者的初步有效性 b 單臂、開放 30 2022.5.26-評價6MW3211注射液治療復發/難治性AML/MDS患者的初步抗腫瘤療效 I/II期 單臂、開放 國內:264 國際:272 2021.8.24-（1）評價6MW3211注射液在晚期惡性腫瘤患者中的安全性和耐受性；（2）確定6MW3211注射液的最大耐受劑量（MTD）和/或II期推薦劑量（

179、RP2D）。數據來源：邁威生物，西南證券整理 80 三生國健有1款雙抗藥物處于期臨床，為SSGJ-705（PD1/HER2）。SSGJ-705是一種同時針對HER2和PD1的雙特異性抗體，將HER2靶向治療與免疫檢查點PD1阻斷相結合，從而更有效地治療HER2陽性實體瘤。BsAb療法相比單抗而言，具備直接抗腫瘤和免疫激活雙重協同效應，是一種新穎的、具有潛力的治療晚期轉移性HER2陽性癌癥的療法，有望為HER2陽性實體瘤提供更優的解決方案。研究表明，SSGJ-705與人類HER2和PD1有很高的親和力，同時具有HER2抑制和PD1的阻斷活性，并在體外和動物模型體內均表現出強大的抗腫瘤活性。SSG

180、J-705能夠通過多種協同作用機制發揮其強大的抗腫瘤活性，包括：（1）阻斷HER2信號傳導通路，直接抑制HER2陽性腫瘤細胞生長；(2)阻斷PD1/PDL1結合，激活腫瘤微環境中的T細胞；（3）抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC效應）有效地殺死HER2陽性腫瘤細胞，而對T細胞沒有影響；(4)通過同時結合HER2和PD1將T細胞定向到腫瘤細胞，產生T細胞和腫瘤細胞直接交聯（T cell engager），以一種與抗原呈遞無關的方式誘導直接殺傷腫瘤細胞；(5)通過形成PD1免疫突觸進一步增強T細胞的激活及其腫瘤細胞殺傷活性。三生國健 三生國健雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階

181、段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要目的主要目的 SSGJ-705 三生國健 PD1/HER2 單臂、開放 162 2022.11.22-評價SSGJ-705在標準治療失敗的晚期或轉移性HER2表達實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK特征和潛在療效，并確定SSGJ-705的最大耐受劑量（MTD）和II期推薦劑量（RP2D）；評價SSGJ-705在標準治療失敗的晚期或轉移性HER2表達實體瘤患者中的潛在抗腫瘤作用（ORR）數據來源：三生國健，西南證券整理 81 Odronextamab（REGN1979）是一款由再生元研發的、靶向CD3和CD20的雙特異性抗體，

182、目前處于臨床期，再鼎醫藥于2020年以1.9億美元總金額獲得大中華區開發權益。Odronextamab單藥治療的安全性可控且有令人鼓舞的初步抗瘤活性，其對多線治療失敗的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者有持久療效。在2022年4月的Lancet上，再生元披露了Odronextamab單臂、多中心、期劑量遞增和劑量擴展研究(ELM-1)，研究入組145例多線(中位3線，四分位距為25線)治療失敗的患者，客觀緩解率為51%。在劑量5mg的濾泡性淋巴瘤患者中，客觀緩解率為91%，完全緩解率為72%。在未接受過CAR T細胞療法的、劑量 80 mg的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中，客觀緩解率為53%，且均為完全緩解

183、。在接受過CAR T細胞療法且劑量80 mg的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中，客觀緩解率為33%，完全緩解率為27%。再鼎醫藥 Odronextamab用于B-NHL臨床結果對比 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 療法類型療法類型 試驗簡稱試驗簡稱 入組人數入組人數 ORR CR Odronextamab 再生元/再鼎 CD3/CD20 3線 ELM-1 145 91%（FL）53%（DLBCL，未接受過CAR-T）33%（DLBCL，接受過CAR-T）72%（FL）53%（DLBCL，未接受過CAR-T）27%（DLBCL，接受過CAR-T）Mosunetuzumab 羅氏 CD3

184、/CD20 已上市 3線 GO29781 62 67.6%（FL）61.5%（DLBCL）51.6%（FL）43.6%（DLBCL）Epcoritamab 艾伯維/Genmab CD3/CD20 3線 EPCORE NHL-1 157 63.1%（DLBCL，未接受過CAR-T）54%（DLBCL，未接受過CAR-T）39%（DLBCL，未接受過CAR-T）34%（DLBCL，未接受過CAR-T）數據來源：再鼎醫藥，西南證券整理 82 嘉和生物共有2款雙抗藥物處于期臨床，包括GB261(CD3/CD20)和GB263T（EGFR/c-Met/c-Met)。GB261為全球創新的CD20/CD3

185、雙特異性抗體。GB261在澳大利亞的首次人體臨床試驗正在劑量爬坡中，且顯示了初步臨床療效以及良好的安全性及藥代動力學特點。2022年9月8日,GB261的I/II期臨床試驗已完成中國首例患者給藥。GB263T是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個不同cMET表位，以提高安全性和有效性為目標進行設計。臨床前研究表明，GB263T有效地阻斷了EGFR及cMET的配體誘導磷酸化，并顯示出對EGFR及cMET信號通路更佳的雙重抑制。GB263T 有效誘導了EGFR及cMET的經強化內吞作用，并顯著降低EGFR及cMET的蛋白表達水平。GB263T的體內抗癌療效于多種不同

186、腫瘤模型(如伴有EGFR外顯子20 插入、EGFR外顯子19缺失(包括C797S突變)的模型)及多種cMET變異模型中得到證實。此外，即使在GLP毒理研究中給予高劑量四周，并未觀察到GB263T在猴體內表現出任何顯著毒副反應。嘉和生物 嘉和生物雙抗布局一覽 藥物藥物 公司公司 靶點靶點 試驗階段試驗階段 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 GB261 復宏漢霖 CD3/CD20/開放、單臂-2022.7.22-期：主要目的：安全性和耐受性；確定最大耐受劑量（MTD）和劑量限制性毒性（DLT）。期：主要目的：確定b期推薦劑量和給藥方案；評價有效性。G

187、B263T EGFR/c-Met/c-Met 開放、單臂-2022.7.14-I期劑量遞增和劑量擴展：主要目的：在晚期NSCLC和其他實體瘤受試者中評估GB263T的安全性和耐受性，探索最大耐受劑量（MTD），確定期推薦劑量（RP2D）;II期擴展隊列研究：主要目的：評價RP2D劑量下GB263T的安全性和耐受性；評價RP2D劑量下GB263T在EGFR和/或cMET異常的晚期NSCLC受試者中的有效性 數據來源：嘉和生物，西南證券整理 目 錄 1 雙抗藥物發展潛力巨大 2 雙抗藥物結構及作用機制 3 雙抗藥物海外代表性品種梳理 4 國內雙抗藥物的在研現狀 5 風險提示 83 創新藥研發的不確

188、定性；研發進展不及預期；商業化進展不及預期;藥品降價風險；醫藥行業政策風險。風險提示 84 西南證券研究發展中心 西南證券投資評級說明西南證券投資評級說明 公司評級 買入：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅在20%以上 持有：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅介于10%與20%之間 中性：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅介于-10%與10%之間 回避：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅介于-20%與-10%之間 賣出：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅在-20%以下 行業評級 強于大市：未來6個月內，行業整體回報高于滬深300指數5%以上 跟隨大市：未來6個月內

189、，行業整體回報介于滬深300指數-5%與5%之間 弱于大市：未來6個月內，行業整體回報低于滬深300指數-5%以下 分析師承諾分析師承諾 報告署名分析師具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券分析師，報告所采用的數據均來自合法合規渠道，分析邏輯基于分析師的職業理解，通過合理判斷得出結論，獨立、客觀地出具本報告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接獲取任何形式的補償。重要聲明重要聲明 西南證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證券監督管理委員會核準的證券投資咨詢業務資格。本公司與作者在自身所知情范圍內，與本報告中所評價或推薦的證券不存

190、在法律法規要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突。證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風險，請取消接收、訂閱或使用本報告中的任何信息。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司或關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行或財務顧問服務。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表

191、現不應作為日后的表現依據。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告，本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或其他投資標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。投資者應結合自己的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，本公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告及附錄版權為西南證券所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版

192、、復制和發布。如引用須注明出處為“西南證券”，且不得對本報告及附錄進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告及附錄的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。西南證券機構銷售團隊西南證券機構銷售團隊 區域區域 姓名姓名 職務職務 座機座機 手機手機 郵箱郵箱 上海上海 蔣詩烽 總經理助理/銷售總監 021-68415309 18621310081 崔露文 高級銷售經理 15642960315 15642960315 王昕宇 高級銷售經理 17751018376 17751018376 薛世宇 銷售經理 18502146429 18502146429 高宇樂 銷售經理 1326331

193、2271 13263312271 岑宇婷 銷售經理 18616243268 18616243268 張玉梅 銷售經理 18957157330 18957157330 北京北京 李楊 銷售總監 18601139362 18601139362 張嵐 銷售副總監 18601241803 18601241803 杜小雙 高級銷售經理 18810922935 18810922935 來趣兒 銷售經理 15609289380 15609289380 王宇飛 銷售經理 18500981866 18500981866 王一菲 銷售經理 18040060359 18040060359 巢語歡 銷售經理 1366

194、7084989 13667084989 廣深廣深 鄭龑 廣州銷售負責人/銷售經理 18825189744 18825189744 楊新意 銷售經理 17628609919 17628609919 張文鋒 銷售經理 13642639789 13642639789 陳韻然 銷售經理 18208801355 18208801355 龔之涵 銷售經理 15808001926 15808001926 陳慧玲 銷售經理 18500709330 18500709330 西南證券研究發展中心 西南證券研究發展中心西南證券研究發展中心 上海上海 深圳深圳 地址：上海市浦東新區陸家嘴東路166號中國保險大廈20樓 地址：深圳市福田區深南大道6023號創建大廈4樓 郵編：200120 郵編：518040 北京北京 重慶重慶 地址：北京市西城區金融大街35號國際企業大廈A座8樓 地址：重慶市江北區金沙門路32號西南證券總部大樓 郵編：100033 郵編：400025