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1、導言世界百年未有之大變局加速演進，新一輪科技革命和產業變革迅猛發展，科技在國際競爭中的地位和作用愈發增強。洞悉全球新興科研領域的整體布局，把握世界科技發展趨勢，對關鍵前沿科技領域發展的現狀及趨勢開展客觀、科學與系統的戰略研判，是國家決策者、科研管理者、科技政策及科學研究者長期關注的問題，也是未來國家在科技領域上補短板、強弱項、固底板、揚優勢的戰略基石。當前，生命科學正在發生科研范式的重塑變革，前沿技術創新成為生命科學領域研究的強大驅動力，對未來的知識創新和技術突破帶來重大影響。世界各國都在積極布局生命科學領域的科技戰略，相關醫藥機構和企業巨頭不斷加大研發投入，爭先搶占生命科學領域國際競爭科技制

2、高點。其中，mRNA技術是應對新冠肺炎疫情的前沿技術之一，也是未來應對重大傳染病的重要戰略技術，被2021年 麻省理工科技評論 列為“十大突破性技術”榜首。mRNA疫苗的快速開發和批準展現出mRNA技術的巨大潛力，為傳統疫苗和藥物研發提供了一種新型的替代方案。隨著新冠肺炎疫情的逐漸消退，人們步入后疫情時代，mRNA技術以其獨特優勢引起各國的持續關注，相關研究和應用也進入快車道發展中。為把握mRNA技術領域研發的整體布局和發展趨勢，中國科學院文獻情報中心與美國化學文摘社（CAS）合作，依托美國化學文摘社提供的mRNA技術領域論文和專利文獻，利用大數據分析、文本挖掘與可視化方法，分析了mRNA疫苗

3、和治療藥物領域科研產出的研究趨勢、主題布局、國家/地區分布、機構研究重點、技術分類、疾病類別、臨床研究、未來方向和挑戰等，深度揭示了全球mRNA疫苗和治療藥物領域研發的主題布局及研發動向。中國科學院文獻情報中心（以下簡稱：文獻中心）為中國科學院直屬事業法人單位，立足中國科學院、面向全國，主要為自然科學、前沿交叉科學和高技術領域的科技自主創新提供文獻信息保障、戰略情報研究服務、公共信息服務平臺支撐和科學交流與傳播服務，同時通過國家科技圖書文獻平臺和開展共建共享為國家創新體系其他領域的科研機構提供信息服務。圍繞國家科技發展需求及中國科學院“率先行動”計劃，文獻中心積極建設分布式科技大數據知識資源體

4、系，開展普惠的文獻信息服務和覆蓋創新價值鏈的情報服務，面向決策一線、面向創新一線、面向產業一線，實現以數據要素、技術要素為雙驅動，構建高水平的科技知識服務體系。文獻中心是圖書館學和情報學兩個學科的碩士學位和博士學位授予單位，承擔圖書館學和情報學研究生培養工作，同時也是國際圖書館協會與機構聯合會（IFLA）的重要成員。美國化學文摘社是美國化學會（ACS）的分支機構，總部位于美國俄亥俄州哥倫布市。從1907年起，美國化學文摘社就開始持續收錄不斷發展的化學及相關學科文獻，并經美國化學文摘社的科學家對原始文獻的深度解讀后，提供物質、主題概念詞等獨特的增值科學信息數據。美國化學文摘社內容合集（CASCo

5、ntentCollection）涵蓋自19世紀初來自全球180多個國家和地區、以五十多種語言發表的重要的化學及相關學術期刊、圖書、技術報告、學位論文、預印本及其他相關披露（統稱為“論文”）；同時還收錄來自全球109家專利局公開的專利。美國化學文摘社已成為全球最大的化學和相關學科信息集成者，提供最具影響力的文獻數據庫CAplus和物質數據庫CASREGISTRY。其中，CASREGISTRY是全球最大的物質標引合集，CAS科學家為每個物質分配唯一的CAS登記號。自1963以來，CASREGISTRY己收錄超過204億個化學物質，包括有機化合物、合金、配合物、礦物質、混合物、自然物質、聚合物和鹽等

6、；以及超過7,000萬的生物序列。電子化的工作流程確保將原始文獻從出版社和專利局即時傳送到美國化學文摘社的專家，美國化學文摘社的專家利用先進的技術與人類智慧審閱收錄每篇文獻并創建標引條目，美國化學文摘社實現了對出版物的快速標引。本報告是繼2017年中國科學院文獻情報中心和美國化學文摘社首次聯合發布 石墨烯研發態勢監測分析報告、2018年至2019年聯合發布 生物制藥研發態勢分析報告 及4個專題報告、2023年聯合發布 合成化學研究趨勢報告 后的再度合作。本報告適用讀者對象：科學家、科研決策者、科研管理專家、政策專家、產業專家、企業及投資管理者、高等院校師生等。本報告將有助于掌握科研布局和動向，

7、支持和推進科學進步。第一章概述 11.1研究背景 11.2數據來源與方法 21.3相關術語解釋和說明 2第二章全球mRNA疫苗和治療藥物領域研發態勢分析 32.1全球mRNA領域研發文獻年度趨勢分布 32.2全球研究主題分布及演化 32.2.1論文主題分布 32.2.2專利主題分析 42.3全球研發主要國家/地區分布42.3.1主要國家/地區的分布42.3.2主要國家/地區的年度趨勢分析52.3.3主要國家/地區的專利申請流向分析62.4全球研發主要機構分布 72.4.1論文主要機構分析 72.4.2專利主要申請機構分析 7第三章mRNA疫苗和治療藥物領域重點技術布局分析 93.1mRNA領域

8、重點技術分類 93.2mRNA領域重點技術布局 93.2.1mRNA治療領域重點技術布局 93.2.1.1年度趨勢分析 93.2.1.2專利主題分析 103.2.1.3主要國家/地區分析 113.2.1.4主要機構分析 113.2.2mRNA遞送領域重點技術布局 113.2.2.1年度趨勢分析 113.2.2.2專利主題分析 12目錄3.2.2.3主要國家/地區分析 133.2.2.4主要機構分析 133.2.3mRNA疫苗領域重點技術布局 133.2.3.1年度趨勢分析 133.2.3.2專利主題分析 143.2.3.3主要國家/地區分析 153.2.3.4主要機構分析 153.2.4mRN

9、A修飾領域重點技術布局 153.3mRNA領域重點專利分析 163.3.1mRNA治療領域 163.3.2mRNA遞送和修飾領域 173.3.3mRNA疫苗領域 20第四章mRNA疫苗和治療藥物領域的疾病應用分析 234.1主要疾病研究種類分布 234.2主要疾病研究熱點分析 244.2.1增殖性疾病研究熱點分析 244.2.2傳染性疾病研究熱點分析 244.2.3免疫性疾病研究熱點分析 25第五章mRNA疫苗和治療藥物領域臨床研究分析 285.1mRNA疫苗和治療藥物臨床研究概述 285.2針對傳染病的mRNA候選疫苗 295.3針對癌癥的mRNA候選疫苗 315.4mRNA候選治療藥物 3

10、2第六章展望 34參考文獻 36第一章概述1.1 研究背景mRNA被稱為信使RNA，由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來，是一類攜帶遺傳信息且在核糖體中指導蛋白質合成的單鏈核糖核酸。mRNA通過恢復蛋白質活性來治療因某些蛋白質功能喪失而引起的疾病，具有最大化避免脫靶效應、便于大規模合成和純化、不易在細胞中引起任何基因突變等優點，具有巨大的醫學應用潛力。mRNA技術是當前應對新冠肺炎疫情的前沿技術之一，被2021年 麻省理工科技評論 列為“十大突破性技術”榜首，目前主要用于腫瘤免疫治療、傳染性疾病疫苗、蛋白替代療法等研究。雖然mRNA技術在新冠大流行暴發的前幾十年內已有初步研究和探索，但mRNA疫苗

11、在新冠期間以前所未有的速度進行開發和審批，并經證實在預防新冠病毒感染方面效果顯著，這極大地刺激了mRNA相關技術的成熟和應用。隨著新冠肺炎疫情的逐漸消退，人們逐漸步入后疫情時代，對mRNA技術的研究和應用也進入快車道發展中。mRNA從發現到首個產品上市歷時約60年時間，許多關鍵性的研究推動了mRNA在醫學上的應用。mRNA發展歷程主要分為三個階段（圖1）。第一個階段是mRNA發現和認識階段（20世紀60年代至90年代）。早期關于mRNA穩定性和翻譯活性的研究為基于mRNA技術的疫苗和藥物開發奠定基礎。20世紀60年代通過對核酸的全面探索發現了mRNA分子1-3。隨后，對mRNA分子的研究主要集

12、中在了解mRNA分子的結構和功能、在真核細胞中的代謝，以及mRNA重組工程相關工具的開發、mRNA分子中5-帽子的發現等4,5。20世紀80年代，通過噬菌體SP6啟動子和RNA聚合酶從工程DNA模板進行體外轉錄，從而使在無細胞系統中產生mRNA分子6。20世紀70年代，研究人員通過脂質體將mRNA分子傳遞到細胞中進而誘導蛋白質表達7，8，產生了第一個用于mRNA分子傳遞的陽離子脂質體9,10。第二個階段是mRNA技術應用階段（20世紀90年代至2019年）。20世紀90年代起，通過體外轉錄生成圖1mRNA技術里程碑式發展歷程1,4,6,9-13,20-22,24,25,28-45全球mRNA疫

13、苗和治療藥物研究分析報告|1的mRNA逐漸應用于蛋白質替代、癌癥研究和傳染病疫苗接種等臨床前評估中11-19。1992年，美國斯克里普斯研究所的研究人員利用mRNA技術短暫改善了大鼠體內因缺少蛋白而造成的尿崩癥11。盡管mRNA疫苗的概念聽起來相對較新，但早在1995年便首次提出了mRNA疫苗的概念，且其主要用于編碼癌癥抗原研究13。2005年，研究人員發現了如何防止因注射mRNA導致的免疫原性不利等問題，即插入一種天然存在的修飾核苷假尿苷20。假尿苷修飾的發明和對mRNA分子的進一步探索為2008年首次針對黑色素瘤的mRNA疫苗人體實驗奠定了基礎21。隨后，研究人員迅速完成了許多基于mRNA

14、疫苗的臨床前和臨床實驗，如應對傳染病、過敏反應和癌癥等22,23。2009年，研究人員首次開展基于mRNA疫苗的針對轉移性黑色素瘤的免疫治療實驗21。2010年，人們發現利用假尿苷修飾的mRNA分子可有效地對細胞進行重編程，進而實現其相關多功能性24。2017年，研究人員首次開展了關于mRNA的個性化癌癥疫苗臨床試驗25。第三個階段是快速發展階段（2020年至今）。兩種針對新冠病毒mRNA疫苗在2020年獲緊急使用授權，2021年獲正式批準27-29。2021年，化膿性鏈球菌Cas9mRNA和CRISPR引導RNA組成的脂質納米顆粒（LNPs）在多發性神經病變的轉甲狀腺素淀粉樣變患者中得到成功

15、應用26。近期，在新冠病毒mRNA疫苗開發過程中吸取的經驗也被用于研制多價核苷修飾的mRNA流感疫苗中30。mRNA疫苗的快速開發和批準展現出mRNA技術的巨大潛力，為傳統疫苗和藥物研究提供了一種新型的替代方案。目前mRNA技術已用于傳染病、癌癥和其他疾病的研究中，也取得了很多重要研究成果。本報告依托美國化學文摘社（ACS-CAS）提供的mRNA疫苗和治療藥物領域論文和專利文獻，利用中國科學院文獻情報中心提供的情報專家資源開展相應數據分析工作。報告從研究趨勢、主題演進、國家布局、機構研究重點、技術分類、疾病類別、未來方向和挑戰等方面詳細介紹了mRNA疫苗和治療藥物相關研究，以期為了解mRNA領

16、域的研究現狀、充分發揮mRNA潛力提供有價值的信息。此報告是兩家機構在生物制藥報告系列的后續合作成果。1.2數據來源與方法報告采用的分析數據來源于美國化學文摘社的內容合集CAS Content Collection。CAS ContentCollection包含來自180多個國家和地區超過50種語言出版的專利及非專利文獻。其中專利文獻來自全球109家專利局46；非專利文獻包括期刊、圖書、會議論文、技術報告、學位論文、預印本、專業網站等），累計收錄期刊5萬余種。報告分析數據獲取日期截至2022年9月。報告以ACS-CAS提供的出版物標引為基礎，使用概念標引、時間標引、研究主題標引、國家或地區標引

17、、機構標引、疾病標引等其他多種標引數據。研究主題分析主要基于ACS-CAS提供的深度標引詞展開。國家分析主要基于專利申請人所在的國家進行研究。技術分類主要基于專家標引，從治療技術、遞送技術、疫苗技術、修飾技術層面展開，其中部分文獻可包含多個技術分類。重點專利主要以專家評估的應值得研究人員注意或極具影響力為依據進行遴選。疾病分析主要基于ACS-CAS的疾病關系層級表進行研究，每一大類疾病包含二級、三級或者更多級子領域的疾病名稱。1.3相關術語解釋和說明對報告中出現的以下術語一并給予解釋，報告正文和圖中另有解釋的，則參見具體解釋。同族專利：同一項發明創造在多個國家申請專利而產生的一組內容相同或基本

18、相同的專利文獻，稱為一個專利族或同族專利。本報告針對專利技術分析時對同族專利進行合并統計，針對專利在國家或地區的公開情況分析時采取各件專利單獨統計。項：同一項發明可能在多個國家或地區提出專利申請，CAS數據庫將這些相關的多件申請作為一條記錄收錄。在進行專利申請數量統計時，對于數據庫中以一族（這里的“族”指的是同族專利中的“族”）數據的形式出現的一系列專利文獻，計算為“項”。一般情況下，專利申請的項數對應于技術的數目。件：在進行專利申請數量統計時，例如為了分析國家或申請人在不同國家、地區或組織所提出的專利申請的分布情況，將同族專利申請分開進行統計，所得到的結果對應于申請的件數。1項專利申請可能對

19、應于1件或多件專利申請。2.1全球mRNA領域研發文獻年度趨勢分布全球發表mRNA疫苗和治療藥物領域相關論文數量為9322篇。由于2000年前該領域發表的論文數量較少，因此著重對2000年以來的論文進行發展趨勢分析（圖2A）。從論文發展趨勢上看，2000年至2019年期間，全球mRNA領域年度發文量小于200篇，增長速度相對緩慢。受2019年底新冠疫情暴發的影響，mRNA技術受到研究人員的廣泛關注。2020年后，全球mRNA領域的發文量呈快速增長趨勢，2021年發文量增長至3361篇，2022年發文量將接近5000篇。全球申請mRNA疫苗和治療藥物領域相關專利數量為2089項。由于2000年前

20、該領域專利申請量較少，因此著重對2000年以來的專利進行趨勢分析（圖2B）。從專利發展趨勢上看，2000年至2010年期間，全球mRNA領域專利申請量呈緩慢波動式增長趨勢，年度專利申請量均在30項以內。2011年至2019年期間，全球mRNA領域年度專利申請量由46項增長至177項。在新冠疫情的刺激下，2020年后全球mRNA領域的專利申請量急劇增長，2021年專利申請量增長至382項，2022年專利申請量將接近450項（由于專利申請到專利公開有18個月的滯后期，因此，2021年至2022年期間的數據僅供參考）。2.2全球研究主題分布及演化2.2.1論文主題分布利用美國化學文摘社提供的深度標引

21、詞，對mRNA疫苗和治療藥物領域相關研究論文進行主題第二章 全球mRNA疫苗和治療藥物領域研發態勢分析圖2全球mRNA領域研發文獻發展趨勢（A代表論文，B代表專利。2022年數據包括2022年10月至12月的預測數據）01000200030004000500020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E發文量（篇）年份（A）010020030040050020002001200220032004200520062007200820092010201120

22、122013201420152016201720182019202020212022E專利量（項）年份（B）全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|3聚類，以揭示該領域基礎研究中涉及的熱點主題。從主題分布來看，全球mRNA領域的主題集中在免疫、作用機制、疾病適應癥、指標研究等方面（圖3）。在免疫研究方面（紅色點區域），主要涉及免疫球蛋白G（immunoglobulinG）、病毒刺突糖蛋白（viralspikeglycoproteins）、中和抗體（neutralizingantibodies）、免疫原性（immunogenicity）等；在作用機制方面（綠色點區域），主要涉及轉錄調控（tran

23、scriptionalregulation）、基因元件（geneticelement）、RNA剪接（RNAsplicing）等；在疾病適應癥方面（藍色點區域），主要涉及糖尿?。╠iabetes）、高血壓（hypertension）、心肌炎（myocarditis）、心血管疾?。╟ardiovasculardisease）等；在指標研究方面（黃色點區域），主要涉及c-反應蛋白（c-reactiveprotein）、白細胞（leukocyte）、血小板（bloodplatelet）等。2.2.2專利主題分析利用美國化學文摘社提供的深度標引詞，對mRNA疫苗和治療藥物領域相關專利進行主題聚類，以揭示

24、該領域產業應用研發的熱點主題。從主題分布來看，與論文研究主題不同，除與新冠病毒研究相關外，很大一部分專利主題側重于藥物遞送、免疫治療、其他治療方式等（圖4）。在藥物遞送方面（紅色點區域），主要涉及藥物納米顆粒（pharmaceuticalnanoparticles）、陽離子脂質（cationiclipids）、藥物脂質體（pharmaceuticalliposomes）等；在免疫治療方面（綠色點區域），主要涉及嵌合融合蛋白（chimericfusionproteins）、嵌合抗原受體（chimericantigenreceptors）、癌癥免疫療法（cancerimmunotherapy）、T

25、細胞受體（Tcellreceptors）等；在其他治療方式方面（藍色點區域），主要涉及RNA疫苗（RNAvaccines）、抗病毒藥物（antiviralagents）、DNA疫苗（DNAvaccines）、免疫佐劑（immuneadjuvants）等。2.3全球研發主要國家/地區分布2.3.1主要國家/地區的分布mRNA疫苗和治療藥物領域科研產出位居全球前20位的國家和地區如圖5所示。在mRNA疫苗和治療藥物領域，美國的論文和專利科研產出均位居全球首位，相關數量在全球的占比分別為29.8%和45.9%，遙遙領先其他國家。德國的科研產出位列第二位，論文數量在全球的占比為7.4%，專利數量在全球

26、的占比為圖3全球mRNA疫苗和治療藥物領域論文研究主題分布全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|516.5%。作為mRNA領域迅速發展的國家，中國的科研產出位列第三位，論文數量在全球的占比為6.8%，專利數量在全球的占比13.4%。意大利、日本和英國的科研產出分別位居全球第四位、第五位和第六位，論文數量在全球的占比分別為7.1%、5.4%和5.1%，專利數量在全球的占比分別為0.4%、2.2%和2.2%。2.3.2主要國家/地區的年度趨勢分析從論文發展趨勢來看（圖6A），美國不僅在mRNA疫苗和治療藥物領域的論文總量處于領先地位，而且在1970年至2019年期間（528篇）、2020年至20

27、22年期間（超過2100篇）的論文數量均位居全球首位。中國在1970年至2019年期間發表的論文數量略低于德國，2020年至2022年期間的論文數量趕超德國，位居同時期全球第二位。意大利和日本在1970年至2019年期間發表的論文數量較少（均在80篇以內），2020年至2022年期間有較快增長，發表的論文數量顯著增加（超過390篇）。從專利發展趨勢來看（圖6B），美國和德國在1970年至2019年期間的專利數量均高于2020年至2022年期間，表明美、德兩國在新冠疫情暴發之前，已進行了大量的研發工作。雖然在2020年至2022年期間美、德兩國的專利數量有所下降，但相關數量仍高于大部分國家，反映

28、出其在該技術領域的主導地位。中國的專利申請趨勢與其他國家不同，在2020年至2022年期間的專利數量約是1970年至2019年期間的5倍，表明受新冠疫情的影響，中國正在迅速提高mRNA技術領域發展。圖4全球mRNA疫苗和治療藥物領域專利研究主題分布圖5全球mRNA疫苗和治療藥物領域論文與專利TOP20國家/地區分布（中國數據為大陸數據，下同）01000200030004000美國德國中國意大利日本英國以色列法國西班牙加拿大韓國比利時印度瑞士荷蘭奧地利希臘波蘭澳大利亞伊朗論文量/專利量（篇/項）國家/地區論文專利2.3.3主要國家/地區的專利申請流向分析圖7展示了前六個mRNA疫苗和治療藥物領域

29、主要專利技術來源國的專利申請流向。美國、德國、英國、日本和意大利均非常重視專利技術在海外市場的開拓，其主要通過世界知識產權組織（WIPO）向各國進行專利布局。其中，美國、德國、日本和意大利通過WIPO布局的專利數量占比均超過90%，英國通過WIPO布局的專利數量占比超過75%。相比之下，雖然中國的專利申請數量（同族專利）相對較高，但專利家族成員數量較少，且主要在本國進行專利布局，海外專利布局較為薄弱。通過WIPO向各國進行專利布局時，美國是首要選擇的國家，其次澳大利亞、加拿大、日本和中國等也是優先選擇的國家。圖6全球mRNA疫苗和治療藥物領域主要國家年度趨勢分析（A代表論文，B代表專利）050

30、01000150020002500美國德國中國意大利日本發文量（篇）國家/地區1970-20192020-2022E0100200300400500600美國德國中國日本意大利專利量（項）國家/地區1970-20192020-2022E（B）（A）圖7全球mRNA疫苗和治療藥物領域主要國家/地區專利技術流向（左側柱形圖代表專利技術來源國家，中間柱形圖代表專利受理國家/專利局，右側柱形圖代表通過WIPO申請專利受保護的國家/地區）全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|72.4全球研發主要機構分布2.4.1論文主要機構分析在mRNA疫苗和治療藥物領域發文數量排名全球TOP15的機構中（表1），有

31、12家來自美國，表明美國在該基礎研究領域占主導地位，來自以色列、英國和中國的機構各有1家。從機構性質來看，TOP15發文機構以高校為主，共有11家高校、3家科研機構和1家企業。從發文量來看，排名前三位的機構分別是哈佛大學、加州大學和賓夕法尼亞大學，分別發表了108篇、84篇和84篇論文。以色列特拉維夫大學以74篇論文數量位列全球第四位。約翰斯霍普金斯大學、莫德納公司、華盛頓大學、美國疾病預防與控制中心、國立衛生研究院等美國機構均位列全球前十位。英國牛津大學的論文數量為57篇，位列全球第八位。香港大學位列全球第12位，發文量為53篇，表明中國的機構與發達國家的機構相比還存在一定的差距。美國疾病預

32、防與控制中心、西奈山醫院在近三年的發文占比超過94%，表明兩家機構近年來非常重視mRNA領域的基礎研究，這可能與抗擊新冠肺炎疫情相關。2.4.2專利主要申請機構分析在專利申請數量位列TOP15的機構中（表2），mRNA疫苗和治療藥物領域的專利產出機構主要集中在美國（8家），其次是德國（4家），加拿大、中國和英國的機構各有1家。從機構性質來看，TOP15專利申請機構以企業為主力軍，共有11家企業、2家高校和2家科研機構。從專利申請量來看，莫德納公司以207項專利位列全球首位，CureVac公司和BioNTech公司等兩家德國企業緊隨其后，分別擁有150項和135項專利。雖然中國科學院以17項專利

33、數量位居全球第11位，但在近三年專利申請占比最高（70.6%），表明近年來對該技術領域的研發較為重視。表1全球mRNA疫苗和治療藥物領域論文TOP15研究機構分布序號機構發文量/篇所屬國家機構類型近三年發文量/篇(占比)1哈佛大學HarvardUniversity108美國高校91(84.3%)2加州大學UniversityofCalifornia84美國高校60(71.4%)2賓夕法尼亞大學UniversityofPennsylvania84美國高校52(61.9%)4特拉維夫大學TelAvivUniversity74以色列高校67(90.5%)5約翰斯霍普金斯大學JohnsHopkinsU

34、niversity71美國高校58(81.7%)6莫德納公司Moderna62美國企業35(56.5%)7華盛頓大學WashingtonUniversity58美國高校39(67.2%)8牛津大學UniversityofOxford57英國高校50(87.7%)9美國疾病預防與控制中心CentersforDiseaseControlandPrevention55美國科研機構52(94.5%)9美國國立衛生研究院NationalInstitutesofHealth55美國科研機構48(87.3%)9耶魯大學YaleUniversity55美國高校50(90.9%)12香港大學TheUnivers

35、ityofHongKong53中國高校46(86.8%)13康奈爾大學CornellUniversity51美國高校45(88.2%)13西奈山醫院MountSinaiHospital51美國科研機構48(94.1%)13斯坦福大學StanfordUniversity51美國高校35(68.6%)表2全球mRNA疫苗和治療藥物領域專利TOP15研究機構分布序號機構專利量/項所屬國家機構類型近三年專利申請量/項(占比)1莫德納公司Moderna207美國企業61(29.5%)2CureVac公司CureVac150德國企業15(10.0%)3BioNTech公司BioNTech135德國企業59

36、(43.7%)4TranslateBio公司（被賽諾菲收購）TranslateBio78美國企業48(61.5%)5Tron公司Tron53德國企業11(20.8%)6阿爾尼拉姆制藥公司Alnylam Pharmaceuti-cals30美國企業2(6.7%)7夏爾人類基因療法公司Shire Human GeneticTherapies28美國企業0(0.0%)8賓夕法尼亞大學UniversityofPennsyl-vania27美國高校13(48.1%)9Arcturus Therapeutics公司ArcturusTherapeutics23美國企業8(34.8%)10AcuitasThe

37、rapeutics公司AcuitasTherapeutics21加拿大企業5(23.8%)11中國科學院ChineseAcademyofSciences17中國科研機構12(70.6%)12麻省理工學院Massachusetts InstituteofTechnology16美國高校4(25.0%)12加州大學TheUniversityofCali-fornia16美國高校6(37.5%)14Ethris公司Ethris15德國企業2(13.3%)15EvoxTherapeutics公司EvoxTherapeuticsLtd14英國企業4(28.6%)3.1mRNA領域重點技術分類從技術分類來

38、看，全球mRNA領域專利主要包括治療技術、遞送技術、疫苗技術、修飾技術（圖8）。與治療技術領域相關的專利申請量為1128項，與遞送技術、疫苗技術領域相關的專利申請量分別為968項、658項，這三種技術類型的專利申請量約占專利總數的93.3%（部分專利涵蓋1個以上特定技術領域，各技術領域專利之間存在少量交集）。此外，雖然mRNA修飾技術領域專利申請數量較少，但該領域對mRNA疫苗和治療藥物的研發至關重要。3.2mRNA領域重點技術布局3.2.1mRNA治療領域重點技術布局3.2.1.1年度趨勢分析全球mRNA治療領域的年度專利申請量從2000年的7項穩步增長至2021年的180項（圖9）。自20

39、00年以來，mRNA治療領域申請的專利數量較少。2003年SARS病毒、2009年H1N1流感病毒、2012年MERS病毒出現后，該領域的專利申請量呈先小幅度增長后短暫下降趨勢。2019年底受新冠疫情的刺激，mRNA治療領域的專利迅速布局，2020年后該領域的年度專第三章 mRNA疫苗和治療藥物領域重點技術布局分析圖8全球mRNA領域重點技術分布112896865811186020040060080010001200治療遞送疫苗修飾其他專利量/項技術類型全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|9利申請量不斷上升。3.2.1.2專利主題分析從專利研究主題分布來看，全球mRNA治療領域的主題集中在

40、藥物研發、疾病及其作用機制、免疫、信號分子等方面（圖10）。其中，在藥物開發方面（紅色點區域），主要涉及抗腫瘤劑（antitumoragents）、藥物載體（pharmaceuticalcarriers）、藥物納米顆粒（pharmaceuticalnanoparticles）、藥物脂質體（pharmaceuticalliposomes）等；在疾病及其作用機制方面（綠色點區域），主要涉及免疫球蛋白重鏈（immunoglobulinheavychains）、單鏈抗體（single-chainantibodies）、細胞增殖（cellproliferation）等；在免疫方面（藍色點區域），主要涉及

41、抗原（antigens）、T細胞（TCell）、癌癥免疫療法（cancerimmunotherapy）、嵌合抗原受體（chimeric antigenreceptors）等；在信號分子方面（黃色點區域），主要涉及CD28抗原（CD28antigens）、CD3抗原（CD3antigens）、CD8抗原（CD8antigens）、CD4抗原（CD4antigens）等。圖9全球mRNA治療領域專利發展趨勢0408012016020020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202

42、020212022E專利量（項）年份圖10全球mRNA治療領域專利研究主題分布全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|113.2.1.3主要國家/地區分析圖11顯示了mRNA治療技術領域專利申請位居全球前十位的國家。美國和德國分別以550項和214項的專利申請量位居全球前兩位，二者的專利申請量約占該領域全球專利申請總量的67.7%，是該技術領域實力最強的兩個國家。中國在該領域的專利申請量為89項，位列全球第三位。3.2.1.4主要機構分析表3為mRNA治療領域位居全球前11位的專利申請機構。從表中可以看出，該領域的機構主要集中在美國（6家）和德國（4家），來自英國的機構有1家。從機構性質來看，

43、專利申請機構主要來自企業（9家），少量來自高校（2家），表明企業在mRNA治療領域的研發中發揮著重要作用。從專利申請量來看，位居前五位的機構分別是莫德納公司、BioNTech公司、CureVac公司、TranslateBio公司和Tron公司。其中，莫德納公司的專利申請數量為121項，位居全球首位。3.2.2mRNA遞送領域重點技術布局3.2.2.1年度趨勢分析全球mRNA遞送領域的年度專利申請量總體呈上升趨勢（圖12）。2000年至2002年期間，該領域相關專利數量較少。當2003年SARS病毒、2009年H1N1表3全球mRNA治療領域主要機構專利申請序號機構專利量/項所屬國家機構類型1莫

44、德納公司Moderna121美國企業2BioNTech公司BioNTech92德國企業3CureVac公司CureVac79德國企業4TranslateBio公司TranslateBio36美國企業5Tron公司Tron34德國企業6夏爾人類基因療法公司ShireHumanGeneticTherapies22美國企業7賓夕法尼亞大學UniversityofPennsylvania16美國高校8ArcturusTherapeutics公司ArcturusTherapeutics13美國企業9Ethris公司Ethris10德國企業9EvoxTherapeutics公司EvoxTherapeuti

45、cs10英國企業9麻省理工學院MassachusettsInstituteofTechnology10美國高校圖11全球mRNA治療領域專利TOP10國家/地區分布0100200300400500600美國德國中國法國英國日本韓國加拿大比利時瑞士專利量（項）國家/地區流感病毒出現時，mRNA遞送領域的專利申請量出現小幅度增長，隨后短暫下降。2011年之后，mRNA遞送領域的專利申請量呈穩步上升趨勢，2021年的專利申請量超過100項，2022年的專利申請量將接近300項。3.2.2.2專利主題分析從專利研究主題分布來看，全球mRNA遞送領域主題集中在遞送類型、注射方式、藥物載體、藥物封裝等方面

46、（圖13）。其中，在遞送類型方面（紅色點區域），主要涉及靶向藥物輸送系統（targeteddrugdeliverysystems）、細胞穿透肽（cell-penetratingpeptides）等；在注射方式方面（綠色點區域），主要涉及藥物納米顆粒（pharmaceuticalnanoparticles）、藥物靜脈注射（pharmaceuticalintravenousinjections）、肌肉注射（intramuscularinjections）等；在藥物載體方面（藍色點區域），主要涉及藥物載體（pharmaceuticalcarriers）、寡核苷酸（oligonucleotides）、

47、反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotides）等；在藥物封裝方面（黃色點區域），主要涉及聚氧化烯（polyoxyalkylenes）、藥用輔料（pharmaceuticalexcipients）等。圖12全球mRNA遞送領域專利發展趨勢05010015020025030020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E專利量（項）年份圖13全球mRNA遞送領域專利研究主題分布全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|133.2.2.3主要國

48、家/地區分析全球mRNA遞送領域的專利申請主要來自美國、中國、德國等國家（圖14）。美國是該技術領域實力最強的國家，以480項專利申請量位居全球首位，遙遙領先其他國家，幾乎相當于其他國家的專利數量之和。中國在該技術領域的專利申請量超過德國，躍居全球第二位。德國在該技術領域的專利申請量為93項，位居全球第三位。3.2.2.4主要機構分析與mRNA治療領域的專利申請機構布局類似，全球mRNA遞送領域專利申請機構也主要集中在美國和德國（表4）。在TOP10專利申請機構中，美國機構有6家，德國機構有3家，加拿大機構有1家。從機構性質來看，企業仍然是專利申請的主要來源，其中9家機構為企業，1家機構為高校

49、。專利申請數量位居全球前五位的機構分別是莫德納公司、TranslateBio公司、CureVac公司、阿爾尼拉姆制藥公司和BioNTech公司。其中，莫德納公司以64項專利申請量位居全球首位。中國在該領域的專利申請數量位居第二位，但中國機構未進入TOP10申請機構榜單，表明中國在該領域缺少頂尖的知名機構，相關影響力有待加強。3.2.3mRNA疫苗領域重點技術布局3.2.3.1年度趨勢分析全球mRNA疫苗領域的年度專利申請量呈先緩慢上升后快速上升趨勢（圖15）。2000年至2019年期間，該領域相關專利申請量相對較少，年度專利申請量在50項以內。2020年后，該領域相關專利申請量快速增加，由20

50、20年的55項增至2021年的175項，2022年的專利申請量將超過160項。表4全球mRNA遞送領域主要機構專利申請序號機構專利數/項所屬國家機構類型1莫德納公司Moderna64美國企業2TranslateBio公司TranslateBio45美國企業3CureVac公司CureVac30德國企業4阿爾尼拉姆制藥公司AlnylamPharmaceuticals24美國企業5BioNTech公司BioNTech22德國企業6AcuitasTherapeutics公司AcuitasTherapeutics19加拿大企業7夏爾人類基因療法公司ShireHumanGeneticTherapies1

51、5美國企業8麻省理工學院MassachusettsInstituteofTechnology13美國高校9ArcturusTherapeutics公司ArcturusTherapeutics12美國企業9EvoxTherapeutics公司EvoxTherapeutics12英國企業圖14全球mRNA遞送領域專利TOP10國家/地區分布0100200300400500美國中國德國加拿大韓國日本英國法國比利時印度專利量（項）國家/地區3.2.3.2專利主題分析從專利研究主題分布來看，全球mRNA疫苗領域主題集中在冠狀病毒疫苗、腫瘤疫苗、核酸疫苗等方面（圖16）。其中，在病毒疫苗方面（紅色點區域）

52、，主要涉及新冠病毒（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middleeastrespiratorysyndromerelatedconronavirus）、流感疫苗（influenzavaccines）等；在腫瘤疫苗方面（綠色點區域），主要涉及主要包括肺癌（lungneoplasm）、乳腺腫瘤（mammaryglandneoplasm）、前列腺腫瘤（prostateglandneoplasm）等；在核酸疫苗研究方面（藍色點區域），主要涉及DNA疫苗（DNAvaccines）、核酸疫苗接種（nucleicacidvacc

53、ination）等。圖15全球mRNA疫苗領域專利發展趨勢05010015020025020002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022E專利量（項）年份圖16全球mRNA疫苗領域專利研究主題分布全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|153.2.3.3主要國家/地區分析全球mRNA疫苗領域的專利申請主要來自美國、中國、德國等國家（圖17）。美國、中國、德國的專利申請量分別為220項、144項和134項，三者的專利申請量之和約占該技術領域全球專利申請總量的76

54、%，是該技術領域實力最強的三個國家。比利時、英國、法國等國家在該領域的專利申請量均不到30項。3.2.3.4主要機構分析就專利申請而言，全球mRNA疫苗領域排名TOP12的機構主要來自美國、德國和中國（表5）。其中，美國機構有5家，德國機構有3家，中國機構有2家，英國和比利時機構各有1家。從機構性質來看，與其他技術領域類似，企業仍然是專利申請的主體，其中8家機構為企業，3家機構為高校，1家機構為科研機構。專利申請量位居前三位的機構分別是CureVac公司（92項）、莫德納公司（59項）和BioNTech公司（38項）。中國科學院和康希諾生物公司分別位居全球第5位和第8位。3.2.4mRNA修飾

55、領域重點技術布局從年度趨勢來看，全球mRNA修飾領域的年度專利申請趨勢呈波動式，專利申請量在2013年出現明顯增長并達到峰值，隨后有所下降。專利申請趨勢在2015年至2018年期間相對平穩，2019年短暫下降后，表5全球mRNA疫苗領域主要機構專利申請序號機構專利數/項所屬國家機構類型1CureVac公司CureVac92德國企業2莫德納公司Moderna59美國企業3BioNTech公司BioNTech38德國企業4Tron公司Tron21德國企業5中國科學院ChineseAcademyofSciences10中國科研機構6葛蘭素史克GlaxoSmithKlineBiologicals10英

56、國企業7TranslateBio公司TranslateBio7美國企業8康希諾生物公司CanSinoBiologics6中國企業8eTheRNAImmunotherapies公司eTheRNAImmunotherapies6比利時企業8加州大學TheUniversityofCalifornia6美國高校8佛羅里達大學UniversityofFlorida6美國高校8賓夕法尼亞大學UniversityofPennsylvania6美國高校圖17全球mRNA疫苗領域專利TOP10國家/地區分布050100150200250美國中國德國比利時英國法國韓國日本加拿大荷蘭瑞士專利量（項）國家/地區從20

57、20年起呈緩慢增長趨勢。從專利研究主題分布來看，全球mRNA修飾領域主題集中在給藥類型、載體材料、核酸修飾、機制等方面。在給藥類型方面，主要涉及腹腔注射（intraperitonealinjections）、藥物靜脈注射（pharmaceuticalintravenousinjections）、皮下注射（subcutaneousinjections）等；在載體材料方面，主要涉及陽離子脂質體（cationiclipids）、藥物納米顆粒（pharmaceuticalnanoparticles）、藥物脂質體（pharmaceuticalliposomes）等；在核酸修飾方面，主要涉及寡核苷酸類似物

58、（oligonucleotideanalogs）、核苷酸類似物（nucleotideanalogs）等；在機制研究方面，主要涉及轉錄（transcription）、生長因子（growthfactors）、膜蛋白（membraneproteins）等。從專利申請國家來看，全球mRNA修飾領域的專利主要來自美國、德國、中國、日本和法國。其中，美國在領域申請的專利數量最多，德國和中國分別位居第二位和第三位，日本和法國的專利申請數量相對較少。從專利申請機構來看，全球mRNA修飾領域的專利機構主要集中在美國和德國。在TOP10專利申請機構中，美國機構有6家，德國機構有4家。從機構性質來看，企業仍然是專利

59、申請的主體，占比約為70%。專利申請量位居前五位的機構分別是莫德納公司、CureVac公司、BioNTech公司、阿爾尼拉姆制藥公司和TranslateBio公司，這五家機構在mRNA修飾領域也位居前五位。3.3mRNA領域重點專利分析3.3.1mRNA治療領域本研究對mRNA治療領域的重點專利進行分析（表6）。其中，美國Moderna公司申請的專利WO2020097409利用編碼OX40L（即CD252）的mRNA分子對卵巢癌和其他腫瘤進行治療，如實體瘤、淋巴癌和上皮源性腫瘤。該專利還提出了用于腫瘤內給藥的藥物組合物和聯合療法，如將編碼OX40L多肽的mRNA分子與檢查點抑制劑（如抗PD-L

60、1抗體）聯合使用。表6mRNA治療領域重點專利專利號機構（所屬國家）專利名稱WO2013096709Moderna公司（美國）Increasingtheviabilityorlongevityofanorganororganexplantusingmodi-fiedmRNAsforproteinsessentialfororgansurvivalWO2015058069Moderna公司（美國）PolynucleotidesfortolerizingcellularsystemsWO2016201377Moderna公司（美國）Preparationoftargetedadaptivevacc

61、inesfortreatmentofinflammatorydis-ease,autoimmunediseaseandcancersWO2017214175Moderna公司（美國）ModifiedRNAencodingVEGF-AinformulationsfortreatmentofheartfailureandotherdiseasesWO2018160540賽諾菲公司（法國）;BioNTech公司（德國）TherapeuticRNAandusesintreatingsolidtumorcancersWO2018222890ArcturusTherapeutics公司（美國）Synthe

62、sisandstructureofhighpotencyRNAtherapeuticsWO2019178006SQZBiotechnologies公司（美國）Immunogenicepitopeandadjuvant-modifiedTcellsforintracellulardeliveryoftumororexogenousantigentoenhanceimmuneresponseagainstcancerandinfectionWO2020056147Moderna公司（美國）Polynucleotidesencodingglucose-6-phosphataseforthetreat

63、mentofglyco-genstoragediseaseWO2020097409Moderna公司（美國）UseofmRNAencodingOX40Lincombinationwithimmunecheckpointinhib-itortotreatcancerinhumanpatientsWO202011811ArcturusTherapeutics公司（美國）CompositionsandmethodsfortreatingornithinetranscarbamylasedeficiencyWO2020154189賽諾菲公司（法國）TherapeuticRNAfortreatmento

64、fadvancedstagesolidtumorWO2020227615Moderna公司（美國）Polynucleotidesencodingmethylmalonyl-CoAmutaseforthetreatmentofmethylmalonicacidemiaWO2020260685eTheRNA Immunotherapies公司（比利時）AntitumortherapycomprisingmRNAmoleculesencodingtumor-associatedantigensandcheckpointinhibitors全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|17德國BioNTec

65、h公司申請的專利WO2021198157設計了靶向Claudin-18.2多肽（CLDN-18.2）的RNA技術。該技術可用于治療以Claudin-18.2為靶點的癌癥，如膽道癌、卵巢癌、胃癌、胃食道癌、胰腺癌等。其中，編碼單克隆IgG1的mRNA制劑，如Zolbetuximab（曾用名Claudixmab）受關注度較高。法國賽諾菲公司和德國BioNTech公司合作申請的專利WO2018160540主要涉及用于治療實體瘤的mRNA制劑，包含編碼IL-12sc蛋白、IL-15sushi蛋白、IFN蛋白和GM-CSF蛋白的mRNA藥物。該專利所公開的藥物制劑可用于預防癌癥的轉移。比利時eTheRN

66、A公司申請的專利WO2020260685主要關于編碼CD40、caTLR4和CD70的mRNA，以及編碼腫瘤抗原的mRNA的組合物。該組合物用于惡性黑色素瘤等轉移性癌癥患者治療，也用于其他癌癥患者治療，其療法以檢查點抑制劑的形式進行治療。該專利還提出了針對淋巴結進行結內治療的給藥方案。3.3.2mRNA遞送和修飾領域遞送載體和化學修飾是mRNA治療能否成功的關鍵47。本研究對mRNA遞送和修飾領域的重點專利進行分析，以揭示相關領域的重要進展（表7）。美 國 阿 爾 尼 拉 姆 制 藥 公 司 申 請 的 專 利WO2013086373主要關于新型陽離子脂質，其可與其他脂質成分，如中性脂質、膽固

67、醇等固醇類物質和能夠減少聚集的聚乙二醇-脂質共軛物組合使用，形成具有寡核苷酸的脂質納米顆粒（LNP），促進細胞攝取和內含體逃逸現象，并在體外和體內敲除靶mRNA。美國Moderna公司申請的專利WO2020160397提出了LNP制劑的生產方法和相關制劑。該專利認為在臨床化合物的環境中，LNP空載體在與mRNA結合之前可單獨生產和儲存，后期需要時再將mRNA封裝到預制的載體中，這樣不僅能夠對每個LNP制劑生產環節進行可控和優化，而且在后續較長時間范圍內可根據需要隨時將mRNA添至載體中，如在LNP空載體生產幾個月或幾年后。美國俄亥俄州立大學申請的專利WO2017176974涉及可生物降解的氨基

68、酯脂質納米顆粒，其可用于高效遞送siRNA、miRNA和mRNA等RNA分子，還涉及包括氨基酯脂質化合物、非陽離子脂質、PEG脂質偶聯物、甾醇和活性劑等組合物，其可用于糾正基因組中的突變，如用于糾正由于編碼因子VIII（血友病A）或因子IX（血友病B）的基因突變而導致血友病的突變。英國EvoxTherapeutics公司申請的專利WO2019092145涉及核酸類藥物的遞送載體細胞外囊泡。細胞外囊泡，特別是其納米級亞群外泌體具備固有穩定性、低免疫原性、生物相容性和良好的生物膜穿透力等特性，使其能夠作為高效的天然納米載體發揮重要作用，被視為藥物輸送領域的“新星”48。該專利提出的工程蛋白和核酸工

69、程策略是將核酸制劑加載到細胞外囊泡中，以促進靶細胞內核酸分子的釋放。德國BioNTech公司申請的專利US10808242專注于降低RNA免疫原性。該專利提出可通過降低尿苷（U）含量、從RNA的核苷酸序列中消除尿苷、或在RNA的核苷酸序列中用尿苷以外的核苷取代等方法來降低RNA的免疫原性。該專利通過給予受試者較低免疫原性的RNA，使其在獲得藥物活性肽或蛋白質表達的同時，不會干擾RNA的治療效果或引起不良反應的免疫應答。德國美因茨大學和BioNTech公司申請的專利WO2020070040涉及在腸外給藥后向靶組織遞送RNA，以及包含該RNA顆粒的組合物。具體來說，聚肌氨酸-脂質共軛物是組裝RNA

70、納米顆粒的有效成分。專利號機構（所屬國家）專利名稱WO2021021988TranslateBio公司（法國）TreatmentofcysticfibrosisbydeliveryofnebulizedmRNAencodingCysticFi-brosisTransmembraneConductanceRegulator(CFTR)WO2021058472BioNTech公司（德國）;TRON公司（德國）Combinationtreatmentusingtherapeuticantibodyandinterleukin2(IL-2)WO2021198157BioNTech公司（德國）mRNA

71、compositions(RiboMab)expressing claudin-18.2-targeting antibodyandanticancerusesthereofWO202120771VerveTherapeutics公司（美國）BaseeditingofANGPTL3andmethodsofusingsamefortreatmentofcardio-vasculardiseaseWO2021214204BioNTech公司（德國）RNAconstructsandusesthereofWO2022136266BioNTech公司（德國）TherapeuticRNAfortreati

72、ngcancer續表表7mRNA遞送和修飾領域重點專利專利號機構（所屬國家）專利名稱專利亮點WO2013086373阿爾尼拉姆制藥公司（美國）LipidsforthedeliveryofnucleicacidsLNPcomponentsforRNAdeliveryWO2014093924Moderna公司（美國）Preparation,cytotoxicity,apoptosis,andtranscription of modified nucleic acidmoleculesandusesthereofModificationofmRNAWO2016070166ArcturusTherap

73、eutics公司（美國）Translatable messenger RNA analogscontaining unlocked nucleomonomesandwithprolongedinvivohalf-livesfortherapeuticusesmUNAormRNAanalogswithun-lockednucleomonomersUS10808242BioNTech公司（德國）MethodforreducingimmunogenicityofRNA by constructing A-rich and U-poormRNAforuseintherapymRNA modificat

74、ions for decreas-ing non-specific immunogenicitybymRNAitselfWO2017117528AcuitasTherapeutics公司（加拿大）Preparationoflipidsandlipidnanopar-ticleformulationsfordeliveryofnucleicacidsLNPcomponentsandformulationfornucleicaciddeliveryWO2017176974俄亥俄州立大學（美國）Biodegradableamino-esternanomateri-alsfornucleicacidd

75、eliveryLNPsfordeliveryofRNAsincludingsiRNA,miRNA,andmRNAWO2017212009CureVac公司（德國）Hybridcarrierscomprisingcationicpep-tideorpolymerandlipidoidA nucleic acid delivery systemcomprisedofacationicpeptideorpolymerandalipidoidcompoundUS20180125989TranslateBio公司（美國）Imidazolecholesterolester(ICE)-basedli-pid

76、nanoparticleformulationfordeliveryofmRNAMethods of formulating nucleicacidcontainingLNPWO2018009838RubiusTherapeutics,USACompositions and methods related totherapeutic erythroid cell systems ex-pressingexogenousRNAencodingapro-teinTherapeuticerythroidcellsystemsexpressingexogenousRNAencod-ingaprotei

77、nWO2018013525TranslateBio公司（美國）NucleicacidconjugatesandusesthereofConjugatescomprisingsugars,folates and cell-penetrating pep-tidesfordeliveringmRNAWO2019092145EvoxTherapeutics,UKExosomescomprisingRNAtherapeuticsMethods for using extracellularvesicles to encapsulating nucleicacid-based therapeutics

78、such asmRNA,circularRNA,miRNA,etc.WO2020070040美因茨大學（德國）;BioNTech公司（德國）RNAparticlescomprisingpolysarcosineLNPsfordeliveringmRNAsWO2020061367Moderna公司（美國）Preparationofcompoundsandlipidna-noparticlecompositionsforintracellulardeliveryoftherapeuticagentsLNPsfordrugdeliveryWO2020097540Arbutus生物制藥公司（加拿大）M

79、ethodsandlipidnanoparticlesforde-liveringmRNAandsiRNAintreatmentofdiseasesLNPsformRNAdeliveryWO2020263883Moderna公司（美國）Endonuclease-resistant messenger RNAandusesthereofChemically modified mRNA thatincreasesmRNAstabilityCN110747214深圳臻質醫療公司（中國）Preparation of mRNA-antibody fusionmoleculeanditsusefordru

80、gdeliveryPreparationofantibody-mRNAfu-sion/conjugatewithpuromycinasthelinkerfortargeteddeliveryofmRNAtherapeuticsWO2020160397Moderna公司（美國）MethodsofpreparinglipidnanoparticlesLNPformulationWO2021001417BioNTech公司（德國）RNAformulationssuitablefortherapySelf-amplifyingRNAformulatedinvariouspolymers全球mRNA疫苗

81、和治療藥物研究分析報告|19到目前為止，聚乙二醇（PEG）是藥物遞送中使用最多的聚合物，但也存在降低轉染效率、加速血液清除、誘導特異性免疫應答等不良影響。該專利發明的聚肌氨酸-脂質共軛物能夠避免使用PEG所產生的影響，其能夠采用不同技術生產RNA納米顆粒，從而形成確定的表面特性和可控的尺寸范圍，并按照符合藥品生產要求的穩定工藝進行生產。顆?？刹捎貌煌鶊F進行末端功能化，如調節電荷或引入配體等特定分子基團來實現相關功能。美國俄勒岡州立大學申請的專利US20230043677涉及用于包封治療劑（例如mRNA）的納米顆粒組合物，其適用于霧化和/或通過吸入將霧化制劑輸送到肺部。納米顆粒包括可電離脂質、

82、膽固醇衍生物、結構脂質和聚乙二醇脂質。美國塔夫茨大學、布萊根婦女醫院聯合申請的專利WO2022155598公開了一種高效的非病毒性LNP介導的CRISPR-Cas9遞送系統，其可用于肝或肺遞送Cas9mRNA，并證明其靶向Angptl3基因的有效性?；趍RNA新冠疫苗的成功也證明了將mRNA尿嘧啶化學修飾為假尿嘧啶和5 帽子，以及采用脂質納米顆粒作為遞送載體這兩種關鍵策略的有效性，為mRNA疫苗和治療藥物研發奠定基礎。專利號機構（所屬國家）專利名稱專利亮點WO2021231854Moderna公司（美國）Lipid nanoparticle compositions com-prisinga

83、nmRNAtherapeuticandanef-fectormoleculeSystem that features a tetheredmolecule to further increase theleveland/oractivityofmRNAther-apeuticsformulatedinLNPWO2021257262YaleUniversity,USAPoly(amine-co-ester)polymerswithmodifiedendgroupsandenhancedpul-monarydeliveryPEGlyatedpoly(amine-co-ester)polymersw

84、ithmodifiedendgroupsfortheenhanceddeliveryofmRNAtothelungbyinhalationWO2022032154Moderna公司（美國）CompositionsforthedeliveryofpayloadmoleculestoairwayLNPs comprising payload mole-culessuchasmRNAtherapeuticstobedeliveredtoairwaycellsWO2016176330賓夕法尼亞大學（美國）;AcuitasTherapeutics公司（加拿大）Nucleoside-modified mR

85、NAs encodingantigensforinducinganadaptiveModifiedantigenmRNAdeliveredinLNPinducedadaptiveimmuneresponse without inducing inateimmunityWO2020191103ArcturusTherapeutics公司（美國）Method of making lipid-encapsulatedRNAnanoparticlesDetailedmethodformakingRNA-encapsulatingLNPWO2021250263eTheRNA公司（比利時）Lipidnan

86、oparticlescomprisingionizablelipid,phospholipid,sterol,PEGlipidandmRNALNPcomponentsforRNAdeliveryWO2022175815輝瑞公司（美國）MethodsofprotectingRNAMethodsofprotectingRNAagainst degradationandcomponentscom-prising free amino acids for thispurposeWO2019246203得克薩斯大學（美國）Lipidnanoparticlecompositionsforde-livery

87、ofmRNAandlongnucleicacidsCompositions for the delivery oflong nucleic acids(80 nucleo-tides),such as mRNAs,includingcationicionizablelipid,phospho-lipid,PEGylatedlipid,andasteroidWO2022236093卡內基梅隆大學（美國）Lipid nanoparticle-mediated mRNA thedeliverytothepancreasLNPcompositionformRNAdeliv-erytothepancre

88、ascontaining:cationic helper lipid,cholesterolanalog,PEG-basedcompound,ionizablelipidoid,andmRNAUS20230043677俄勒岡州立大學（美國）InhalabletherapeuticsNanoparticles for mRNA deliverysuitablefornebulizationand/ordeliveringmRNAbyinhalationWO2022155598塔夫茨大學（美國）;布萊根婦女醫院（美國）Lipidnanoparticlesfortargeteddeliveryofm

89、RNALNP composition for specific de-liveryofCRISPR-Cas9mRNAtothelungorliver續表3.3.3mRNA疫苗領域與mRNA疫苗研發相關的重點專利受到研究人員的廣泛關注。表8和表9分別針對傳染性疾病和癌癥的mRNA疫苗重點專利進行分析。比利時ZiphiusVaccines公司和根特大學聯合申請的專利WO2021255270設計了一種自我擴增新冠疫苗，包括編碼新冠病毒棘突蛋白、核衣殼蛋白和病毒非結構蛋白（nsp1-4）的mRNA分子。英國帝國理工學院申請的專利WO2022129918公開了一種熱穩定RNA疫苗制劑的新用途和新方法，包

90、括來自委內瑞拉馬腦炎病毒的自我擴增RNA復制子，其可編碼包裹在脂質納米顆粒中的新冠病毒刺突蛋白等。德國Curevac公司和英國葛蘭素史克公司聯合申請的專利WO2022137133公開了一種在脂質納米顆粒制劑中編碼高免疫原性新冠病毒刺突蛋白變體的mRNA疫苗，其可誘導針對新冠病毒的中和抗體和免疫應答。美國Moderna公司申請的專利WO2021155243公開了一種針對人呼吸道合胞病毒（hRSV）的核酸疫苗，該核酸編碼穩定融合前的hRSV F糖蛋白變體。在小鼠和RSV棉鼠模型上進行了mRNA疫苗的體內研究，評價該疫苗的免疫原性、有效性和安全性。中國蘇州科銳邁德公司申請的專利WO202211652

91、8公開了一種環狀RNA（circRNA）疫苗，其包含沒有5或3端的新冠病毒刺突蛋白特定的內核糖體進入位點（IRES）元件和受體結構域。circRNA的共價封閉結構可防止外切酶降解，易于提高其生物穩定性。美國得克薩斯大學申請的專利US20220325255包含了一組用于編碼TRIM7蛋白的mRNA分子的抗病毒組合物，以及削弱腸道病毒復制的可用于治療病毒感染的方法。該專利首次提供了靶向腸病毒蛋白的E3連接酶，并首次證明了病毒膜重塑蛋白可被降解。美國基因泰克公司、德國BioNTech公司、瑞士羅氏集團聯合申請的專利WO2021155149公開了一種應對癌癥特異性突變的mRNA疫苗。該疫苗作為單一療表

92、8針對傳染病的mRNA疫苗領域重點專利專利號機構（所屬國家）專利名稱WO2021213924BioNTech公司（德國）CoronavirusRNAvaccineencodingSARS-CoV-2spikeproteinforprevent-ingCOVID-19WO2020190750Moderna公司（美國）;美國衛生與公眾服務部（美國）PreparationofHIVEnv-andlentivirusGagprotein-encodingmRNAVLPvaccinetoinducebroad-spectrumneutralizingantibodiesfortreatingHIVinf

93、ectionWO2018151816Moderna公司（美國）ImmunogeniccompositionsforZIKAvirusincludingcationiclipidnanopar-ticlesencapsulatingmRNAhavinganopenreadingframeencodingaviral,bacterialorparasiticantigen,apanHLADR-bindingepitope(PADRE)anda5 terminalcapmodifiedtoincreasemRNAtranslationefficiencyWO2021155243Moderna公司（美

94、國）RespiratoryvirusvaccinecompositionsWO2013055905諾華公司（瑞士）Recombinantself-replicatingpolycistronicRNAmoleculesexpressingmul-tipleherpesvirusproteinsandtheiruseinvaccinesforinducingneutraliz-ingantibodiesWO2021159040Moderna公司（美國）EngineeringSARSCoV-2mRNAvaccinesexpressingkeyneutralizingdo-mainsofspikep

95、rotein,individuallyorincombination,forinducingprotec-tiveimmunityandimmunotherapyWO2021251453第一三共株式會社（日本）;東京大學（日本）Nucleicacidlipidparticlevaccineencapsulatedwithsevereacuterespira-torysyndromecoronavirus2messengerribonucleicacidWO2021159130Moderna公司（美國）;美國衛生與公眾服務部（美國）PreparationofSARSCoV-2mRNAvaccin

96、esencodingfull-lengthspikepro-teinvariant,stabilizedintoaprefusionconformation,encapsulatedinali-pidnanoparticleformulationWO2021255270ZiphiusVaccines公司（比利時）;根特大學（比利時）Self-amplifyingCOVID-19RNAvaccineencodingSARS-CoV-2SpikeandNu-cleocapsidproteinantigenandalphavirusNonstructuralproteinWO2017070613Mo

97、derna公司（美國）HumancytomegalovirusRNAvaccinesWO2021204179蘇州艾博生物公司（中國）Nucleicacidvaccinesforcoronavirus全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|21專利號機構（所屬國家）專利名稱WO2021226436TranslateBio公司（美國）;賽諾菲巴斯德公司（美國）OptimizednucleotidesequencesencodingSARS-COV-2antigensWO2017070623Moderna公司（美國）HerpessimplexvirusRNAvaccineWO2021160346巴斯

98、德研究所（法國）Nucleicacidvaccineagainstsevereacuterespiratorysyndromecoronavi-rusSARS-CoV-2WO2022171182斯微生物公司（中國）VaccinereagentfortreatingorpreventingcoronavirusmutantstrainCA3132188Providence公司（加拿大）Compositionsandmethodsforthepreventionand/ortreatmentofCOV-ID-19WO2021183563ArcturusTherapeutics公司（美國）Coron

99、avirusvaccinecompositionsandmethodsWO2022150717Moderna公司（美國）SeasonalRNAinfluenzavirusvaccinesWO2022129918帝國理工學院（英國）Engineeringathermallystabilizedself-amplifyingRNAvaccinebasedonVenezuelan Equine Encephalitis virus backbone encoding SARS-CoV-2spikeglycoproteinencapsulatedinlipidnanoparticleformulati

100、onforpre-ventingand/ortreatmentofCOVID-19WO2022178196賽諾菲巴斯德公司（美國）MeningococcalBrecombinantvaccineWO2022137133CureVac公司（德國）;葛蘭素史克（英國）RNAvaccineagainstSARS-CoV-2variantsWO2022116528蘇州科銳邁德公司（中國）CircularRNAvaccinecontainingcircularRNAandkitfordetectingnovelcoronavirusneutralizingantibodyUS20220325255得克薩

101、斯大學（美國）CompositionsandmethodsfortreatingviralinfectionstargetingTRIM7續表表9針對癌癥的mRNA疫苗領域重點專利專利號機構（所屬國家）專利名稱WO2021155149基因泰克公司（美國）;BioNTech公司（德國）;羅氏集團（瑞士）Methodsofinducingneoepitope-specificTcellswithaPD-1axisbindingantagonistandanRNAvaccineWO2015024664CureVac公司（德國）CompositioncomprisingmRNAencodingacom

102、binationoftumorantigensasvaccinefortreatingprostatecancerWO2012019168Moderna公司（美國）UseofmodifiedmRNAencodingmelanocytestimulatinghormone,insulinandgranulocytecolony-stimulatingfactorinpreventionortreatmentofdisordersWO2020097291Moderna公司（美國）CancervaccinescomprisingmRNA(s)encodingpeptideepitopes(neoep

103、itopes)andformulatedaslipidnanoparticlesWO2020141212eTheRNAImmunotherapies公司（比利時）mRNAvaccineWO2022008519BioNTech公司（德國）;Tron公司（德國）TherapeuticRNAforHPV-positivecancerWO2015024666CureVac公司（德國）RNAvaccinefortreatinglungcancerWO2012159643BioNTech公司（德國）;Tron公司（德國）IndividualizedvaccinesforcancerWO2015014869

104、BioNTech公司（德國）;Tron公司（德國）Determinationofexpressionpatternofasetoftumorantigensin-cludingCXorf61,CAGE1,PRAMEandotherstoselectcancerthera-pyregimenWO2022009052JanssenBiotech公司（美國）ProstateneoantigensandtheirusesWO2022081764RNAimmune公司（美國）Pan-rasmRNAcancervaccinesWO2014082729BioNTech公司（德國）;MainzGemeinnu

105、etzige公司（德國）IndividualizedvaccinesforcancerWO2016180467BioNtech公司（德國）;Tron公司（德國）Enhancingtheeffectofcar-engineeredTcellsbymeansofnucleicacidvaccination法與阿替利珠單抗聯合使用，首次在晚期或轉移性實體瘤患者中進行Ia期和Ib期研究，表現出固有的和新抗原特異性的免疫應答。德國Curevac公司申請的專利WO2015024664公開了一種基于mRNA的個性化癌癥疫苗的研發。該疫苗可通過編碼前列腺癌相關抗原、前列腺特異性抗原、前列腺特異性膜抗原（PSM

106、A）、前列腺干細胞抗原（PSCA）、前列腺六段跨膜上皮抗原（STEAP）、粘蛋白1（MUC1）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）用于治療前列腺癌。德國BioNTech公司、Tron公司聯合申請的專利WO2016180467公開了用于哺乳動物的轉基因T細胞來表達靶向抗原的嵌合抗原受體（CAR）?？乖蓮腸laudin18.2、claudin6、CD19、CD20、CD22、CD33、CD123、mesothelin、CEA、c-Met、PSMA、GD-2或NY-ESO-1中進行選擇。美國Moderna公司申請的專利WO2020097291公開了一種由編碼3-50個新表位的mRNA組成的mRNA癌癥疫苗

107、。I期臨床研究旨在評估該mRNA疫苗采用單一療法在切除實體瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性，以及在不可切除實體瘤患者中聯合使用派姆單抗的安全性和耐受性。此外，隨機期臨床研究正在評估該疫苗對切除皮膚黑色素瘤患者的作用。強烈關注。此外，消化系統疾?。―igestivesystemdisease）、免疫性疾?。↖mmunedisease）、呼吸系統疾?。≧espiratorysystemdisease）、神經系統疾?。∟ervoussystemdisease）、腺體疾?。℅landulardisease）涉及的專利申請數量也想到較多（在220項至300項之間）。其他遺傳性疾?。℅eneticdis

108、orders）等疾病類別涉及的專利申請數量均在200項以內。第四章 mRNA疫苗和治療藥物領域的疾病應用分析4.1主要疾病研究種類分布mRNA疫苗和治療藥物領域相關專利涉及的疾病種類包含69種一級疾病分類。圖18展示了前20位的一級疾病分類。腫瘤等增殖性疾?。≒roliferativedisorders）涉及的專利申請數量最多（近600項），其次是傳染性疾?。↖nfection）（358項），表明mRNA疫苗和治療藥物在這兩個領域的應用受到圖18TOP20一級疾病專利分布0100200300400500600700Proliferative disordersInfectionDigestiv

109、e system diseaseImmune diseaseRespiratory system diseaseNervous system diseaseGlandular diseaseGenetic disordersInflammationCardiovascular diseaseUrogenital system diseaseEndocrine system diseaseMusculoskeletal diseaseLymphatic system diseaseHematopoietic disordersConnective tissue diseaseMetabolic

110、disordersDegenerative diseaseSkin diseaseBody fluid disorders專利量（項）疾病類型全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|234.2主要疾病研究熱點分析本研究篩選了增殖性疾?。≒roliferativedisorders）、傳染性疾?。↖nfection）和免疫性疾?。↖mmunedisease）等三類疾病開展深入分析?；诿糠N疾病的hierarchy結構繪制疾病層級樹狀圖，便于直觀展示疾病相關文獻的研究熱點和分布情況4.2.1增殖性疾病研究熱點分析增殖性疾病是在mRNA研究中最受關注的疾病，擁有的專利申請數量最多（圖19）。從二級細

111、分疾病種類來看，分屬于二級疾病的腫瘤（Neoplasm）涉及專利申請數量達528項，是目前整個增殖性疾病所涉及專利數量最高的一種疾病。增殖性疾病的其他二級細分領域，如纖維增生性疾?。‵ibroproliferativedisorders）、骨髓增生性疾?。∕yeloproliferativedisorders）等有較多的三級細分疾病，說明這些子領域也受到較高的關注。腫瘤相關專利的研究熱點如圖20所示。癌癥（Carcinoma）、消化系統腫瘤（Digestivesystemneoplasm）、上皮性腫瘤（Epithelialneoplasm）、呼吸系統腫瘤（Respiratorysystmene

112、oplasm）、泌尿生殖系統腫瘤（Urogenitalsystemneoplasm）等疾病備受關注，相關研究的專利數量均超過100項。在消化系統腫瘤（Digestivesystemneoplasm）中，消化道腫瘤（Digestivetractneoplasm）、肝臟腫瘤（Liverneoplasm）、胰腺腫瘤（Pancreaticneoplasm）是其主要的研究熱點方向。在呼吸系統腫瘤（Respiratorysystmeneoplasm）中，肺癌（Lungneoplasm）是主要的研究方向。此外，在內分泌系統腫瘤（Endocrinesystemneoplasm）中，卵巢腫瘤（Ovaryneop

113、lasm）、甲狀腺腫瘤（Thyroidglandneoplasm）、睪丸腫瘤（Testisneoplasm）是主要的研究方向。在神經系統腫瘤（Nervoussystemneoplasm）中，膠質瘤（Glioma）、中樞神經系統腫瘤（Centralnervoussystemneoplasm）是主要的研究方向。4.2.2傳染性疾病研究熱點分析從傳染性疾病的層級樹來看，mRNA研究共涉及16種二級疾病種類和60多種三級疾病種類（圖21）。從二級細分疾病種類來看，病毒感染（Viralinfection）是目前整個傳染性疾病涉及專利數量最高的細分疾病種類，其下屬的三級細分疾病分支數量也相對較多。此外，細

114、菌感染（Bacterialinfection）、寄生蟲感染（Parasiticinfection）也備受關注。從三級細分疾病種類來看，原生動物感染?。≒rotozoalinfection）的研究專利數量最多，是整個感染性疾病體系中最熱的研究方向之一。此外，艾滋?。℉IVinfection）、流感（Influenza）等疾病也受到較高的關注度。圖19增殖性疾病相關專利研究熱點分析（紅色代表專利申請量為100項（含）以上，橙色代表專利申請量為50項至100項，藍色代表專利申請量為50項以下，下同）全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|254.2.3免疫性疾病研究熱點分析從免疫性疾病層級樹來看，m

115、RNA研究共涉及13種二級疾病種類和40多種三級疾病種類（圖22）。從二級細分疾病種類來看，自體免疫疾?。ˋutoimmunedisease）涉及的專利數量最多。此外，超敏反應（Hypersensitivity）、免疫缺陷性疾?。↖mmunodeficiency）等疾病也包括較多的三級細分疾病分支。從三級細分疾病種類來看，過敏（Allergy）涉及的專利數量最多，是免疫疾病中位列第一位的熱點研究方向。多發性硬化（Multiplesclerosis）、艾滋病毒感染（HIVinfection）、風濕性關節炎（Pheumatoidarthritis）、多發性骨髓瘤（multiplemyeloma）也

116、均是該領域受關注較高的疾病。圖20腫瘤相關專利研究熱點分析圖21傳染性疾病相關專利研究熱點分析全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|27圖22免疫性疾病相關專利研究熱點分析第五章 mRNA疫苗和治療藥物領域臨床研究分析5.1mRNA疫苗和治療藥物臨床研究概述mRNA疫苗和治療藥物的作用機制與臨床研究密不可分。當包裹編碼靶蛋白（抗原蛋白）mRNA的脂質納米顆粒（LNP）在體內給藥時，LNP-mRNA由于內吞作用被吞噬，mRNA通過抗原呈遞細胞中的內體逃逸機制釋放到細胞質中49。在核糖體內部，mRNA通過翻譯形成蛋白質，涉及的蛋白質療法使用合成的mRNA在人體內產生所需的蛋白質，如抗體、細胞因子

117、和酶。對于疫苗，模仿病毒感染過程，細胞內產生的抗原主要引起細胞介導和抗體介導的免疫應答（圖23）50。圖23mRNA疫苗和治療藥物的作用機制全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|29表10目前處于期及以上臨床試驗針對傳染病的mRNA候選疫苗（*代表已停止研發）疫苗名稱CAS登記號治療疾病抗原機構（所屬國家）BNT-162b2(B.1.1.7+B.1.617.2)2883464-25-1COVID-19Prefusion stabilized S protein of SARS-CoV-2B.1.1.7andB.1.1.617.2variantsBioNTech公司（德國）;輝瑞公司（美國）B

118、NT162b2(B.1.351)PendingCOVID-19Prefusion stabilized S protein of SARS-CoV-2B.1.351variantBioNTech公司（德國）;輝瑞公司（美國）BNT162b2(B.1.1.529)PendingCOVID-19Prefusion stabilized S protein of SARS-CoV-2B.1.1.529variantBioNTech公司（德國）;輝瑞公司（美國）BNT-162b2(WT/OMIBA.1)PendingCOVID-19Prefusion stabilized S protein of S

119、ARS-CoV-2WTandBA.1variantBioNTech公司（德國）;輝瑞公司（美國）BNT-162b5(WT/OMIBA.2)PendingCOVID-19Prefusion stabilized S protein of SARS-CoV-2WTandBA.2variantBioNTech公司（德國）;輝瑞公司（美國）mRNA1273PendingCOVID-19Thefull-lengthprefusionstabilizedSpro-teinModerna公司（美國）mRNA1273.2112805221-47-8COVID-19BivalentofSARS-CoV-2and

120、SARS-CoV-2B.1.351variantModerna公司（美國）mRNA1273.214PendingCOVID-19Bivalent of SARS-CoV-2 spike proteinfromBetaandDeltavariantsModerna公司（美國）mRNA1273.3512642373-67-7COVID-19Thefull-lengthprefusionstabilizedSpro-teinoftheSARS-CoV-2B.1.351variantModerna公司（美國）mRNA1273.5292763208-92-8COVID-19Prefusion stabi

121、lized S protein of theSARS-CoV-2B.1.1.529variantModerna公司（美國）mRNA1273.6172882950-03-8COVID-19Prefusion stabilized S protein of theSARS-CoV-2B.1.1.617.2variantModerna公司（美國）mRNA12832696398-77-1COVID-19SARS-CoV-2spikeproteinreceptor-bind-ingdomainandN-terminalfragmentModerna公司（美國）mRNA1273.5292763208-92

122、-8COVID-19Prefusion stabilized S protein of theSARS-CoV-2B.1.1.529variantModerna公司（美國）mRNA1283.2112882951-80-4COVID-19BivalentofSARS-CoV-2andSARS-CoV-2B.1.351variantModerna公司（美國）LVRNA009PendingCOVID-19SARS-CoV-2spikeprotein艾美疫苗公司（中國）截至目前，臨床研究中mRNA疫苗產品的數量超過mRNA治療藥物，約為mRNA治療藥物的四倍以上，一定程度上可能歸因于新冠肺炎疫情刺激了

123、mRNA疫苗的研發。當前，mRNA疫苗領域臨床研究的頂尖公司包括莫德納公司、BioNTech公司、輝瑞公司和CureVac公司。mRNA治療藥物領域臨床研究的頂尖公司主要是BioNTech公司和Moderna公司，其次是ArcturusTherapeutics公司、阿斯利康公司和賽諾菲公司。mRNA疫苗和治療藥物在臨床研究中存在某些相似和不同之處。相似之處在于mRNA疫苗和治療藥物均以治療傳染病和癌癥為主要目標，不同之處在于二者研究的側重不同，mRNA治療藥物靶向的疾病種類比mRNA疫苗更加廣泛。在mRNA疫苗臨床研究中，絕大多數mRNA疫苗（約80%）以針對傳染病為主，如新冠肺炎、流感、人類

124、免疫缺陷綜合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染等，其他則主要針對各種癌癥。在mRNA治療藥物臨床研究中，約50%的mRNA治療藥物以治療癌癥為主，其次是治療代謝性疾病、心血管疾病、傳染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。5.2針對傳染病的mRNA候選疫苗表10列出了目前處于期臨床試驗或臨床前針對傳染病的mRNA候選疫苗。所有mRNA新冠疫苗均編碼新冠病毒的刺突蛋白或其受體結合域。mRNA-1283是一種潛在的可在冰箱儲存條件下保持穩定的mRNA疫苗，包含編碼新冠病毒刺突蛋白疫苗名稱CAS登記號治療疾病抗原機構（所屬國家）ARCT1652714576-70-0COVID-19Self-Transcri

125、bingandReplicatingmRNAencodingSARS-CoV-2spikeproteinvar-iantsArcturusTherapeutics公司（美國）ARCT1542698334-90-4COVID-19Self-TranscribingandReplicatingmRNAencodingSARS-CoV-2spikeproteinvar-iantsArcturusTherapeutics公司（美國）ARCT0212541451-24-3COVID-19Self-TranscribingandReplicatingmRNAencodingSARS-CoV-2spikep

126、roteinvar-iantsArcturusTherapeutics公司（美國）BCD250*2756425-11-1COVID-19The receptor-binding domain of SARS-CoV-2spikeproteinBiocad公司（俄羅斯）COVID-19mRNAvaccinePendingCOVID-19SARS-CoV-2spikeprotein康希諾公司（中國）SYS6006PendingCOVID-19SARS-CoV-2spikeprotein石藥集團（中國）DS56702749556-96-3COVID-19SARS-CoV-2spikeprotein第

127、一三共株式會社（日本）HDT3012437182-02-8COVID-19Self-amplifying RNA encoding SARS-CoV-2spikeproteinEmcurePharmaceuticals公司（印度）EG-COVIDPendingCOVID-19SARS-CoV-2spikeproteinEyeGene公司（韓國）PTX-COVID19-B2726459-47-6COVID-19SARS-CoV-2spikeproteinProvidenceTherapeutics公司（加拿大）SW-BIC-2132699076-70-3COVID-19Thefull-lengt

128、hSARS-CoV-2spikeprotein斯微生物公司（中國）ABO1009-DPPendingCOVID-19SARS-CoV-2 omicron variant spike pro-tein蘇州艾博生物公司（中國）ARCoV2543878-98-2COVID-19The receptor-binding domain of SARS-CoV-2spikeprotein蘇州艾博生物公司（中國）AwcornaPendingCOVID-19SARS-CoV-2spikeproteinreceptor-bind-ingdomain沃森生物公司（中國）Comirnaty2417899-77-3C

129、OVID-19Thefull-lengthprefusionstabilizedSpro-teinBioNTech公司（德國）Spikevax2430046-03-8COVID-19Thefull-lengthprefusionstabilizedSpro-teinModerna公司（美國）mRNA10732760527-92-0COVID-19;流感Prefusion stabilized S protein of SARS-CoV-2andhemagglutininModerna公司（美國）mRNA13452766353-31-3呼吸道合胞病毒感染RSVprefusionstabilize

130、dFglycoproteinModerna公司（美國）BNT1612760529-48-2流感HemagglutininfromH1N1andB/YamagatainfluenzastrainsBioNTech公司（德國）mRNA10102760527-87-3流感Hemagglutininfromfourseasonalinflu-enzastrainsModerna公司（美國）mRNA10202760527-90-8流感Hemagglutininandneuraminidaseanti-gensModerna公司（美國）mRNA10302760527-91-9流感Hemagglutinin

131、andneuraminidaseanti-gensModerna公司（美國）MRT54072900351-99-5流感Quadrivalentinfluenzavaccine賽諾菲公司（法國）mRNA18932882947-97-7寨卡病毒感染StructuralproteinsofZikavirusModerna公司（美國）mRNA13252882946-55-4寨卡病毒感染StructuralproteinsofZikavirusModerna公司（美國）mRNA16472882946-59-8巨細胞病毒感染SixmRNAscodingforpentamerviralan-tigenand

132、glycoproteinBofCMVModerna公司（美國）續表全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|31N端結構域和受體結合域，被認為是針對泛冠狀病毒域疫苗的“下一代”候選疫苗。此外，應對其他類型病毒的mRNA候選疫苗，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、寨卡病毒和巨細胞病毒等，也已進入臨床試驗階段。2023年1月，莫德納公司宣布RSV疫苗mRNA-1345在隨機期臨床試驗中顯示，其預防老年人癥狀方面的有效性為83.7%51。莫德納公司計劃在2023年上半年向監管部門提交mRNA-1345疫苗的批準申請52。研究人員對兩組注射單價和二價新冠疫苗加強針是否可以避免奧密克戎變異株感染進行分析，主要檢

133、測了中和抗體水平以及CD4+或CD8+T細胞免疫反應的差異。與注射單價疫苗相比，兩組并未發現注射二價疫苗加強針具有更好的免疫應答。由于免疫印記現象，大多數針對新變種病毒的疫苗所引發的中和抗體仍然只識別原始病毒，歸因于機體對原始病毒產生的重復免疫反應53,54。然而，微調疫苗加強針的劑量可能會再次提高機體對新冠病毒變異株的免疫效力55。5.3針對癌癥的mRNA候選疫苗mRNA新冠疫苗的成功展示出了mRNA技術平臺的應用潛力，其不僅可擴展應用于其他傳染性疾病，還可擴展到癌癥（表11）。mRNA疫苗的臨床研究顯示在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和前列腺癌癥等方面具有良好的療效。表11目前處于期及以上臨床

134、試驗針對癌癥的mRNA候選疫苗疫苗名稱CAS登記號治療疾病抗原機構（所屬國家）Autogenecevumeran2365453-34-3Melanoma;Colorectalcan-cerPatient-specificneoantigensBioNTech公司（德國）mRNA41572741858-84-2MelanomaUpto34neoantigensModerna公司（美國）mRNA43592900354-08-5Melanoma;non-small-celllungcarcinomaIDOandPD-L1Moderna公司（美國）BNT1112755828-88-5MelanomaM

135、ixoffourmelanoma-associ-atedantigensBioNTech公司（德國）BNT1122900354-09-6ProstatecancerMixoffiveprostatecan-cer-specificantigensBioNTech公司（德國）BNT1132882951-85-9PV16+headandnecksqua-mouscarcinomaHPV16-derivedtumoranti-gens(oncoproteinE6andE7)BioNTech公司（德國）CV92021665299-76-2Non-smallcelllungcancerNY-ESO-1,

136、MAGEC1,MAGEC2,TPBG(5T4),survivin,MUC1CureVac公司（德國）CV91032882951-83-7Prostate-cancerMixoffourprostatecancer-as-sociatedantigensCureVac公司（德國）SW1115C32882951-82-6Non-smallcelllungcancer;OesophagealcancerPatient-specificneoantigens斯微生物公司（中國）RocapuldencelT;AGS0032396421-01-3Non-small-celllungcancer;lungc

137、ancer;bladderandrenalcancerAutologoustumorantigenandCD40L-loadeddendriticcellimmunotherapyArgosTherapeutics公司（美國）BioNTech公司和羅氏旗下的基因泰克公司聯合開發了一種基于mRNA的個體化新抗原特異性癌癥疫苗Autogenecevumeran（BNT122）。Autogenecevumeran疫苗與抗PD-L1抗體atezolizumab和化療聯用，在局部晚期或轉移性實體瘤患者的I期臨床試驗中獲得積極結果。此外，Autogenecevumeran疫苗還展開了兩項隨機期臨床試驗，一

138、項是與派姆單抗（Pembrolizumab）聯合在黑素瘤患者中進行治療，另一項是與阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合在非小細胞肺癌（NSCLC）患者和結直腸癌（CRC）患者中進行治療。BioNTech公司基于FixVac平臺開發了一種用于治療晚期黑色素瘤的mRNA癌癥疫苗BNT111。目前BNT111疫苗已進入期臨床試驗，并于2021年獲得FDA快速通道制定。BNT111疫苗中包含的mRNA編碼四種腫瘤相關抗原，即NYESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE，并以RNA-lipoplex制劑的形式進行遞送。此前BNT111疫苗的期臨床試驗顯示，單獨使用BNT111疫苗或與PD-

139、1抗體聯合使用可激活腫瘤抗原特異性CD4+和CD8+T細胞并引發持久的免疫應答。CureVac公司開發了一種可編碼五種NSCLC抗原的mRNA癌癥疫苗CV9201。CV9201疫苗已進入I/IIa期臨床試驗，試驗對象包括7名局部晚期NSCLC患者和39名轉移性NSCLC患者。結果表明，63%的患者在表12處于臨床試驗的mRNA候選治療藥物（*代表已停止研發）mRNA藥物名稱CAS登記號治療疾病機構（所屬國家）A-001;TriMix-MEL;ECL-006;E011-MEL2877674-59-2MelanomaeTheRNAImmunotherapies公司（比利時）ARCT-810;LUN

140、AR-OTC2877704-48-6Ornithine trans-carbamylase de-ficiencyArcturusTherapeutics公司（美國）AZD-86012603440-18-0HeartfailureandIschemic cardiovasculardiseases阿斯利康公司（英國）BD-1112901016-63-3HerpeticviralkeratitisBDGene公司（中國）BNT-1412877707-22-5SolidtumorsBioNTech公司（德國）BNT-1422877707-34-9SolidtumorsBioNTech公司（德國）B

141、NT-1512877709-82-3SolidtumorsBioNTech公司（德國）BNT-1522877709-92-5SolidtumorsBioNTech公司（德國）BNT-1532877709-93-6SolidtumorsBioNTech公司（德國）LioCynxM004;LionTCR2901015-92-5HepatitisBvirus-related hepato-cellularcarcinomaLionTCR公司（新加坡）MEDI-11912877712-03-1SolidtumorsModerna公司（美國）mRNA-27522878461-50-6Solidtumor

142、sModerna公司（美國）mRNA-37052878470-78-9MethylmalonicacidemiaModerna公司（美國）mRNA-37452878574-58-2Glycogenstoragediseasetype1aModerna公司（美國）治療后檢測到了至少針對一種抗原的特異性免疫應答，60%的評估患者IgD+CD38hiB細胞活化頻率增加了兩倍以上56。Moderna公司開發的個性化癌癥mRNA疫苗mRNA-4157由34種獨特的新抗原基因組成，旨在刺激產生特異性T細胞反應。I期臨床試驗表明，mRNA-4157疫苗在單獨使用或與派姆單抗聯合治療的安全性和耐受性良好57。

143、2022年12月，Moderna公司和Merck公司聯合宣布在基于隨機IIb期臨床試驗中，與派姆單抗單一療法相比，mRNA-4157疫苗與抗PD-1抗體聯合使用的治療方式可將/期黑色素瘤患者的復發或死亡風險降低44%58。5.4mRNA候選治療藥物表12列出了目前處于臨床試驗階段中的mRNA候選治療藥物，以揭示其在臨床研發管道中的研究進展。以下詳細解讀幾種mRNA療法的作用機制及其靶向疾病適應癥等。ArcturusTherapeutics公司正在研發一種用于治療鳥氨酸氨甲?；D移酶（OTC）缺乏癥的mRNA治療藥物LUNAR-OTC，目前該藥物尚未獲得FDA批準。作為一種尿素循環酶，OTC有助

144、于去除肝細胞中的氨，缺乏OTC則會導致高血氨。利用ArcturusTherapeutics公司自主研發的脂質核酸遞送系統LUNAR進行遞送，LUNAR-OTC藥物正處于期臨床試驗階段（NCT05526066），以評估其在OTC缺乏癥患者中的安全性和耐受性59。阿斯利康公司和莫德納公司合作開發了一種編碼血管內皮生長因子（VEGF-A）的mRNA治療藥物AZD8601。一項期臨床試驗（NCT03370887）研究了在接受冠狀動脈搭橋手術的中度收縮功能受損患者的心肌內注射AZD8601藥物后的安全性、耐受性，并探索了其相關療效。結果顯示，AZD8601藥物無嚴重副作用，且療效呈上升趨勢60。SQZ生

145、物技術公司與羅氏公司合作開發了一種基于mRNA的細胞療法，名為SQZ-eAPCHPV。SQZ-eAPC-HPV向四種不同類型的工程免疫細胞（單核細胞、T細胞、B細胞和NK細胞）輸送五種針對HPV16蛋白抗原和免疫刺激蛋白的mRNA分子。目前正在招募一項I/期臨床試驗（NCT05357898），以評估SQZ-eAPCHPV作為單一療法和聯合派姆單抗治療復發、局部晚期或轉移性HPV16+實體瘤患者的安全性、耐受性、抗腫瘤活性、免疫原性和藥效學效應等。BioNTech公司開發了一種可在體內編碼分泌IgG抗體的mRNA藥物BNT141。該藥物目前正處于I/期臨床試驗（NCT04683939），主要研究

146、其在Claudin18.2陽性實體瘤患者中的安全性和藥代動力學61。全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|33mRNA藥物名稱CAS登記號治療疾病機構（所屬國家）mRNA-39272878577-32-1PropionicacidemiaModerna公司（美國）mRNA-6231*2878577-39-8AutoimmunediseasesModerna公司（美國）MRT-5005*2328142-67-0CysticfibrosisTranslateBio公司（美國）SAR-4410002879301-17-2Solidtumors賽諾菲公司（法國）;BioNTech公司（德國）SQZ-

147、eAPCHPV2879306-51-9HPVandsolidtumorsSQZ生物技術公司（美國）UX053;LUNARGSDIII2901003-30-1GlycogenstoragediseasetypeIIUltragenyx公司（美國）;ArcturusTherapeutics公司（美國）Verve-1012894841-30-4Heterozygous familial hypercho-lesterolemiaVerveTherapeutics公司（美國）續表第六章展望mRNA新冠疫苗的巨大成功強烈激發了人們利用mRNA技術治療罕見和常見疾病的興趣。但是mRNA技術仍然存在許多挑戰

148、有待解決，相關挑戰主要包括以下幾點。1.增強特異性蛋白質的表達，主要通過優化mRNA從而提高體內蛋白質生產的時間和數量，包括mRNA主要化學結構設計、環狀和自擴增mRNA的新形式、改進的純化策略。在mRNA疫苗和治療藥物領域，最關鍵的進展在于發現了基于核苷的化學修飾，特別是通過尿苷修飾可顯著增加蛋白質的表達。截至目前，已報道了超過130種天然存在的RNA化學修飾形式，還有多種RNA化學修飾的性質和效果有待探索20,64。優化mRNA的5端區域、3端區域、開放閱讀框和多聚腺苷酸尾巴均可提高蛋白質的表達65。除蛋白質的表達量外，蛋白質翻譯的時間相對較短、需要重復給藥也是mRNA治療慢性病的另外一個

149、關鍵障礙。自我復制的mRNAs（saRNAs）在使用自身RNA序列作為模板進行擴增后，在細胞質中可提高RNA轉錄本的含量66,67。環狀mRNAs（circRNAs）能夠提供另外一種延長蛋白質翻譯時間的方法，即環狀結構可使circRNAs免受核酸外切酶的攻擊，通過延長RNA的壽命提高了蛋白質的總產量68。2.改進mRNA包裝和遞送系統，包括可電離的脂質納米顆粒（LNP）、基于肽的納米顆粒、細胞生物膜、基于細胞的胞外囊泡等。通過開發高效的遞送載體來保護和遞送不穩定的mRNA，使得在臨床上使用mRNA疫苗和治療藥物已成為可能。目前已研發出各種智能的遞送系統以改善在血液中的循環時間、生物分布、裝載和

150、釋放等關鍵功能。LNP是目前研究最深入、臨床上最先進的mRNA遞送載體47,69-71，其中應用最廣泛的是陽離子和可電離的LNP72。盡管陽離子LNP在某些治療中具有一定前景，但其可能的細胞毒性73和相對較短的循環時間74，在某種程度上可能也將阻礙其臨床應用。為了解決這些問題，目前已經合成并測試了各種新型脂質-聚乙二醇（PEG）共軛物和可電離脂質?？呻婋x脂質在生理pH條件下保持中性，可降低毒性的同時，還在一定程度上能增加循環半衰期75。在酸性pH值下可電離脂質的質子化現象不僅能夠封裝mRNA，還能夠使mRNA從酸性核內體中逃逸70,76。由PEG脂質化形成的PEG外殼能夠顯著延長LNPs的循環

151、半衰期、減少聚集，并能夠減少與血清蛋白不利的相互作用77。另外一種有效的方法是使用細胞外囊泡，特別是外泌體48。外泌體具有生物相容性、低免疫原性、無毒性、重復給藥后耐受性良好等優點，在需要重復給藥的情況下，被認為是未來最具有前景的mRNA遞送系統78-80。多肽代表了其他通用的、生物相容的和可靶向的RNA載體。在這一類中，細胞穿透肽（CPPs）可以穿透細胞膜進入細胞質中，根據CPPs和RNA的性質，通過形成各種納米復合物用于RNA遞送系統81-82。脂質納米顆粒載體的新型生物替代品是使用基于細胞的遞送系統，其可以利用細胞分泌能力直接將全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|35mRNA合成的蛋

152、白質遞送至離體細胞中。該遞送系統具有生物相容性、無毒性、延長循環半衰期等優點，可將mRNA導入免疫細胞等細胞中進行修飾83-85。近期，研究人員還開發了一種細菌介導的口服mRNA疫苗載體。該多靶點疫苗成功探索了基于沙門氏菌的工程化載體，以提供針對新冠病毒德爾塔和奧密克戎變體的mRNA疫苗86-87。3.針對特定組織的mRNA治療和具有組織特異性親和力的遞送系統。實現mRNA治療需要適當的靶向性。肝臟是人體最大的內臟器官，在各種生理活動中發揮著重要作用，因此肝細胞中包含大量mRNA治療的疾病靶點。肝臟靶向N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體已在各種試驗中進行評估，主要用于加強細胞對mRNA的吸收

153、和組織特異性遞送88?；贕alNAc的遞送主要依賴于肝細胞表達去唾液酸糖蛋白受體的能力，通過受體介導的內吞作用結合糖蛋白。近年來，在GalNAc共軛物領域取得了顯著進展，突出了靶向分子的重要作用89,90。GalNAc與寡核苷酸的結合代表了一種可安全用于肝臟靶向遞送的核酸治療劑方法。4.將mRNA治療藥物選擇性遞送到肝臟以外的器官需要專門開發具有適當親和力的包裝和遞送系統。近年來有若干重要成果產生，不僅開發了一種使用各種工程脂質納米顆粒選擇性地將mRNA傳遞到肝外器官的選擇性器官靶向（SORT）方法91，發現了一種內源性淋巴結導向脂質納米顆粒系統92，而且設計出一種通過腹腔內給藥將含有陽離子

154、輔助性脂質納米顆粒傳遞到胰腺，進而產生胰島素的細胞93，開發了一種LNP系統，其可增加聚乙二醇（PEG）和膽固醇類似物-谷固醇，進而作為潛在可吸入的基于LNP的mRNA治療方法94。5.允許重復給藥治療慢性疾病的策略。與mRNA疫苗相比，mRNA治療藥物的發展存在更多的挑戰。雖然免疫系統會放大抗原信號，只需要少量的蛋白質即可，但mRNA治療需要更高水平的蛋白質來達到治療效果。組織的生物利用度、循環半衰期、運輸到靶組織的載體效率仍然存在挑戰性65。另一個挑戰是在治療慢性疾病時需要考慮的重復用藥問題，從長遠來看，仍然需要考慮通過激活先天免疫進而減少治療性蛋白的表達。目前正在開發各種新興技術來解決治

155、療慢性疾病中重復給藥的問題26,95-97。盡管存在這些挑戰，但mRNA疫苗和治療藥物的研究和開發取得了重要進展。最近，研究人員報道了一種人體特異性的mRNA疫苗，可以激活針對新抗原的T細胞，并在臨床試驗中使用了這種疫苗來治療胰腺癌，成為癌癥新療法的一個良好選擇98。mRNA疫苗在新冠肺炎應對中的巨大成功，以及在致命癌癥治療中的多種嘗試，驗證了未來該技術的巨大應用前景。參考文獻1Brenner,S.,Meselson,M.,Jacob,F.,Anunstableintermediatecarryinginformationfromgenestoribosomesforproteinsynthe

156、sisJ.Nature.1961,190,576-581.2Jacob,F.,Monod,J.,GeneticregulatorymechanismsinthesynthesisofproteinsJ.J.Mol.Biol.1961,3,318-356.3Gros,F.,Hiatt,H.,Gilbert,W.,Kurland,C.G.,Risebrough,R.W.,Watson,J.D.,UnstableRibonucleicAcidRevealedbyPulseLabellingofEscherichiaColiJ.Nature.1961,190,581-585.4Muthukrishna

157、n,S.,Both,G.W.,Furuichi,Y.,Shatkin,A.J.,5-Terminal7-methylguanosineineukaryoticmessenger-RNAisrequiredfortranslationJ.Nature.1975,255,33-37.5Furuichi,Y.,Miura,K.I.,Blocked structure at 5 terminus of messenger-RNA from cytoplasmicpolyhedrosis-virusJ.Nature.1975,253,374-375.6Krieg,P.A.,Melton,D.A.,Fun

158、ctionalmessenger-RNAsareproducedbySP6invitrotranscriptionofclonedcDNAsJ.NucleicAcidsRes.1984,12,7057-7070.7Ostro,M.J.,Giacomoni,D.,Lavelle,D.O.N.,Paxton,W.,Dray,S.,EvidencefortranslationofrabbitglobinmRNAafterliposomemediatedinsertionintoahumancelllineJ.Nature.1978,274,921-923.8Dimitriadis,G.J.,Tran

159、slationofrabbitglobinmRNAintroducedbyliposomesintomouselymphocytesJ.Nature.1978,274,923-924.9Felgner,P.L.,Gadek,T.R.,Holm,M.,Roman,R.,Chan,H.W.,Wenz,M.,Northrop,J.P.,Ringold,G.M.,Danielsen,M.,Lipofection-AHighlyEfficient,Lipid-MediatedDNA-TransfectionProcedureJ.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1987,84,7413-

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161、2,255,996-998.12Martinon,F.,Krishnan,S.,Lenzen,G.,Magne,R.,Gomard,E.,Guillet,J.G.,Levy,J.P.,Meulien,P.,InductionofVirus-SpecificCytotoxicT-Lymphocytesin-VivobyLiposome-EntrappedMessenger-RNAJ.Eur.J.Immunol.1993,23,1719-1722.13Conry,R.M.,Lobuglio,A.F.,Wright,M.,Sumerel,L.,Pike,M.J.,Feng,J.N.,Benjamin

162、,R.,Lu,D.,Curiel,D.T.,Characterizationofamessenger-RNApolynucleotidevaccinevectorJ.CancerRes.1995,55,1397-1400.14Boczkowski,D.,Nair,S.K.,Snyder,D.,Gilboa,E.,DendriticcellspulsedwithRNAarepotentantigen-presentingcellsinvitroandinvivoJ.J.Exp.Med.1996,184,465-472.15Zhou,W.Z.,Hoon,D.S.,Huang,S.K.,Fujii,

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164、modelJ.Nat.Med.1998,4,1438-1440.17Hoerr,I.,Obst,R.,Rammensee,H.G.,Jung,G.,InvivoapplicationofRNAleadstoinductionofspecificcytotoxicTlymphocytesandantibodiesJ.Eur.J.Immunol.2000,30,1-7.18Koido,S.,Kashiwaba,M.,Chen,D.,Gendler,S.,Kufe,D.,Gong,J.,InductionofAntitumorImmunitybyVaccinationofDendriticCells

165、TransfectedwithMUC1RNA1J.TheJournalofImmunology.2000,165,5713-5719.19Schirmacher,V.,Frg,P.,Dalemans,W.,Chlichlia,K.,Zeng,Y.,Fournier,P.,vonHoegen,P.,Intra-pinnaanti-tumorvaccinationwithself-replicatinginfectiousRNAorwithDNAencodingamodeltumor全球mRNA疫苗和治療藥物研究分析報告|37antigenandacytokineJ.GeneTher.2000,7

166、,1137-1147.20Kariko,K.,Buckstein,M.,Ni,H.P.,Weissman,D.,SuppressionofRNArecognitionbyToll-likereceptors:TheimpactofnucleosidemodificationandtheevolutionaryoriginofRNAJ.Immunity.2005,23,165-175.21Weide,B.,Pascolo,S.,Scheel,B.,Derhovanessian,E.,Pflugfelder,A.,Eigentler,T.K.,Pawelec,G.,Hoerr,I.,Rammens

167、ee,H.-G.,Garbe,C.,DirectInjectionofProtamine-protectedmRNA:ResultsofaPhase1/2VaccinationTrialinMetastaticMelanomaPatientsJ.J.Immunother.2009,32,498-507.22Sahin,U.,Karik,K.,Treci,.,mRNA-basedtherapeuticsdevelopinganewclassofdrugs.NatureReviewsDrugDiscoveryJ.2014,13,759-780.23Weissman,D.,mRNAtranscrip

168、ttherapy.ExpertRevVaccinesJ.2015,14,265-281.24Warren,L.,Manos,P.D.,Ahfeldt,T.,Loh,Y.H.,Li,H.,Lau,F.,Ebina,W.,Mandal,P.K.,Smith,Z.D.,Meissner,A.,Daley,G.Q.,Brack,A.S.,Collins,J.J.,Cowan,C.,Schlaeger,T.M.,Rossi,D.J.,Highlyefficientreprogrammingtopluripotencyanddirecteddifferentiationofhumancellswithsy

169、ntheticmodifiedmRNAJ.CellStemCell.2010,7,618-630.25Sahin,U.,Derhovanessian,E.,Miller,M.,Kloke,B.P.,Simon,P.,Lwer,M.,Bukur,V.,Tadmor,A.D.,Luxemburger,U.,Schrrs,B.,Omokoko,T.,Vormehr,M.,Albrecht,C.,Paruzynski,A.,Kuhn,A.N.,Buck,J.,Heesch,S.,Schreeb,K.H.,Mller,F.,Ortseifer,I.,etal.,PersonalizedRNAmutano

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181、a COVID-19 vaccine to prevent coronavirusdisease2019(COVID-19)inindividuals18yearsofageandolder.https:/www.fda.gov/media/144638/download(accessedDecember22,2020).41Federici,S.,Kredo-Russo,S.,Valds-Mas,R.,Kviatcovsky,D.,Weinstock,E.,Matiuhin,Y.,Silberberg,Y.,Atarashi,K.,Furuichi,M.,Oka,A.,Liu,B.,Fibe

182、lman,M.,Weiner,I.N.,Khabra,E.,Cullin,N.,Ben-Yishai,N.,Inbar,D.,Ben-David,H.,Nicenboim,J.,Kowalsman,N.,etal.,TargetedsuppressionofhumanIBD-associatedgutmicrobiotacommensalsbyphageconsortiafortreatmentofintestinalinflammationJ.Cell.2022,185,2879-2898.e2824.42Felgner,J.H.,Kumar,R.,Sridhar,C.N.,Wheeler,

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