醫藥行業：耐藥性高血壓市場空間過百億新藥研發捷報頻傳-230414（30頁）.pdf

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1、0耐藥性高血壓市場空間過百億，新藥研發捷報頻傳證券分析師姓名：陳鐵林資格編號：S0120521080001郵箱：2023年4月14日證券研究報告|行業專題1投資要點 全球耐藥性高血壓患者或超4億，且目前無任何上市新藥：在未來十年，全球將有近15億成年人罹患高血壓，其中約4.0億RHTN患者。目前市場上并無任何專門為耐藥性高血壓開發的新藥。雖然高血壓領域相對成熟，但依舊有巨大未被滿足需求：RHTN的主要危害是終末器官損害，包括心力衰竭、中風、缺血性心臟病和腎衰竭，RHTN是全球心血管病過早死亡的主要危險因素。美國2020年因高血壓死亡人數為67萬，高于同年腫瘤死亡人數。中國高血壓市場呈雙位數增長

2、，耐藥性高血壓市場或遠超預期：2021年中國高血壓市場規模超過1000億，5年CAGR超過12%。我們認為耐藥性高血壓的增速可能會在新藥獲批之后超越普通高血壓市場增長。4種新機制+2種新modality+1種新術式催生高血壓新市場：1）非甾體鹽皮質激素拮抗劑，副作用小，適合長期使用；2）氨肽酶A抑制劑，作用于大腦；3）雙重內皮素拮抗劑，首次在肺動脈高血壓基礎上的突破；4）沒有糖皮質激素活性的醛固酮合成酶抑制劑；5）RNAi可半年注射一次，解決依從性不好帶來的假耐藥問題；6）腎動脈消融手術一勞永逸。目前多款品種已進入臨床后期階段，最快或將于2023年迎來首個產品獲批上市：1）強生+Idorsia

3、的Aprocitentan已于2022年完成NDA提交，預計2023年獲批；2）Medtronic的RDN手術器械也已完成提交上市申請，預計2024年獲批；3）亨利醫藥的Ocedurenone預計2024年完成3期臨床；4）Alnylam和Ionis的RNAi療法目前在臨床2期，其中2023年Alnylam的zilebesiran將會有兩項重磅數據讀出。國內外相關投資標的：海外建議關注：強生、阿斯利康、Alnylam、Ionis、Medtronic；A/H建議關注：信立泰、百心安、貴州百靈、同仁堂 風險提示：臨床失敗風險，上市失敗的風險，醫療事故的風險，美聯儲超預期加息的風險，競爭格局惡化風險

4、，銷售不及預期風險，行業政策風險等。VYjXlYRUhVlYnOtQnP8O8Q8OpNmMoMsRkPrRqMkPoPsMaQtRpMwMqRvNMYtOtO2請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。0102030405RHTN流行病學與治療指南HTN與RHTN市場現狀RHTN新藥研發投資建議目 錄CONTENTS風險提示3請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。01RHTN流行病學與治療指南4耐藥性高血壓定義：3種降壓藥仍無法控制血壓，危害終末器官 高血壓標準：2017年版ACC(美國心臟病學會)/AHA(美國心臟協會)成人高血壓管理指南將血壓分成正常血壓、血壓升高、1級高血壓和2級高血壓

5、四類。收縮壓（SBP）130 mm Hg和(或)舒張壓（DBP）80 mm Hg即診斷為高血壓 SBP140 mm Hg或DBP90 mm Hg即診斷為2級高血壓。除美國外，其他權威指南的診斷閾值均為140/90 mmHg。2023年，中國高血壓防治指南公布的高血壓診斷界值仍為140/90 mmHg。2022年11月13日，我國首部中國高血壓臨床實踐指南發布，建議下調為130/80 mmHg。耐藥性高血壓(Resistant Hypertension，RHTN)是指在應用了3種降壓藥（最大劑量或最大耐受劑量）治療后血壓(blood pressure,BP)仍未得到控制的疾病(BP140/901

6、30/80mmHg)。所用藥物必須包括利尿劑在內。圖：高血壓的表型請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：2017ACC/AHA高血壓指南，Resistant hypertension:a reviewAnant Parasher等，An Update on Refractory HypertensionFaris Matanes等，Resistant Hypertension:Detection,Evaluation,and Management:A Scientific Statement From the American Heart AssociationRobert M.C

7、arey等，丁香園，醫脈通，北京康旭醫學微信公眾號，德邦研究所 難治性高血壓（Refractory Hypertension，RfHTN）是RHTN的一個亞組，定義為盡管使用5種不同級別的降壓藥，包括長效噻嗪類利尿劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），仍未控制的高血壓。RfHTN主要歸因于交感神經活性的增加，而RHTN主要是由于醛固酮增多癥和慢性過量鈉攝入引起的血管內液量增加。致病因素：1）生活習慣導致：患者依從性差、醫生的治療惰性、降壓藥劑量不足或組合不當；2）患者病理性耐藥。RHTN的主要危害是終末器官損害，包括心力衰竭、中風、缺血性心臟病和腎衰竭，RHTN是全球心血管病過早死亡的主要危險因

8、素。5請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：CDC數據，Idorsia公司官網，德邦研究所RHTN疾病負擔：嚴重并發癥發生率顯著升高，催生龐大臨床需求RHTN患者發生嚴重心血管疾病的概率顯著升高，催生龐大臨床需求。死亡人數多：雖然高血壓市場相對腫瘤、免疫等比較成熟，但依舊有巨大的未被滿足臨床需求；2020年，美國因高血壓直接或間接導致的死亡病例超過67萬，高于同年腫瘤死亡人數。耐藥性高血壓更加危險：與可以被長期穩定控制的高血壓相比，控制效果不佳的高血壓的并發癥發生概率顯著提高。其中中風、心衰和終末期腎病的發生率均超過50%，對患者危害極大。圖：未控制的高血壓的并發癥發生率圖：高血壓

9、耐藥導致重大心血管事件發生率升高6 RHTN影響全球約4億人：據International Journal of Advances in Medicine雜志發表的數據，在未來十年，全球將有近15億成年人罹患高血壓，其中RHTN占比可達20-35%，若取中值27%，則對應4.0億RHTN患者。慢性腎臟疾病(CKD)或腎移植患者種RHTN占比更大，約29%-56%。RfHTN占比相對較少，大約在未控制的RHTN患者中占比5%。使用2017 ACC/AHA標準后，美國成人高血壓患病率達到47.3%，即接近一半人口，其中即便用藥還無法控制血壓的患者達到2000萬。中國高血壓患病率近年呈增高趨勢，控制

10、率低，市場處于雙位數擴展階段：據弗若斯特沙利文的統計數據，2022年，我國成人高血壓患者人數3.38 億。據上游新聞網報道，2021年我國藥物市場規模達到1035億元，5年CAGR達到10%。近5年來，我國成人高血壓患病率呈增高趨勢，2022年達到27.5%，知曉率 47.0%，治療率 41.0%，控制率只有 18.0%。若取中值23%，則對應7600萬RHTN患者。圖：歷年中國高血壓治療率與控制率統計美國成年高血壓患者47.3%(1.16億)推薦的干預類型僅改變生活方式21.0%（2430萬）生活方式的改變加上藥物治療79.0%(9170萬)血壓控制狀態控制不佳100%(2430萬)控制不佳

11、73.9%(6780萬)血壓達標26.1%(2390萬)血壓治療現狀-治療49.6%(3360萬)未經治療50.4%(3410萬)-當前的血壓水平(mm Hg)-140/90 59.5%（2000萬）140/90 68.0%（2320萬）-表：年美國高血壓患病率、治療率與控制率統計請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：中國繼發性高血壓臨床篩查多學科專家共識（2023），Resistant hypertension:a reviewAnant Parasher等，Estimated Hypertension Prevalence,Treatment,and Control Among

12、 U.S.Adults，Prevalence,awareness,treatment,and control of hypertension in China,2004-18:findings from six rounds of a national surveyMei Zhang等，中國疾控中心，德邦研究所27.5%47.0%41.0%18.0%0%10%20%30%40%50%患病率知曉率治療率控制率2013年2015年2018年2022年RHTN流行病學：全球約4億患者，我國高血壓控制率低，用藥前景廣闊6507448118859561035020040060080010001200圖：

13、2016-2021年中國高血壓藥物市場規模(億元)7高血壓分型：不同類型高血壓的發病機制存在差異，診療方式不同 高血壓分型：原發性：占比90%-95%，病因多樣，主要有不良生活方式和遺傳因素。不良生活方式包括飲食中攝入過量的鹽、吸煙、飲酒以及超重等。繼發性：占比5%-10%，由其他疾病引起，包括糖尿病、肥胖、腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、腎上腺腺瘤或單基因突變等。原發性高血壓治療：治療目標是降低血壓，使血壓恢復至正常(140/90mmHg)或理想水平(120/80mrnHg)，對中青年患者(60歲)，高血壓合并腎病患者應使血壓降至130/80mmHg以下。老年人盡量降至150/90mmHg。治療方案

14、主要包括非藥物治療與藥物治療。繼發性高血壓治療：需要進行系統的篩查、排除原發性病因，針對誘導疾病治療等。交感神經激活微生物組鈉的攝入與儲存遺傳因素免疫因素氧化應激反應血管/內皮功能障礙腎臟機制圖：闡釋原發性高血壓發病機制的馬賽克理論表：我國高血壓住院患者繼發性高血壓構成項目內容腎臟疾病腎小球腎炎；慢性腎孟腎炎；先天性腎臟病變(多囊腎病)；繼發性腎臟病變(結締組織病、糖尿病腎病、腎淀粉樣病變等)；腎動脈狹窄；腎腫瘤內分泌疾病庫欣綜合征(皮質醇增多癥);；嗜鉻細胞瘤；原發性醛固酮增多癥；腎上腺性變態綜合征；甲狀腺功能亢進；甲狀腺功能減退；甲狀旁腺功能亢進；腺垂體功能亢進；絕經期綜合征心血管病變主動

15、脈瓣關閉不全；完全性房室傳導阻滯；主動脈縮窄；多發性大動脈炎顱腦病變腦腫瘤；腦外傷；腦干感染OSAS略其他妊娠高血壓綜合征；紅細胞增多癥；藥物；高原；Liddle 綜合征；肥胖；精神心理問題注:OSAS:阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Pathophysiology of Hypertension The Mosaic Theory and BeyondDavid G.Harrison等，MSD診療手冊，中國繼發性高血壓臨床篩查多學科專家共識（2023），HypertensionNeil R Poulter等，德邦研究所8原發性高血壓治療方案：病因不明

16、，藥物治療與改善生活方式結合 非藥物治療：改善生活方式：消除不利于身心健康的因素，控制體重，保持樂觀心態，提高應激能力等；減少膳食中脂肪的攝入量、適當限鹽；保持適當運動、戒煙限酒。主要藥物治療方案：我國5類1線用藥：1）利尿劑，2）血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，3）血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，4）鈣通道阻滯劑(CCB)，5）受體阻滯劑。受體阻滯劑受限于安全性：2021WHO高血壓指南已將受體阻滯劑踢出一線降壓藥物之列。但同時明確指出，對于合并心衰、心絞痛、陳舊心梗及房顫等患者，仍應考慮選用 受體阻滯劑降壓治療。差異化combo療法：合并心衰者，宜選擇ACEI/ARB、利尿劑。老年收縮

17、期高血壓患者宜選用利尿劑、長效二氫吡啶類CCB。合并糖尿病、蛋白尿或輕中度腎功能不全患者可選用ACEI/ARB。心肌梗死后患者可選擇無內在交感活性的受體阻滯劑和ACEI/ARB，對穩定型心絞痛患者也可選用CCB。表：原發性高血壓一線治療藥物簡介請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：2020版加拿大難治性高血壓管理指南解讀，原發性高血壓臨床診療指南，高血壓達標中心微信公眾號，安徽華圖醫療衛生招考新聞，丁香園，德邦研究所種類機制介紹線數常用藥物利尿劑利尿，長期應用可引起血鉀降低及血糖、血尿酸、血膽固醇升高，糖尿病及高脂血癥患者慎用，痛風患者禁用。一線排鉀利尿藥：氫氯噻嗪、氯噻嗪(噻嗪類

18、)。袢利尿藥：呋塞米、布美他尼、托拉塞米。兼有排鉀及擴血管作用的利尿藥：吲達帕胺。排鉀、保鉀雙重作用的固定復方制劑：氫氯噻嗪/阿米洛利受體阻滯劑降低心率及交感活性使心排血量降低一線降低心率及交感活性使心排血量降低鈣離子通道阻滯劑二氧吡啶類拮抗平滑肌上的L一型鈣離子通道而發揮擴張血管的作用;非二氫吡啶類降低心排血量一線二氫吡啶類：硝苯地平、非洛地平、尼群地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平和拉西地平等。非二氫吡啶類：地爾硫，維拉帕米。血管緊張素轉換酶抑制劑抑制ACE酶使血管緊張素減少，增加緩激肽生成一線卡托普利、依那普利、貝那普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、咪噠普利等血管緊張素受體拮抗劑通

19、過拮抗血管紫張素的AT1受體有可能繼而激活AT2受體發揮降壓作用一線氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦9耐藥原因1）：依從性問題導致假性耐藥 依從性不佳：長期每日服藥導致患者依從性差，藥物治療不足，存在大量假耐藥性患者?；颊咭缽男詥栴}在西方國家慢病藥物研發領域已經受到了高度重視，不少企業通過制劑“長效化”來解決該問題。不良生活方式同樣也是假性耐藥的核心原因 飲食中鹽的過量攝入可以削弱大多數抗高血壓藥物的降壓作用，包括利尿劑和腎素-血管緊張素系統抑制劑。肥胖也會導致治療耐藥性，肥胖引起的高血壓的發病機制包括胰島素抵抗、交感神經系統過度活躍、鈉潴留和腎血管緊張素系統的激活。酗酒

20、是導致血壓升高的另一個重要因素，抗高血壓藥物依從性差，酗酒者控制血壓更困難。繼發性高血壓是導致耐藥的重要因素。其他非病理因素包括處方藥半衰期短、血壓測量技術錯誤、“白大衣”高血壓以及導致血壓升高的藥物的使用。耐藥性高血壓患者特征繼發性高血壓的常見病因引起繼發性高血壓的藥物年齡75歲且為黑人慢性腎病口服避孕藥肥胖腎動脈狹窄NSAIDs高鈉攝入原發性醛固酮增多癥三環類抗抑郁藥并發癥，如慢性腎病、動脈粥樣硬化、糖尿病、LVH、主動脈硬化阻塞性睡眠呼吸暫停單胺氧化酶抑制劑嗜鉻細胞瘤類固醇甲狀腺功能亢進環孢菌素和他克莫司甲狀旁腺功能亢進交感神經藥物庫欣病可卡因主動脈縮窄VEGF抑制劑纖維肌發育不良促紅細

21、胞生成素表：RHTN的常見病因和患者特征概述請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Resistant hypertension:a reviewAnant Parasher等，CDC數據，德邦研究所10耐藥原因2）：“真”耐藥的分子機制 鈉和液體潴留（無法將多余鹽分、水分排出體外）在正常情況下，血壓上升會增加鈉排泄，以維持血壓穩定。RHTN患者的鈉敏感性增加，導致這些維持血壓穩定的反式調節作用減弱，在高鈉攝入的情況下，無法增加鈉的排泄，導致細胞外液膨脹。確切機制尚不清楚，潛在的影響因素包括CKD、肥胖和醛固酮增多癥。其中肥胖引起的內臟脂肪和腹膜后脂肪的增加導致腎臟的物理壓迫，可能影

22、響腎臟功能，導致高血壓。圖：高血壓耐藥機制示意圖請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Resistant Hypertension:Mechanisms and Treatment Andrew Y.Hwang 等，德邦研究所 RAAS的過度激活：RAAS的激活使BP升高。血管緊張素II通過激活1型血管緊張素受體(AT1R)，并促進鈉和液體潴留，而鈉的排泄是通過腎中血管緊張素II受體(AT2R)的激活發生的內皮型一氧化氮合酶途徑有助于調節RAAS的血管效應。在RHTN患者中，這一途徑可能受損，從而使RAAS的bp升高作用增強。醛固酮是腎上腺皮質在血管緊張素II的作用下分泌的一種鹽皮

23、質激素，原發性醛固酮增多癥(PA)在約14-21%的TRH患者中普遍存在，是高血壓患者耐藥的主要原因。RAAS的過度激活可能進一步導致RHTN患者病情加重，CKD和肥胖都與RAAS過度激活有關。SNS的活動增強：SNS在高血壓的發展和維持中所起的作用已被證實。高血壓人群中的周圍交感神經活動和去甲腎上腺素從腎臟溢出的比率增加。此外，通過交感神經激活增加腎神經活性也可能增強腎小管鈉重吸收，促進腎素分泌。SNS活性增強與各種共病有關，包括肥胖、OSA和CKD，并可能導致胰島素抵抗。11RHTN治療方案：螺內酯為已上市最佳Add-on藥物，器械治療是新興療法請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。標準

24、療法A-C-D組合：ACEI/ARB+CCB+利尿劑為耐藥性高血壓一線療法。在患者不能耐受某種一線藥物時，需要選擇其他降壓藥物。RHTN的第4種治療藥物：在ACD的基礎上，加用螺內酯(Spironolactone)、比索洛爾、多沙唑嗪、阿米洛利或可樂定等均能顯著降低血壓。其中螺內酯作為add-on治療藥物降壓作用可能是最強的。當前Add-on藥物受限于副作用：部分患者存在安全、耐受、依從性等問題，如螺內酯可能導致高鉀血癥和腎功能不全，男性乳腺發育、勃起障礙以及女性月經不調等不良反應。有研究顯示螺內酯對假性耐藥患者療效優于真耐壓。手術新興療法，可一勞永逸：包括腎動脈去交感神經消融術(RDN)與頸

25、動脈竇刺激(壓力感受器激活,BAT)等。對于RDN手術，美國FDA也已放開手術標準，不再受限于用藥數量。資料來源：2020版加拿大難治性高血壓管理指南解讀，Resistant Hypertension:Mechanisms and Treatment Andrew Y.Hwang 等，德邦研究所12請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。02HTN與RHTN市場現狀13RHTN全球市場規模超百億美元，眾多新藥蓄勢待發 雖無新藥上市，但已有百億市場規模。根據DelveInsight對7國(美國，EU5(英國，意大利，西班牙，法國和德國)和日本的分析，2021年市場規模已超過134億。預計到203

26、2年將進一步增加，CAGR為3.2%。RHTN新藥研發玩家眾多：Idorsia+JNJ(Aprocitentan)、Quantum Genomics SA(Firibastat)、CinCor(CIN-107)、Ionis(IONIS-AGT-LRx)、Alnylam(Zelebisiran)、KBP Biosciences(Ocedurenone)等。中國HTN市場規?？焖贁U大，帶動RHTN藥物市場增長。根據沙利文數據顯示，2013-2019年中國抗高血壓藥物市場規模平均年復合增長率達到12.2%。國內抗高血壓藥物市場份額由2013年的456.8億元飛速擴張至2021年的1035億元。沙利文

27、研究院預測，中國抗高血壓藥物市場規模將繼續擴張。若按RHTN患者占HTN藥物治療患者的5-30%推測，我國RHTN市場約200億元。圖：2015年抗高血壓藥物的全球銷售2015年282億美元注：FDCs為fixed-dose combinations，固定劑量復方制劑表：2016-2021年中國抗高血壓藥物市場規模(億元)請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Trends in the market for antihypertensive drugs M.Adam Ali等，CISION，ANTI-HYPERTENSIVE DRUGS MARKET-GROWTH,TRENDS,C

28、OVID-19 IMPACT,AND FORECASTS(2023-2028)，沙利文研究院，德邦研究所65074481188595610350200400600800100012002016年2017年2018年2019年2020年2021年ARBs,32%FDCs,17%CCBs,13%-blockers,12%ACEIs,6%Diuretics,5%其他藥物,15%ARBsFDCsCCBs-blockersACEIsDiuretics其他藥物14全球治療HTN的主要上市藥物 全球目前共有229個抗高血壓上市藥物（包括復方），暫無已上市新機制的HTN藥物。表：全球治療HTN的主要上市藥物請

29、務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：醫藥魔方，德邦研究所ACEAT1RCCB利尿劑-adrenergic receptor-adrenergic receptor藥品名稱研發機構藥品名稱研發機構藥品名稱研發機構藥品名稱研發機構藥品名稱研發機構藥品名稱研發機構佐芬普利BMS依普沙坦SmithKline Beecham(GSK)丁酸氯維地平Novartis/AZ吡咯他尼Hoechst(Sanofi)烏拉地爾Takeda Pharmaceuticals他林洛爾-依那普利Merck&Co.厄貝沙坦BMS、Sanofi樂卡地平Recordati吲噠帕胺Servier,Sanofi可樂定Boe

30、hringer Ingelheim倍他洛爾Alcon,Novartis依那普利拉Merck&Co.坎地沙坦酯Takeda,AstraZeneca伊拉地平GSK希帕胺Eli Lilly吲哚拉明Wyeth(Pfizer)卡替洛爾Otsuka,AbbVie,Novartis卡托普利Bristol-Myers Squibb奧美沙坦酯Daiichi Sankyo依福地平Shionogi托拉塞米MEDA(Viatris)哌唑嗪Pfizer卡維地洛Boehringer,GSK咪達普利Mitsubishi Tanabe Pharma替米沙坦Astellas,BI尼伐地平Astellas 曲帕胺Eisai多沙唑

31、嗪Pfizer吲哚洛爾Novartis喹那普利Pfizer氯沙坦Merck&Co.,DuPont尼卡地平Rafael氫氟噻嗪Takeda布那唑嗪Eisai噻嗎洛爾Merck&Co.地拉普利Takeda Pharmaceuticals纈沙坦Novartis尼索地平Bayer氫氯噻嗪Merck&Novartis拉貝洛爾GSK、Merck塞利洛爾Sanofi培哚普利ServierSymplmed美阿沙坦Takeda Pharmaceuticals尼群地平Bayer氯噻嗪Merck&Co.曲馬唑嗪Pfizer奈必洛爾JNJ、AbbVie替莫普利Daiichi Sankyo阿利沙坦酯艾力斯,信立泰巴尼地

32、平Astellas Pharma氯噻酮Novartis特拉唑嗪Abbott布拉洛爾-福辛普利Bristol-Myers Squibb阿齊沙坦Takeda Pharmaceuticals戈洛帕米Abbott氯帕胺Novartis甲基多巴Merck&Co.普萘洛爾Pfizer群多普利Sanofi，AbbVie非馬沙坦Boryung Pharmaceutical拉西地平GSK環戊噻嗪Novartis甲基多巴乙酯Merck&Co.替利洛爾Toyama Chemical15全球銷售額排名靠前的抗高血壓藥物：AT1R靶點藥物為主 ACEI/ARB機制藥物為全球高血壓市場主要暢銷藥 全球銷售額排名靠前的抗高

33、血壓藥物以AT1R靶點藥物為主。Novartis公司藥物Diovan+Co-Diovan和Exforge占據了較大的市場份額。Diovan+Co-Diovan在2010年達到銷售峰值60.53億美元。Novartis公司藥物Tekturna在2011年達到銷售峰值5.57億美元，2015年陷入訴訟。表：全球銷售額排名靠前的抗高血壓藥物請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：諾華公司歷年年報，醫藥魔方，德邦研究所藥物名稱公司靶點2011年銷售額(百萬美元)2019(百萬美元)2020(百萬美元)2021(百萬美元)2022(百萬美元)Diovan(纈沙坦)+Co-Diovan(氫氯噻嗪

34、/纈沙坦)NovartisAT1R566510641003773652Norvasc(氨氯地平)PfizerL-type calcium channel-950-Cozaar(氯沙坦)Merck&Co.AT1R-442386-Benicar(奧美沙坦酯)Daiichi SankyoAT1R-347300-Micardis(替米沙坦)Boehringer IngelheimAT1R-822-Avapro(厄貝沙坦)BMS/sanofiAT1R-496504Exforge(氨氯地平+纈沙坦)NovartisAT1R,L-type calcium channel-1025980901743Ataca

35、nd(坎地沙坦酯)AZAT1R-22124397-Tekturna(阿利吉侖)Novartisrenin557-Cozaar+Hyzaar(氯沙坦+氫氯噻嗪)Merck&Co.AT1R,NCC-442386-圖：Diovan+Co-Diovan銷售數據(單位：百萬美元)367642235012574060136053566544173524234512841073957102310641003773 652-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%30%01000200030004000500060007000銷售額增長率16國內競爭格局：跨國企業依舊占據主導地位 2021年國內

36、市場銷售額TOP10中，7個為進口品種 拜耳的硝苯地平控釋片以超過48億元的銷售額位列榜首；阿斯利康、諾華各有2個品牌上榜，國產品牌僅有施慧達藥業的苯磺酸左氨氯地平片、現代制藥的硝苯地平控釋片、石藥歐意的馬來酸左氨氯地平片。此外，武田的鹽酸烏拉地爾注射液是唯一上榜的注射劑產品。表：2021年中國公立醫療機構終端高血壓用藥TOP10品牌請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：醫藥網，米內網數據庫，德邦研究所排名產品名稱企業簡稱銷售額增長率1硝苯地平控釋片拜耳18.90%2琥珀酸美托洛爾緩釋片阿斯利康12.13%3苯磺酸左氨氯地平片施慧達藥業1.60%4沙庫巴曲纈沙坦鈉片諾華160.17

37、%5非洛地平緩釋片阿斯利康12.70%6苯磺酸氨氯地平片輝瑞1.16%7硝苯地平控釋片現代制藥21.20%8纈沙坦氨氯地平片(I)諾華-30.79%9馬來酸左氨氯地平片石藥歐意19.00%10鹽酸烏拉地爾注射液武田藥品14.68%雖是成熟市場，但大多有雙位數增長 從銷售額增速來看，9個品牌銷售額均實現正增長。2021年，7個品牌增速超過10%。其中，現代制藥的硝苯地平控釋片銷售額同比增長21.20%，石藥歐意的馬來酸左氨氯地平片增速為19%。集采負面影響 諾華的纈沙坦氨氯地平片受第四批集采影響，2021年在中國公立醫療機構終端銷售額同比下滑30.79%。17請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲

38、明。03RHTN新藥研發18RHTN正在研發多種新藥：4大新機制+2種新Modality請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。四種新機制：非甾體鹽皮質激素拮抗劑，較螺內酯副作用大幅降低，適合長期使用。氨肽酶A抑制劑，作用于大腦。雙重內皮素拮抗劑，首次在肺動脈高血壓基礎上的突破。沒有糖皮質激素活性的醛固酮合成酶抑制劑。兩種新Modality：siRNA，可半年注射一次，解決依從性不好帶來的耐藥性問題。ASO，每周一次給藥。圖：不同機制的新藥研發資料來源：Novel antihypertensive agents for resistant hypertension:what does the

39、future hold?Vincent D.Salvador 等，德邦研究所RHTN噻嗪類利尿劑鈣通道阻滯劑腎素血管緊張素系統抑制劑+螺內酯(如果BP未達到目標)非甾體鹽皮質激素拮抗劑指南推薦治療醛固酮合成酶抑制劑氨肽酶A抑制劑奈普利酶/血管緊張素受體阻滯劑肝血管緊張素原基因敲除與RNA干擾雙重內皮素拮抗劑非甾體鹽皮質激素拮抗劑氨肽酶A抑制劑醛固酮合成酶抑制劑19Aprocitentan：2023年有望成為首個上市的耐藥性高血壓新藥 全球首個，有望2023年上市：Aprocitentan由Idorsia開發，強生引進的一款口服的雙重內皮素受體(ETA和ETB)拮抗劑；公司已于2022年完成向F

40、DA提交NDA，有望于今年上市。目前國內已進展到3期臨床階段。機制：抑制ET-1與ETA和ETB受體的結合，阻斷內皮素系統對血管重塑作用，抑制血管平滑肌收縮，降低血壓。優勢：該品種是馬西替坦的活性代謝產物，半衰期雙倍延長，可在一定程度上解決患者依從性問題。藥物相互作用的可能性低。在動物模型中證明對腎臟和心臟有保護作用，且對原發性高血壓患者的血壓控制效率高。請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blin

41、ded,randomised,parallel-group,phase 3 trialMarkus P Schlaich等，The Lancet and AHA late-breaking science session reports the results of Phase 3 study of aprocitentanIdorsia官網，醫藥魔方，德邦研究所 3期臨床療效顯著 PRECISION(NCT03541174)是一項多中心、盲法、隨機、平行組的3期研究。在4周的雙盲期，該研究達到了主要療效終點,與安慰劑相比，12.5 mg組的差異為-3.8 mmHg（p=0.0042）和25

42、mg組為-3.7 mmHg（p=0.0046）療效顯著優于安慰劑。在隨后的32周cross-over期間，原安慰劑組患者血壓明顯降低。在最后12周雙盲withdrawal階段，安慰劑與用藥組血壓再次顯示出明顯差異。不良反應不可忽視：最常見的不良事件是輕中度液體潴留，7例患者因此而停藥。圖：Aprocitentan臨床3期48周數據20Ocedurenone：國產創新品種，專攻CKD RHTN，預計2024年完成3期 國產FIC：Ocedurenone是由亨利醫藥自主研發的一款新型非甾體類選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)。機制：通過選擇性地拮抗鹽皮質激素受體，阻止醛固酮發揮作用，促進排尿，阻

43、斷RAAS通路，降低血壓。優勢：與甾體類MRA(如螺內酯和依普利酮)相比，高選擇性的ocedurenone副作用更小。ocedurenone具有抗炎和抗纖維化作用，對心腎具有保護作用。在控制晚期腎病(3b和4期)的RHTN方面有很好的作用，具有極低的脫靶效應，如發生高鉀血癥的風險較低。由于高鉀血癥的風險增加，特別是當eGFR4.5 mmol/L時，螺內酯不適用于CKD人群。這一未滿足的臨床需求有可能被Ocedurenone 所彌補。請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Effect of KBP-5074 on Blood Pressure in Advanced Chronic

44、Kidney Disease:Results of the BLOCK-CKD StudyGeorge Bakris等，clinical trail，美通社，德邦研究所圖：Ocedurenone SBP較安慰劑組變化 臨床2期療效顯著優于安慰劑，安全性二者相當：BLOCK-CKD是一項2b期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究(NCT03574363)，評估該品種治療3b/4期CKD RHTN的安全性、療效和藥代動力學?；颊?N=162)被隨機分配為1:1:1，每日口服一次安慰劑，ocedurenone 0.25 mg或0.5 mg。主要終點為第84天SBP基線變化：0.25mg組較安慰劑組的平均差值

45、為-7mm Hg，0.5mg組為-10.2mm Hg。安全性好：安慰劑組、0.25 mg組和0.5 mg組患者的高鉀發生率相似。未見高鉀血癥。臨床3期預計于2024年完成：該試驗涉及CKD 3B/4期患者，未控制的高血壓定義為180 mmHg SBP 140 mmHg，并已經使用至少兩種抗高血壓藥物(NCT04968184)。該項研究預計將于2024年完成。21Baxdrostat(CIN-107)：2期研究一成一敗，公司計劃2025年遞交NDABaxdrostat：該品種最初由Cincor與Roche公司合作研發，是一款高選擇性aldosterone synthase抑制劑。Cincor現已

46、被阿斯利康收購。臨床2期BrigHTN數據亮眼：BrigHTN2期研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、研究，納入248名RHTN患者，治療12周。所有患者均使用利尿劑，91%-96%的參與者接受ACEI或ARB治療，64%-70%接受鈣通道阻滯劑治療，52%-68%接受受體阻滯劑治療。達到主要終點：2 mg治療組的患者收縮壓水平降低超過20 mmHg；安慰劑調整后，2 mg組收縮壓平均降低11.0 mmHg。安全性和耐受性良好，未發現嚴重不良事件HALO臨床研究失?。号cBrigHTN研究不同的是HALO研究入組條件降低至“血壓控制不良”，而非嚴格的“耐藥性高血壓”。臨床失敗主要因

47、安慰劑組血壓控制異常良好，導致最終大部分用藥組數據沒有達到統計學顯著意義。由于HALO的失敗，公司當日股價下滑47%(2022/11/28)，隨后阿斯利康對Cincor的收購offer也從32億美元下降到了18億美元。有望于20252026年上市：公司預計2023H1啟動3期臨床，并計劃于2025年向FDA提交NDA。請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant HypertensionMason W Freeman，NEJM，Cincor官網等，德邦研究所圖：BrigHTN研究臨床數據

48、圖：HALO研究臨床數據22Zilebesiran：超長效解決依從性問題，2023年兩項2期數據萬眾矚目Zilebesiran：來自Alnylam的siRNAi療法。其機制為降低RAAS通路中的AGT表達。siRNA療法主要優勢：長效、繞開高血壓耐藥機制Alnylam多年深耕RNA技術，目前的長效技術最長可支持一年一針，Zilebesiran注射頻率為每年兩次，從依從性的角度來講，顯著優于目前絕大多數口服藥。有望通過提升依從性解決假耐藥問題。目前科學界提出高血壓耐藥的其中一個機制為RAAS-escape，即抑制AT1R可能會使AGT表達量提升；而Zilebesiran直接作用于降低AGT的表達

49、，理論上可以繞開這條耐藥機制。臨床1期研究顯示其療效優于ARB類藥物：患者在12周、24周的24 h動態血壓監測均下降10 mmHg以上。24周數據顯示其中、高劑量組降壓效果優于厄貝沙坦。安全性：1期數據顯示安全耐受性良好，大多數不良事件（AE）的嚴重程度為輕度或中度，無需干預即可自然緩解。臨床進度：2023年中、2023H2兩大催化劑目前，公司在更大規模的臨床研究中對zilebesiran進一步評估，包括2項KARDIA 2期研究。KARDIA1:zilebesiran單藥，預計數據將于2023年年中讀出。KARDIA2：zilebesiran+ARB、CCB或利尿劑的combo療法，預計初

50、步數據將于2023年底讀出。重大意義：改寫慢病管理規則Alnylam如今已開始轉型做常見病藥物，正式跨入從10到100的階段；Zilebesiran是在inclisiran(PCSK9)之后第二個長效化心腦血管品種，一旦研發成功，公司有望改寫慢病管理規則，從治療逐漸走向預防。請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Alnylam Presents New Data for Zilebesiran,an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Hypertension,at the AHA Scientific Ses

51、sions 2021，Hyperglycemia and Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Pulmonary Function in the Context of SARS-CoV-2 InfectionJose R.Vargas-Rodriguez等，德邦研究所圖：Zilebesiran臨床1期數據圖：AGT影響血壓的機制23IONIS-AGT-LRx：2期臨床數據積極，靶向AGT的機制在RHTN治療上具備優勢IONIS-AGT-LRx：由IONIS公司開發的靶向AGT的ASO療法。機制與Alnylam的Zilebesiran同理：通過降低AGT的表達，

52、從而抑制RAAS通路來降低血壓。注射周期為每周一針。臨床2期療效明確：AGT表達量顯著下降：單藥研究中給藥6周后，用藥組相較安慰劑組AGT表達量下降5424.8%vs 12.623.3%,p0.001。作為Add-on，用藥八周后2者分別為6714.1%vs.3.417.8%。降壓效果明顯：單藥研究中：IONIS-AGT-LRx組SBP降低8mmHg，安慰劑組2mmHg。作為Add-on：IONIS-AGT-LRx組SBP降低12mmHg，安慰劑組5mmHg。IAL藥物的安全性、耐受性及靶向性良好，顯著降低了血漿AGT水平，并降低了患者的收縮壓和舒張壓。開展中的相關試驗正在評估該藥物在治療高血

53、壓和心衰中的療效。缺乏優勢：相比于Alnylam半年一次的Zilebesiran，IONIS-AGT-LRx在便捷性方面缺乏一定優勢。且療效方面橫向對比數據不如Zilebesiran。請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。資料來源：Antisense Inhibition of Angiotensinogen With IONIS-AGT-LRx Results of Phase 1 and Phase 2 StudiesErin S.Morgan等，德邦研究所圖：單藥、Combo臨床2期數據24請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。04投資建議25投資建議 海外：高血壓發病率高，已成熟市

54、場美國為例發病人數接近總人口的一半。雖然目前全球已上市藥物超過200個，但依舊有10-20%的高血壓患者無法將血壓控制在正常范圍內，因此高血壓致死數量依舊排在腫瘤等疾病前面。目前，海外市場已有多款專門為耐藥性高血壓開發的新藥/醫療器械在臨床后期即上市申報階段，建議關注：強生(JNJ)、阿斯利康(AZN)、Alnylam(ALNY)、Ionis(IONS)、Medtronic(MDT)。國內：由于高血壓屬于高發疾病，國內高血壓患者總數3.4億，且市場保持近10%的高增長，藥物機制研發出現突破，創新空間大。建議關注：信立泰(002294.SZ)、百心安(2185.HK)、貴州百靈(002424.S

55、Z)、同仁堂(600085.SH)。26請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。05風險提示27風險提示臨床失敗風險上市失敗的風險醫療事故的風險美聯儲超預期加息的風險競爭格局惡化風險銷售不及預期風險行業政策風險等28請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。信息披露分析師與研究助理簡介陳鐵林德邦證券研究所副所長，醫藥首席分析師。研究方向：國內醫藥行業發展趨勢和覆蓋熱點子行業。曾任職于某疫苗上市公司、西南證券、國海證券。所在團隊獲得醫藥生物行業賣方分析師2019年新財富第四名，2018年新財富第五名、水晶球第二名，2017年新財富第四名，2016年新財富第五名，2015年水晶球第一名。投資評級說明

56、1.投資評級的比較和評級標準：以報告發布后的6個月內的市場表現為比較標準，報告發布日后6個月內的公司股價（或行業指數）的漲跌幅相對同期市場基準指數的漲跌幅；類 別評 級說 明股票投資評級買入相對強于市場表現20%以上；增持相對強于市場表現5%20%；中性相對市場表現在-5%+5%之間波動；減持相對弱于市場表現5%以下。2.市場基準指數的比較標準：A股市場以上證綜指或深證成指為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普500或納斯達克綜合指數為基準。行業投資評級優于大市預期行業整體回報高于基準指數整體水平10%以上；中性預期行業整體回報介于基準指數整體水平-10%與10%之間；弱于大市預期行

57、業整體回報低于基準指數整體水平10%以下。29請務必閱讀正文之后的信息披露及法律聲明。特別聲明適當性說明：證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，通過本微信訂閱號/本賬號發布的觀點和信息僅供德邦證券的專業投資者參考，完整的投資觀點應以德邦證券研究所發布的完整報告為準。若您并非德邦證券客戶中的專業投資者，為控制投資風險，請取消訂閱、接收或使用本訂閱號/本賬號中的任何信息。本訂閱號/本賬號難以設置訪問權限，若給您造成不便，敬請諒解。市場有風險，投資需謹慎。分析師承諾：本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格，以勤勉的職業態度、專業審慎的研究方法，使用合法合規的信息，獨立

58、、客觀地出具本報告，本報告所采用的數據和信息均來自市場公開信息，本人對這些信息的準確性或完整性不做任何保證，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。報告中的信息和意見僅供參考。本人過去不曾與、現在不與、未來也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收任何形式的補償，分析結論不受任何第三方的授意或影響，特此證明。免責聲明：德邦證券股份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。本報告中的信息均來源于合規渠道，德邦證券研究所力求準確、可靠，但對這些信息的準確性及完整性均不做任何保證，據此投資，責任自負。本報告不構成個人投資建議，也沒有考慮到個別客戶特殊的投資目標、

59、財務狀況或需要?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況。德邦證券及其所屬關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供投資銀行服務或其他服務。本報告僅向特定客戶傳送，未經德邦證券研究所書面授權，本研究報告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷貝、復印件或復制品，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。如欲引用或轉載本文內容，務必聯絡德邦證券研究所并獲得許可，并需注明出處為德邦證券研究所，且不得對本文進行有悖原意的引用和刪改。如未經本公司授權，私自轉載或者轉發本報告，所引起的一切后果及法律責任由私自轉載或轉發者承擔。本公司并保留追究其法律責任的權利。本資料不是德邦證券研究報告的發布平臺，所載內容均來自于德邦證券已正式發布的研究報告，或對研究報告進行的整理與解讀，因此在任何情況下，本訂閱號中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議。