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1、 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 Table_Info1 醫藥生物醫藥生物 Table_Date 發布時間：發布時間：2024-05-13 Table_Invest 優于大勢優于大勢 上次評級:優于大勢 Table_PicQuote 歷史收益率曲線 Table_Trend 漲跌幅（%）1M 3M 12M 絕對收益 7%7%-13%相對收益 2%-2%-5%Table_Market 行業數據 成分股數量（只）743 總市值（億）61027 流通市值（億）28806 市盈率（倍）40.00 市凈率（倍）2.63 成分股總營收（億）24959 成分股總凈利潤（億）1582

2、成分股資產負債率（%）38.72 相關報告 CMEF 如期開幕，引領智慧醫療發展-20240502 推薦關注 siRNA 療法、醫藥零售板塊相關機會-20240422 Table_Author 證券分析師：劉宇騰證券分析師：劉宇騰 執業證書編號：S0550521080003 010-63210890 Table_Title 證券研究報告/行業深度報告 尋找晚期胃癌治療未滿足的臨床需求尋找晚期胃癌治療未滿足的臨床需求-東北醫藥創新藥東北醫藥創新藥疾病專題疾病專題行業深度報告行業深度報告 報告摘要：報告摘要：Table_Summary 本報告總結了晚期胃癌流行病學、目前的標準治療方案、未滿足的臨床

3、本報告總結了晚期胃癌流行病學、目前的標準治療方案、未滿足的臨床需求需求及及主要研究進展主要研究進展，并基于以上內容總結預測了未來晚期并基于以上內容總結預測了未來晚期胃癌胃癌可能的可能的治療方案及相關機會。治療方案及相關機會。胃癌是我國常見惡性腫瘤胃癌是我國常見惡性腫瘤：中國胃癌新發患者人數 36 萬，排名第五，占全球新發患者比例近 40%；死亡 26 萬，是僅次于肺癌和肝癌的我國癌癥第三大死因，疾病負擔較重。中國患者初發時，局部晚期和晚期胃癌的中國患者初發時，局部晚期和晚期胃癌的比例達到比例達到 70%以上。以上。胃癌存在較高的時空異質性。晚期胃癌治療現狀：晚期胃癌治療現狀：主要以 HER-2

4、 作為精準治療靶點對晚期胃癌患者分型，HER-2 陽性患者一線主要應用曲妥珠單抗等 HER-2 靶向藥物聯合方案治療，HER-2 陰性患者一線主要應用免疫聯合方案或化療方案等，二線應用雷莫西尤單抗聯合紫杉醇等抗血管生成療法等方案，后線應用阿帕替尼、納武利尤單抗等。晚期胃癌存在較多未滿足臨床需求：晚期胃癌存在較多未滿足臨床需求：臨床數據上晚期胃癌總生存期最高僅 20 個月左右，患者生存獲益仍有待提高。目前僅有 HER-2 一種精準治療靶點，且我國 HER-2 陽性患者比例不高（約 12%），缺乏更多的精準治療治療靶點；針對 PD-L1 較低表達、HER-2 較低表達及一線療法進展患者缺乏更精準的

5、治療方案。國內多款產品處于目前申請上市階段，多款產品處于臨床研究階段，預國內多款產品處于目前申請上市階段，多款產品處于臨床研究階段，預計后續獲批將改變晚期胃癌治療格局。計后續獲批將改變晚期胃癌治療格局。HER-2 陽性胃癌方面，基于 ZW25（HER-2 雙抗）、KN026（HER-2雙抗）、DS-8201（HER-2 ADC）等產品已發布的臨床數據和管線進度，如后續順利獲批將有望改變 HER-2 晚期胃癌的標準臨床治療方案?；谝压嫉膬炐闩R床數據，Claudin18.2 有望成為晚期胃癌的第二個精準治療靶點，一線治療方案預計為 Claudin18.2 單抗聯合化療聯合/不聯合 PD-1 單

6、抗。如 HER-2、Claudin18.2 均表達陰性，免疫療法將仍為患者主要的一線治療方案，后續卡度尼利、呋喹替尼如順利獲批，將有望補充目前的一線、二線標準治療方案。推薦關注：推薦關注：呋喹替尼、卡度尼利等產品未來可能帶來的業績提升；ZW25、KN026、HLX22 以及多款 Claudin18.2 靶向藥物的研發進展及臨床數據讀出。風險提示：風險提示：產品研發進度不及預期、產品商業化不及預期等。產品研發進度不及預期、產品商業化不及預期等。-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%5%2023/52023/8 2023/11 2024/2醫藥生物滬深300 請務必閱讀正文后的聲明及說

7、明請務必閱讀正文后的聲明及說明 2/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 目目 錄錄 1.胃癌流行病學胃癌流行病學.4 1.1.發病人數.4 1.2.“中國式”胃癌發病因素.4 2.晚期胃癌標準治療方案晚期胃癌標準治療方案.5 2.1.中國、美國晚期胃癌診療指南細則.5 2.2.中美治療指南對比 CSCO vs NCCN.7 3.晚期胃癌治療方案分析晚期胃癌治療方案分析.7 3.1.晚期胃癌治療藥物靶點布局.7 3.2.HER-2.8 3.2.1.ZW25.12 3.2.2.KN026.14 3.2.3.PRS-343.16 3.2.4.HLX22+HLX02.16 3.2.5.瑪格妥昔單

8、抗.17 3.2.6.DS-8201.17 3.2.7.RC48.20 3.2.8.ARX788.21 3.2.9.SHR-A1811.21 3.3.PD-1.22 3.3.1.帕博利珠單抗.22 3.3.2.納武利尤單抗.23 3.3.3.信迪利單抗.25 3.3.4.替雷利珠單抗.25 3.3.5.舒格利單抗.26 3.3.6.卡度尼利.27 3.4.VEGFR（抗血管生成）.29 3.4.1.雷莫西尤單抗.31 3.4.2.呋喹替尼.32 3.4.3.阿帕替尼.33 3.5.Claudin18.2.34 3.5.1.佐妥昔單抗.37 3.5.2.ASKB589.39 3.5.3.Osem

9、itamab.40 3.5.4.IBI343.41 3.5.5.CMG901.41 3.5.6.SYSA1801.42 3.5.7.RC118.43 3.5.8.CT041.43 3.6.FGFR2.44 3.6.1.貝瑪托珠單抗.45 3.6.2.英菲替尼.45 3.6.3.ABSK091.45 3.7.c-MET.45 3.8.TROP-2.47 4.投資建議與風險提示投資建議與風險提示.49 4.1.晚期胃癌研究現狀.49 4.2.晚期胃癌治療方案預測.49 4.3.推薦關注標的.51 4.4.風險提示.51 AWbUiWcZiZpUtYaQ8QbRmOpPtRtPjMoOnQiNnMt

10、M6MnMnNMYqRqMNZtOsN 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 3/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 圖表目錄圖表目錄 圖圖 1：中國癌癥新發人群數量：中國癌癥新發人群數量.4 圖圖 2：全球胃癌發病率分布圖：全球胃癌發病率分布圖.4 圖圖 3：晚期胃癌治療：晚期胃癌治療 I 級推薦方案示意圖（級推薦方案示意圖（2024 CSCO）.6 圖圖 4：HER-2 靶向藥物治療原理靶向藥物治療原理.9 圖圖 5：CLEOPATRA 試驗結果試驗結果.11 圖圖 6：ZW25 作用原理作用原理.12 圖圖 7：HLX22+HLX02 治療原理治療原理.16 圖

11、圖 8：榮昌生物公司產品臨床管線：榮昌生物公司產品臨床管線.20 圖圖 9：ARX788 臨床結果臨床結果.21 圖圖 10：Checkmate 649 臨床結果臨床結果.24 圖圖 11：卡度尼利：卡度尼利 COMPASSION-15 研究結果研究結果.28 圖圖 12：VEGFR 下游通路示意圖下游通路示意圖.30 圖圖 13：雷莫西尤單抗樣本醫院銷售額（萬元）：雷莫西尤單抗樣本醫院銷售額（萬元）.32 圖圖 14：Claudin 蛋白結構蛋白結構.34 圖圖 15：佐妥昔單抗作用機制：佐妥昔單抗作用機制.37 圖圖 16：IBI343 結構及開發計劃結構及開發計劃.41 圖圖 17：晚期

12、胃癌治療研究現狀：晚期胃癌治療研究現狀.49 圖圖 18：國內晚期胃癌治療現狀及未來可能的治療方案預測：國內晚期胃癌治療現狀及未來可能的治療方案預測.50 表表 1：晚期胃癌治療方案（：晚期胃癌治療方案（2024 CSCO）.5 表表 2：晚期胃癌治療現狀（：晚期胃癌治療現狀（2023 NCCN）.6 表表 3：晚期胃癌治療藥物靶點布局：晚期胃癌治療藥物靶點布局.8 表表 4：HER-2 靶向藥物治療結果靶向藥物治療結果.9 表表 5：HER-2 陽性晚期胃癌一線治療研究結果陽性晚期胃癌一線治療研究結果.10 表表 6：ZW25 晚期胃癌臨床布局晚期胃癌臨床布局.13 表表 7：ZW25 臨床

13、結果臨床結果.14 表表 8：KN026 晚期胃癌臨床布局晚期胃癌臨床布局.15 表表 9：HLX22-GC-201 研究結果研究結果.17 表表 10：HER-2 ADC 比較比較.18 表表 11：DS-8201 胃癌臨床研究胃癌臨床研究.19 表表 12：HER-2 ADC 胃癌臨床研究結果胃癌臨床研究結果.19 表表 13：HER-2 ADC 胃癌適應癥國內研究進度胃癌適應癥國內研究進度.22 表表 14：PD-1/PD-L1 抗體一線胃癌臨床研究結果抗體一線胃癌臨床研究結果.23 表表 15：卡度尼利胃癌臨床管線：卡度尼利胃癌臨床管線.29 表表 16：雷莫西尤單抗、呋喹替尼晚期胃癌

14、臨床結果：雷莫西尤單抗、呋喹替尼晚期胃癌臨床結果.33 表表 17：胃癌分子診斷方案：胃癌分子診斷方案.35 表表 18：Claudin18.2 相關交易國內藥企對外授權相關交易國內藥企對外授權.35 表表 19：Claudin18.2 藥物研發進度及競爭格局藥物研發進度及競爭格局.36 表表 20：Claudin18.2 靶向藥物主要臨床研究結果靶向藥物主要臨床研究結果.38 表表 21：Claudin18.2 靶向藥物靶向藥物 III 期臨床開展情況期臨床開展情況.39 表表 22：Claudin18.2 ADC 臨床爬坡劑量范圍臨床爬坡劑量范圍.41 表表 23：CMG901 一線治療胃

15、癌臨床研究方案一線治療胃癌臨床研究方案.42 表表 24：FGFR2 靶向藥物研究進展及競爭格局靶向藥物研究進展及競爭格局.44 表表 25：c-MET 靶向藥物研究進展及競爭格局靶向藥物研究進展及競爭格局.46 表表 26：IMMU-132-01 研究結果研究結果.47 表表 27：國內晚期胃癌申請上市階段產品：國內晚期胃癌申請上市階段產品.50 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 4/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 1.胃癌流行病學胃癌流行病學 1.1.發病人數 根據 Globocan 顯示，2022 年，全球新確診胃癌約 97 萬例，占新增癌癥病人總數的4

16、.9%，排名第五；死亡人數 66 萬，占全球癌癥死亡人數 6.8%，排名第五。胃癌是我國常見惡性腫瘤，中國胃癌新發患者人數 36 萬，排名第五，占全球新發患者比例近 40%；死亡 26 萬，是僅次于肺癌和肝癌的我國癌癥第三大死因，疾病負擔較重。我國早期胃癌的診治率仍低于 10%，遠低于日本（約 70%）和韓國（約 50%），中國患者初發時，局部晚期和晚期胃癌的比例達到 70%以上。晚期患者 5 年生存率約 10%，包括免疫療法在內的多種新治療方案正持續提升中國晚期胃癌患者的生存預后。胃癌相比其他腫瘤具有較強的異質性，同一患者不同部位的腫瘤組織生物標志物檢測結果差異較大，液體活檢和組織檢測結果不

17、完全符合，導致患者的獲益較為局限，獲益人群不明確。圖圖 1：中國癌癥新發人群數量中國癌癥新發人群數量 圖圖 2：全球胃癌發病率分布圖全球胃癌發病率分布圖 數據來源：Globocan 2022，東北證券 數據來源：Globocan 2022，東北證券 1.2.“中國式”胃癌發病因素 幽門螺桿菌。幽門螺桿菌感染和很多胃部疾病的發生有關系，比如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃惡性淋巴瘤等，世界衛生組織已經把幽門螺桿菌列為胃癌的類致癌原。HP 感染者非賁門胃癌的發病風險是非感染者的 20 倍，甚至更高。在中國，50%以上的成年人存在幽門螺旋桿菌感染。飲食。變質、發霉的食物，腌制食物，以及抽煙、喝酒等方式，都會

18、增加患胃癌的風險，而富含蛋白質和維生素的新鮮蔬菜、水果、牛奶等則會讓我們的肌體有一個好的營養狀態。先天遺傳。胃癌有遺傳相關性，部分胃癌是家族遺傳性的。環境。比較典型的情況是，水中所含的礦物質、微量元素的多少和胃癌的發生有一些相關性，例如研究發現太行山脈可能是食管癌和胃癌高發的地區。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 5/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 職業。長期暴露在硫酸、鉛、石棉、除草劑等環境中的人，胃癌風險明顯升高。2.晚期胃癌晚期胃癌標準標準治療方案治療方案 2.1.中國、美國晚期胃癌診療指南細則 最新版 CSCO 胃癌診療指南于 2024 年 4 月底進

19、行更新發布，晚期胃癌治療方案如下表。晚期胃癌的治療方案主要將人群分為 HER-2 陽性、HER-2 陰性、dMMR/MSI-H 和產 FAP 四類人群，根據已有的推薦方案進行治療。表表 1：晚期胃癌治療方案（：晚期胃癌治療方案（2024 CSCO）注：紅色字體為 2024 版指南相比 2023 年版指南主要的更新部分。數據來源：2024 CSCO 胃癌診療指南，東北證券 I級推薦級推薦II級推薦級推薦III級推薦級推薦一線PD-L1 CPS1分：帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/PF(1B類)PD-L1 CPS1分：曲妥珠單抗聯合奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱(1A 類)曲妥珠單抗聯合

20、奧沙利鉑/順鉑+吉奧(2B類)曲妥珠單抗聯合其他一線化療方案(含蒽環類藥物方案除外)(3 類)二線如既往應用過曲妥珠單抗，紫杉醇聯合雷莫西尤單抗(1A類)單藥化療(紫杉醇/伊立替康)(1A類)如既往鉑類治療失敗且未接受過曲妥珠單抗，曲妥珠單抗聯合單藥紫杉類（2A類）既往未應用過曲妥珠單抗，曲妥珠單抗聯合蒽環類之外的其他二線化療方案(3類)參考 HER2 陰性胃癌的二線治療化療藥物選擇，鼓勵參加臨床研究三線及以上維迪西妥單抗（HER2 IHC 3+或2+）（2A類）阿帕替尼（1A類）納武利尤單抗（1A類）臨床研究德曲妥珠單抗（IHC3+或2+且ISH+）根據既往用藥情況，參照二線推薦方案合理選擇

21、單藥化療（3類）一線PD-L1 CPS5分：XELOX 聯合舒格利單抗(1A 類)PD-L1 CPS5分：FOLFOX/XELOX 聯合納武利尤單抗(1A 類)XELOX 聯合信迪利單抗(1A 類)PD-L1 TAP 5%，XELOX 聯合替雷利珠單抗(1A 類)PD-L1 CPS10分：XELOX或FP聯合帕博利珠單抗（1A類）奧沙利鉑/順鉑+氟尿嘧啶類5-FU/卡培他濱/替吉奧)(1A類)紫杉醇/多西紫杉醇+氟尿嘧啶類（5-FU/卡培他濱/替吉奧）（2A類）PD-L1 CPS5 分或檢測不可及，FOLFOX/XELOX 聯合納武利尤單抗(1B 類)XELOX 聯合信迪利單抗(1B 類)PD

22、-L1 TAP5%或檢測不可及：XELOX 或FP聯合替雷利珠單抗(1B類)PD-L1 CPS10分：XELOX或FP聯合帕博利珠單抗（1B類）三藥聯合方案 DCF 及 mDCF（1B類)，適用于體力狀況好且腫瘤負荷較大的患者PD-L1 CPS10分,帕博利珠單抗單藥(2B 類)單藥氟尿嘧啶類（5-FU/卡培他濱/替吉奧）或紫杉類(2B類)適用于體力狀況弱等臨床情況患者二線紫杉醇聯合雷莫西尤單抗(1A類)單藥化療(紫杉醇/伊立替康)(1A類)根據既往用藥情況推薦兩藥化療(2B 類)如既往未經鉑類治療失敗，順鉑或奧沙利鉑為基礎的化療(3類)三線阿帕替尼（1A類）納武利尤單抗（1A類）臨床研究根據

23、既往用藥情況，參照二線推薦方案合理選擇單藥化療（3類）一線帕博利珠單抗聯合伊匹木單抗(2B類)帕博利珠單抗(2B 類)納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(2B類）納武利尤單抗聯合FOLFOX/XELOX(2B 類)帕博利珠單抗聯合順鉑+氟尿嘧啶(2B 類)其他免疫檢查點抑制劑(3類)單純化療（3類）二線恩沃利單抗(2A類)*替雷利珠單抗(2A類)*斯魯利單抗（2A類）*帕博利珠單抗單藥(2B 類)*如既往用過 PD-1/PD-L1 單抗，根據 HER2 狀態選擇二線化療(3類)產AFP胃癌一線SOX聯合卡瑞利珠單抗/阿帕替尼（2B類）2024 CSCOHER2陽性(IHC 3+或 2+且FISH+）H

24、ER2 陰性dMMR/MSI-H無論HER2 狀態 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 6/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 圖圖 3：晚期胃癌治療：晚期胃癌治療 I 級推薦方案級推薦方案示意圖（示意圖（2024 CSCO）注：dMMR/MSI-H 和產 FAP 胃癌人群占比較少且暫無一線治療 I 級推薦方案，未納入治療示意圖總結。數據來源：2024 CSCO 胃癌診療指南，東北證券 表表 2：晚期胃癌治療現狀（晚期胃癌治療現狀（2023 NCCN）數據來源：2024 NCCN 胃癌診療指南，東北證券 2024NCCNI 級級:推薦治療方案推薦治療方案II 級級:

25、其他推薦治療方案其他推薦治療方案III 級級:特定情況下的推薦治療方案特定情況下的推薦治療方案一線治療HER2表達陽性表達陽性氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和曲妥珠單抗PD-L1 CPS 1：氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑、曲妥珠單抗和帕博利珠單抗（1類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑和曲妥珠單抗（1 類）PD-L1 CPS 1：氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑、曲妥珠單抗和帕博利珠單抗（1類）HER2表達陰性表達陰性氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和納武利尤單抗（PD-L1 CPS 5）（1 類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和帕博利珠單抗（PD-L1 C

26、PS 1）（10：1 類；110：2B類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和奧沙利鉑氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、順鉑和帕博利珠單抗（PD-L1 CPS 1）（10：1 類；110：2B類）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）和順鉑MSI-H/dMMR（無論（無論PD-L1表達狀態）表達狀態）帕博利珠單抗多塔利單抗納武利尤單抗和伊匹木單抗氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和納武利尤單抗氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和帕博利珠單抗 氟尿嘧啶和伊立替康 紫杉醇聯合/不聯合卡鉑或順鉑 多西他賽聯合/不聯合順鉑 氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）多西他賽、順鉑或奧沙利鉑和氟尿嘧啶HER2表達陰性表達陰性氟嘧

27、啶（氟尿嘧啶或卡培他濱）、奧沙利鉑和納武利尤單抗（PD-L1 CPS 5）（2B 類）二線治療 雷莫西尤單抗和紫杉醇（1類）Enhertu 用于 HER2 過表達陽性腺癌 多西他賽（1類）紫杉醇（1類）伊立替康（1類）氟尿嘧啶和伊立替康 三氟尿苷和替吡嘧啶用于三線或后續治療（1類）雷莫西尤單抗（1類）伊立替康和順鉑 氟尿嘧啶和伊立替康+雷莫西尤單抗 伊立替康和雷莫西尤單抗 多西他賽和伊立替康（2B類）恩曲替尼或拉羅替尼用于NTRK基因融合陽性腫瘤 帕博利珠單抗用于 MSI-H/dMMR 腫瘤 納武利尤單抗和伊匹木單抗用于 MSI-H/dMMR 腫瘤 帕博利珠單抗用于 TMB 高（10 個突變/

28、兆堿基）腫瘤 多塔利單抗用于 MSI-H/dMMR 腫瘤 達拉非尼和曲美替尼治療 BRAF V600E突變腫瘤塞普替尼用于 RET 基因融合陽性腫瘤 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 7/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 2.2.中美治療指南對比 CSCO vs NCCN 整體理解整體理解 中國和美國治療治療思路上存在較高一致性，均主要按照 HER-2 表達狀態進行患者人群分類治療，主要分為 HER-2 表達陽性（IHC 3+或 IHC 2+且 FISH+）和 HER-2表達陰性。一線治療中，HER-2 陽性患者使用帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗（HER-2 靶向單

29、抗）聯用化療方案為主，HER-2 表達陰性為主根據 PD-L1 表達情況優先考慮是否使用靶向 PD-1 的抗體療法。二線治療中，目前主要使用雷莫西尤單抗（VEGFR 抗體）為代表的抗血管生成藥物聯合紫杉醇進行治療。除 HER-2 外，目前晚期胃癌治療領域未有公認的分子靶標進入指南治療推薦。主要不同點主要不同點 1）Enhertu（DS-8201）作為 HER-2 ADC 的代表已納入 NCCN 指南中 HER-2 陽性患者人群二線治療 I 級推薦，DS-8201 在國內尚未獲批晚期胃癌適應癥（三線處于NDA 階段），目前處于 CSCO 三級及以上治療 III 級推薦，同為 HER-2 ADC

30、的國產維迪西妥單抗處于 CSCO 三線及以上治療 I 級推薦，小分子阿帕替尼也處于此類推薦級別。2）HER-2 表達陰性患者 I 級推薦中，對于 PD-L1 較高表達的患者，NCCN 推薦使用納武利尤單抗和帕博利珠單抗、CSCO 中除此之外推薦國產的信迪利單抗、替雷利珠單抗和舒格利單抗，其中信迪利單抗和替雷利珠單抗的一線胃癌適應癥目前都已納入國家醫保目錄中。3）二線治療中 NCCN 特定情況下推薦達拉非尼和曲美替尼用于 BRAF V600E 突變腫瘤和塞普替尼用于 RET 基因融合陽性腫瘤，CSCO 未見該類突變及藥物推薦。3.晚期胃癌治療方案分析晚期胃癌治療方案分析 3.1.晚期胃癌治療藥物

31、靶點布局 多多款款藥物藥物布局胃癌布局胃癌，主要布局，主要布局 HER-2、Claudin18.2、VEGFR2、PD-1 等多個靶點。等多個靶點。HER-2目前是晚期胃癌診療指南中唯一的精準治療靶點，也是目前研究最多的靶點。除 HER-2 外，Claudin18.2、VEGFR2、PD-1、FGFR-2 等超過 20 個靶點均有藥物布局研究。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 8/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 3：晚期胃癌治療藥物靶點布局晚期胃癌治療藥物靶點布局 數據來源：醫藥魔方，東北證券 3.2.HER-2 HER-2：首個胃癌精準治療靶點：首個胃

32、癌精準治療靶點，我國，我國 HER-2 胃癌陽性率為胃癌陽性率為約為約為 12%。HER-2，全稱為人表皮生長因子受體-2，是一種在多種腫瘤中發揮重要作用的跨膜受體蛋白。HER-2 蛋白具有酪氨酸激酶活性，能夠調控細胞的增殖、生長和分化。在乳腺癌中，HER-2 的過度表達或基因擴增與腫瘤的發生、發展和不良預后相關，是重要的預后指標和治療監測指標。HER-2 的檢測通常采用免疫組織化學（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等方法。HER2 陽性胃癌是一類高度異質性腫瘤，全球范圍 HER-2 陽性患者約占 20%，我國胃癌患者 HER2 陽性率約為 12%。ToGA 研究開啟研究開啟 HER-2 靶

33、向治療的臨床研究，靶向治療的臨床研究，HER2 成為胃癌精準治療靶點。成為胃癌精準治療靶點。胃癌領域第一個明確靶點誕生HER2，也是目前唯一的胃癌精準治療靶點。HER-2 陽性胃癌的治療里程碑研究是 2010 年的 ToGA 研究，該 III 期研究是曲妥珠單抗聯合化療對比單純化療，共入組 594 例患者，研究結果顯示相比于單純化療組，曲妥珠單抗聯合化療中位總生存期（mOS）更長（13.8 月 vs 11.1 月），中位無進展生存期（mPFS）也更長（6.7 月 vs 5.5 月），客觀緩解率（ORR）更大（47.3%vs 34.5%）,疾病控制率（DCR）也更大（78.9%vs 69.3%）

34、。亞組分析中，HER-2（2+）且 FISH陽性或 HER-2（3+）的患者獲益更多，中位生存期延長至 16 個月，這一結果也確立的 HER-2 陽性的檢測標準。曲妥珠單抗聯合化療方案目前仍為主要的一線治療方案之一。靶點靶點臨床前臨床前申報臨床申報臨床I期臨床期臨床I/II期臨床期臨床II期臨床期臨床II/III期臨床期臨床 III期臨床期臨床申請上市申請上市批準上市批準上市總計總計HER2141401516550399CLDN18.22632992031073VEGFR141299381451PD13212914061249FGFR5310711040040c-Met017816150038

35、CD3548613010037EGFR1011611010030PDL141955051030CEA family00328040017PDGFR101113000016PI3K14541000015CTLA422213000010CSF-1R20314000010TROP200324010010TIGIT1123200009PARP0110601009RET0021600009TGF-0033300009HER30021311008LAG30100400038MSLN1040200007CD470031201007 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 9/53 醫藥生物

36、醫藥生物/行業深度行業深度 圖圖 4：HER-2 靶向藥物治療原理靶向藥物治療原理 數據來源：Pubmed，東北證券 HER-2 靶向療法之后靶向療法之后在曲妥珠單抗后在曲妥珠單抗后出現多次失敗。出現多次失敗。隨后，縱觀胃癌近 10 年里的靶向治療探索之路，研究不少，成功率卻不高，尤其是針對 HER2 靶點的藥物。帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼和 T-DM1 等多種類藥物，在 HER2 陽性乳腺癌患者中被批準使用，但在 HER2 陽性胃癌患者中均未達到研究終點。表表 4：HER-2 靶向藥物治療結果靶向藥物治療結果 試驗簡稱試驗簡稱 試驗階段試驗階段 線數線數 分組分組 患者數患者數 mOS（

37、月）（月）結結論論 ToGA III 一線 CF/CX T 594 13.8 vs 11.1 陽性 LOGiC III 一線 Capox L 545 6.0 vs 5.4 陰性 TyTAN III 二線 PTX L 261 5.4 vs 4.4 陰性 JACOB III 一線 CF/CX T P 780 8.5 vs 7.0 陰性 GATSBY III 二線 Tax T-DM-1 345 2.7 vs 2.9 陰性 數據來源：藥智網，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 10/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 5：HER-2 陽性晚期胃癌一線治療研究

38、結果陽性晚期胃癌一線治療研究結果 數據來源：藥智網，clinicaltrials.gov，東北證券 KEYNOTE-811 研究證實了研究證實了 K 藥聯用方案的療效，增加了藥聯用方案的療效，增加了 PD-L1 表達患者治療選表達患者治療選擇。擇。2021 年 5 月 5 日，美國食品藥品監督管理局加速批準 Keytruda 聯合曲妥珠單抗、氟嘧啶和含鉑化療用于局部晚期不可切除或轉移性患者的一線治療 HER2 陽性胃 或 胃 食 管 連 接 處 (GEJ)腺 癌，該 適 應 癥 的 獲 批 基 于 KEYNOTE-811(NCT03615326）研究的療效數據。2023年10月，在2023歐洲

39、腫瘤內科學會（ESMO）年會上，默沙東發布了 III 期臨床研究 KEYNOTE-811 研究第三次中期分析（IA3）結果，評估了帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于晚期 HER-2 陽性胃癌或胃食管交界處腺癌的療效和安全性。這是 KEYNOTE-811 研究繼 2021 年 ASCO 會議上首次公布次要研究終點客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DoR）后，首次公布主要終點無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數據。中位隨訪 28.4 個月后，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療方案在晚期 HER-2 陽性胃癌/胃食管交界處腺癌意向治療（ITT）人群中，顯示出無進展生存期（PFS）有統計學改善

40、，與單獨曲妥珠單抗聯合化療相比，降低了 29%的疾病進展或死亡風險（HR=0.73）。帕博利珠單抗方案還被證明，在 PD-L1 CPS1 人群中，與單獨曲妥珠單抗和化療相比，疾病進展或死亡風險降低了 30%（HR=0.71）。根據預先制定的亞組分析，在晚期 HER-2 陽性 ITT 人群中觀察到的 PFS 改善僅限于 PD-L1 CPS1 的患者。而在該研究中，超過 80%的患者 PD-L1 CPS1。KEYNOTE-811 研究的結果進一步證明了，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療的臨床獲益，降低了 PD-L1 CPS1 的晚期 HER-2 陽性患者的疾病進展或死亡風險。2024 年 5 月

41、1 日，默沙東宣布帕博利珠單抗（Keytruda，K 藥）聯合曲妥珠單抗、氟尿嘧啶和鉑類化療一線治療 HER2 陽性胃癌或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的 III 期 KEYNOTE-811 研究達到了第二個主要終點總生存期（OS）顯著延長。該研究的另一個主要終點無進展生存期（PFS）已于 2023 年 6 月達到。目前，該療法已進入 NCCN 指南 I 級推薦。2023 年年 11 月月 7 日，美國日，美國 FDA 修改了帕博利珠單抗現有的適應癥描述。修改了帕博利珠單抗現有的適應癥描述。在原有的“帕博利珠單抗+曲妥珠單抗氟尿嘧啶+含鉑化療一線治療不可切除的局部晚期 請務必閱讀正文后的聲

42、明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 11/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 或轉移性 HER2 陽性胃或胃食管結合部腺癌”的基礎上，增加了限制條件“PD-L1 CPS1 的患者”。該適應癥已納入國內外指南推薦。HER-2 陽性患者一線治療新策略：陽性患者一線治療新策略：靶向靶向 HER-2 雙表位雙表位。后續研究者們對于 HER-2陽性的主要治療策略是探索 HER-2 雙表位的療效。帕妥珠單抗（Pertuzumab，Perjeta，商品名：帕捷特）是一種單克隆抗體。它是首個針對 HER2 配體依賴型結合位點的靶向藥物，通過結合 HER2，阻滯了 HER2 與其它 HER 受體的雜二聚

43、，從而減緩了腫瘤的生長。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗在作用機制上協同互補，全面阻斷 HRE2 通道信號傳導，抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)加強，激活免疫 NK 細胞徹底清除腫瘤細胞?！巴淄纂p靶”方案已在乳腺癌領域取得成功?！巴淄纂p靶”方案已在乳腺癌領域取得成功。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯用方案在CLEOPATRA、APHINITY、PEONY 等多個臨床研究中展示出顯著獲益，從早期到晚期，從輔助治療、新輔助治療至晚期一線治療過程中為 HER2 陽性乳腺癌患者帶來的預后改善，顯著延長患者的 OS。目前，HER2 陽性乳腺癌已進入“妥妥雙靶”治療時代，已獲國內外權威指南一致推薦為 HER-2 陽

44、性晚期乳腺癌一線首選方案。圖圖 5：CLEOPATRA 試驗結果試驗結果 數據來源：2019 ASCO，東北證券 JACOB 研究：探索帕妥珠單抗研究：探索帕妥珠單抗+曲妥珠單抗曲妥珠單抗+化療聯合方案，研究未達首要研究終化療聯合方案，研究未達首要研究終點，但展示出獲益趨勢。點，但展示出獲益趨勢。JACOB 是一項雙盲、安慰劑對照的隨機多中心 III 期研究。2018 年，Lancet Oncol 發表了 JACOB 研究，評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在 HER2 陽性轉移性胃/胃食管結合部癌中的療效和安全性。研究共納入 780 名患者，隨機接受帕妥珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗和化療（CF

45、/CX）治療，主要終點是 ITT 人群的 OS。研究結果未達到主要研究終點。兩組的 OS 分別是 17.5 vs 14.2 個月（HR 0.84，P=0.057），沒有顯著性差異。試驗組的 PFS（8.5 vs 7.0 個月）和 ORR（56.7%vs 48.3%）。由于研究是分層檢驗，次要終點不能行顯著性分析。兩組的安全性類似，嚴重不良事件發生率分別是 45%vs 39%。兩組的生活質量和癥狀改善沒有顯著差異。研究雖未達首要研究終點，但仍展示出獲益趨勢。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 12/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 HER-2 雙抗：雙抗：探索探索靶

46、向靶向 HER-2 雙表位，雙表位，多家企業布局，多家企業布局，ZW25、KN046 等等產品目產品目前前展現不錯的療效。展現不錯的療效。3.2.1.ZW25 Zanidatamab（澤尼達妥單抗，（澤尼達妥單抗，ZW25）：）：是在 Zymeworks 公司的 Azymetric 平臺開發的研究性雙特異性抗體，它能同時與 HER2 的兩個非重疊表位，包括 HER2 ECD4（曲妥珠單抗結合位點）和 HER2 ECD2（帕妥珠單抗結合位點），是該公司的重點推進產品。2018 年 11 月，百濟神州與 Zymeworks 公司以大約 4.3 億美元的高額資金，就兩款處于研發階段的 HER2 靶向

47、雙特異性抗體藥物 ZW25 和 ZW49 的臨床開發和推廣達成合作。百濟神州因此在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭獲得了這兩款候選藥物的開發和推廣的獨家授權。圖圖 6：ZW25 作用原理作用原理 數據來源：Zymeworks 官網，東北證券 ZW25 胃癌領域開展多項臨床，胃癌領域開展多項臨床，III 期臨床期臨床持續推進持續推進，關注后續進展。，關注后續進展。ZW25 在胃癌領域布局了多個臨床試驗，進度較快的是正在進行的 III 期臨床試驗 HERIZON-GEA-01（NCT05152147），它是一項 ZW25 聯合化療聯合/不聯合替雷利珠單抗一線治療 HER2 陽性不可切除的局部晚期

48、或轉移性胃食管腺癌（GEA）的隨機、開放標簽、國際多中心、III 期臨床研究，設置了陽性對照組（曲妥珠單抗聯合化療），主要終點是 PFS 和 OS，于 2021 年底啟動，根據 Jazz 披露預計將于今年底披露相關數據，持續關注后續數據進展。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 13/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 6：ZW25 晚期胃癌臨床布局晚期胃癌臨床布局 臨床試驗簡稱臨床試驗簡稱 線數線數 期數期數 HER-2 表達表達 給藥方案給藥方案 地區地區 啟動時間啟動時間 ZWI-ZW25-101 2L I 陽性 ZW25 ZW25+紫杉醇 美國、加拿大、

49、韓國 2016/9/30 ZWI-ZW25-201 1L II 陽性 ZW25+FP/mFOLFOX6(貝伐珠單抗)/XELOX/CisGem 美國、加拿大、智利、韓國 2019/8/29 BGB-A317-ZW25-101 1L I/II 陽性 ZW25+多西他賽 ZW25+替雷利珠單抗+XELOX 中國、韓國 2020/3/26 ZWI-ZW25-204 2L Ib/II 陽性 ZW25+ALX148 美國 2021/9/15 HERIZON-GEA-01 1L III 陽性 曲妥珠單抗+CAPOX/FP ZW25+CAPOX/FP ZW25+替雷利珠單抗+CAPOX/FP 全球 2021

50、/12/2 數據來源：藥智網，Pubmed，東北證券 HER-2 雙抗雙抗 ZW25 布局一線，展現出優秀布局一線，展現出優秀 II 期臨床結果。期臨床結果。2023 年 1 月，Jazz Pharmaceuticals 和 Zymeworks 在 ASCO GI 上公布了結果 ZW25 首個來自聯合標準化療一線治療 HER2 陽性的轉移性或晚期胃食管腺癌患者的 II 期研究數據（NCT03929666）。試驗的主要終點為客觀緩解率（ORR）。次要終點包括安全性、疾病控制率（DCR）、持續緩解時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。研究結果：中位隨訪時間為 26.5 個月，在

51、接受 Zanidatamab 聯合化療的所有患者中，ORR 為 79%，mPFS 為 12.5 個月，mOS 尚未達到。ZW25 聯合替雷利珠單抗和化療展現潛力聯合替雷利珠單抗和化療展現潛力一線一線臨床數據。臨床數據。2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，公司公布了 ZW25 聯合替雷利珠單抗和化療作為晚期 HER-2 陽性胃癌/胃食管腺癌（GC/GEJC）患者一線治療的 1b/2 期研究（NCT04276493）的更新數據，并首次報告了反應持續時間（DoR）。在這項開放標簽的研究中，隊列 2 納入了未經治療、不可切除、局部晚期/轉移性 HER-2 陽性 GC/GEJC 的患者，予以

52、不同劑量的 ZW25 聯合替雷利珠單抗及標準卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）治療。根據 ZW25 給藥劑量分為隊列 2a（30mg/kg）和隊列 2b（體重70kg：1800mg；體重70kg：2400mg）。該研究的主要終點是根據 RECIST v1.1 的安全性和研究者（INV）評估的 ORR。截至 2022 年 11 月 22 日，中位隨訪時間 18.2 個月，共計 33 名患者被分配到隊列 2a（n=19）或隊列 2b（n=14）的研究中，其中 13 名（39.4%）患者仍在接受治療，總體 ORR 為 75.8%，中位 PFS 為 16.7 個月，中位 DoR 為 22.8 個月，共有

53、 1 例達到完全緩解、24 例達到部分緩解、8 例病情穩定，DCR 達 100.0%。其中隊列 2a 中位隨訪時間 19.1 個月，確認的 ORR 為 78.9%、中位 PFS 為 8.3 個月、中位 DoR 為 15.4 個月；隊列 2b 中位隨訪時間 18.0 個月，確認的 ORR 為 71.4%、中位 PFS 為 NE、中位 DoR 為 NE。在安全性方面，22 例患者(66.7%)至少發生一次3 級治療相關不良事件(TRAE)；2 例患者（6.1%）因發生 TRAE 導致死亡；最常見的 TRAE 為腹瀉(100%)、惡心(63.6%)、食欲下降(48.5%)。這項 1b/2 期研究結果

54、表明澤尼達妥單抗聯合替雷利珠單抗+化療（CAPOX）方案為晚期 HER-2 陽性 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 14/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 GC/GEJC 患者一線治療產生了顯著而持久的抗腫瘤活性，且安全性與之前的研究結果一致。澤尼達妥單抗在 1b/2 期臨床試驗中展示出的令人振奮的數據，支持了其在3期試驗HERIZON-GEA-01（NCT05152147）中聯合替雷利珠單抗接受進一步研究，以探索 HER-2 陽性胃癌患者的一線治療。表表 7：ZW25 臨床結果臨床結果 數據來源：2023 ESMO，東北證券 3.2.2.KN026 KN026

55、 是康寧杰瑞采用具有自主知識產權 Fc 異二聚體平臺技術（CRIB）開發的HER2 雙特異性抗體，可同時結合 HER2 的兩個非重疊表位，導致 HER2 信號阻斷，優于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果，如展示出更高的親和力，在 HER2 陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑制作用。同時，KN026 對 HER2 中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。2021 年 8 月，康寧杰瑞與石藥集團全資附屬公司津曼特生物就 KN026 簽訂了在中國內地的開發及商業化授權協議。根據協議條款，津曼特生物將獲得 KN026 在中國內地在乳腺癌、胃癌適應癥上的排他性開發與獨占性商業化許可權。KN026 正

56、在中國、美國開展多項不同階段臨床試驗，試驗結果表明，KN026 具有良好的療效和安全性，在多線抗 HER2 治療后進展的 HER2 陽性乳腺癌和胃癌患者中仍然表現出顯著的抗腫瘤活性。目前，針對乳腺癌、胃癌/胃食管結合部癌等適應癥的多項注冊臨床研究正在進行中。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 15/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 8：KN026 晚期胃癌臨床布局晚期胃癌臨床布局 臨床試驗臨床試驗 簡稱簡稱 臨床序列號臨床序列號 線數線數 期數期數 HER-2表達表達 給藥方案給藥方案 地區地區 啟動時間啟動時間 KN026-CHN-001 NCT03619

57、681 1L I 陽性 KN026 中國 2018/9/17 KN026-202 NCT03925974 2L II 陽性、低表達 KN026 中國 2019/6/17 KN026-US-I-001 NCT03847168 1L I 陽性 KN026 美國 2019/6/18 KN046-IST-02 NCT04040699 1L Ib 陽性 KN026+KN046 中國 2019/9/26 KN026-203 NCT04521179 1L/2L II 陽性 KN026+KN046 中國 2020/12/7 KN026-001 NCT05427383 2L II/III 陽性 KN026+紫杉

58、醇/多西他賽/伊立替康 中國 2022/4/7 KHER2-001 NCT06023758 2L II 陽性 KN026+KN046 XELOX 中國 2023/9/1 數據來源：藥智網，clinicaltrials.gov，東北證券 KN026：在：在2L HER-2 表達胃癌患者中展示突出療效，探索表達胃癌患者中展示突出療效，探索 HER-2 低表達低表達患者患者。2022 年 11 月發表在 European Journal of Cancer 期刊上的一項評估 KN026 單藥治療既往至少一種標準治療失敗的晚期 HER-2 表達胃癌或胃食管結合部腺癌患者中的安全性和有效性的 II 期臨

59、床（NCT03925974）試驗結果，共入組 45 例受試者接受至少 1 次 KN026 單藥治療，其中 27 例為 HER2 高表達，14 例為 HER2 低表達，4例無 HER2 表達，39 例患者可評估療效。結果顯示，HER2 高表達組客觀緩解率（ORR）為 56%，中位緩解持續時間（DoR）為 9.7 個月，中位隨訪時間為 14.7 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 8.3 個月，中位總生存期（mOS）為 16.3 個月。最常見的3 級的不良事件是胃腸道疾?。? 例患者，11%），沒有報告與藥物有關的死亡事件。在既往經曲妥珠單抗治療的 HER2 高表達的 14 例患者中，客觀緩解率

60、（ORR）達到 50%。HER2 低表達組患者 ORR 為 14%，DCR 為 29%。上述臨床數據顯示 KN026 用于治療既往抗 HER2 治療失敗的患者有一定的療效。KN026 獲授予突破性療法認定，獲授予突破性療法認定，III 期臨床持續推進。期臨床持續推進。2023 年 11 月，KN026 獲國家藥品監督管理局授予突破性治療認定，擬定適應癥為聯合化療藥物用于一線標準治療（曲妥珠單抗聯合化療）失敗的 HER2 陽性局部晚期、復發或轉移性的胃癌（包括胃-食管結合部腺癌）。正在進行的 II/III 期試驗 KN026-001 研究（NCT05427383）計劃評估 KN026 加化療對

61、HER2 陽性、不可切除或晚期 G/GEJ 腺癌患者在接受含有曲妥珠單抗的治療后進展的生存益處。KN026 開展聯用開展聯用 PD-1/CTLA-4 雙抗臨床，布局雙抗臨床，布局一線一線/二線二線。KN026-203 研究（NCT04521179）是一項開放標簽、II 期、多中心研究，旨在評估 KN026 聯合 KN046治療 HER2 陽性實體瘤的療效和安全性，主要終點為 ORR 和 DOR。ESMO 2022 上提供的初步數據表明，KN026 加上 KN046（PD-L1/CTLA-4 雙抗），在一線 HER2 陽性 G/GEJ 患者中具有顯著的療效和可耐受的安全性。在這項 II 期研究中

62、，ORR 為77.8%，DCR 為 92.6%。2023 年 9 月，開展了 II 期臨床（KHER2-001）考察KN026+KN046XELOX 用于2L 胃癌患者的臨床效果。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 16/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.2.3.PRS-343 PRS-343：HER-2/4-1BB 雙抗探索中。雙抗探索中。PRS-343 是 Pieris 公司開發的一款靶向 HER-2 x 4-1BB 雙特異性抗體。2021 年 6 月，FDA 授予 PRS-343 孤兒藥稱號。目前處于臨床 II 期研究（NCT05190445），2021

63、 年 11 月啟動，評估 PRS-343 與雷莫西尤單抗和紫杉醇聯合治療二線 HER2 高表達 G/GEJ 腺癌患者，以及與圖卡替尼聯合治療HER2 低表達 G/GEJ 腺癌患者。3.2.4.HLX22+HLX02 HLX22、HLX02 聯用治療方案數據積極聯用治療方案數據積極，方案已進入，方案已進入 III 期臨床階段期臨床階段。HLX22、HLX02 是復宏漢霖開發的兩款靶向 HER-2 單抗，HLX22 與 HLX02 相比靶向 HER-2 的結構域 IV 的不同表位。臨床研究結果顯示，HLX22（15 mg/kg）聯用方案與安慰劑聯用方案相比展現出更優的有效性（mPFS：未達到 vs

64、 8.2 個月，HR=0.1；mOS均未達到，HR=0.3）；同時安全性可控（嚴重 TRAEs 發生率：5.9%vs 5.6%）。2024年 5 月，復宏漢霖宣布創新型抗 HER2 單抗 HLX22 的國際多中心 III 期的新藥臨床試驗（IND）申請已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）許可，擬用于聯合曲妥珠單抗及化療一線治療 HER2 陽性晚期胃癌，持續關注后續研發進展。圖圖 7：HLX22+HLX02 治療原理治療原理 數據來源：復宏漢霖推介材料，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 17/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 9：HLX22-G

65、C-201 研究結果研究結果 數據來源：復宏漢霖推介材料，東北證券 3.2.5.瑪格妥昔單抗 瑪格妥昔單抗聯合療法安全性數據優越?，敻裢孜魡慰孤摵席煼ò踩詳祿炘健，敻裢孜魡慰梗∕argetuximab）是是一款人/小鼠嵌合型抗 HER2 IgG1 抗體，由美國 MacroGenics 生物制藥公司開發，在曲妥珠單抗基礎上優化 Fc 段，增強了 ADCC 效應。2020 年 12 月獲 FDA 批準用于乳腺癌。Ib/II 期研究 CP-MGAH22-05（NCT02689284）研究了瑪格妥昔單抗聯合帕博利珠單抗用于 2L 治療 HER2 陽性胃癌的療效和安全性。結果顯示，ITT 人群 OR

66、R 18%，mPFS 2.73 個月，mOS 12.48 個月，但在 HER2 陽性且 PD-L1 陽性（CPS1）患者中 ORR 達 44%，為 HER-2 陽性晚期胃癌的二線治療提供了新思路。后續 ESMO公布了瑪格妥昔單抗聯合瑞弗利單抗（PD-1 單抗）一線治療 HER2 陽性/PD-L1 陽性（CPS 1）GEJ 腺癌患者的 II/III 期研究（MAHOGANY）隊列 A 的研究結果。結果顯示，ORR 達 53%，DCR 73%，DOR 10.3 個月，mPFS 達 6.4 個月。安全性方面，3 級以上 TRAEs 發生率為 18.6%，安全性數據優越可能與沒有使用化療相關。這一去化

67、療組合方案有望豐富這一患者人群的一線治療選擇。目前瑪格妥昔單抗聯合其他免疫藥如 Tebotelimab（PD-1/LAG-3 雙抗）和化療用于一線 HER-2 陽性胃癌的療效和安全性的研究正在進行中。3.2.6.DS-8201 抗體偶聯藥物（ADC）由抗體、linker、payload 組成。DS-8201（T-DXd、Enhertu、德曲妥珠單抗）是由靶向 HER2 的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗通過酶切肽連接子與新型 DNA 拓撲異構酶抑制劑偶聯而成的一款 ADC 藥物。其憑借精巧設計與獨特機制，構建了 HER2 陽性晚期胃癌的療效最大化的基礎。DS-8201 展示出了多方面的優勢。展示出了

68、多方面的優勢。首先，DS-8201 選擇半胱氨酸偶聯方式，控制單個抗體載藥量的同時保證藥物均質性，使 DS-8201 的藥物抗體比（DAR）達到 8，即 8 個半胱氨酸（Cys）位點全部占據，藥物均質性更好，載藥量更大，有助于向靶細胞輸送更多藥物，從而發揮更強的腫瘤殺傷效應。其次，DS-8201 全新機制的高活性載藥，避免耐藥且抗腫瘤活性強大。絕大多數 ADC 藥物載藥選擇微管蛋白抑制劑，如 RC-48 選擇的是奧瑞他汀類衍生物，T-DM1 選擇的是美登素及美登素衍生物。而 DS-8201 選擇的則是新型拓撲異構酶抑制劑 DXd，一方面，DXd 與胃癌常用的紫杉類、鉑類和氟尿嘧啶等化療藥機制不

69、同，能避免與既往治療出現交叉耐藥；其次，DXd 具有強效的抗腫瘤活性，是同為拓撲異構酶 I 抑制劑 SN38（伊立替康的活性代謝產物）的 10 倍，而 SN38 的活性是伊立替康的 100-1000 倍；并且游離DXd 的系統半衰期較短，DS-8201 釋放載藥后利于控制系統毒性。第三，DS-8201實現了可裂解連接子結構。其優化采用基于四肽的酶切可裂解連接子，與傳統氨基芐基連接子相比，穩定性更好。當 DS-8201 進入靶細胞后，只需被溶酶體蛋白酶識別連接子切割位點即可釋放載藥，過程簡單，效率更高。并且，盡管連接子可裂解，但其在血液循環中具有較高的穩定性，載藥 DXd 的脫落率極低，能較大程

70、度減少系統性脫靶效應。第四，DS-8201 具有“旁觀者效應”，能夠有效克服腫瘤異質性。DXd被細胞內吞裂解后可在局部釋放出高濃度藥物，且可以穿過細胞膜而擴散至鄰近腫瘤細胞，將其殺死。這一特點使得 DS-8201 在 HER2 表達異質性高且在曲妥珠單抗 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 18/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 治療后 HER2 表達可能部分下降的晚期胃癌具有更大的優勢。DS-8201 有望能夠為HER2 陽性晚期胃癌治療帶來新的突破。表表 10：HER-2 ADC 比較比較 Enhertu（T-Dxd）維迪西妥單抗（維迪西妥單抗（RC48）AR

71、X788 SHR-A1811 公司 第一三共/阿斯利康 榮昌生物/Seagen Ambrx/浙江醫藥 恒瑞醫藥 抗體 人源化 mAb 曲妥珠單抗 人源化 mAb 赫圖珠單抗 人源化 mAb 曲妥珠單抗 人源化 mAb 曲妥珠單抗 linker 可裂解 可裂解 不可裂解 可裂解 payload Dxd MMAE AS269 依喜替康類似物 payload 類型 拓撲異構酶 I 抑制劑 微管蛋白抑制劑 微管蛋白抑制劑 拓撲異構酶 I 抑制劑 payload 通過細胞膜 可以 可以 不能 可以 linker 和 payload 連接 非定點偶聯 非定點偶聯 定點偶聯 非定點偶聯 DAR 8 4 2

72、6 均質性 均質 非均質 均質 均質 數據來源：公司官網，產品專利，東北證券 2023 年年 Enhertu 加速放量，全球銷售額超加速放量，全球銷售額超 24 億美元，實現翻倍億美元，實現翻倍。Enhertu 是一款靶向 HER2 的抗體藥物偶聯物（ADC），采用第一三共專有的 DXd ADC 技術設計，由HER2 單抗通過穩定的四肽可裂解連接子連接于拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷（依沙替康衍生物）上。目前，Enhertu 已有多個適應癥在全球多個國家上市，包括 HER-2 陽性乳腺癌、HER-2 低表達乳腺癌、非小細胞肺癌和 HER-2 陽性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌等。Enhertu

73、 在 2023 年全球銷售額為 3438 億日元（約 24.56 億美元），與 2022 年（約 12.38 億美元）實現相比翻倍增長。德曲妥珠單抗已獲德曲妥珠單抗已獲 FDA 批準二線治療胃癌，國內申請批準二線治療胃癌，國內申請三線胃癌適應癥三線胃癌適應癥獲受理。獲受理。2021年 1 月 15 日，美國 FDA 正式批準 DS-8201 用于已接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性 HER2 陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌。這意味著 DS-8201 成為了第一個被批準治療 HER2 陽性胃癌的 ADC 藥物，已被納入 NCCN 指南 I 級推薦。2023年 2 月，優赫得（德曲妥珠單抗）

74、在華獲批首個適應癥，用于治療 HER2 陽性晚期乳腺癌患者。2023 年 12 月，德曲妥珠單抗上市申請獲國家藥監局受理，申報適應癥為：單藥治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉移性 HER2 陽性成人胃或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者，該適應癥已被納入優先審評。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 19/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 11：DS-8201 胃癌臨床研究胃癌臨床研究 數據來源：clinicaltrials.gov，東北證券 表表 12：HER-2 ADC 胃癌臨床研究結果胃癌臨床研究結果 數據來源：藥智網，東北證券 請務必閱讀正

75、文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 20/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.2.7.RC48 Disitamab vedotin（RC48）是一種在中國獨立開發的新型 HER2-ADC 藥物，由三部分組成：抗 HER2 胞外域抗體，MC-Val-Cit-PAB 接頭和細胞毒素單甲基 auristatin E（MMAE）。這種新型抗體對 HER2 的親和力比標準療法更強。與 T-DM1 不同，無論 HER2 狀態如何，地西他單抗 vedotin 對附近的腫瘤細胞都具有旁路殺傷作用，這可能有助于克服空間異質性并增強抗腫瘤作用。RC48 是是胃癌領域胃癌領域國內首個獲批的國內首

76、個獲批的 HER-2 ADC。2021 年 6 月 9 日，中國藥監局宣布我國首個原創性抗體偶聯藥物(ADC)新藥維迪西妥單抗（商品名：愛地希，研究代號：RC48）獲得上市批準，適用于至少接受過 2 種系統化療的 HER2 過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。維迪西妥單抗獲批，打破了 ADC 藥物領域無原創國產新藥的局面，填補了全球 HER2 過表達胃癌患者后線治療的空白，是我國自主創新生物藥發展史上的一個里程碑。是我國自主創新生物藥發展史上的一個里程碑。RC48 耐受性良好，在 I 期試驗中 HER2 陽性晚期 GC 患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。II 期 RC4

77、8-C008 試驗顯示，RC48 與 HER2 過表達的 GC 患者有顯著的益處，這些患者至少接受過兩次治療，其中 ORR 為 24.8%，mPFS 為 4.1 個月，mOS 為 7.9個月。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH 患者 RC48 的 ORR 為 16.7%，略低于 HER2陽性患者。這些結果表明，RC48 在 HER2 陽性 GC 患者中發揮了相當大的抗腫瘤效果和可耐受的安全性。2021 年 6 月，中國批準地西他單抗維多汀用于治療接受至少兩種全身化療方案的 HER2 過表達晚期或轉移性 G/GEJ 腺癌患者。正在進行的 III期 RC48-C007（NCT047141

78、90）試驗旨在評估 RC48 作為三線治療的療效和安全性。圖圖 8：榮昌生物公司：榮昌生物公司產品產品臨床管線臨床管線 數據來源：榮昌生物官網，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 21/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.2.8.ARX788 ARX788：I 期臨床數據優異，處于期臨床數據優異，處于 III 期臨床階段。期臨床階段。ARX788 是 Ambrx/浙江醫藥子公司新碼生物開發的一種抗 HER2 抗體-藥物偶聯物，由靶向 HER2 的單克隆抗體（mAb）和高效微管蛋白抑制劑（AS269）組成。ARX788 耐受性良好，在先前在 I期多中心劑

79、量擴展試驗中用曲妥珠單抗為基礎的方案治療的 HER2 陽性 GC 患者中具有良好的抗腫瘤作用。ORR 為 37.9%，DCR 為 55.2%。中位隨訪期為 10 個月，mPFS 和 OS 分別為 4.1 和 10.7 個月。2021 年 3 月 18 日，FDA 批準 ARX788 作為治療 HER2 陽性 GC 的孤兒藥。正在進行一項隨機對照，多中心，開放標簽的 II/III期研究，以評估 ARX788 作為 HER2 陽性晚期 G/GEJ 腺癌二線治療的療效。圖圖 9：ARX788 臨床結果臨床結果 數據來源：Cell Press，東北證券 3.2.9.SHR-A1811 SHR-A181

80、1:恒瑞醫藥恒瑞醫藥 HER-2 ADC，納入突破性療法，開展，納入突破性療法，開展 III 期臨床。期臨床。注射用 SHR-A1811 是恒瑞醫藥自主研發的以 HER2 為靶點的 ADC 療法。它可通過與 HER2 表達的腫瘤細胞結合并內吞，在腫瘤細胞溶酶體內通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡。2月1日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，恒瑞醫藥申報的注射用 SHR-A1811 擬納入突破性治療品種，針對適應癥為既往至少一線抗 HER2 治療失敗的 HER2 陽性晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。恒瑞醫藥在 2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布了

81、 SHR-A1811 治療HER2+晚期胃癌（GC）或胃食管交界癌（GEJ）的 I 期研究結果。截至數據截止日期（2023 年 4 月 21 日），98 例患者入組，包括 55 名 GC/GEJ 患者。數據顯示，在2 期推薦劑量（RP2D）下，GC/GEJ 和 HER2 陽性 GC/GEJ 的相應客觀緩解率（ORR）分別為 38.2%和 43.8%；6 個月無進展生存（PFS）率分別為 71.0%和 73.9%。安全性方面，98 例患者中有 67 例（68.4%）發生 3 級治療相關的不良事件（TRAE），所有發生的不良事件中10%為血液毒性。未報告間質性肺病。根據研究人員得出的 請務必閱讀正

82、文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 22/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 結論，SHR-A1811 在 HER2 陽性的 GC/GEJ 患者中顯示出可接受的安全性和有希望的臨床活性。2024 年 1 月，SHR-A1811 在中國啟動 III 期臨床用于二線治療 HER-2陽性晚期胃癌。表表 13：HER-2 ADC 胃癌適應癥國內研究進度胃癌適應癥國內研究進度 藥物名稱藥物名稱 企業名稱企業名稱 臨床進展臨床進展 RC48 榮昌生物 獲批上市 DS-8201 第一三共 申請上市 ARX788 浙江醫藥 III 期臨床 SHR-A1811 恒瑞醫藥 III 期臨床 FS-1

83、502 復星醫藥 III 期臨床 DP303c 石藥集團 II 期臨床 DX126 多禧生物 II 期臨床 A166 科倫博泰 I 期臨床 數據來源：藥智網，東北證券 3.3.PD-1 3.3.1.帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是默沙東開發的一種單克隆抗體,作為程序性死亡受體1(PD-1)阻斷劑,能結合 PD-1 并解除 PD-1 對 T 細胞的抑制作用,從而增加人體免疫反應,殺傷腫瘤細胞。KEYNOTE-062 研究結果不佳。研究結果不佳。KEYNOTE-062 研究納入了自 2015 年 9 月 18 日至2017 年 5 月 26 日期間就診的、來自 29 個國家的 200 個中心的 763

84、 例 G/GEJ 癌患者。這些患者均未經治療，腫瘤局部晚期/不可切除或已發生轉移、HER2 陰性、PD-L1 CPS1?；颊甙?1:1:1 的比例隨機分為帕博利珠單抗單藥組（n=256）、帕博利珠單抗聯合化療組（n=257）及單純化療組（n=250）三組，分別接受帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗聯合化療、化療+安慰劑治療。研究結果顯示，對于 PD-L1 CPS1 的患者，與單純化療組相比，帕博利珠單抗單藥組與帕博利珠單抗聯合化療組均未見 OS 獲益（10.6 個月 vs.11.1 個月；12.5 個月 vs 11.1 個月）。對于 CPS10 的患者，帕博利珠單抗單藥組 OS 較單純化療組有所改

85、善（17.4 個月 vs.10.8 個月），但這一差異未進行統計學檢驗；而帕博利珠單抗聯合化療組 OS 則并不優于單純化療組（12.3 個月 vs 10.8 個月）（圖 2）。此外，在 PD-L1 CPS1 的人群中，帕博利珠單抗聯合化療與單純化療相比亦未見 PFS 的顯著改善（6.9 個月 vs 6.4 個月）。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 23/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 14：PD-1/PD-L1 抗體一線胃癌臨床抗體一線胃癌臨床研究研究結果結果 數據來源：藥智網，clinicaltrials.gov，東北證券 KEYNOTE-859 研究

86、研究展示展示 K 藥一線藥一線治療治療胃癌胃癌的患者的患者獲益。獲益。KEYNOTE-859 研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、國際大型的關鍵性期臨床試驗。研究共納入 1579 例患者，按 1:1 隨機接受帕博利珠單抗+FP/CAPOX 方案化療或安慰劑+FP/CAPOX 治療。研究結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，研究組的中位 OS為 12.9 個月，對照組為 11.5 個月，死亡風險降低 22%。帕博利珠單抗聯合化療的中位 PFS 為 6.9 個月，單獨化療的中位 PFS 為 5.6 個月，相當于疾病進展或死亡風險降低24%。帕博利珠單抗聯合化療的ORR為51.3%，而單一化療

87、的ORR為42.0%，這意味著 ORR 增加了 9.3%。從目前公布的結果來看，帕博利珠單抗聯合化療對HER2 陰性晚期胃癌研究的主要終點和次要終點均獲得預期的成功，患者的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）以及緩解持續時間（DOR）等指標顯著延長。同時，在 KEYNOTE-859 研究中無論患者 PD-L1 表達狀態如何，均取得了顯著的優效。2023 ESMO Asia 上公布了 KEYNOTE-859 研究亞洲亞組的結果。亞洲亞組包括帕博利珠單抗組的 263 例患者和安慰劑組的 262 例患者。中位（范圍）隨訪時間（從隨機分組到數據庫截止日期）為 28.6 個月（

88、15.3 個月46.2 個月）。各治療組間的基線特征基本平衡。帕博利珠單抗組的中位 OS 為 17.3 個月，安慰劑組為 13.0 個月；帕博利珠單抗組的中位 PFS 為 8.4 個月，安慰劑組為 6.7 個月。與全球 KEYNOTE-859研究結果一致，在 FP 或 CAPOX 中聯合帕博利珠單抗可顯著改善亞洲入組患者的OS、PFS 和 ORR，且無新的安全性信號。研究結果繼續支持帕博利珠單抗+化療一線治療局部晚期或轉移性 HER2 陰性 G/GEJ 腺癌。3.3.2.納武利尤單抗 納武利尤單抗(Opdivo，nivolumab)簡稱 O 藥，是由美國百時美施貴寶公司研制開發的抗 PD-1

89、受體的全人源單克隆抗體。2021 年 9 月，納武利尤單抗（歐狄沃）在中國獲批新適應癥用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者，成為中國首個免疫腫瘤（中國首個免疫腫瘤（I-O）藥物獲批用于晚期胃癌一線治療適應癥）藥物獲批用于晚期胃癌一線治療適應癥，也是晚期胃也是晚期胃癌一線免疫治療領域取得的首個重大突破。癌一線免疫治療領域取得的首個重大突破。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 24/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 CheckMate-649 研究研究達主要臨床終點，納武利尤單抗聯合化療展示一線達主要臨床終點，納武利尤單抗聯合化療展示一線治療患者

90、治療患者獲獲益。益。CheckMate-649 是一項 期隨機、多中心、開放標簽的臨床研究，旨在評估納武利尤單抗聯合化療對比化療用于晚期胃癌/胃食管結合部癌/食管腺癌一線治療效果。該研究納入患者數超 2000 例，其中，中國患者數占 13.4%。試驗分為納武利尤單抗聯合化療組、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組、化療組。中位隨訪時間為36.2 個月。結果顯示，PD-L1 CPS5 的患者中，納武利尤單抗+化療組和化療組中位 OS 分別為 14.4 個月和 11.1 個月（HR，0.70），36 個月 OS 率分別為 21%和 10%；中位 PFS 分別為 8.3 個月和 6.1 個月（HR，0.70

91、），36 個月 PFS 率分別為 13%和 8%；ORR 分別為 60%和 45%，完全緩解（CR）率分別為 13%和 7%，中位緩解持續時間分別為 9.6 個月和 7.0 個月；納武利尤單抗+化療組的 OS、PFS 和 ORR 較化療組有所改善。PD-L1 CPS5 的患者獲益與總體人群相似。圖圖 10：Checkmate 649 臨床結果臨床結果 數據來源：JCO，東北證券 在 2024 年 ASCO GI 上，CheckMate-649 研究中國亞組 4 年長生存隨訪數據揭曉。CheckMate-649 研究共納入了 208 例中國患者，其中 156 例為 PD-L1 聯合陽性評分（CP

92、S）5 人群。在本次 ASCO GI 上，CheckMate-649 研究更新了中國亞組人群中位隨訪 49.2 個月的最新結果，PD-L1 CPS5 的患者的無進展生存期（mPFS 8.3 個月 vs 6.1 個月，HR=0.71）和總生存期（中位 OS 14.4 個月 vs 11.1 個月，HR=0.70）。所有隨機患者的無進展生存期（PFS 7.7 個月 vs 6.9 個月，HR=0.80，95%CI 0.71-0.89）和總生存期（OS 13.7 個月 vs 11.6 個月，HR=0.79，95%CI 0.71-0.88）。顯示PD-L1 CPS5人群納武利尤單抗聯合化療組的4年OS率達

93、到25%，化療組僅11%?？傮w結果同樣展示出了不錯的療效。Attraction-4 研究研究無進展生存期顯示獲益，無進展生存期顯示獲益，未達總生存期主要臨床終點。未達總生存期主要臨床終點。Attraction-4 是在日本、韓國等地區的 130 個醫院/中心進行的一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的 2-3 期臨床試驗。納入患者為 HER-2 陰性、不可切除、進展或復發性 G/GEJ癌(不論 PD-L1 表達情況)?；颊咭?1:1 比例隨機接受化療(SOX 或 CAPOX，Q3W)聯合納武利尤單抗（360mg,1 次/Q3W）(納武利尤單抗+化療組)或安慰劑(安慰劑+化療組)。研究主要終點是

94、ITT 人群的 PFS 和 OS。結果顯示，截至 2018 年 10 月 31 日，在中位隨訪時間為 11.6 個月時，與安慰劑+化療組相比，納武利尤單抗+化療組的PFS 顯著改善（HR 0.68；中位 PFS 10.45 個月 vs 8.34 個月）。截至 2020 年 1 月 31日，在中位隨訪時間為 26.6 個月時，與安慰劑+化療組相比，納武利尤單抗+化療組的 OS 無統計學差異（HR 0.90；中位 OS 17.45 個月 vs 17.15 個月）。納武利尤單抗聯合奧沙利鉑化療顯著提高了亞洲地區 HER-2 陰性、不可切除的晚期或復發性 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的

95、聲明及說明 25/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 G/GEJ 癌患者的 PFS，而未帶來 OS 獲益。與 Checkmate 649 研究相比，Attraction-4 針對東亞人群，CheckMate 649 為全球人群研究，CheckMate 649 亞組分析發現，亞洲人群 OS 數值上獲益更多（Nivolumab+化療 mOS 15.6 個月 vs 化療 mOS 11.8個月，HR 0.64）。此外，兩項研究中患者 PD-L1 表達明顯不同，CheckMate 649 中PD-L1 CPS1 超過 81%，CPS5 約 60%，而在 Attraction-4 中 PD-L1 C

96、PS1 的患者僅 16%。3.3.3.信迪利單抗 信迪利單抗，中國商品名為達伯舒（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來制藥共同合作研發的具有國際品質的創新 PD-1 抑制劑藥物。2022 年 6 月，信迪利單抗基于 ORIENT-16 研究結果獲批一線治療不可切除的局部晚期、復發性或轉移性胃或胃食管交界處腺癌，成為首款獲批該適應癥的國產成為首款獲批該適應癥的國產 PD-1 單抗，并于單抗，并于 2023 年開年開始執行國家醫保。始執行國家醫保。ORIENT-16 研究是一項比較信迪利單抗或安慰劑，聯合化療（奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療不可切除的局部晚期、復發性或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的

97、有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心、III 期研究（ClinicalTrials.gov,NCT03745170）。主要研究終點為總體人群和 PD-L1 陽性人群(CPS5)的總生存期（OS）。在 2023 年美國癌癥研究協會年會（AACR 2023）公布信迪利單抗注射液聯合化療一線治療胃或胃食管交界處腺癌的 III 期臨床研究 ORIENT-16 最終分析結果。截至 2022 年 9 月 2日，研究共隨機入組 650 例受試者，中位隨訪時間為 33.9 個月。最終分析結果顯示，信迪利單抗聯合化療顯著降低 CPS5 人群（HR 0.587）和總體人群（HR 0.681）的死亡風險；中位總生存期

98、（mOS）在 CPS5 人群延長 6.3 個月（mOS 19.2 月 vs 12.9 月），總體人群延長 2.9 個月（mOS 15.2 月 vs.12.3 月），并且在預設的所有亞組分析中獲益趨勢一致。在總體人群中，信迪利單抗聯合化療組 vs 安慰劑聯合化療組的 2 年生存率及 3 年生存率分別為 37.6%vs 20.6%、26.0%vs 10.7%。在 CPS5人群中，信迪利單抗聯合化療組 vs 安慰劑聯合化療組的 2 年生存率及 3 年生存率分別為 43.6%vs 22.0%、29.0%vs 10.7%。安全性特征與期中分析報道的研究結果基本一致，無新的安全性信號。2023 年 12

99、月 6 日，信達生物宣布在美國醫學會雜志(JAMA，影響因子 120.7)主刊發表信迪利單抗注射液聯合化療一線治療胃及胃食管交界處腺癌的 III 期臨床研究 ORIENT-16 的期中分析結果。ORIENT-16 是全球首個登上 JAMA 主刊的胃癌一線免疫治療 III 期臨床，也是首個基于中國人群的胃癌一線免疫治療 III 期臨床。3.3.4.替雷利珠單抗 替雷利珠單抗是百濟神州自研創新 PD-1 單抗。2024 年 4 月，替雷利珠單抗正式獲得國家藥監局批準，聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除的或轉移性的胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌的一線治療。此前于 2023 年 2

100、月，替雷利珠單抗就已獲批用于聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于 PD-L1 高表達的局部晚期不可切除的或轉移性的胃或胃食管結合部腺癌的一線治療，2024 年年已已開始執行開始執行該該適應癥的適應癥的國家醫保，有望助力產品放量。國家醫保，有望助力產品放量。今年的獲批進而驗證了無論 PD-L1 表達如何，替雷利珠單抗聯合化療作為晚期胃癌的一線治療均可使患者獲益。該適應癥的獲批基于 RATIONALE-305 試驗（NCT03777657）的最終分析結果。RATIONALE-305 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球 3 期試驗，入組了 997 例局部晚期不可切除或轉移性 G/GEJ 腺癌患者。該試驗

101、的主要終點為總生存期（OS），根據預先規定的分級檢驗策略先后對 PD-L1 高表達人群和意向性治療（ITT）人群進行檢驗。ITT 人群的最終分析結果已在 2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 26/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 期間以最新突破口頭報告的形式進行展示。研究結果顯示，在全球意向性治療（ITT）人群中，替雷利珠單抗聯合化療組的中位總生存期（mOS）達 15.0 個月，顯著降低死亡風險 20%。全人群數據進一步驗證了 RATIONALE-305 研究 PD-L1 陽性人群的優異表現（亞洲人群 mOS 19.3

102、 個月）。因此，無論 PD-L1 表達情況如何，替雷利珠單抗聯合化療均能為晚期胃癌患者帶來最長的生存獲益。替雷利珠單抗聯合化療在無進展生存期方面相較安慰劑聯合化療也有顯著的延長，疾病進展風險顯著降低了22%。替雷利珠單抗聯合化療組為患者帶來的疾病緩解較持久，29.2%的緩解患者的緩解持續時間（DoR）超過 2 年，顯示出明顯的“長拖尾效應”，更長的持續緩解時間也為患者更長的生存獲益奠定了基礎。替雷利珠單抗第替雷利珠單抗第 3 項適應癥項適應癥一線胃癌一線胃癌在美申報上市。在美申報上市。2024 年 2 月 27 日，百濟神州宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已經受理了替雷利珠單抗的生物制品許

103、可申請（BLA），與含氟嘧啶和鉑化療聯合治療局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者。FDA 預計將于 2024 年 12 月對該 BLA 作出決定。另一項替雷利珠單抗在一線胃癌的研究TALENT 研究，也在 2023 ASCO GI 會議上披露了早期數據。TALENT 研究是旨在探索替雷利珠單抗聯合安羅替尼和化療治療晚期不可切除或轉移性的胃癌/胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）的安全性和有效性的多中心臨床研究。截止至 2022 年 8 月，本研究共入組 38 例受試者，其中擴展階段入組 29 例。在可評估的 29 例受試者中，不區分 PD-L1 表達情況，全人群的ORR

104、 達到 75.9%，疾病控制率（DCR）100%，是目前已報道的胃癌一線研究中最高的 ORR 數據，且有 2 例受試者達到完全緩解（CR），3 例受試者在達到部分緩解（PR）后接受了手術治療。3.3.5.舒格利單抗 舒格利單抗：全球首個舒格利單抗：全球首個一線胃癌一線胃癌達達雙陽性終點雙陽性終點的的 PD-L1 單抗單抗，今年今年 3 月獲批。月獲批。舒格利單抗是由基石藥業開發的抗 PD-L1 單克隆抗體，為一種接近人體的天然 G 型免疫球蛋白 4（IgG4）的單抗藥物，在患者體內產生免疫原性及相關毒性的風險較低。此前，舒格利單抗已有 4 項適應癥獲得 NMPA 批準，分別為：聯合化療一線治療

105、轉移性鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌患者；治療同步或序貫放化療后未出現疾病進展的、不可切除、III 期非小細胞肺癌患者；治療復發或難治性結外 NK/T 細胞淋巴瘤患者；聯合氟尿嘧啶類和鉑類化療藥物一線治療不可切除的局部晚期，復發或轉移性食管鱗癌患者。2024 年 3 月 15 日，基石藥業宣布抗 PD-L1 單抗舒格利單抗的新適應癥上市申請已獲得中國國家藥監局（NMPA）批準，聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于表達PD-L1（綜合陽性評分CPS 5）的不可手術切除的局部晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的一線治療。根據基石藥業新聞稿，這是舒格利單抗在中國獲批的第五項適應癥，也是基石藥業獲得的第 13

106、項新藥上市申請的批準。該項新適應癥的批準是基于 GEMSTONE-303 研究結果。這是一項多中心、隨機、安慰劑對照的 3 期注冊性臨床研究，旨在評估舒格利單抗聯合化療方案（奧沙利鉑+卡培他濱）作為一線治療無法手術切除的 PD-L1 表達5%的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌的療效和安全性。研究結果顯示，GEMSTONE-303 研究已達到預設協同主要終點。舒格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的中位 PFS 為7.6 個月 vs 6.1 個月。舒格利單抗治療組與安慰劑組 OS 為 15.6 個月 vs 12.6 個月。亞組分析顯示，PD-L1 表達狀態等各預設亞組均顯示出臨床獲益。舒

107、格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的 ORR 為 68.6%vs 52.7%，中位 DoR 為 6.9 個月 vs 4.6個月。在 PD-L1 表達5%患者中，與安慰劑聯合化療相比，舒格利單抗聯合化療明 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 27/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 顯改善了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），且差異具有統計學顯著性與臨床意義。舒格利單抗聯合化療具有良好的耐受性和安全性，未發現新的安全性風險。3.3.6.卡度尼利 卡度尼利（AK104，商品名：開坦尼）是康方生物自主研發的 PD-1/CTLA-4 雙特異性腫瘤免疫治療藥物，已于

108、2022 年 6 月獲得中國國家藥監局（NMPA）的批準，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。相關臨床研究數據顯示，卡度尼利與 PD-1 單抗聯合 CTLA-4 單抗的聯合療法相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優勢?？ǘ饶崂?2023 年度產品銷售額為 13.58 億元，同比增加 149%。在市場準入和渠道覆蓋方面，康方生物積極推動開坦尼的醫院和商保準入，目前開坦尼已被納入 15 個省份及約 70 個地級市商保，覆蓋 80 余個商保產品。2024 年 1 月 5 日，康方生物宣布，其自主研發的 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體卡度尼利單抗注射液的新藥上市許可

109、申請（NDA）已被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理，適應癥為聯合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）用于一線治療不可手術切除的局部晚期復發或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌。這也是該產品在中國申報上市的第二項適應癥?？ǘ饶崂故疽痪€治療晚期胃癌的優秀卡度尼利展示一線治療晚期胃癌的優秀 III 期臨床結果。期臨床結果?？ǘ饶崂摵蠆W沙利鉑和卡培他濱（XELOX）用于一線治療不可手術切除的局部晚期復發或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌的期臨床研究（AK104-302,COMPASSION-15）結果在2024 年美國癌癥協會年會（AACR）上以口頭報告的形式重磅發布。C

110、OMPASSION-15 研究是全球首個 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體聯合化療一線治療胃癌的 III 期臨床研究。COMPASSION-15 研究中，PD-L1 CPS5（PD-L1 低表達）和 PD-L1 CPS1（PD-L1 陰性）人群占意向治療人群（ITT）的比例分別達 49.8%和 23%，PD-L1低表達/陰性人群在 COMPASSION-15 研究中的占比遠高于歷史其他免疫檢查點抑制劑聯合方案一線胃癌的期臨床研究。COMPASSION-15（AK104-302）研究顯示：意向治療人群的中位總生存期（mOS）分別為 15.0 個月 vs 10.8 個月，降低死亡風險 38%（

111、HR=0.62,P0.001）；PD-L1 CPS5 時 mOS 分別為未達到 vs 10.6 個月，降低死亡風險 44%（HR=0.56,P0.001）；PD-L1 CPS5 時 mOS 分別為 14.8 個月 vs 11.1 個月，降低死亡風險 30%（HR=0.7,P=0.011）。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 28/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 圖圖 11：卡度尼利：卡度尼利 COMPASSION-15 研究結果研究結果 數據來源：2024 AACR，東北證券 卡度尼利：卡度尼利：專家共識和指南推薦，專家共識和指南推薦，后續后續有望放量。有望放量

112、。近日，中國抗癌協會胃癌專業委員會發布基于 PD-L1 蛋白表達水平的胃癌免疫治療專家共識（2023 年版），康方生物自主研發的 PD-1/CTLA-4 雙抗卡度尼利被納入晚期胃癌人群的治療推薦，共識強調：對于檢測結果為 PD-L1 CPS5 或陰性人群，可選擇卡度尼利等基于 PD-1 靶點的雙特異性抗體聯合化療進行治療；對于檢測結果為 PD-L1 CPS5 人群，推薦選擇化療聯合基于 PD-1 靶點的免疫治療方案;對于免疫治療進展后的患者，可以考慮使用化療聯合基于 PD-1 靶點的雙特異性抗體。此外，無論 PD-L1 表達狀態，卡度尼利聯合 XELOX 用于晚期胃癌（HER2 陰性）一線治療

113、，被寫入2024 CSCO 免疫檢查點抑制劑指南級推薦（1A 類），同時被新增寫入2024 CSCO 胃癌診療指南注釋。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 29/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 15：卡度尼利胃癌：卡度尼利胃癌臨床管線臨床管線 數據來源：康方生物官網，東北證券 3.4.VEGFR（抗血管生成）VEGFR 是一類細胞表面受體酪氨酸激酶，主要在血管內皮細胞上表達，它是血管內皮生長因子家族成員與細胞之間互動的關鍵介質，對血管的正常和病理性生成都至關重要。目前已知有三種主要的 VEGFR 亞型：VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。V

114、EGFR-1 可與多種 VEGF 家族配體結合，但酪氨酸激酶活性相對較弱。盡管如此，它在許多生物過程中，包括細胞遷移和炎癥中，都起到關鍵作用。VEGFR2 主要負責 VEGF 誘導的細胞分化、生長、遷移以及新的血管形成。VEGFR3 在淋巴管的生成中起到重要作用。多下游通路協調發揮藥理作用多下游通路協調發揮藥理作用 VEGFs/VEGFRs 通路激活導致血管生成的機制復雜，涉及到多個下游途徑的激活。在這個過程中，涉及到肌動蛋白與細胞骨架的重構、血管通透性的調節，以及促進細胞遷移、增殖和存活。其中，Ras/MAPKs 途徑，調控細胞增殖和基因表達；PTK2/paxillin 途徑，參與細胞骨架的

115、重新排列；PIP3/AMPK 途徑，調控細胞存活。PLC 途徑，控制血管通透性和細胞增殖。呋喹替尼高選擇性抑制 VEGFR-1/2/3 的磷酸化，從而達到限制腫瘤增殖、轉移的效果。用藥方案用藥方案適應癥適應癥I期臨床期臨床II期臨床期臨床III期臨床期臨床NDA+XELOX化療1L胃/胃食管結合部腺癌+AK109(VEGFR2)+化療2L胃/胃食管結合部腺癌（PD-1/L1 進展/耐藥）+AK117(CD47)+化療1L胃/胃食管結合部腺癌 AK117（CD47）+化療新輔助治療胃/胃食管結合部腺癌+AK112（PD-1/VEGF）+化療1L胃/胃食管結合部腺癌2024.1.5 NDA獲受理

116、請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 30/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 圖圖 12：VEGFR 下游通路示意圖下游通路示意圖 數據來源：Trends Biochem Sci，東北證券 抗血管生成抗血管生成療法療法一線治療一線治療晚期晚期胃癌胃癌效果不佳。效果不佳。在未經選擇的胃癌人群中，當加入一線化療時，雷莫盧單抗（RAINFALL 試驗）和貝伐單抗（AVAGAST 試驗）均未顯示出明顯的活性。RAINFALL 研究是一項雷莫盧單抗聯合卡培他濱順鉑一線治療晚期胃/胃食管結合部腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的期臨床研究。主要研究終點為 PFS，次要終點為 OS、O

117、RR、DoR、安全性等。共入組 645 例患者，結果顯示，雷莫盧單抗組和安慰劑組的 PFS 分別為 5.72 月和 5.39 月，PFS 延長 0.4 個月；OS 無顯著差別。AVAGAST 試驗評估了貝伐單抗聯合化療一線治療晚期胃癌的療效及安全性。結果顯示，在 XP 基礎上聯合貝伐珠單抗有較好的療效和安全性?；颊呖偵妫∣S）期從聯合安慰劑組的 10.1 個月延長至 12.1 個月（HR=0.87，P=0.1002），但未達到預期終點。而次要終點則已達到，聯合貝伐珠單抗組患者的 PFS 顯著延長（6.7 個月對5.3個月，HR=0.80，P=0.0037），客觀緩解率顯著提高（ORR，46%

118、對37%，P=0.0315），提示在化療基礎上聯合貝伐珠單抗可給晚期胃癌患者帶來臨床獲益。安全性數據顯示，聯合貝伐珠單抗治療的安全性尚可。與化療相關的 35 級不良反應主要是中性粒細胞減少，兩組發生率無差異。與貝伐珠單抗治療相關的特異不良反應中，兩組的靜脈血栓栓塞（VTE）和動脈血栓栓塞（ATE）發生率無顯著差異，出血（26%對15%）和（21%對 13%）在聯合貝伐珠單抗組更常見，但主要是 12 級。進一步分析還發現，雖然聯合貝伐珠單抗組均改善了患者的療效（OS 和 PFS），但不同地區患者的獲益程度不同，獲益程度最大的是泛美患者，亞洲患者的獲益程度較其他地區更小。從 OS 數據上可見，亞洲

119、（HR=0.97）、歐洲（HR=0.85）、泛美（HR=0.63）患者接受聯合貝伐珠單抗治療的獲益程度遞增。從亞洲（HR=0.92）、歐洲（HR=0.71）、泛美（HR=0.65）患者的 PFS 數據中也可見到相似的獲益程度差異。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 31/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.4.1.雷莫西尤單抗 雷莫西尤單抗：目前首個且唯一被批準用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物。雷莫西尤單抗：目前首個且唯一被批準用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物。希冉擇（雷莫西尤單抗）是一款人血管內皮生長因子受體 2(VEGFR2)拮抗劑，由禮來制藥研發。，它能夠特異

120、性地與 VEGFR2 結合，阻斷這一受體與 VEGF-A、C、D 的結合，從而抑制血管增生，使腫瘤無法進一步生長或蔓延。2014 年，雷莫西尤單抗在美國獲批用于治療晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌，在希冉擇獲批之前，胃癌二線治療十分有限，一旦患者進展，相比一線治療一直缺乏有效方案。對于絕大多數晚期胃癌患者而言，化療（如多西他賽、伊立替康、紫杉醇）為二線治療的主要選擇。但治療有效率比較低、毒性也相對比較大，患者的生存期仍然比較有限，對新的治療手段有非常大的需求。目前該藥物已納入指南 I 級推薦。2022 年 3 月，希冉擇（雷莫西尤單抗）聯合紫杉醇正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的上市批準

121、，成為我國首個且目前唯一被批準用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物。信達生物與禮來制藥進一步深化腫瘤領域的戰略合作，其中包括信達生物從禮來獲得希冉擇（雷莫西尤單抗）在中國的獨家商業化權利，全權負責定價、進口、營銷、分銷和銷售推廣。雷莫西尤單抗聯合紫杉醇在晚期胃癌患者中治療地位的奠定主要是源于RAINBOW研究。RAINBOW 研究是一項雷莫西尤單抗聯合紫杉醇治療經一線化療后進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 III 期臨床研究，共納入 665 例患者，隨機給予雷莫西尤單抗+紫杉醇或安慰劑+紫杉醇治療。結果顯示，相比安慰劑組，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組患者中位總生存期（

122、OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長，分別為 4.4 個月 vs 2.9 個月(HR=0.635)和 9.6 個月 vs 7.4 個月(HR=0.807)，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組患者客觀緩解率(ORR)為 28%，疾病控制率(DCR)為 80%。雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組中發生率高于安慰劑聯合紫杉醇組（差異2%）的最常報告的治療期間不良事件（發生率30%，不考慮級別）包括疲乏(57%vs.44%),中性粒細胞減少癥(54%vs.31%),腹瀉(32%vs.23%)和 鼻衄(31%vs.7%)，不良事件可控。該研究證實雷莫西尤單抗聯合紫杉醇治療可顯著延長一線化療進展的晚期胃癌患者的總生存期和無

123、進展生存期，并且耐受性良好。RAINBOW-Asia 研究是一項在中國及東南亞地區（馬來西亞、菲律賓和泰國）開展的區域國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期橋接臨床研究，共納入 440 例患者，隨機給予雷莫西尤單抗聯合紫杉醇或安慰劑聯合紫杉醇治療。作為 RAINBOW的橋接研究，當滿足以下條件將達到其預設的主要終點：OS 的分層 HR1 且 PFS的單側分層 P 值0.05。結果顯示，相比安慰劑組，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組患者中位 PFS 顯著延長（4.14 個月 vs.3.15 個月,HR=0.765)，兩組中位 OS 分別為 8.71個月和 7.92 個月(HR=0.963)，顯示

124、出與全球關鍵注冊臨床試驗 RAINBOW 一致的生存獲益。安全性結果顯示雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組中3 級治療期間不良事件的發生率略高于安慰劑聯合紫杉醇組。治療期間不良事件可管理，因不良事件導致的停止治療的發生率較低。作為 RAINBOW 的橋接研究，RAINBOW-Asia 在以中國為主的研究人群中驗證了與全球注冊試驗 RAINBOW 一致的療效和安全性，其研究結果證實了雷莫西尤單抗聯合紫杉醇在中國患者中的療效和安全性，為中國晚期胃癌患者提供了新的治療選擇?；诖?，2022 年 CSCO 指南級推薦雷莫西尤單抗聯合紫杉醇作為晚期轉移性胃癌二線治療（A 類證據），雷莫西尤單抗成為首個獲批并且被

125、CSCO 指南級推薦的晚期轉移性胃癌二線治療的抗血管生成藥物。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 32/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 圖圖 13：雷莫西尤單抗樣本醫院：雷莫西尤單抗樣本醫院銷售額（萬元）銷售額（萬元）數據來源：中康數據庫，東北證券 3.4.2.呋喹替尼 呋喹呋喹替尼：國內已獲批多年，替尼：國內已獲批多年，2L 胃癌胃癌處于處于申請上市。申請上市。呋喹替尼是和黃醫藥開發的一種新型、選擇性的口服 VEGFR1/2/3 激酶抑制劑，旨在提高激酶的選擇性以減少脫靶毒性，從而提高功效及耐受性。呋喹替尼和紫杉醇聯合療法用于二線治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌

126、的中國新藥上市申請已于 2023 年 4 月獲中國國家藥品監督管理局受理。呋喹替尼已于中國和美國獲批用于治療特定的轉移性結直腸癌患者。和黃醫藥與禮來共同完成上市推進呋喹替尼。和黃醫藥在 2013 年與全球知名的醫藥公司禮來簽署了合作協議，共同推進呋喹替尼的藥物開發、審批及其商業化進程。2018 年 9 月 4 日，呋喹替尼正式被國家藥品監督管理局批準上市，用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS 野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，于 2018 年 11 月底由禮來開

127、展市場推廣。國內國內獲批上市多年，銷售成績亮眼，成功實現出海。獲批上市多年，銷售成績亮眼，成功實現出海。呋喹替尼上市首年銷售數據亮眼，2019 年全年銷售額達到 1760 萬美元。在 2020 年 10 月，和黃醫藥修訂了與禮來的合作協議，改為由和黃醫藥自有的腫瘤商業化團隊負責呋喹替尼的所有市場活動，并將獲得 70-80%的銷售額。自 2020 年 1 月呋喹替尼獲納入國家醫保藥品目錄后，銷售增量明顯，2020 年至 2023 年呋喹替尼的銷售額分別達到 3370 萬、7100萬、9350 萬和 1.08 億美元。2023 年在美上市一個多月銷售額 1510 萬美元，2024 年一季度銷售額約

128、 5000 美元。和黃醫藥于 2024 年在 ASCO 系列會議上公布了 FRUTIGA III 期研究的數據。FRUTIGA 研究（NCT03223376）是一項在中國 35 個臨床中心的 703 名患者中開展的 1:1 隨機、雙盲的 III 期臨床試驗，旨在評估呋喹替尼和紫杉醇聯合療法對比紫杉醇單藥療法二線治療晚期胃癌或胃食管結合部患者。研究的雙主要終點研究包括無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。結果顯示，接受呋喹替尼和紫杉醇聯合療法的患者的中位 PFS 為 5.6 個月，而接受紫杉醇單藥療法的患者的中位 PFS 為 2.7 個月，取得了具有統計學意義的顯著改善（HR=0.569；p

129、 0.0001）。呋喹替尼聯合療法組的客觀緩解率（ORR）顯著提高（42.5%對比 22.4%）。OS 出現改善但未達統計學意義，中位 OS 為 9.6 個月對比 8.4 個月。兩組患者后續接受的抗腫瘤治療比例不平衡，呋喹替尼和紫杉醇聯合療法組為 52.7%，而紫杉醇單藥療法組為 72.2%。預設的敏感性分析表明，334161000580020002022Q42023Q12023Q22023Q32023Q4 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 33/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 在沒有接受后續抗腫瘤治療的患者中，OS 的改善達到了統計學顯著。接受聯合療法的患者

130、的中位 OS 為 6.9 個月，而接受安慰劑的患者為 4.8 個月，HR 為 0.72（p=0.0422）。呋喹替尼在多個其他終點上均表現出具有統計學意義的顯著改善，包括疾病控制率（DCR）為 77.2%對比 56.3%，延長緩解持續時間（DoR）為 5.5 個月對比 3.7 個月。最常見（至少 5%）的 3 級或以上治療相關不良事件包括中性粒細胞減少癥（60.0%對比 36.4%）、白血球減少癥（42.9%對比 23.5%）、貧血（11.7%對比 10.6%）和掌跖紅腫綜合征（8.9%對比 4.9%）。因此，呋喹替尼和紫杉醇聯合療法的耐受性良好，安全性特征與預期一致。FRUTIGA研究結果表

131、明 G/GEJ 腺癌患者可以從呋喹替尼聯合療法中獲益，也再次證實了抗血管生成聯合化療在胃癌二線治療中的療效，mPFS 延長近一倍，呋喹替尼+紫杉醇療法預計將成為一個新的患者二線治療選擇。呋喹替尼和雷莫西尤的呋喹替尼和雷莫西尤的針對晚期胃癌針對晚期胃癌 2L 治療的治療的 III 期臨床（期臨床（FRUTIGA 和和RAINBOW-ASIA 研究）結果研究）結果顯示，顯示，PFS 具有統計學意義的獲益，具有統計學意義的獲益，OS 未達主要終未達主要終點，但均展示出獲益的趨勢。點，但均展示出獲益的趨勢。表表 16：雷莫西尤單抗、呋喹替尼晚期胃癌臨床結果：雷莫西尤單抗、呋喹替尼晚期胃癌臨床結果 數據

132、來源：藥智網，Pubmed，東北證券 3.4.3.阿帕替尼 阿帕替尼：首個獲批阿帕替尼：首個獲批治療晚期胃癌的治療晚期胃癌的小分子小分子 TKI，國內指南推薦。，國內指南推薦。阿帕替尼是恒瑞醫藥開發的一種 VEGFR2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），該藥物于 2014 年 12月 13 日獲得中國國家食品藥品監管局的批準上市，用于既往至少接受過 2 種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。艾坦（阿帕替尼）是全 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 34/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向

133、藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗后，明顯延長生存期的單藥，目前仍是胃癌 3L 治療的指南推薦方案。在 267 名患者的一項中國試驗中，與安慰劑相比，阿帕替尼可顯著提高總生存期。（mOS：6.5 vs 4.7 月；mPFS：2.6 vs 1.8 月）。ANGEL 研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心 III 期臨床研究，旨在評估阿帕替尼+最佳支持治療（n=308）vs 安慰劑+最佳支持治療（n=152）用于晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的療效和安全性，主要終點為 OS。研究人群中約 60%患者為三線治療，40%為四線及以上治療。研究結果顯示，阿帕替尼組 vs 安慰劑組 mOS 無

134、顯著差異（5.8 vs 5.1 個月；HR=0.93）。3.5.Claudin18.2 Claudin18.2（CLDN18.2）是 Claudin 蛋白質家族的一員，位于細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達于胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態下，Claudin18.2 在多種腫瘤中有的表達顯著上調，包括 80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。同時，CLDN18.2的活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中。文獻表明，CLDN18.2 在晚期胃癌患者中的表達率為 42-86%。圖圖 14：Claudin 蛋白結構蛋白結構 數據來源：Trends in Cell Biology，東北證券 Claudin

135、18.2 檢測已被納入指南分子診斷檢測已被納入指南分子診斷 II 級推薦。級推薦。最新的 2024 年 CSCO 胃癌診療指南中，Claudin18.2 表達檢測由 III 級推薦提升為 II 級推薦。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 35/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 17：胃癌分子診斷方案：胃癌分子診斷方案 分子分型分子分型 I 級推薦級推薦 II 級推薦級推薦 III 級推薦級推薦 經組織病理學確診后，需進行相關檢測、根據分子分型指導治療 所有經病理診斷證實為胃腺癌的病例均有必要進行HER2 檢測（1A 類）對擬采用 PD-1/PD-L1 抑制劑

136、治療的胃癌患者，推薦胃癌組織中評估 PD-L1 表達狀態（2A 類）NTRK 融合基因檢測、FGFR2、c-MET 檢測（2B類）所有新診斷胃癌都推薦評估MSI/MMR 狀態（1B 類）擬針對 Claudin18.2 靶點治療建議進行 Claudin18.2 表達檢測（2A 類）數據來源：CSCO 胃癌診療指南 2024，東北證券 Claudin18.2 交易授權頻出，價值受廣泛認可。交易授權頻出，價值受廣泛認可。Claudin18.2 靶向藥物國內研發進展較快，多款國產產品實現了對外授權，獲得國際藥企的認可，主要是 ADC 和雙抗產品，多款 ADC 交易總金額超 10 億美元。表表 18：C

137、laudin18.2 相關交易相關交易國內藥企國內藥企對外授權對外授權 時間時間 授權方授權方 合作方合作方 產品產品 權益權益 首付款首付款 交易總交易總金額金額 2022/4 和鉑醫藥 阿斯利康 HBM7022（CLDN18.2 x CD3 雙抗）全球權益 0.25 億美元 3.5 億美元 2022/5 禮新醫藥 Turning point LM-302（Claudin18.2 ADC）大中華區及韓國以外全球權益 0.25 億美元 10 億美元 2022/7 科倫博泰 默沙東 SKB315（Claudin18.2 ADC）全球權益 0.35 億美元 9.36 億美元 2022/7 石藥集團

138、 Elevation Oncology SYSA1801（Claudin18.2 ADC）大中華區以外全球權益 0.27 億美元 11.95 億美元 2023/2 康諾亞/樂普生物 阿斯利康 CMG901（Claudin18.2 ADC）全球權益 0.63 億美元 11.88 億美元 2023/10 恒瑞醫藥 默克 HRS-1167（PARP1）、SHR-A1904（Claudin18.2 ADC）中國大陸以外的全球權益、中國大陸共同商業化的選擇權 1.6 億歐元 14.15 億歐元 數據來源：藥智網，公司官網，東北證券 Claudin18.2 賽道布局玩家眾多，藥物類型多樣。賽道布局玩家眾多

139、，藥物類型多樣。國內布局Claudin18.2靶點者眾多，包括信達生物、科濟生物、禮新醫藥等近 30 余家公司，主要包括單抗、ADC、雙抗、CAR-T 等多種藥物類型。國內多款 Claudin18.2 靶向藥物已啟動 III 期臨床。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 36/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 19：Claudin18.2 藥物研發進度及競爭格局藥物研發進度及競爭格局 藥物名藥物名 企業企業 藥物類型藥物類型 研發進度研發進度 佐妥昔單抗 安斯泰來 單抗 獲批上市 osemitamab 創勝集團 單抗 III 期臨床 ASKB589 奧賽康 單

140、抗 III 期臨床 M108 明濟生物 單抗 III 期臨床 IBI343 信達生物 ADC III 期臨床 LM-302 禮新醫藥 ADC III 期臨床 CMG901 康諾亞/樂普生物/阿斯利康 ADC III 期臨床 SYSA-1801 石藥集團/Elevation Oncology ADC II 期臨床 LM-102 禮新醫藥 單抗 I/II 期臨床 RC118 榮昌生物 ADC I/II 期臨床 CT041 科濟藥業 CAR-T I/II 期臨床 NBL-015 石藥集團 單抗 I/II 期臨床 AZD5863 阿斯利康 雙抗 I/II 期臨床 MIL93 天廣實生物 單抗 I/II

141、 期臨床 IMC002 易慕峰 CAR-T I/II 期臨床 Q-1802 啟愈生物 雙抗 I/II 期臨床 SO-N102 天境生物 ADC I/II 期臨床 MK-1200 科倫博泰 ADC I/II 期臨床 givastomig 天境生物 雙抗 I 期臨床 CTB001 北恒生物 CAR-T I 期臨床 LB1908 傳奇生物 CAR-T I 期臨床 BA1105 博安生物 單抗 I 期臨床 DR30303 道爾生物 單抗 I 期臨床 SG1906 尚健生物 雙抗 I 期臨床 BIO-008 以嶺藥業 單抗 I 期臨床 AB011 科濟藥業 單抗 I 期臨床 LCAR-C182A/LCA

142、R-C182B/LCAR-C182C 傳奇生物 CAR-T I 期臨床 XKDCT007 先康達集團 CAR-T I 期臨床 TORL-2-307 TORL Biotherapeutics ADC I 期臨床 CT048 科濟藥業 CAR-T I 期臨床 ASP2138 安斯泰來 雙抗 I 期臨床 HEC-016 東陽光藥業 CAR-T I 期臨床 PT886 凡恩世生物 雙抗 I 期臨床 LY011 隆耀生物 CAR-T I 期臨床 IM92 藝妙神州醫藥 CAR-T I 期臨床 JS107 君實生物 ADC I 期臨床 AMG 910 安進/百濟神州 雙抗 I 期臨床 KD-496 凱地醫

143、療 CAR-T I 期臨床 BC008 寶船生物 單抗 I 期臨床 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 37/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 CLDN18.2+CD19 CART 斯丹賽 CAR-T I 期臨床 CLDN18.2 UCAR-T 茂行生物 CAR-T I 期臨床 數據來源：藥智網，東北證券 3.5.1.佐妥昔單抗 佐妥昔單抗進展最快，全球范圍內首個佐妥昔單抗進展最快，全球范圍內首個實現實現獲批，成為獲批，成為 FIC 藥物藥物。佐妥昔單抗（Zolbetuximab）起初由 Ganymed 公司開發，是針對 CLDN18.2 的首個合成 IgG1 單

144、克隆抗體藥物，能結合 CLDN18.2，從而發揮其在胃癌細胞中的作用。研究表明，佐妥昔單抗通過觸發兩類不同的免疫系統途徑抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）從而導致癌細胞死亡。2016 年 10 月，安斯泰來公司以 12.8 億歐元的價格迅速收購了 Ganymed，核心收購資產是佐妥昔單抗。2023 年8 月，佐妥昔單抗在國內申請上市獲受理。2024 年 3 月 26 日，佐妥昔單抗獲日本厚生勞動?。∕HLW）批準用于治療 CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或復發性胃癌患者。此次的批準使佐妥昔單抗成為首個獲得全球監管機構批準的 CLDN18.2 靶向療法。FDA 因生

145、產缺陷原因暫時拒絕佐妥昔單抗上市。因生產缺陷原因暫時拒絕佐妥昔單抗上市。2023 年 7 月，佐妥昔單抗在美國的 BLA 申請獲得 FDA 受理并授予優先審評資格。其適應癥為一線治療 Claudin18.2陽性、HER2 陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌。2024 年 1月 9 日，安斯泰來的 Claudin18.2 單抗佐妥昔單抗收到了 FDA 發出的完整回復函，暫時拒絕批準上市，作為 Claudin18.2 陽性、HER2 陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療方案。在 CRL 信函中，FDA 指出了第三方生產工廠未解決的缺陷，表示不能

146、在原定的 PDUFA 日期前批準該藥上市。其中，FDA 未對臨床數據提出任何疑問，也沒有要求開展額外的臨床試驗。安斯泰來表示，這些生產缺陷不會造成任何安全性和有效性數據的隱患，公司正在與 FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產缺陷。圖圖 15：佐妥昔單抗作用機制：佐妥昔單抗作用機制 數據來源：Pubmed，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 38/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 GLOW 研究：研究：GLOW 是一項全球、多中心、雙盲、隨機對照 III 期臨床研究，旨在評估佐妥昔單抗聯合 CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯合 CAPOX

147、 作為CLDN18.2 陽性、HER2 陰性、局部晚期不可切除或轉移性 G/GEJ 腺癌患者的一線治療。該研究在美國、加拿大、英國、歐洲、南美洲和亞洲的 166 個研究地點招募了 507 名患者。主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括 OS、ORR、DOR、安全性和耐受性以及生活質量參數等。試驗結果顯示，佐妥昔單抗治療組 vs 安慰劑組的中位 PFS 為 8.21 個月 vs 6.8 個月；中位 OS 為 14.39 個月 VS 12.16 個月。此外，兩組的 12 個月 PFS 率為 35%vs 19%，24 個月 PFS 率為 14%VS 7%。12 個月OS 率為 58%vs 5

148、1%，24 個月 OS 率為 29%vs 17%。佐妥昔單抗治療組 vs 安慰劑組的客觀緩解率（ORR）為 53.8%vs 48.8%；完全緩解率（CR）為 3.1%vs 1.5%，部分緩解率（PR）為 50.8%vs 47.3%，疾病穩定率（SD）為 23.6%vs 27.8%，疾病進展率（PD）為 5.1%vs 12.2%。中位 DOR 為 6.28 個月 vs 6.18 個月。SPOTLIGHT 研究：研究：SPOTLIGHT 研究是一項全球、多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的期臨床試驗，主要研究終點無進展生存時間(PFS)和關鍵次要終點總生存期（OS）均實現了統計學意義的顯著提升。研究結果

149、：相比于安慰劑+mFOLFOX6 組，佐妥昔單抗與 mFOLFOX6 聯合用藥將疾病進展或死亡風險降低了 24.9%（P=0.0066），兩組中位 PFS（mPFS）分別為 10.61 個月和 8.67 個月。佐妥昔單抗+mFOLFOX6 顯著延長了 OS，將死亡風險降低了 25.0%（P=0.0053）。治療組和安慰劑組的 mOS 分別為 18.23 個月和 15.54 個月。PFS 亞組分析顯示，大多數亞組接受佐妥昔單抗+mFOLFOX6 治療都有 PFS 獲益。其中，亞洲人群獲益高于非亞洲人群（HR 0.563 vs 0.848），既往接受胃癌切除術的患者獲益高于未經手術組(HR 0.6

150、22 vs 0.808)，腸型患者獲益優于彌漫型和混合型（HR 0.582 vs 0.756 vs 0.929）。在這兩項臨床試驗中，根據經驗證的免疫組化檢測分析，約 38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合 CLDN18.2 表達的陽性標準，即75%的腫瘤細胞中顯示中至強染色強度的 CLDN18.2。表表 20：Claudin18.2 靶向藥物主要臨床研究結果靶向藥物主要臨床研究結果 數據來源：clinicaltrials.gov，藥智網，東北證券 TST001M108CMG901SYSA1801單抗單抗ADCADC創勝集團明濟生物康諾亞/樂普生物/阿斯利康石藥集團/ElevationOncolo

151、gyGLOWSpotlightASK-LC-B589-I/IIASK-LC-B589-Ib/IITranstar102KYM901SYSA1801-CSP-001CT041-ST-02CT041-CG4006NCT03653507NCT03504397NCT04632108NCT05632939NCT04495296CTR20210508NCT04805307NCT05009966NCT04404595NCT03874897III期III期I/II期I/II期I/II期I/II期I期I期Ib/II期I期雙盲雙盲開放標簽開放標簽開放標簽開放標簽開放標簽開放標簽開放標簽開放標簽全球全球中國中國中國

152、中國中國中國美國、加拿大中國75%腫瘤細胞 IHC2+75%腫瘤細胞 IHC2+40%腫瘤細胞 IHC2+40%腫瘤細胞 IHC2+10%腫瘤細胞，表達1+10%的腫瘤細胞 IHC1+（40%腫瘤細胞 IHC2+患者占70%）A部分：無要求B部分：CLDN18.2陽性40%腫瘤細胞 IHC2+Claudin18.2陽性40%腫瘤細胞 IHC2+患者占40%1L1L1L1L1L1L2L2L3L+3L+507565244549508933737zolbetuximab+CAPOXvs安慰劑+CAPOXZolbetuximab+mFOLFOX6vs安慰劑+mFOLFOX6隊列B：ASKB859+CA

153、POXASKB859+信迪利單抗+CAPOX隊列C：TST001+CAPOXM108+CAPOXCMG901SYSA1801CT041CT041PFSPFSORR、AEs等AEs等AEs等AEs等ORR、AEs等AEs等AEs等AEs等PFS/OS陽性PFS/OS陽性ORR42.5%vs 40.3%48%vs 48%79.2%80%54.8%全人群：66%;高表達：71.4%32.6%47.1%42.9%57.1%mPFS（月）（月）8.21 vs 6.80（HR：0.687）10.61 vs 8.67(HR：0.75)未達到144.765.74.2mOS（月）（月）14.39 vs 12.1

154、6(HR：0.771)18.23 vs 15.54(HR：0.75)未達到未達到未達到3級TEAEs：72.8%vs 69.9%3級TEAEs：87%vs 78%3級TRAEs：11.5%3級TRAEs：24.2%3級以上CRS發生率為03級以上血液學不良反應（淋巴球減少癥等）100%；3級以上CRS發生率為0CT041CAR-T科濟藥業藥物名稱藥物名稱Zolbetuximab藥物類型藥物類型單抗公司公司安斯泰來奧賽康單抗ASKB859臨床試驗簡稱臨床試驗簡稱臨床試驗登記號臨床試驗登記號期數期數盲法盲法試驗參與國家試驗參與國家結論結論有效性有效性安全性安全性CLDN18.2表達水平表達水平線數

155、線數患者人數患者人數用藥方案用藥方案主要終點主要終點 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 39/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 21：Claudin18.2 靶向藥物靶向藥物 III 期臨床開展情況期臨床開展情況 數據來源：clinicaltrials.gov，東北證券 3.5.2.ASKB589 國內進展領先，獲批國內進展領先，獲批 III 期臨床。期臨床。ASKB589 注射液是奧賽康藥業子公司 AskGene 自主研發的、擁有國際自主知識產權的 ADCC 增強型第二代抗 CLDN18.2 人源化單克隆抗體，研發進度處于全球前三家。2023 年 10

156、月 16 日，ASKB589 注射液獲 CDE批準在中國開展 III 期關鍵性臨床試驗，并于 2024 年 1 月 26 日已完成中國首例患者的給藥。開展的研究是一項評價 ASKB589 或安慰劑聯合 CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及 PD-1 抑制劑一線治療 CLDN18.2 陽性的不可切除的局部晚期、復發性或轉移性胃及食管胃交界處腺癌（G/GEJ）患者的有效性和安全性的III期臨床研究。2023 年 6 月，AskGene 在第十五屆國際胃癌大會（2023 IGCC）上以口頭匯報形式公布了 ASKB589 注射液于實體瘤患者的 I/II 期多中心試驗（NCT04632108）研究結果：在

157、 ASKB589 臨床 II 期擴組研究中，有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的具 CLDN18.2 中高表達的患者接受了 6mg/kg 和 10mg/kg 的 ASKB589 聯合CAPOX 治療，經研究者確認的客觀緩解率（cORR）為 79.2%,疾病控制率（DCR）達 95.8%。截至本公告披露之日，ASKB589 注射液已開展包括單藥、聯合化療、聯合 PD-1 抑制劑及化療的多項 I/II 期臨床研究，累計治療超過 200 例胃癌患者。單藥治療劑量遞增至 20mg/kg，聯合化療劑量遞增至 15mg/kg,無病人出現劑量限 制性毒性反應（DLT），且尚未達到最大耐受劑量（MTD）

158、，顯示了良好的耐受性。為確保獲益人群的精準篩選，AskGene 與伴隨診斷公司已合作開發了具有高靈敏度的CLDN18.2 特異性伴隨診斷檢測試劑盒（免疫組織化學法），可以有效支持 ASKB589注射液的 III 期關鍵性臨床試驗。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 40/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.5.3.Osemitamab Osemitamab（TST001）是創勝集團開發的一種高親和力的靶向 CLDN18.2 的人源化單克隆抗體，具有增強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC），在異種移植腫瘤模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。Osemitamab(TST001

159、)是全球范圍內開發的第二個最先進的 CLDN18.2 靶向抗體藥物，通過免疫耐受突破(IMTB)技術平臺開發。Osemitamab通過 ADCC 機制殺死表達 CLDN18.2 的腫瘤細胞。利用先進的生物加工技術，Osemitamab 的巖藻糖含量在生產過程中大大降低，進一步增強了 Osemitamab 的 NK細胞介導的 ADCC 活性。2023 ESMO 會議會議展示優異臨床結果。展示優異臨床結果。ESMO 2023 年會上，公司公布了 TranStar102擴展隊列研究中 Osemitamab 聯合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)化療一線治療晚期胃或胃食管結合部腺癌(G/GEJ)的更新療

160、效數據。相較于先前公布的通過用于篩選患者的 LDT 免疫組化方法篩選 CLDN18.2 表達10%的腫瘤細胞的膜染色強度1+的患者的數據，更新數據進一步展現出令人鼓舞的療效。Transtar102 研究 C 隊列(NCT04495296)旨在探索 Osemitamab 聯合 CAPOX 一線治療晚期胃或胃食管結合部腺癌(G/GEJ)的安全性和有效性。該研究共有 49 例患者入組并接受療效擴展隊列 6mg/kg Q3W 的 Osemitamab 聯合 CAPOX 治療。49 例入組患者中，41 例患者的腫瘤呈 CLDN18.2 陽性表達，包括低表達患者（10%腫瘤細胞有1+的膜染色強度，但40%

161、的腫瘤細胞有2+的膜染色強度）提供獲益，另外8 例患者未進行生物標志物檢測。使用經中心實驗室驗證的 14G11 LDT 免疫組化方法驗證 CLDN18.2 表達，CLDN18.2 陽性腫瘤即用 LDT 方法10%的腫瘤細胞的膜染色強度1+，約占所有胃或胃食管連接部癌癥患者的 55%。研究結果顯示，截至報告日期，49 例患者的中位隨訪時間為 11.3 個月，最長治療持續時間超過 1.5 年。在這 49 例患者中，42 例患者在基線和至少一次基線后腫瘤評估中具有可測量病灶，其中 28 例患者出現部分緩解，23 例患者確認緩解（54.8%，23/42），中位緩解持續時間(DoR)為 12.7 個月。

162、49 例患者中有 20 例出現疾病進展或死亡，估計的中位無進展生存期(PFS)為 14 個月。由于事件數量有限，中位總生存期(mOS)尚未達到，C 隊列（64 例患者，所有劑量）的 12 個月生存率為 88.9%（95%CI：74.2,95.4）。安全性方面，49 例患者的安全性特征主要表現為可控的靶向非腫瘤效應，包括惡心、低白蛋白。血癥和嘔吐，大部分為 1 級或 2 級，并發生在前 2 個周期。這一數據對 FDA 批準的 III 期試驗提供了強力的數據支撐。此外，在大會上展示的臨床前數據(#1560P)顯示，Osemitamab(TST001)可顯著上調胃癌細胞的PD-L1表達，并促進腫瘤浸

163、潤淋巴細胞(TIL)向腫瘤內浸潤。在CLDN18.2陽性/PD-L1 陰性的胃癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型中，包括抗 CLDN18.2 抗體Osemitamab(TST001)與 PD1 抑制劑 nivolumab 和化療聯用，展現出顯著的協同效應。在小鼠模型中，通過接受 Osemitamab(TST001)聯合 nivolumab 和化療、Osemitamab(TST001)聯合化療、nivolumab 聯合化療或僅化療的治療，分別有 5/8、2/8、0/8、0/8 只小鼠達到了腫瘤消除。Osemitamab 先后在國內、國外獲批先后在國內、國外獲批 III 期關鍵性臨床。期關鍵性臨床。

164、2023 年 10 月，美國食品和藥品管理局（FDA)已批準本公司開展 Osemitamab(TST001)聯合納武利尤單抗及化療作為 HER2 陰性、CLDN18.2 表達局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌(G/GEJ)患者一線治療的 TranStar301 全球 III 期關鍵性試驗。獲得該同意標志著Osemitamab(TST001)的全球開發獲得重大進展，也是繼 2023 年 7 月 Osemitamab(TST001)的III期關鍵性試驗獲中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)和韓國MFDS 批準后的又一個重要里程碑。中國和美國均一直在進行 Osemitamab(TST00

165、1)的臨床試驗（NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785/CTR20201281）。美 國 食 品 和 藥 品 監 督 管 理 局(FDA)已 授 予 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 41/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 Osemitamab(TST001)用于治療胃癌或胃食管結合部腺癌和胰腺癌患者的孤兒藥資格認定。3.5.4.IBI343 IBI343：國產國產 claudin18.2 ADC，已，已啟動啟動 III 期臨床期臨床，進度領先，進度領先。IBI343 是信達生物研發的注射用重組抗 CLDN

166、18.2 單克隆抗體-依喜替康（exatecan）偶聯物。依喜替康作為拓撲異構酶 I 抑制劑，可通過抑制 DNA 合成有效殺死腫瘤細胞。IBI343 與表達 CLDN18.2 的腫瘤細胞結合后，發生 CLDN18.2 依賴性內化，隨后可裂解的連接子降解，從而釋放的藥物引起 DNA 損傷，導致腫瘤細胞凋亡。游離藥物也可以通過質膜擴散到達并殺死相鄰腫瘤細胞，因此 IBI343 也具有較強的旁觀者效應。即將進行的 2024 年 ASCO 會議上，IBI343 將首次發布臨床數據。圖圖 16：IBI343 結構及開發計劃結構及開發計劃 數據來源：信達生物推介材料，東北證券 表表 22：Claudin1

167、8.2 ADC 臨床爬坡劑量范圍臨床爬坡劑量范圍 藥物藥物 企業企業 劑量范圍劑量范圍 IBI343 信達生物 至 10mg/kg LM-302 禮新醫藥 0.22.8mg/kg CMG-901 康諾亞/樂普生物/阿斯利康 0.93.4 mg/kg SYSA-1801 石藥集團/Elevation Oncology 0.56.0 mg/kg RC118 榮昌生物 0.253.0mg/kg CPO102 石藥集團 0.55.5mg/kg 數據來源：clicaltrials.gov，東北證券 3.5.5.CMG901 CMG901 是首個在中國及美國均取得臨床試驗申請批準的靶向是首個在中國及美國均

168、取得臨床試驗申請批準的靶向 Claudin18.2 的全新的全新重組人源化單克隆抗體偶聯藥物重組人源化單克隆抗體偶聯藥物（ADC），康諾亞和樂普生物共同開發，由抗 Claudin 18.2 單克隆抗體、可裂解的鏈接體和細胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀 E(MMAE)組成。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 42/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 CMG901 已實現授權出海。已實現授權出海。2023 年 3 月，康諾亞/樂普生物與阿斯利康就 CMG901達成超 11 億美元合作協議，其中預付款 6300 萬美元。I 期臨床中，CMG901 在2.2mg/kg 隊列的

169、ORR 為 42%，對于所有 93 例 Claudin18.2 陽性患者，mPFS 為 4.76個月，mOS 尚未達到。2022 年 4 月，CMG901 就治療復發/難治性胃癌及胃食管結合部腺癌獲美國 FDA 授予孤兒藥認定及快速通道資格，成為全球首個獲得FDA快速通道資格的Claudin18.2靶點在研藥物。2022 年 9 月，CMG901 再獲 CDE 突破性治療藥物認定，用于治療經一線及以上治療失敗或不能耐受的 Claudin 18.2 陽性晚期胃癌。阿斯利康已開展 II 期臨床探索 CMG901 與多款 PD-1 雙抗及化療聯用于一線治療晚期胃癌的臨床療效。表表 23：CMG901

170、 一線一線治療治療胃癌臨床胃癌臨床研究研究方案方案 臨床臨床期數期數 盲法盲法 試驗試驗國家國家 用藥方案用藥方案 治療治療線數線數 臨床開始時臨床開始時間間 人數人數 主要終點主要終點 II 期 開放標簽 全球 1：Volrustomig（PD-1/CTLA-4 雙抗）+XELOX/FOLFOX 2：Rilvegostomig（PD-1/TIGIT 雙抗）+XELOX/FOLFOX 3：Volrustomig（PD-1/CTLA-4 雙抗）+AZD0901（claudin18.2 ADC）+5-FU/卡培他濱 4：Rilvegostomig（PD-1/TIGIT 雙抗）+AZD0901（cl

171、audin18.2 ADC）+5-FU/卡培他濱 5：AZD7789（PD-1/TIM3 雙抗）+XELOX/FOLFOX 6：AZD7789（PD-1/TIM3 雙抗）+AZD0901（claudin18.2 ADC）+XELOX/FOLFOX 1L 2023/1/16 240 ORR、PFS6 數據來源：clinicaltrials.gov，東北證券 3.5.6.SYSA1801 SYSA1801 是石藥自主研發的 Claudin-18.2 全人源單克隆抗體-MMAE 藥物偶聯物，臨床前體外和體內的動物實驗顯示 SYSA1801 能有效通過 Claudin-18.2 抗體靶向腫瘤細胞并發生

172、內吞，將MMAE病毒帶入腫瘤細胞而起到治療胃癌和胰腺癌的作用。2020 年 11 月 25 日，石藥集團發布公告稱其自主研發的 ADC 藥物（抗體-藥物偶聯物）SYSA1801 用于治療胃癌（包括胃食管交界處癌）的適應癥獲得 FDA 孤兒藥資格認定。由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭開展的 SYSA1801(重組抗人 CLDN18.2單克隆抗體-MMAE 偶聯藥物)治療 CLDN18.2 表達晚期惡性實體瘤患者的期臨床研究成果在 2023 ASCO 大會以壁報形式進行展示。截至 2022 年 11 月 5 日，共有33 例受試者入組，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。25 例(75.8%)受試者

173、發生與研究藥物相關的不良事件(TRAE)，其中 8 例(24.2%)發生 3 級及以上 TRAE；21 例受試者可評估療效，其中包括 17 例胃癌受試者，胃癌人群的 ORR 和 DCR 分別為47.1%(95%CI 23.0-72.2%,8PRs)和 62.7%(95%CI 38.3-85.8%,3SDs)。此外，有 2 例胃癌受試者的療效格外亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 單抗治療失敗者在接受SYSA1801 治療后獲得 PR，另 1 例接受 SYSA1801 治療后獲得持久的 PR，至截止日期時已經長達 44 周。結果顯示，SYSA1801 展現了良好的抗腫瘤活性。請務必閱讀正

174、文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 43/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.5.7.RC118 注射用RC118是榮昌生物自主研發的創新型抗體偶聯藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2 表達陽性的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤患者。2022 年 2 月 8 日,榮昌生物宣布,公司注射用 RC118 獲得美國 FDA 頒發的兩項孤兒藥資格,分別針對胃癌(包括胃食管交界癌)和胰腺癌適應癥。2022 年 12 月 20 日，公司回應注射用 RC118 在澳洲及中國開展的 I 期臨床研究進展順利，顯示出良好安全性與耐受性。該產品于 2021 年 7 月獲澳洲人類研究

175、倫理委員會簽發的 I 期臨床試驗的倫理許可，并于同年 9 月進一步獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的 I 期臨床試驗批件，于同年底在中國和澳大利亞兩地啟動臨床研究，主要是探索其在人體中的耐受性、安全性及期推薦劑量（RP2D）。初步臨床研究顯示，在整個爬坡過程中，中澳兩地開展的臨床試驗均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）事件，顯示 RC118 在中國人及澳洲人中安全性及耐受性良好。3.5.8.CT041 Satri-cel（CT041）是科濟藥業開發的一種潛在全球同類首創的、靶向 Claudin18.2蛋白的自體 CAR-T 細胞候選產品，用于治療 Claudin18.2 陽性實體瘤，

176、主要治療胃癌/食管胃結合部腺癌及胰腺癌?？茲帢I正在進行的試驗包括在中國開展的研究者發起的臨床試驗（NCT03874897），針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌及胰腺癌的 Ib期臨床試驗及針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的確證性 II 期臨床試驗（CT041-ST-01,NCT04581473），在中國開展的針對胰腺癌輔助治療的 I 期臨床試驗（CT041-ST-05,NCT05911217），以及在北美開展的針對晚期胃癌或胰腺癌的 1b/2 期臨床試驗（CT041-ST-02,NCT04404595）。2022 年 1 月，CT041 被美國 FDA 授予“再生醫學先進療法”（RMAT）認定用于治

177、療 Claudin18.2 陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌。2021 年 11 月，CT041 被歐洲藥品管理局（EMA）授予優先藥品（PRIME）資格治療晚期胃癌。2020 年和 2021 年，CT041 分別被美國 FDA 授予“孤兒藥”認定用于治療胃癌/食管胃結合部腺癌和 EMA 授予“孤兒藥產品”認定用于治療晚期胃癌 ASCO GI 大會上展示優秀大會上展示優秀晚期胃癌晚期胃癌后線臨床數據。后線臨床數據。在 2024 年 ASCO GI 會議上，公司展示了 CT041 在美國進行的用于治療胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）的 ELIMYN18.2 1b 期臨床試驗

178、劑量爬坡階段（隊列 A）的結果。結果顯示，截至 2023 年 9 月 15 日，中位隨訪時間為 8.9 個月（范圍：1.5 至 18.7 個月）。DL3 中 1 例 GC/GEJ 患者達到完全緩解。所有劑量組中的 GC/GEJ 患者的確認 ORR為 42.9%（3/7）。DL3 中 GC/GEJ 或 PC 患者的 CBR 為 71.4%（5/7），所有劑量組中GC/GEJ 患者的 CBR 為 57.1%（4/7）。在所有劑量組中，GC/GEJ 患者的中位無進展生存期（mPFS）和中位緩解持續時間（mDOR）分別為 5.7 個月和 6.9 個月。在 DL3中，GC/GEJ或PC患者的中位總生存期

179、(mOS)為12.9個月。在所有劑量組中，GC/GEJ或 PC 患者的中位總生存期為 8.9 個月。安全性方面，沒有出現噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）、劑量限制性毒性（DLT）或治療相關死亡。絕大多數 CRS 為1 級，另有 3 例 2 級 CRS 和 2 例 3 級 CRS。除 1 例患者出現 1 級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）外，未觀察到其他任何級別的 ICANS 事件。所有 CRS和 ICANS 事件均已恢復。在即將進行的 2024 ASCO 會議上，科濟藥業將以口頭報告形式展示 CT041-CG4006一期臨床試驗最終結果。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀

180、正文后的聲明及說明 44/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 科濟藥業與美德納合作以評估科濟藥業與美德納合作以評估 CT041 與與 mRNA 癌癥疫苗聯合治療。癌癥疫苗聯合治療。CT041（satricabtagene autoleucel）是科濟藥業的自體 CAR-T 細胞產品，公司正在研究其用于治療胃癌、胰腺癌和其他特定消化系統腫瘤的潛在可能性，目前在中國和北美開展多項臨床研究。美德納正在開發一種試驗性的現貨型 mRNA 癌癥疫苗，該疫苗編碼靶向腫瘤相關抗原 Claudin18.2 蛋白。2023 年 8 月 21 日科濟藥業宣布其與美德納公司已啟動了一項合作協議，以研究科濟藥業的

181、 Claudin18.2 CAR-T 候選產品（CT041）與美德納的試驗性 Claudin18.2 mRNA 癌癥疫苗的組合效果。根據協議，合作雙方會開展臨床前研究和 I 期臨床試驗，以評估 CT041 與美德納的 Claudin18.2 mRNA 癌癥疫苗的聯合治療效果。3.6.FGFR2 文獻表明，約 5%的 G/GEJ 患者中可檢出 FGFR2 擴增，主要集中于 CIN 或 GS 亞型患者，且可能與患者較差的預后有關。HER-2 陽性胃癌中 FGFR2b 陽性比例較高，可達 30%。表表 24：FGFR2 靶向藥物靶向藥物研究進展及競爭格局研究進展及競爭格局 藥物藥物 藥企藥企 藥物類

182、型藥物類型 胃癌臨床進度胃癌臨床進度 全球最高進度全球最高進度 中國最高進度中國最高進度 貝瑪妥珠單抗 再鼎醫藥 單抗 III 期臨床 III 期臨床 III 期臨床 厄達替尼 強生 小分子 II 期臨床 批準上市 申請上市 英菲替尼 諾華 小分子 II 期臨床 批準上市 III 期臨床 佩米替尼 Incyte/信達生物 小分子 II 期臨床 批準上市 批準上市 福巴替尼 大鵬藥品 小分子 II 期臨床 批準上市 III 期臨床 ABSK091 和譽生物/阿斯利康 小分子 II 期臨床 III 期臨床 II 期臨床 HMPL-453 和黃醫藥 小分子 I/II 期臨床 II 期臨床 II 期臨

183、床 德拉替尼 默沙東 小分子 I/II 期臨床 III 期臨床 II 期臨床 ICP-192 諾誠健華 小分子 I 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 CPL-304-110 Celon Pharma SP 小分子 I 期臨床 I 期臨床 RLY-4008 Relay Therapeutics 小分子 I 期臨床 II 期臨床 TT-00434 藥捷安康 小分子 I 期臨床 I 期臨床 申請臨床 LY2874455 禮來 小分子 I 期臨床 I 期臨床 alofanib Russian Pharmaceutical Technologies 小分子 I 期臨床 I 期臨床 PBX-004 Pi

184、notbio 單抗 臨床前 臨床前 GB2102 嘉和生物 單抗 臨床前 臨床前 數據來源：藥智網，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 45/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 3.6.1.貝瑪托珠單抗 FDA 授予貝瑪托珠單抗突破性療法，一線胃癌授予貝瑪托珠單抗突破性療法，一線胃癌 III 期臨床進行中。期臨床進行中。貝瑪托珠單抗（FPA144）是一種首創的抗 FGF 受體 2b（FGFR2b）的人源化單克隆抗體，用于靶向免疫治療過渡表達 FGFR2b 的腫瘤。臨床前的研究表明，貝瑪托珠單抗在阻斷胃癌的生長方面是非常有效的，而胃癌的生長產生異常高水平的

185、FGFR2b。胃癌模型的臨床前研究也顯示，貝瑪托珠單抗（FPA144）與化療聯合使活性加強。2016 年7 月，FDA 授予貝瑪托珠單抗孤兒藥，用于治療胃癌，包括胃食管結癌。在期臨床試驗（NCT02318329）中,貝瑪托珠單抗展示了其對胃癌的單一治療活性。再鼎醫藥擁有貝瑪托珠單抗在大中華區的獨家許可，管理在中國的期試驗部分。2021 年 4 月 20 日，FDA 授予安進公司研發的貝瑪托珠單抗突破性療法稱號，用于聯合改良的 FOLFOX6 方案（mFOLFOX6），一線治療 FGFR2b 陽性、HER2 陰性的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者。根據 2021 年胃腸道腫瘤專題研討會上公

186、開的結果，在意向性治療（ITT）的患者共 155 例中，貝瑪托珠單抗+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期 9.5 個月，1 年無進展生存率 52.5%；而使用安慰劑+mFOLFOX6 治療的患者，中位無進展生存期 7.4 個月，1 年無進展生存率 33.8%。3.6.2.英菲替尼 英菲替尼（Infigratinib）是諾華、聯拓生物開發的一種強效口服、選擇性、ATP 競爭性的 FGFR 激酶抑制劑，對 FGFR 1、2 和 3 的親和力最高。此前，2021 年 5 月 29日，FDA 已加速批準英菲替尼用于治療先前接受過治療、攜帶 FGFR2 融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌（CCA

187、）患者。2023 年 3 月 28 日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，聯拓生物引進的口服 FGFR1-3 選擇性抑制劑英菲替尼擬納入突破性治療品種，擬定適應癥為：既往接受過至少兩線系統性治療的、伴有 FGFR2 基因擴增的局部進展期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者。3.6.3.ABSK091 ABSK091 是和譽醫藥開發的一款高活性及選擇性的 FGFR1-3 抑制劑，已展現出對多種 FGFR 基因改變的臨床前腫瘤模型的良好抑制及初步臨床藥效，并具備與其他靶向或免疫藥物結合的強大潛力。在一項開放標簽的 II 期臨床研究中，ABSK091 在帶有 FGFR2 擴增的胃癌病人中達到了

188、 33%的客觀緩解率，產生應答病人的中位無進展生存期達 6.6 個月。和譽醫藥目前還在中國開展針對ABSK091 單藥以及聯合 PD-1抗體治療尿路上皮癌的臨床 II期試驗。2022 年 3 月 7 日，和譽醫藥宣布 ABSK091 獲得美國食品與藥物管理局(FDA)授予的用于治療胃癌的孤兒藥認定。3.7.c-MET c-Met 最早于 1987 年作為細胞外受體被發現，后被證實是一種在各種上皮細胞表面表達的受體酪氨酸激酶，其配體是肝細胞生長因子（HGF）。HGF 前體主要由由間充質細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞合成，并通過細胞膜中的間質蛋白酶切割形成激活態的 HGF 二聚體，之后激活 HGF/

189、c-Met 信號來發揮其生物學功能。在正常情況下，HGF/c-Met 可以介導胚胎發生、組織再生、傷口愈合以及神經和肌肉的形成，請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 46/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 然而，作為一種原癌基因，HGF/c-Met 軸可以在腫瘤細胞中刺激各種下游信號通路，導致腫瘤細胞的增殖、侵入和轉移。文獻表明，約有 48%的胃癌患者伴有 MET 擴增。表表 25：c-MET 靶向藥物研究進展及競爭格局靶向藥物研究進展及競爭格局 藥物名稱藥物名稱 企業企業 藥物類型藥物類型 胃癌臨床階段胃癌臨床階段 全球最高階段全球最高階段 中國最高階段中國最高階

190、段 奧那妥珠單抗 基因泰克 單抗 III 期臨床 III 期臨床 I 期臨床 卡博替尼 武田 小分子 II 期臨床 批準上市 III 期臨床 克唑替尼 輝瑞 小分子 II 期臨床 批準上市 批準上市 西曲替尼 Mirati/百濟神州 小分子 II 期臨床 III 期臨床 III 期臨床 替萬替尼 Arqule/第一三共 小分子 II 期臨床 III 期臨床 卡馬替尼 Incyte/諾華 小分子 II 期臨床 批準上市 申請上市 賽沃替尼 和黃醫藥/阿斯利康 小分子 II 期臨床 批準上市 批準上市 埃萬妥單抗 Genmab/強生 雙抗 II 期臨床 批準上市 申請上市 伯瑞替尼 冠科美博 小分

191、子 II 期臨床 批準上市 批準上市 RC108 榮昌生物 ADC II 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 emibetuzumab 禮來 單抗 II 期臨床 II 期臨床 弗瑞替尼 Exelixis/葛蘭素史克 小分子 II 期臨床 II 期臨床 AMG 337 安斯泰來/安進公司 小分子 II 期臨床 II 期臨床 申請臨床 CKD-702 鐘根堂制藥株式會社 雙抗 II 期臨床 II 期臨床 特泊替尼 默克 小分子 I/II 期臨床 批準上市 批準上市 MCLA-129 Merus BV/貝達 雙抗 I/II 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 EMB-01 岸邁生物 雙抗 I/II

192、期臨床 II 期臨床 II 期臨床 LM-061 禮新醫藥 小分子 I/II 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 戈伐替尼 衛材 小分子 I/II 期臨床 I 期臨床 elzovantinib Turning point/再鼎 小分子 I/II 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 AL2846 正大天晴 小分子 I 期臨床 III 期臨床 III 期臨床 帕姆替尼 大鵬藥品 小分子 I 期臨床 III 期臨床 谷美替尼 海和藥物/綠谷制藥 小分子 I 期臨床 批準上市 批準上市 寧格替尼 東陽光 小分子 I 期臨床 II 期臨床 II 期臨床 麥他替尼 先聲/BMS 小分子 I 期臨床 I 期

193、臨床 I 期臨床 TAVO412 Tavotek Biotherapeutics 多抗 I 期臨床 I 期臨床 I 期臨床 SAR125844 賽諾菲 小分子 I 期臨床 II 期臨床 數據來源：藥智網，東北證券 盡管多家公司已嘗試針對這一靶點和通路進行開發，但臨床效果并不理想。盡管多家公司已嘗試針對這一靶點和通路進行開發，但臨床效果并不理想?？?MET單克隆抗體 Onartuzumab 已經進入了 III 期臨床試驗，對比 Onartuzumab 聯用氟尿嘧啶、奧沙利鉑和亞葉酸鈣（mFOLFOX6 方案）和單用 mFOLFOX6 方案治療轉移性HER-2 陰性胃食管結合部腺癌或胃癌（GEJ/

194、G 癌）。但結果顯示，無論是在整體患者群還是在 MET 擴增陽性患者群中，Onartuzumab 都沒有帶來明顯的臨床改善。Rilotumumab 是一款針對 HGF 的人源化單克隆抗體。在兩項名為 RILOMET-1 和RILOMET-2 的治療 MET 陽性晚期 G/GEJ 癌的臨床試驗中，由于 Rilotumumab 組的死亡率增加，兩項研究都被提前終止。此外，還有一些選擇性和非選擇性的 c-MET 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 47/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 TKIs，如 Tinvatinib、AMG337 和 Foretinib，在 MET

195、 陽性胃癌中也進行了臨床試驗，但并未獲得顯著療效。賽沃替尼納入突破性療法，有望對賽沃替尼納入突破性療法，有望對 c-MET 實現突破。實現突破。賽沃替尼（savolitinib）是一種強效、高選擇性的口服 MET 酪氨酸激酶抑制劑，在晚期實體瘤中表現出臨床活性。該藥可阻斷因突變(例如外顯子 14 跳躍突變或其它點突變)、基因擴增或蛋白質過表達而導致的 MET 受體酪氨酸激酶信號通路的異常激活。2021 年，賽沃替尼在中國獲批上市，用于治療接受全身性治療后疾病進展或無法接受化療的 MET 外顯子 14 跳躍突變的非小細胞肺癌患者。值得一提的是，和黃醫藥已與阿斯利康（AstraZeneca）達成合

196、作，共同開發賽沃替尼并促進其商業化。2023 年 4 月，和黃醫藥宣布已啟動賽沃替尼在中國用于治療伴有 MET 擴增的胃癌患者的 2 期臨床試驗。這是一項單臂、多中心、開放標簽的 2 期注冊研究，旨在評估賽沃替尼用于治療伴有 MET 擴增的胃癌和胃食管結合部（GEJ）腺癌的療效、安全性和耐受性。在 2023 年 AACR 年會上，和黃醫藥公布了賽沃替尼單藥治療伴有 MET 擴增的晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者的 2 期研究的初步療效和安全性數據。試驗數據顯示，截至中期分析時，QD（每天一次）方案入組了 20 例患者。平均相對劑量強度為 93.07%。中位暴露持續時間為 2.09 個月。

197、經 IRC 確認的 ORR 為 45%，在 16 例 MET 高表達患者中達到 50%，而在 4 例 MET 低表達患者中僅觀察到 1 例部分緩解（PR）。4 個月時的緩解率持續時間為 85.7%，中位隨訪時間為 5.5 個月。安全性方面，最常見的3 級的治療相關不良事件（TRAE）為血小板計數降低、超敏反應、貧血、中性粒細胞減少和肝功能異常。在所有患者中，僅 1 例患者因 4 級肝功能異常停止治療，無患者因 TRAE 死亡。2023 年年 8 月，中國國家藥品監督管理局將賽沃替尼納入突破性治療藥物品種月，中國國家藥品監督管理局將賽沃替尼納入突破性治療藥物品種，用于治療既往接受過至少兩線標準療

198、法失敗的 MET 擴增的局部晚期或轉移性 GEJ/G 癌患者。3.8.TROP-2 Trop-2 也稱為腫瘤相關鈣通道傳感蛋白 2（tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD2），是一種細胞表面糖蛋白，也是細胞內鈣信號跨膜傳導蛋白。文獻表明，TROP-2 在 47%-66%的胃癌患者中過度表達。IMMU-132-01 研究（NCT01631552）是一項前瞻性、開放、單臂多隊列、多中心、籃式 I/II 期臨床試驗。試驗針對既往經過治療的進展性上皮細胞癌的患者，包括乳腺癌、胃癌、食管癌、肝癌、非小細胞肺癌等，給予戈沙妥珠單抗（TROP-

199、2 ADC）治療，評估其有效性和安全性。結果顯示，戈沙妥珠單抗在胃癌中的療效 ORR 為0。表表 26：IMMU-132-01 研究研究結果結果 隊列隊列 n ORR（%）mDoR（月）（月）mPFS（月）（月）mOS（月）（月）結直腸癌 31 3.2 9.8 3.9 14.2 食管癌 19 5.3 5.4 3.4 7.2 胃癌 5 0 未報道 未報道 未報道 數據來源：Pubmed，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 48/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 SKB264 是科倫博泰、默沙東開發的一款靶向 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2

200、單抗，通過穩定性經過優化的 CL2A 連接子（連接子的抗體端采用甲磺?；奏崿F與抗體不可逆偶聯），與毒素小分子 T030（拓撲異構酶抑制劑）結合而成，藥物抗體比（DAR）平均達 7.4?？苽惒┨┛苽惒┨?SKB264 展示后線展示后線治療治療潛力。潛力。2024 AACR 大會上，SKB264 公布了后線胃癌的臨床結果。在 KL264-01 研究（NCT04152499）的 2 期擴展隊列中，既往接受過治療的不可手術切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者入組并每 2 周接受一次 5 mg/kg 劑量的蘆康沙妥珠單抗（SKB264/sac-TMT）單藥治療，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。既往接受

201、過多線治療的胃癌/食管胃交界部癌癥患者首先入組，在隊列標準修訂后入組既往僅接受過一線化療和抗 PD-1/L1 治療的患者。數據截止日期為 2023 年 11 月 22 日。截至數據截止日期，共有 48 例患者入組并至少進行了 9周的隨訪。24 例患者(50.0%)既往接受過一線治療(2L)，另外 24 例患者(50.0%)既往接受過二線及以上治療(3L+)。40例患者(83.3%)既往接受過抗PD-1/L1抑制劑治療。在 41 例有療效評估的患者（在研究期間進行過至少一次掃描）中，客觀緩解率(ORR)為 22.0%（9 例部分緩解，2 例待確認），疾病控制率（DCR）為 80.5%。2L 和

202、3L+患者的客觀緩解率（ORR）分別為 27.3%（含 2 例待確認）和 15.8%。中位持續緩解時間(DoR)為 7.5 個月。在隨訪時間較長（中位隨訪時間為 14.6 個月）的 3L+患者（24 例患者，其中 54.2%既往接受過至少 4 線治療）中，中位無進展生存期(mPFS)為3.7個月，中位總生存期(mOS)為7.6個月。最常見的3級TRAE為貧血(20.8%)、中性粒細胞計數降低(18.8%)、白細胞計數降低(12.5%)以及中性粒細胞減少癥(6.3%)。沒有因 TRAE 導致的停藥或死亡，沒有觀察到神經毒性、藥物相關的間質性肺病或非感染性肺炎的發生。默沙東啟動默沙東啟動SKB26

203、4胃癌胃癌全球三期臨床。全球三期臨床。2024年4月10日，默沙東在Clinicaltrials.gov網站上注冊了 SKB264（MK-2870）的第 7 項全球三期臨床 MK-2870-015，用于治療復發性或轉移性胃癌。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 49/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 4.投資建議與風險提示投資建議與風險提示 4.1.晚期胃癌研究現狀 近年來，盡管晚期胃癌治療手段日益豐富，但是患者的總體生存獲益仍有待提高。鑒于胃癌的高度異質性，實現精準治療也顯得尤為重要。但既往晚期胃癌一線治療選擇較為有限，化療之外幾乎僅有免疫可選，這種現象在其他瘤

204、種中幾乎不存在。目前晚期胃癌多藥處于研發階段，重點布局的靶點主要包括 HER-2（單抗、雙抗、ADC）、Claudin 18.2（單抗、ADC、雙抗、CAR-T 等）、VEGFR（單抗、小分子）、PD-1（單抗、雙抗），均已有藥物獲批，形成了目前的整體治療格局。圖圖 17：晚期胃癌治療：晚期胃癌治療研究研究現狀現狀 數據來源：Journal of Hematology&Oncology，東北證券 4.2.晚期胃癌治療方案預測 國內多款產品處于目前申請上市階段，多款產品處于臨床研究階段，預計后續獲批將改變晚期胃癌治療格局。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 50/53 醫藥

205、生物醫藥生物/行業深度行業深度 表表 27：國內晚期胃癌申請上市階段產品：國內晚期胃癌申請上市階段產品 藥物藥物 企業企業 晚期胃癌晚期胃癌適應癥適應癥 申請申請上市時間上市時間 呋喹替尼 和黃醫藥 2L 2023/4 佐妥昔單抗 安斯泰來 1L claudin18.2 陽性 2023/8 DS-8201 第一三共 3L HER-2 陽性(突破性療法)2023/12 卡度尼利 康方生物 1L 2024/1 數據來源：CDE 網站，東北證券 基于已有的基于已有的 CSCO 指南推薦和指南推薦和已已公布的臨床結果，我們總結并預測晚期胃癌未來公布的臨床結果，我們總結并預測晚期胃癌未來可可能能的的治療

206、方案治療方案如下圖如下圖。（1）HER-2 陽性胃癌方面，基于 ZW25（HER-2 雙抗）、KN026（HER-2 雙抗）、DS-8201（HER-2 ADC）等產品已發布的臨床數據和管線進度，如后續順利獲批將有望改變 HER-2 晚期胃癌的標準臨床治療方案。（2）基于已公布的優秀臨床數據，Claudin18.2 有望成為晚期胃癌的第二個精準治療靶點，一線治療方案預計為 Claudin18.2 單抗聯合化療聯合/不聯合 PD-1 單抗。（3）如 HER-2、Claudin18.2 均表達陰性，免疫療法將仍為患者主要的一線治療方案，后續卡度尼利、呋喹替尼如順利獲批，將有望補充目前的一線、二線標

207、準治療方案。圖圖 18：國內：國內晚期胃癌治療現狀及未來晚期胃癌治療現狀及未來可能的可能的治療方案預測治療方案預測 注：藍色虛線框內為目前的標準方案，紅色虛線框內為可能獲批影響指南方案的產品。數據來源：2024 CSCO 胃癌診療指南，藥智網，東北證券 請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 51/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 4.3.推薦關注標的 （1）推薦關注和黃醫藥呋喹替尼、康方生物卡度尼利等產品未來可能帶來的業 績提升。（2）推薦關注百濟神州 ZW25、復宏漢霖 HLX22 以及多款 Claudin18.2 靶向藥 物的研發進展及臨床數據發布。4.4.風險

208、提示 （1）相關產品研發進度不及預期。（2）相關產品商業化不及預期。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 52/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 研究團隊簡介：研究團隊簡介：Table_Introduction 劉宇騰：中國人民大學經濟學碩士。曾任職于華創證券研究所。2021 年加入東北證券。分析師聲明分析師聲明 作者具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格，并在中國證券業協會注冊登記為證券分析師。本報告遵循合規、客觀、專業、審慎的制作原則，所采用數據、資料的來源合法合規，文字闡述反映了作者的真實觀點，報告結論未受任何第三方的授意或影響，特此聲明。投資投資評級說

209、明評級說明 股票 投資 評級 說明 買入 未來 6 個月內，股價漲幅超越市場基準 15%以上。投資評級中所涉及的市場基準：A 股市場以滬深 300 指數為市場基準，新三板市場以三板成指（針對協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為市場基準；香港市場以摩根士丹利中國指數為市場基準；美國市場以納斯達克綜合指數或標普 500指數為市場基準。增持 未來 6 個月內，股價漲幅超越市場基準 5%至 15%之間。中性 未來 6 個月內，股價漲幅介于市場基準-5%至 5%之間。減持 未來 6 個月內，股價漲幅落后市場基準 5%至 15%之間。賣出 未來 6 個月內，股價漲幅落后市場基準 15%以上。

210、行業 投資 評級 說明 優于大勢 未來 6 個月內，行業指數的收益超越市場基準。同步大勢 未來 6 個月內，行業指數的收益與市場基準持平。落后大勢 未來 6 個月內，行業指數的收益落后于市場基準。請務必閱讀正文后的聲明及說明請務必閱讀正文后的聲明及說明 53/53 醫藥生物醫藥生物/行業深度行業深度 重要聲明重要聲明 本報告由東北證券股份有限公司（以下稱“本公司”）制作并僅向本公司客戶發布，本公司不會因任何機構或個人接收到本報告而視其為本公司的當然客戶。本公司具有中國證監會核準的證券投資咨詢業務資格。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。報告中的內容和意

211、見僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，不保證所包含的內容和意見不發生變化。本報告僅供參考，并不構成對所述證券買賣的出價或征價。在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見均不構成對任何人的證券買賣建議。本公司及其雇員不承諾投資者一定獲利，不與投資者分享投資收益，在任何情況下，我公司及其雇員對任何人使用本報告及其內容所引發的任何直接或間接損失概不負責。本公司或其關聯機構可能會持有本報告中涉及到的公司所發行的證券頭寸并進行交易，并在法律許可的情況下不進行披露；可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行業務、財務顧問等相關服務。本報告版權歸本公司所有。未經本公司書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復

212、制、發表或引用。如征得本公司同意進行引用、刊發的，須在本公司允許的范圍內使用，并注明本報告的發布人和發布日期，提示使用本報告的風險。若本公司客戶（以下稱“該客戶”）向第三方發送本報告，則由該客戶獨自為此發送行為負責。提醒通過此途徑獲得本報告的投資者注意，本公司不對通過此種途徑獲得本報告所引起的任何損失承擔任何責任。地址地址 郵編郵編 中國吉林省長春市生態大街 6666 號 130119 中國北京市西城區錦什坊街 28 號恒奧中心 D 座 100033 中國上海市浦東新區楊高南路 799 號 200127 中國深圳市福田區福中三路 1006 號諾德中心 34D 518038 中國廣東省廣州市天河區冼村街道黃埔大道西 122 號之二星輝中心 15 樓 510630