16 【沈華浩】簡版 發現新病種 探索新藥物 2023-05-05 - 副本(1).pdf

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1、 沈華浩 浙江大學醫學院浙江大學呼吸疾病研究所 浙江大學醫學院附屬二院呼吸和危重癥醫學科 浙江省呼吸疾病診治及研究重點實驗室 發現新病種 探索新藥物一、發現并命名全新哮喘類型二、探索哮喘治療新藥物之機制研究三、哮喘基礎研究臨床之轉化目錄乳子中風熱，喘鳴肩息乳子中風熱，喘鳴肩息有所墮恐，有所墮恐，喘出于肝；有所驚恐，喘出于肝；有所驚恐，喘出于肺；喘出于肺；怒則氣上；勞則喘息汗出怒則氣上；勞則喘息汗出是故風者百病之長也，今風寒客于人是故風者百病之長也，今風寒客于人病入病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣 邪乘于肺則肺脹邪乘于肺則肺脹故氣上喘逆，故氣上喘逆，鳴息不通鳴息不通黃帝內

2、經黃帝內經秦漢時期秦漢時期“痰喘者，凡喘便有痰聲”鑒別于“喘”，“痰”伏藏于肺，發病之“夙根”丹溪心法丹溪心法元，朱丹溪元，朱丹溪.蔡彥，等蔡彥，等.中國中醫急癥中國中醫急癥 2014,23(9):1670-1671.2014,23(9):1670-1671.我國對哮喘的描述古已有之.Pavord ID,et al.Lancet.2018 Jan 27;391(10118):350-400.GINA Reports.Global Strategy for Asthma Management and Prevention:update,2020Corpus Hippocraticum，公元前4世

3、紀由呼吸肌痙攣引發的呼吸困難。Sir John Floyer,16985“如果是由支氣管壓縮引發的呼吸困如果是由支氣管壓縮引發的呼吸困難，其可能是周期性哮喘。難，其可能是周期性哮喘?！盨ir William Osler,18945哮喘具有以下特征：支氣管肌肉痙攣；支氣管黏膜腫脹；小細支氣管發生的一種特殊形式的炎癥；通常從兒童時期開始發病，有時持續到老年。GINA,20025哮喘是一種慢性氣道炎癥，由多種細胞和細胞組分參與，尤其是肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和上皮細胞。哮喘患者會反復出現氣喘、呼吸困難、胸悶和咳嗽的癥狀，尤其是在夜間和清晨。哮喘發作通常與廣泛的氣流阻塞有關，通常

4、可自行緩解或治療后可逆。Maimonides,公元12世紀5患者通常于潮濕月份出現癥狀，開始時類似感冒，最后出現喘息、咳嗽、咳痰。Henry Hyde Salter,18601“一種特殊的發作性呼吸困難，在不發作時呼吸正常?！盋iba symposium,19585“哮喘是指患者廣泛支氣管狹窄，嚴重程度可自發改變或治療后改變?！盙INA,20206哮喘是一種異質性疾病，通常以氣道慢性炎癥為特征。臨床表現為反復發作的喘息、氣急、胸悶和咳嗽，發作時間和嚴重程度不一，同時伴有可變的氣流受限。西方哮喘定義的歷史變遷 2004年 診斷第一例以胸悶為唯一臨床表現的哮喘病人 臨床上典型哮喘（有喘息癥狀，聽診

5、有哮鳴音）診斷并不困難約占哮喘總數1/3的病人沒有喘息癥狀，即不典型哮喘。這類病人由于臨床表現隱匿，漏診誤診率很高哮喘早診早治有賴于對不典型哮喘的早期診斷哮喘研究國際難題哮喘早治早治-不典型哮喘197919922013咳嗽變異性哮喘（Irwin等）隱匿性哮喘（鐘南山等）胸悶變異性哮喘（沈華浩等）Irwin R.N Eng J Med,1979鐘南山等.Chest,1992沈華浩等.Ann Allergy Asthma Immunol 2013不典型哮喘被發現的歷程患者蘭患者蘭xxxx，男，男，1 16 6歲。浙江麗水人。歲。浙江麗水人。主述：反復胸悶、持續搓胸主述：反復胸悶、持續搓胸2 2年，

6、伴臥床、下肢不能行走年，伴臥床、下肢不能行走1 1年于年于20042004年年4 4月月1919日就診。日就診。發病發病4 4個月后由于持續胸悶不適要求家人用力搓胸，從間斷個月后由于持續胸悶不適要求家人用力搓胸，從間斷到持續，到一年到持續，到一年365365天、一天天、一天2424小時不能間斷。小時不能間斷。期間經常期間經?！案忻案忻啊?。暈厥發作數次。發病后。暈厥發作數次。發病后4 4個月休學個月休學,8 8月月后臥床、雙下肢不能行走后臥床、雙下肢不能行走CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程呼吸科門診呼吸科門診 2004-4-19 2004-4-19 體檢體檢神清，極度消瘦。病人不能站

7、立。身高神清，極度消瘦。病人不能站立。身高 150 150cmcm，27kg27kg，MBI MBI 1212。心率。心率8989次，律齊，未聞及雜音。雙肺呼吸音清，雙肺未次，律齊，未聞及雜音。雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕羅音。肌肉明顯萎縮。無病理反射。聞及干濕羅音。肌肉明顯萎縮。無病理反射。CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程CCTVCCTV走進科學走進科學2005-5-62005-5-6 診斷思路CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程神經科會診結果：排除腦部疾病和肌病2004-4-14精神科會診結果：心理測試，精神量表的分析診斷：初步判斷抑郁癥，強迫性神經癥治療：佳樂定 0.

8、2mg tid 奮乃靜 2mg tid效果：一周以后，病情未見好轉胸悶原因待查：心臟疾??？癔癥？下肢無力原因待查:肌病?腦部疾病?呼吸科再會診呼吸科再會診2 2年前打籃球突感胸部不適，伴年前打籃球突感胸部不適，伴緊張、恐慌和氣促。無喘息、緊張、恐慌和氣促。無喘息、咳嗽。期間尚能夠上學咳嗽。期間尚能夠上學問題問題1 1：胸悶是否與運動相關：胸悶是否與運動相關?問題問題2 2：是否運動誘發哮喘？：是否運動誘發哮喘？CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程 肺功能測定支氣管擴張試驗：陽性（FEV1=230ml，=18.3%）診斷診斷 支氣管哮喘伴嚴重軀體化精神障礙支氣管哮喘伴嚴重軀體化精神障礙治

9、療治療 抗哮喘治療效果明顯抗哮喘治療效果明顯CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程首診首診4 4個月后個月后首診首診9 9個月后個月后2016.3 2016.3 首診首診1212年后年后2004-04首診首診2023.4 2023.4 首診首診1919年后年后CTVA的發現的發現一例“怪病”病例診治過程 2004年 診斷第一例以胸悶為唯一臨床表現的哮喘病人科學問題（一）胸悶為唯一臨床表現 是否為哮喘新的類型？命名-胸悶變異型哮喘（2013）科學問題（二）胸悶變異性哮喘與典型哮喘臨床特征和機制有何異同？科學問題（三）胸悶變異性哮喘的治療探索：遵循典型哮喘治療是否有效？命名-胸悶變異型哮喘（

10、2013）胸悶為唯一癥狀，無喘息體檢沒有哮鳴音符合哮喘肺功能診斷標準哮喘治療方案有效，排除其他疾病命名：胸悶變異性哮喘診斷標準命名哮喘新類型-胸悶變異性哮喘Shen HH,et al.Ann Allergy Asthma Immunol,2013胸悶變異型哮喘-寫入教科書和指南專業權威工具書呼吸病學實用內科學臨床上還存在沒有喘息癥狀的不典型哮喘。對以胸悶為唯一癥狀的不典型哮喘稱為胸悶變異性哮喘（CTVA）國家規劃教材內科學呼吸系統疾病2015版/2017版成人/兒童肺功能指南2016版/2020版支氣管哮喘指南495例以胸悶為唯一臨床表現的患者胸悶變異性哮喘占 22%冠心病等其他疾病78%CT

11、VA 22%中醫中藥治療CTVA全國不典型哮喘臨床認知問卷調查Chi C*,Zhang M*,Huang K*,Liu H*,Shen H*,Lai K*,et al.Front Med.2021p共調查了1965名醫師，包括1166名呼吸?？漆t生和799名基層醫生。p97.5%醫生自我報告知曉咳嗽變異性哮喘（CVA），83.7%知曉胸悶 變異性哮喘（CTVA），73.5%知曉隱匿性哮喘（OA）。p在過去1年中，曾診斷過CTVA的?？漆t生占85.76%，基層醫生占46.56%p?？漆t生自我報告1年平均每人診斷19.08 例；基層醫生自我報告1年平均每人診斷4.21例。一、發現并命名全新哮喘類型

12、二、探索哮喘治療新藥物之機制研究三、哮喘基礎研究臨床之轉化目錄1960s1960s之前，哮喘治療以非選擇性支擴劑為主之前，哮喘治療以非選擇性支擴劑為主1500BC：古埃及古埃及吸入藥草煙霧吸入藥草煙霧165000年前：年前：中國古代麻黃中國古代麻黃161900s：顛茄生物堿：顛茄生物堿(提取子顛茄植物提取子顛茄植物)161903：James Burnett首次報道支氣首次報道支氣管擴張劑治療哮喘的益管擴張劑治療哮喘的益處處171910年：年：靜脈注射腎上腺素靜脈注射腎上腺素161940s：首個非選擇性首個非選擇性受體激動劑受體激動劑異丙腎上異丙腎上腺素、甲基黃嘌呤腺素、甲基黃嘌呤(茶堿茶堿)上

13、市上市161950s：氨茶堿氨茶堿161950s中期：中期：壓力定量吸入壓力定量吸入氣霧劑氣霧劑(pMDI)用于吸入腎上用于吸入腎上腺素和異丙腎上腺素腺素和異丙腎上腺素161959-1965年：年：異丙腎上腺素異丙腎上腺素pMDI熱銷，熱銷，10年間銷量增長了年間銷量增長了600%17二十世紀初：二十世紀初：靜脈給藥靜脈給藥和吸入抗膽堿藥物被認為和吸入抗膽堿藥物被認為是哮喘的首選治療方法是哮喘的首選治療方法1620世紀中葉：哮喘患者通過“哮喘煙”吸入具有擴張支氣管作用的生物堿181930s：吸入腎上腺素治療哮喘，一直延續到今天18哮喘治療的歷史變遷1960s-1980s1960s-1980s，

14、哮喘治療以選擇性支擴劑為主，哮喘治療以選擇性支擴劑為主1967年，腎上腺素能受體分為兩個亞型：1和2161970s短效2受體激動劑(SABA)相繼上市19-2120世紀80年代晚期，第一個長效2受體激動劑(LABA)被引入臨床實踐，人們對其臨床效果的首次描述產生了極大的興趣22*早期藥物吸入裝置廣告22哮喘治療的歷史變遷1980s1980s至今，哮喘治療進入抗炎時代至今，哮喘治療進入抗炎時代2020世紀世紀5050年代：年代：全身性糖皮質激素全身性糖皮質激素用于治療哮喘，并在用于治療哮喘，并在6060年代廣泛用于年代廣泛用于哮喘的藥物治療哮喘的藥物治療16161970s1970s初：初：有研究

15、報道了有研究報道了ICSICS的實用性的實用性16162020世紀世紀7070年代中期：年代中期：首個首個ICSICS丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松(BDP)(BDP)上市上市16162020世紀世紀8080年代：年代：繼歐洲之后，繼歐洲之后，ICSICS的使用蔓延到北美，并在的使用蔓延到北美，并在9090年代蔓延到日本年代蔓延到日本16161980s1980s后期和后期和1990s1990s：高劑量高劑量ICSICS的使用變得普遍的使用變得普遍222219831983年：年：發現高劑量發現高劑量BDPBDP有腎上腺抑制作用有腎上腺抑制作用2222早期的早期的ICSICS由一種由一種pMDIpMDI

16、和氟利昂和氟利昂(存在嚴重的環保問題，存在嚴重的環保問題，目前已趨于淘汰目前已趨于淘汰3030)混合制成?；旌现瞥?。19981998年，年，第一支干粉型第一支干粉型ICS(ICS(丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松)問世，人們開始使用問世，人們開始使用ICSICS治療哮喘治療哮喘2727。19901990年，年，首個長效首個長效2 2受體激動劑受體激動劑(LABA)(LABA)上市上市252519941994年：年：有研究顯示，對于哮喘控制不佳的有研究顯示，對于哮喘控制不佳的患者，聯合沙美特羅療效優于增加患者，聯合沙美特羅療效優于增加ICSICS劑量劑量222219981998年：年：白三烯受體拮抗劑白

17、三烯受體拮抗劑(孟魯司特孟魯司特)上市上市26262000s2000s初：初：ICS/LABAICS/LABA雙雙聯藥物相繼上市聯藥物相繼上市27-2827-2820032003年：年：首個生物制劑上市首個生物制劑上市2929哮喘治療的歷史變遷20152015年：年：IL-5IL-5單抗生物制劑上市單抗生物制劑上市慢性氣道炎癥是哮喘內在機制IgE ICAM-1/3IL-1CD4antigen presentationIL-12CD8GM-CSFC-kitIL-6Th-2Th-1Th-0B細胞樹突狀細胞肥大細胞嗜酸性細胞神經細胞神經激肽肌成纖維細胞嗜堿性細胞嗜中性細胞內皮細胞成纖維細胞平滑肌細胞

18、巨噬細胞上皮細胞 ICS+LABA介質釋放調節單核細胞T細胞長期認為哮喘經典病理機制為Th2/Eos反應嗜酸粒細胞為炎癥效應細胞EosinophilMast cellAllergenTh2 cellNeutrophilMacrophage/Dendritic cellEos和哮喘HumanEosMouseEos 1879年年由由Paul Ehrlich發現；發現；胞漿內胞漿內嗜酸性顆粒嗜酸性顆粒；分葉核；分葉核/桿狀核；桿狀核；隨后觀察到哮喘患者存在Eos增高現象 Rosenberg HF,et al.Nat Rev Immunol.2013哮喘發病哮喘發病因因 果果嗜酸性粒細胞與哮喘發病之間

19、的因果關系研究一直沒有突破Shen HH,et al.J Immunol.2003 嗜酸性粒細胞分化因子IL-5敲除或給予IL-5抗體后阻斷嗜酸粒細胞分化，完全抑制哮喘的病理和病理生理變化，給予Eos過繼后重建氣道炎癥、氣道粘液高分泌、氣道高反應性。Eos直接引起哮喘發病國際上首次構建CCL-6 Knockout 小鼠，發現其哮喘炎癥的緩解是通過改善HSC和EoP的數目來實現的。Du XF,Shen HH*,et al.Signal Transduct Target Ther.2021氣道炎癥細胞數目Eos、CCL-6/CCR1信號軸與哮喘骨髓干祖細胞分析ABCDEEos通過造血干細胞（HSC

20、）調控哮喘炎癥A Al l l l e er rg ge en ns sQ Q u ui i e es sc ce en nt tH H S SC CC Cy yc cl l i i n ng g H H S SC CI IL L-5 5C CC CL L-6 6E Eo os sE Eo os si i n no op ph hi i l lN N e eu ut tr ro op ph hi i l lM M a ac cr ro op ph ha ag ge eC CC CL L-6 6C Cy yc cl l i i n ng g H H S SC CQ Q u ui i e es s

21、c ce en nt tH H S SC CZhang C,Shen HH*.et al.Cell Res.2018CCR1CCL6嗜酸粒細胞造血干細胞正反饋定向分化CCL6CCR1z 靶向抑制趨化因子CCL6及其受體CCR1可控制哮喘氣道炎癥闡明發現 嗜酸粒細胞可通過分泌趨化因子CCL6，直接引起哮喘氣道炎癥趨化因子-CCR1-G蛋白(2.6)CCR1結構及配體識別與激活機制，為結構導向研發新一代哮喘藥物提供依據解析Zhang C,Shen HH*.Cell Res 2018Du XF,Shen HH*,Sig Trans Targ Ther 2021 Shao Z,Shen H*.Nat

22、Chem Biol 2022(Cover)Li F,Shen H*.Science Adv 2021Shao Z,Shen H*.Cell Discovery 2022嗜酸粒細胞分泌CCL6CCL6可直接引起哮喘發病一、發現并命名全新哮喘類型二、探索哮喘治療新藥物之機制研究三、哮喘基礎研究臨床之轉化目錄過敏原特異性IgE篩選粒細胞凋亡與哮喘Bcl-2抑制劑ABT-737或ABT-199能夠靶向誘導炎癥細胞凋亡，緩解氣道炎癥，特別是激素不敏感的中性粒細胞性哮喘抑制BCL-2誘導粒細胞凋亡緩解氣道炎癥Tian BP,Shen HH*,et al.J Allergy Clin Immunol.201

23、7BCL-2抑制劑緩解Eos氣道炎癥BCL-2抑制劑誘導炎癥細胞凋亡，緩解過敏性氣道炎癥Tian BP,Shen HH*,et al.J Allergy Clin Immunol.2017納米BCL-2抑制劑緩解NEU氣道炎癥Tian BP,Shen HH*,et al.Biomaterials.2018嗜酸性粒細胞鐵死亡與哮喘Wu YP.Li W*,Shen HH*,Chen ZH*.Thorax 2020FINs誘導嗜酸性粒細胞鐵死亡，緩解過敏性氣道炎癥In vitroIn vivo 利用CAR-T細胞靶向嗜酸性粒細胞可緩解慢性氣道炎癥。Chen SSShen HH*,Ying SM*et

24、 al.Cell Discov.2022靶向IL-5受體的CAR-T細胞緩解Eos氣道炎癥Anti-CCR3與哮喘BMEoPsIL-5IL-5CCR3CD34CCR3CCR3mAbCCR3EotaxinEotaxinEotaxinEotaxinEosBen SQ,Shen HH*,et al.Allergy.2008Anti-CCR3或Dex對哮喘鼠BALF、外周血和骨髓中嗜酸性粒細胞數量的作用Anti-CCR3和Dex治療對吸入乙酰甲膽堿后氣道高反應性的作用*P0.05 CCR3：CC趨化因子受體3，在嗜酸粒細胞表面表達的主要趨化因子受體；Eotaxin：嗜酸細胞活化趨化因子；OVA：卵清蛋

25、白；BALF：支氣管肺泡灌洗液；Dex：地塞米松；RL：肺阻力Anti-CCR3可以有效抑制氣道炎癥和高反應性靶向趨化因子受體治療哮喘的臨床試驗藥物靶點臨床編號結果相關論文GW766994CCR3NCT01160224II期，臨床效果不顯著Clin Exp Allergy.2014GW824575CCR3NCT01551771I期，已中止未發表論文ASM8/TPI ASM8CCR3NCT00402948 NCT01158898NCT00264966NCT00550797NCT00822861NCT01380236II期，無進展/已中止Clin Exp Allergy.2011Allergy.2

26、011Am J Respir Crit Care Med.2008AXP1275CCR3NCT01890161II期，臨床效果不顯著Clin Exp Allergy.2018 GSK2239633CCR4NCT01371812NCT01086462I期，已中止BMC Pharmacol Toxicol.2013SCH527123CXCR2NCT00632502 NCT00688467II期，無進展/已中止Clin Exp Allergy.2012Pulm Pharmacol Ther.2016AZD5069CXCR2NCT01704495NCT01989520NCT01735240NCT018

27、90148II期，臨床效果不顯著Lancet Respir Med.2016 靶向趨化因子受體藥物的臨床研究十分有限。CCR3一直被認為是哮喘的潛在藥物靶點，但靶向藥物尚未取得有效結果。均未能進入III期臨床試驗CCR1結構分辨率達到2.6單顆粒冷凍電鏡技術看清趨化因子受體結構 結構是功能的基礎，結構解析有助于探究靶點作用機制；結構生物學的發展為藥物研發提供重要指導信息，推動了靶向藥物的研發。CCR1復合物（2.6）CCR2復合物（2.8）CCR3復合物（2.9）趨化因子-趨化因子受體的結構 成功解析首個趨化因子受體CCR1、CCR3和激活態CCR3的高分辨率電鏡結構；CCR3介導嗜酸粒細胞向

28、肺部遷移，是重要的哮喘治療潛在靶標，但尚無靶向藥物獲批。Shao ZH,Shen HH*,et al.Cell Discov.2022 Shao ZH,Shen HH*,et al.Nat.Chem.Biol.2022(cover)CCR1受體的偏向性激活Shao ZH,Shen HH*,et al.Nat.Chem.Biol.2022(cover)首次發現N端長度不同的趨化因子激活CCR1后產生下游信號偏向性不同；通過結構生物學研究和功能實驗，成功鑒定CCR1偏向性激活的內在分子機制。結構比對解析不同N端長度趨化因子結合的CCR1結構英國皇家學會院士 Peter J.Barnes 教授202

29、2年，Peter J.Barnes教授在Trends in Pharmacological Sciences的Spotlight欄目發表題為“Chemokine receptor CCR1:new target for asthma therapy”的述評。強調了趨化因子受體CCR1是哮喘治療新靶標，抑制CCR1的功是治療哮喘嗜酸性粒細胞炎癥的有效方法；結構生物學研究為開發CCR1的偏向性藥物提供了基礎，有助于未來實現更安全有效的哮喘口服抗炎療法。Peter J Barnes.Trends in Pharmacol Sci.2022Shao ZH,Shen HH*.(in Preparation)結合小分子抑制劑的CCR1復合物結構（2.8）獲得小分子抑制劑結合下CCR1復合物的高分辨率電鏡結構；首次闡明小分子抑制劑對CCR1的識別模式。CCR1受體靶向藥物開發嗜酸性粒細胞生物學特征致 謝暨南大學衰老與再生醫學研究院鞠振宇 教授合作單位浙江大學醫學院生物物理系張巖 教授中國科學院上海藥物研究所徐華強 教授