于康教授—多種維生素礦物質與衰老、認知和免疫-四十年科學循證.pdf

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1、多種維生素礦物質與衰老、認知和免疫四十年科學循證于康北京協和醫院臨床營養科主任2024.02.28NP-CN-NOBR-24-00002WHO/FAO：微量營養素缺乏可能會影響免疫、認知和慢性疾病的發生發展FAO,WHO.Conference outcome document:Rome Declaration on Nutrition.2014.2014年11月，聯合國糧食及農業組織（FAO）和世界衛生組織（WHO）舉辦的第二屆國際營養大會（ICN）上通過了營養問題羅馬宣言及其配套的行動框架。營養問題羅馬宣言中提到了營養不良的多重挑戰，其中就包括微量營養素缺乏。微量營養素缺乏不僅影響人類的身體

2、和認知發育，損害免疫系統，而且還增加了對傳染病和非傳染性疾病的易感性。FAO/WHO營養問題羅馬宣言NP-CN-NOBR-24-00002營養：影響認知衰老的關鍵因素Scholey A.Proc Nutr Soc.2018 Feb;77(1):73-83.功能能力由個人內在能力、環境特征及其兩者間的關系組成。營養是環境中至關重要的一部分 微量營養素攝入不足可對機體健康產生全身性影響 維生素/礦物質通過多種生物途徑維持機體健康，對認知的益處具有很強的生物學合理性 多因素影響老年人攝取、消化食物和吸收營養物質能力，使之成為營養不良高風險人群影響認知衰老的因素神經認知衰老營養/補充劑干預方向神經遞質

3、年齡氧化應激遺傳學微生物組學下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性血流量血糖控制心血管功能炎癥pharmaceutical targetNP-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質：在免疫應答的每個階段都發揮著至關重要的協同作用Gombart AF,Pierre A,Maggini S.Nutrients.2020 Jan 16;12(1):236.致病菌1.物理/生化屏障2.固有免疫應答3.炎癥反應導致血管舒張，血管通透性增加，炎癥介質釋放等有助于啟動適應性免疫04h496h2a.固有免疫細胞反應巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞2b.固有免疫生化物質抗菌肽和抗菌蛋白、補體、血清游離模式識別受體

4、4.適應性免疫應答 DC捕獲抗原并提呈給初始T細胞；分化成輔助性T細胞：TH1/TH296h第一道防線第二道防線（非特異性）第三道防線（特異性）屏障完整性VitA,D,C,B6,B9,B12,鋅,鐵活性氧迸發VitC,E,鐵,鋅,銅,硒,鎂固有免疫細胞的增殖、分化、效應功能及遷移VitA,D,C,E,B6,B9,B12,鐵,鋅,銅,硒,鎂抗菌效應VitA,D,C,鋅,鐵,銅,硒,炎性調節VitA,D,C,E,B6,B9,B12,鋅,銅,硒,鎂4b.細胞免疫由TH1介導、分泌細胞因子、激活APC4a.體液免疫由TH2介導、合成抗體抗體的產生與效應功能VitA,D,C,E,B6,B9,B12,鋅,

5、銅,硒,鎂以細胞為介導的免疫反應VitA,D,C,E,B6,B9,B12,鐵,鋅,銅,硒T細胞的增殖分化與效應功能VitA,D,C,E,B6,B12,鐵,鋅,銅,硒NP-CN-NOBR-24-000021.中國營養學會.中國居民膳食營養素參考攝入量（2023版）.人民衛生出版社.ISBN:978-7-117-35069-3.2.中華醫學會腸外腸內營養學分會腦健康營養協作組,阿爾茨海默病腦健康營養干預專家共識撰寫組,徐俊,等.中國科學（生命科學）,2021,51(12):1762-1788.3.de Wilde MC,et al.Alzheimers Dement(N Y).2017 Jun 2

6、4;3(3):416-431.4.中國營養科學全書（第2版）.人民衛生出版社.5.李景巖,張愛君.中國地方病防治雜志,2007,22(6):424-426.6.中華醫學會.中華臨床營養雜志,2013,21(1):61-64.維生素A：維持和促進免疫功能，缺乏可致免疫功能受損1。維生素C：白細胞吞噬功能有賴于血漿Vit C濃度，能促進抗體形成1。鋅：鋅缺乏可導致免疫力減退1。硒：若每日膳食硒攝入量不足，會影響正常免疫功能1。免疫力低下鉀：多重機制介導降壓作用1。維生素C：可抵御LDL-C的氧化，預防動脈粥樣硬化1?？山档?型糖尿病患者氧化應激水平和血糖值4。B族維生素：葉酸、維生素B6、維生素B

7、12參與Hcy代謝，缺乏可能引起血同升高4。硒：缺硒后氧化自由基生成過多，促進動脈粥樣硬化5。具有類胰島素作用，可調節糖代謝，有利于改善糖尿病癥狀4。鋅：維持胰島素的活性，本身也具有胰島素樣作用，可糾正糖耐量異常，并減少并發癥4。心血管疾病、糖尿病B族維生素：進行性神經元和突觸缺失是AD早期的重要特征，磷脂是構成包括突觸膜在內的神經細胞膜的主要成分,補充B族維生素(葉酸、維生素B12和B6)可增加膽堿和DHA的利用率，進而促進神經細胞膜磷脂合成2?？寡趸S生素：維生素A、C、E、鋅、銅、硒，抗氧化，降低細胞的氧化應激損傷3。認知功能受損維生素A：缺乏可以增加腫瘤的發病和縮短誘導期6。B族維生素

8、：參與DNA合成和甲基化過程中關鍵的一碳單位代謝6。葉酸和維生素B12缺乏導致食管鱗狀細胞癌發病率顯著增加6。維生素C：阻止氧化損傷，從而預防腫瘤發生發展6。鋅：能減少氧化應激，增強免疫功能，從而預防癌癥發生6。硒：硒代謝物甲基硒酸能誘導癌細胞凋亡，抑制新生血管形成，阻止腫瘤生長或轉移6。惡性腫瘤風險多種維生素礦物質的缺乏可能增加多種慢病風險NP-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質四十年研究循證（認知、免疫衰老及慢性?。㎞P-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質（善存）四十年循證研究期刊：中華腫瘤雜志研究單位：北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等樣本量：

9、32,902例2012PHS II 期刊：JAMA研究單位：哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院等樣本量：14,641例2014期刊：Ophthalmology研究單位：哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院等樣本量：14,641例2015期 刊：J Bone Miner Metab 實用醫學雜志研究單位：中國醫學科學院腫瘤研究所 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院樣本量：3,318例 115例期刊：Am J Clin Nutr Alzheimers&Dementia Cancer研究單位：美國哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院 美國北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆維克森林大學醫學院;哈佛大學醫學院附屬布列根和婦女醫院

10、 北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等樣本量：21,442例 2,262例 3,318例期刊：Am J Clin Nutr Nutrients Cancer研究單位：美國哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院，美國哥倫比亞大學陶布阿爾茨海默病和大腦老化研究所 美國俄勒岡州立大學萊納斯鮑林研究所 北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等COSMOS -WebHagen1993林縣研究2022COSMOS-Mind林縣研究35年隨訪198220232024COSMOS-Clinic期刊：Am J Clin Nutr 研究單位：美國麻省總醫院和哈佛醫學院樣本量：573例,Meta-

11、分析5203例NP-CN-NOBR-24-000028多種維生素礦物質與認知的研究證據COSMOS-Mind研究(2022)COSMOS-Web研究 (2023)COSMOS-Clinic研究(2024)Meta Analysis薈萃分析（2024）NP-CN-NOBR-24-00002匯總3項COSMOS子研究，共5000名以上非重合受試者的薈萃分析發表時間：18th Jan,2024 期刊：The American Journal of Clinical Nutrition樣本量：573 研究單位：美國馬省總醫院，哈佛大學醫學院發表時間：24th May,2023 期刊：The Ameri

12、can Journal of Clinical Nutrition樣本量：3960 研究單位：美國哥倫比亞大學，哈佛大學醫學院發表時間：14th Sept,2022 期刊：Alzheimers&Dementia樣本量：2262 研究單位：溫斯頓-塞勒姆維克森林大學醫學院;，哈佛大學醫學院COSMOS 研究框架 XWebEye薈萃分析MindWebClinicCOSMOS16th Mar 2022，The American Journal of Clinical Nutrition每日補充MVM 4年不能降低總體癌癥發病率、總體心血管事件、心血管疾病死亡或全因死亡率；但可降低38%肺癌發生率樣本

13、量 21,442研究單位：哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院薈萃分析COSMOS 3項子研究：研究多種維生素礦物質與認知衰老NP-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質與認知衰老相關研究1COSMOS-Mind(2022)Baker LD,et al.Alzheimers Dement.2022 Sep 14.研究機構美國北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆維克森林大學醫學院;哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院研究材料支持美國銀善存，Haleon研究經費支持美國國立衛生研究院國家老齡化研究所一項大型、長期、隨機、對照試驗證明多種維生素礦物質對老年人群認知功能具有保護作用的首個證據NP-CN-NOB

14、R-24-00002COSMOS-Mind(2022)研究簡介Baker LD,et al.Alzheimers Dement.2022 Sep 14.受試者由COSMOS-Mind 研究中招募N=2,262，65歲，60%女性,40%男性第一組：N=571服用MVM和CE509例完成1年評估444例完成3年評估第3組：N=551服用MVM和CE-安慰劑515例完成1年評估442例完成3年評估第1組：N=587服用CE-安慰劑和MVM-安慰劑543例完成1年評估462例完成3年評估第2組：N=553 服用CE和MVM-安慰劑515例完成1年評估442例完成3年評估 評估每日服用可可提取物(CE

15、)和/或復合維生素礦物質(MVM)是否可以改善老年人認知功能研究目的研究設計 服用3年可可提取物(CE)綜合認知能力變化 服用3年復合維生素礦物質(MVM)綜合認知能力變化 執行功能和記憶綜合評分 認知能力下降風險較高的預先指定亞組的治療效果次要終點 大型、隨機、安慰劑對照、2x2析因試驗 每日服用可可提取物(CE)和/或復合維生素礦物質(MVM)*隨機分為通過電話/郵件進行基線和年度認知評估1.服用安慰劑組；2.服用可可提取物(CE)組；3.服用復合維生素礦物質(MVM)組；4.服用復合維生素礦物質(MVM)和可可提取物(CE)組主要終點*本研究使用的復合維生素礦物質為美國銀善存(Centr

16、um Silver)NP-CN-NOBR-24-00002COSMOS-Mind(2022)研究發現(一)3年多種維生素礦物質干預,綜合認知衰退速度減緩60%Baker LD,et al.Alzheimers Dement.2022 Sep 14.相較安慰劑組，服用多種維生素礦物質后，綜合認知能力評分顯著改善(平均z分數=0.07，95%CI:0.020.12;P=0.007)服用多種維生素礦物質3年期間，認知水平衰退延緩1.8年，等同于認知功能下降速度減緩60%CE對綜合認知能力無顯著影響(平均z分數=0.03，95%CI:-0.02,0.08;P=0.28)CE和MVM與安慰劑相比，綜合認

17、知評分變化CE組可可提取物(CE)維生素-礦物質(MVM)CE-安慰劑組MVM組MVM-安慰劑組干預時間(年)干預時間(年)*標繪值為平均標準化(z)分數(相對于基線)和95%置信區間自基線變化自基線變化0123-0.100.10.20.30.40123-0.100.10.20.30.4NP-CN-NOBR-24-00002Baker LD,et al.Alzheimers Dement.2022 Sep 14.多種維生素礦物質獲益在有CVD病史的受試者中似乎更顯著 (無CVD病史:0.06,95%CI:0.010.11;有CVD病史:0.14,95%CI:-0.02,0.31;交互作用P值=

18、0.01)基線時，無CVD病史受試者的綜合認知能力評分優于有CVD病史者(平均差異=0.22,95%CI:0.080.37;P=0.003)1年后，安慰劑組綜合認知能力評分下降，多種維生素礦物質組則相對改善根據有無CVD病史，MVM與安慰劑相比，綜合認知評分變化有CVD病史無CVD病史0123-0.100.10.20.30.40123-0.100.10.20.30.4干預時間(年)干預時間(年)標繪值為平均標準化(z)分數和95%置信區間MVM組MVM-安慰劑組MVM組MVM-安慰劑組自基線變化自基線變化COSMOS-Mind(2022)研究發現(二)亞組分析：多種維生素礦物質獲益在有心血管病

19、史的受試者中更為顯著NP-CN-NOBR-24-00002Baker LD,et al.Alzheimers Dement.2022 Sep 14.與安慰劑相比，多種維生素礦物質能同時顯著改善情景記憶和執行功能(平均z分數=0.06,95%CI:0.0020.13;P=0.04;平均z分數=0.06,95%CI:0.010.11;P=0.02)MVM與安慰劑相比，綜合情景記憶和綜合執行功能評分變化干預時間(年)干預時間(年)自基線變化自基線變化*標繪值為平均標準化(z)分數和95%置信區間情景記憶執行功能0123-0.100.10.20.30.40123-0.100.10.20.30.4*MV

20、M組MVM-安慰劑組MVM組MVM-安慰劑組COSMOS-Mind(2022)研究發現(三)多種維生素礦物質同時顯著改善情景記憶和執行功能NP-CN-NOBR-24-00002Cosmos-Mind提供了大樣本、長期、隨機對照試驗的第一個證據，表明每天使用安全易得且相對低成本的復合維生素礦物質(MVM)補充劑，有可能改善或保護老年女性和男性的認知功能這項工作可能最終對改善或保護老年人認知功能的護理標準具有重要的公共衛生意義未來，需要進行更多的試驗，在更具代表性的隊列研究中進一步證實這些發現，并探索認知獲益的潛在機制COSMOS-Mind(2022)研究結論與啟示NP-CN-NOBR-24-00

21、002Yeung LK,et al.Am J Clin Nutr.2023 Jul;118(1):273-282.研究機構美國哥倫比亞大學陶布阿爾茨海默病和大腦老化研究所，哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院研究材料支持美國銀善存,Haleon 研究經費支持Mars Edge另一項采用不同方法的獨立、大型、長期、雙盲、隨機對照研究再次顯示：與安慰劑相比，多種維生素礦物質具有顯著獲益，可改善老年人記憶力多種維生素礦物質與認知衰老相關研究2COSMOS-Web(2023)NP-CN-NOBR-24-00002COSMOS-Web(2023)研究簡介Yeung LK,et al.Am J Clin Nu

22、tr.2023 Jul;118(1):273-282.研究目標研究每日補充多種維生素礦物質對老年人記憶的影響研究設計大型、隨機、安慰劑對照研究。3562名老年人每日接受MVM*或安慰劑治療每年用一組在線神經心理學測試進行評估(包括采用對海馬功能最敏感和特異的ModRey即時回憶試驗）為期3年主要終點1年后情景記憶的變化次要終點1）3年內情景記憶的變化；2）3年內新物體識別和執行功能的神經心理學任務表現的變化選取來自COSMOS研究的受試者（N=7494）2470名受試者拒絕參與618名受試者未完成基線評估446名受試者因不充分遵守規則而被排除在外隨機分組（N=3960）服用MVM（N=1962

23、）1758名受試者納入ITT隊列服用安慰劑（N=1998）1804名受試者納入ITT隊列86名受試者1年時失訪214名受試者2年時失訪283名受試者3年時失訪81名受試者1年時失訪238名受試者2年時失訪326名受試者3年時失訪1672名受試者在1年隨訪時接受評估分析1723名受試者在1年隨訪時接受評估分析*本研究使用的復合維生素礦物質為美國銀善存(Centrum Silver)NP-CN-NOBR-24-00002Yeung LK,et al.Am J Clin Nutr.2023 Jul;118(1):273-282.研究結果顯示：與安慰劑相比，1年后，每天補充復合維礦的參與者的即時回憶能

24、力顯著更佳(t(5889)=2.25,P=0.025)，并且這一改善作用在研究剩余的2年里仍然繼續保持(t(5889)=2.54,P=0.011)，改善效果相當于提高了3.1年記憶力補充MVM對次要結局無顯著影響對Modrey 即時回憶的平均改善變化COSMOS-Web(2023)研究發現(一)多種維生素礦物質補充1年后相當于提高了3.1年的記憶力NP-CN-NOBR-24-00002Yeung LK,et al.Am J Clin Nutr.2023 Jul;118(1):273-282.與無心血管疾病史（CVD）的受試者相比，有CVD史的受試者在1年隨訪時，補充復合維生素礦物質對即時回憶的

25、改善顯著高于安慰劑（t(5885)=2.60,P=0.009）。有心血管疾病史的受試者可能從補充MVM中獲益更多:CVD患者存在多種維生素和礦物質缺乏藥物-營養素相互作用影響營養狀況（如降壓藥物）COSMOS-Web(2023)研究發現(二)有CVD史的受試者補充多種維生素礦物質后，對即時回憶的改善更顯著NP-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質對認知獲益的可能機制Yeung LK,et al.Am J Clin Nutr.2023 Jul;118(1):273-282.血清25(OH)D、維生素B12和葉酸水平與安慰劑組相比增加海馬體中的特定受體：MVM對即時回憶的選擇性影響，一

26、種在正常認知衰老中特別容易受到影響的認知操作，提示可能的機制是通過海馬體中的微量營養素受體發揮作用維生素營養狀況對認知功能的影響：低維生素狀態，包括較低的維生素B12和維生素D狀態可能與認知能力下降有關COSMOS研究測量了一小部分受試者血液中特定的維生素濃度，結果顯示，補充MVM可提高血清25(OH)D、維生素B12和葉酸水平NP-CN-NOBR-24-00002COSMOS-Web(2023)研究結論與啟示補充多種維生素礦物質有望成為一種安全且具有可及性的方法，用以維持老年人的認知健康。在COSMOS-Web研究中，該效果相當于約3.1年的年齡相關記憶力改善COSMOS-Web對COMOS

27、-MIND研究中的發現提供了強有力的再次驗證：在平行和獨立的亞隊列中，發現多種維生素礦物質對記憶力改善以及在CVD病史受試者中的改善具有類似益處NP-CN-NOBR-24-00002Vyas CM,et al.Am J Clin Nutr.2024 Jan 18.doi:10.1016/j.ajcnut.2023.12.011研究機構美國麻省總醫院和哈佛醫學院研究材料支持美國銀善存，Haleon 提供研究經費支持美國國立衛生研究院（NIH），Mars Edge第3項大型、長期、雙盲、隨機、對照試驗，再次有力證明了多種維生素礦物質對老年人群的認知獲益，該研究側重于研究認知/記憶衰老多種維生素礦物

28、質與認知衰老相關研究3COSMOS-Clinic(2024)最新2024年1月18日發表NP-CN-NOBR-24-00002Vyas CM,et al.Am J Clin Nutr.2024 Jan 18.doi:10.1016/j.ajcnut.2023.12.011選取來自COSMOS研究的受試者（N=603）1名受試者拒絕認知評估29名受試者未完成所基線評估基線時完成所有神經心理學評估（N=573）服用MVM*（N=272）服用安慰劑（N=301）2年時完成所有神經心理學評估（N=492，232 vs.260）使用面對面、45分鐘詳細的神經心理學評估來測試MVM對認知功能變化的影響2年

29、隨訪中認知功能變化隨機分組MVM組安慰劑組調整平均差，SU(95%CI)N平均值(SE)N平均值(SE)主要終點：整體認知基線2720.02(0.03)301-0.01(0.03)第2年2320.19(0.03)2600.09(0.03)0.06(-0.003,0.13)次要終點：情景記憶基線2720.01(0.04)301-0.01(0.04)第2年2320.36(0.04)2600.23(0.04)0.12(0.002,0.23)研究發現，與安慰劑組相比，補充MVM的受試者在2年內的整體認知功能得到一定改善平均差=0.06 SU(95%CI:-0.003,0.13)，情景記憶能力發生顯著的

30、更有利的變化平均差=0.12 SU(95%CI:0.002,0.23)進一步分析發現，與對照組相比，補充2年MVM，相當于情景記憶衰老延緩4.8年SE:標準誤SU:標準差單位COSMOS-Web(2024)研究最新進展補充2年多種維生素礦物質，相當于記憶衰老延緩4.8年*研究中所使用的復合維生素礦物質為美國銀善存(Centrum Silver)NP-CN-NOBR-24-00002Vyas CM,et al.Am J Clin Nutr.2023 Dec 21:S0002-9165(23)66342-7.3項COSMOS研究的薈萃分析，顯示MVM對整體認知和情景記憶的獲益具有明確證據:-與安慰

31、劑組相比，MVM組在整體認知功能方面具有顯著的更有利的變化平均差=0.07 SU(95%CI:0.03,0.11)；p=0.0009，總體效應不存在異質性（p-異質性=0.88）無研究間方差（2=0%）；-情景記憶也具有顯著的更有利變化平均差=0.06 SU(95%CI:0.03,0.10)；p=0.0007 總體效應不存在異質性（p-異質性=0.61）無研究間方差（2=0%）每天補充多種維生素礦物質的受試者，在2-3年的時間里對整體認知功能的影響程度相當于將認知衰老延緩2年COSMOS研究（N=21442）COSMOS-Clinic（N=573）選擇3項COSMOS子研究的非重疊受試者COS

32、MOS-Web（N=2472）COSMOS-Mind（N=2158）納入薈萃分析（樣本量超過5000）評估MVM*對認知功能的影響3項研究的薈萃分析結果3項COSMOS子研究薈萃分析(2024發表)補充多種維生素礦物質2-3年里，相當于將認知衰老延緩2年*研究中所使用的復合維生素礦物質為美國銀善存(Centrum Silver)NP-CN-NOBR-24-00002整體認知和情景記憶被預先指定為本薈萃分析的共同主要終點，因為它們與年齡相關的認知衰退和ADRD相關。整體認知反映了跨越多個認知域的綜合認知能力；情景記憶隨著年齡的增長而下降，通常是阿爾茨海默病影響的主要認知域，也是導致癡呆癥的主要原

33、因ADRD：阿爾茨海默病和相關的癡呆癥 整體認知和情景記憶均與認知衰退和阿爾茨海默病相關癡呆癥有關 情景記憶是受阿爾茨海默病影響的主要認知功能 情景記憶下降也是癡呆癥的主要病因“整體認知”和“情景記憶”與認知衰老、阿爾茨海默病密切相關，也是腦衰老研究潛在的生物標志物整體認知和情景記憶的臨床意義NP-CN-NOBR-24-00002COSMOS-Mind,Web,Clinic 3項子研究及薈萃分析 研究結論與啟示對3項COSMOS子研究（均為大型、長期、隨機、對照研究，后2項為雙盲RCT；總樣本量5000）的薈萃分析，提供了明確證據，表明每天使用多種維生素礦物質對老年人的整體認知和記憶均有好處。

34、對整體認知的影響程度相當于將認知衰老減少2歲作者認為，該結果值得臨床指南委員會考慮推薦日常服用多種維生素礦物質，用于預防老年人群認知能力下降NP-CN-NOBR-24-0000227多種維生素礦物質與免疫/代謝的研究證據Hagen研究(2023)NP-CN-NOBR-24-00002Michels AJ,et al.Nutrients.2023 Jun 9;15(12):2691.一項聚焦影響健康狀況的指標而非檢查疾病相關結果的研究可能對代謝、免疫健康和潛在地降低衰老病理生理風險具有重要意義研究機構美國俄勒岡州立大學萊納斯鮑林研究所研究材料支持美國銀善存（男士）,Haleon 研究經費支持Pf

35、izer Consumer Healthcare(now Haleon)多種維生素礦物質與免疫、代謝相關研究Hagen 研究(2023)NP-CN-NOBR-24-00002Michels AJ,et al.Nutrients.2023 Jun 9;15(12):2691.研究目標確定每日MVM與安慰劑相比是否能改善血液微量營養素水平，以及營養狀況是否影響健康老年男性的代謝能量產生研究設計雙側、平行、隨機、雙盲研究每日服用MVM（銀善存男性配方）或安慰劑，隨機分為2組主要終點從基線到至少6個月時，MVM或安慰劑組中血液微量營養素生物標志物的變化次要終點單核細胞中的基礎耗氧量（作為細胞代謝的指標

36、）可進行資格評估的受試者（N=63）排除人數（n=22）一般篩查排除（n=16）未通過現場健康評估（n=6）隨機分組（N=41）男性，年齡67歲服用MVM（N=20）接受干預（N=19）未接受并退出（N=1）服用安慰劑（N=21）接受干預（N=21）中斷干預（N=2）COVID問題（N=1）醫療原因（N=1）中斷干預（N=3）COVID問題（N=2）移走（N=1）17名受試者接受評估分析18名受試者接受評估分析Hagen研究簡介*研究中所使用的復合維生素礦物質為美國銀善存男片 NP-CN-NOBR-24-00002Hagen研究：主要研究發現Michels AJ,et al.Nutrients

37、.2023 Jun 9;15(12):2691.細胞耗氧量補充多種維生素礦物質可防止單核細胞O2 消耗率下降（P=0.89）。在安慰劑組，13名受試者中有10例細胞O2消耗下降（P=0.02）基礎耗氧率也表現為類似的變化健康老年人血液中的維礦濃度補充多種維生素礦物質可改善磷酸吡哆醛、骨化二醇、-生育酚和-胡蘿卜素的血藥濃度，安慰劑組普遍表現出血液維生素濃度下降和維生素狀態不理想的患病率增加補充多種維生素礦物質不會顯著影響血液中的礦物質濃度，例如Ca、Cu、Fe、Mg和Zn等NP-CN-NOBR-24-00002Hagen研究結論與啟示參考文獻：該研究關注更基本的問題，即多種維生素礦物質如何影響

38、一組無明顯并發癥的健康老年男性（65歲）的微量營養素狀況此外，與以前的報告不同，該研究沒有檢查與疾病相關的結果。相反，目前的研究聚焦于健康狀況的標志物，即代謝指標（細胞O2消耗），其改善可能降低衰老的病理生理學風險與其他側重于健康狀況其他標志的研究(例如認知健康；血漿同型半胱氨酸水平)相結合，這些基礎工作將有助于闡明多種維生素礦物質補充劑作為一種干預慢性衰老疾病的作用NP-CN-NOBR-24-0000232多種維生素礦物質與癌癥的研究證據美國醫師健康研究II(2012)中美林縣研究35年隨訪(2022)NP-CN-NOBR-24-00002多種維生素礦物質與癌癥相關研究1醫師健康研究II(P

39、HS II)(2012)大型、隨機、雙盲、安慰劑對照、研究14,641例 50歲的美國男性醫生干預周期 1997.07 2011.06，中位干預隨訪 11.2 年每日1片復合維礦（美國銀善存）,400 IU Vit E,500mg Vit C,50mg-胡蘿卜素或安慰劑研究目的主要終點次要終點確定長期補充多種維生素是否能降低男性發生總體和特定部位癌癥事件的風險研究設計總體癌癥事件風險（不包括非黑色素瘤皮膚癌），主要心血管事件（復合終點，包括非致死性心肌梗死(MI)、非致死性卒中和致死性CVD）前列腺癌、結直腸癌和其他特定部位癌癥事件風險、眼科疾病、認知功能Gaziano JM.et al.JA

40、MA.2012 Nov 14;308(18):1871-80.NP-CN-NOBR-24-00002PHS II 研究(2012)結果（一）每日服用多種維生素礦物質的男性，總體癌癥發病風險降低8%相較安慰劑組，每日服用復合維礦組 總體癌癥發病風險顯著8%剔除前列腺癌后，總體癌癥發生風險顯著12%總上皮細胞癌發病風險顯著8%-主要心血管事件組間無顯著差異兩組受試者發生不同類型癌癥事件的數量1290641115813797151244040080012001600總體癌癥事件除前列腺癌外的總癌癥事件總上皮細胞癌事件事件數（個）多種維生素組安慰劑組P=0.044P=0.042P=0.023風險降低8

41、%風險降低8%風險降低12%NP-CN-NOBR-24-00002PHS II 研究(2012)結果（二）亞組分析：基線癌癥史男性服用多種維生素礦物質，總體癌癥發生風險降低27%對入組時有癌癥史受試者進行分析，服用復合維礦組 總體癌癥風險顯著27%總上皮細胞癌風險顯著34%基線有癌癥史的兩組患者發生不同類型癌癥事件的數量04080120160總體癌癥事件總上皮細胞癌事件多種維生素組安慰劑組P=0.022P=0.004風險降低27%風險降低34%NP-CN-NOBR-24-000021.Wang SM,et al.J Natl Cancer Inst.2018 Nov 1;110(11):122

42、9-1238.2.Fan JH,et al.Cancer.2022 Aug 1;128(15):2939-2948重增試驗一般人群試驗干預組3片/天:1片-胡蘿卜素，2中MVM（善存）*對照組：安慰劑干預組2片/天：-胡蘿卜素，VMS 7選1*對照組：安慰劑N=3318,40-69歲N=29584,40-69歲干預時長：6年最近出版的隨訪時長：35年干預時長:5年3個月最近發表的隨訪時長:25年*研究中所使用的MVM為美國善存*營養素A、B、C、D的四種組合。部分析因設計將干預分為8組：AB、AC、AD、BC、BD、CD、ABCD和安慰劑A：視黃醇+鋅，B：核黃素+煙酸，C：抗壞血酸+鉬，D：

43、-胡蘿卜素+硒+-生育酚35年隨訪結果:在年輕男性（55歲）亞組中，接受多種維生素礦物質補充劑的受試者食管癌/賁門癌死亡率降低24%（HR 0.76，95%CI:0.58-0.99）25年隨訪結果:在年輕參與者（55歲）的亞組中，接受A組合補充的受試者非上消化道癌癥死亡率降低20%（HR 0.80，95%CI:0.69-0.92）。林縣研究研究啟示：早期MVM干預的意義也可能適用于癌癥預防多種維生素礦物質與癌癥相關研究2林縣研究35年隨訪研究進展（2022發表）NP-CN-NOBR-24-00002OConnor EA,et al.JAMA.2022 Jun 21;327(23):2334-2

44、347.研究背景：在美國，心血管疾病和癌癥是導致死亡的兩大主要原因。維生素礦物質補充劑被認為是這兩種疾病一級預防的手段之一。本報告旨在回顧最新證據，評估維生素礦物質補充對沒有維生素礦物質缺乏的健康成年人的風險與獲益。報告共納入 84 項研究(n=739,803)，分析了四類證據：1）補充多種維生素礦物質的益處 2）補充多種維生素礦物質的危害 3)單一營養素或功能相似維礦組合的益處 4）單一營養素或功能相似維礦組合的危害。結果顯示：維生素礦物質補充劑在預防癌癥、心血管疾病和死亡方面幾乎沒有益處，唯一例外的是多種維生素礦物質在癌癥預防方面有微弱獲益（OR 0.93 95%CI，0.87-0.99；

45、4 項 RCT n=48,859)多種維生素礦物質與癌癥相關研究報告3USPSTF(2022發布于JAMA)：多種維生素礦物質在癌癥預防方面有微弱獲益，單一維生素礦物質沒有顯示出對慢病預防的任何益處NP-CN-NOBR-24-00002僅供HALEON內部使用多種維生素礦物質循證研究，仍在持續期刊：中華腫瘤雜志研究單位：北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等樣本量：32,902例2012PHS II 期刊：JAMA研究單位：哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院等樣本量：14,641例2014期刊：Ophthalmology研究單位：哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院等樣本量：14,641

46、例2015期 刊：J Bone Miner Metab 實用醫學雜志研究單位：中國醫學科學院腫瘤研究所 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院樣本量：3,318例 115例期刊：Am J Clin Nutr Alzheimers&Dementia Cancer研究單位：美國哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院 美國北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆維克森林大學醫學院;哈佛大學醫學院附屬布列根和婦女醫院 北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等樣本量：21,442例 2,262例 3,318例期刊：Am J Clin Nutr Nutrients Cancer研究單位：美國哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院，美國哥倫比亞大學陶布阿爾茨海默病和大腦老化研究所 美國俄勒岡州立大學萊納斯鮑林研究所 北京中國醫學科學院腫瘤研究所，美國國立癌癥研究所等COSMOS -WebHagen1993林縣研究2022COSMOS-Mind林縣研究35年隨訪198220232024COSMOS-Clinic期刊：Am J Clin Nutr 研究單位：美國麻省總醫院和哈佛醫學院樣本量：573例,Meta-分析5203例NP-CN-NOBR-24-00002THANK YOU謝謝聆聽NP-CN-NOBR-24-00002