華夏基石：2018中國創新藥產業發展白皮書(146頁).pdf

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1、中國創新藥產業發展白皮書(2018) 厚積薄發靜待花開 華夏基石產業服務集團 醫療健康行業研究部 2018年12月 華夏基石版權所有 前言 研究背景： 隨著醫改向縱深推進，“兩票制”，“仿制藥一致性評價”，“醫?？刭M”，“限制輔助性用藥”等影響醫藥行業的重磅政策不斷出臺。特別是近期 開展的“帶量采購”政策，使傳統營銷驅動的仿制藥企業面臨巨大的生存壓力，過去醫藥產業粗放式發展的紅利期已基本結束，創新驅動的 “產品為王”時代即將到來，產業轉型升級成為必然趨勢。 研究目的： 創新藥已成為醫療健康行業最熱門的話題。從政策的改革和鼓勵，企業的意識覺醒和投入，海外人才的大量回流，生物技術的日新月異， 資本

2、的關注和追捧，整個醫療健康行業氛圍都在為創新鋪路。研究過程中我們發現，市場同類研究報告多側重創新藥宏觀層面政策解讀， 產業綜述和創新藥企業估值等。本報告從中觀和微觀層面對4個細分領域創新藥注冊申報情況，龍頭企業產品管線布局情況和創新藥研發成 本和銷售情況進行深度研究，以期給創新藥研發企業、投資機構和政府產業部門提供更具價值的參考。 研究內容： 本報告在第一部分對創新藥行業宏觀概況進行分析，包括創新藥界定和分類，創新藥發展歷程，產業鏈條，創新藥參與主體，研發投入， 投融資情況和估值原則等。報告第二到第五部分分別對細分領域的化學藥，抗體藥，細胞治療藥和中藥的注冊申報情況，代表性創新藥產 品研發和銷

3、售情況，重點企業產品管線布局情況和發展環境，機遇，挑戰及趨勢進行分析。 1 創新藥注冊申報洞察 2 我國化學藥申報種類結構調整。 新藥IND申請量占全年注冊種類數量比例從2011年的4.54%上升到2017年的16.5%。 1.1類化學新藥申報數量快速增長，漸入產品收獲期。 臨床申報數量從2010年21個增長到2017年100個。已有21個上市，31個在NDA階段，46項在臨床3期。 新藥臨床IND獲批率穩中有升，NDA批準率正在恢復。 IND獲批率在74%-88%之間，NDA獲批率受2015年臨床數據核查嚴重下滑，2017年已恢復到48%。 我國化學新藥創新程度正在逐漸提高。 獲批多數為me

4、-too仿創為主，后期me-better，best-in-class和first-in-class逐漸增多。 我國化學新藥研發水平與美國差距較大。 2002年至今，本土批準上市21個1.1類化學創新藥，而美國2007-2017年間，共批準266個。 我國化學創新藥國際化開始起步。 恒瑞醫藥，百濟神州等已開啟新藥國際化步伐，已有產品FDA申報到臨床3期。 我國抗體新藥臨床申報企業數量和產品數量快速增長。 近年我國創新抗體藥申報數量和申報企業數量呈井噴式增長，呈現小和散的狀態。 我國抗體新藥生產申報逐漸進入收獲期。 已有不少1類創新抗體藥物進入了報產和臨床3期，熱門靶點PD-1抗體已有4家進入了報

5、產階段。 美國批準抗體新藥在國內獲批較少。 FDA獲批抗體藥超70個，而進口在國內上市比例很低，不到20個。但2018年以來進口速度明顯加快。 我國抗體新藥申報靶點集中。 原創研發的產品占比并不高，多數為熱門靶點跟進，如PD-1、VEGF， TNF-和HER2等，存在高水平重 復的風險。 我國抗體新藥申報適應癥集中。 我國創新抗體類藥品申報的適應癥超60%的集中于抗腫瘤領域，顯著高于全球和美國。 我國抗體藥物研發處于初級階段，獲批產品技術先進性不夠。 目前獲批的10個新藥中有4個鼠源單抗，4個融合蛋白產品。 化 學 藥 抗 體 藥 我國在CAR-T領域與美國同處于第一梯隊。 我國按照藥品進行臨

6、床申報的產品已達30個，另外還有大量按照非注冊形式進行臨床研究。 CAR-T申報產品靶點和適應癥過于集中。 30個CAR-T產品中，CD19為靶點的產品有23項，BCMA為靶點的產品有3項。適應癥多數為血液腫 瘤和淋巴瘤。 CAR-T產業雖受追捧關注，但進程緩慢。 我國CAR-T在監管，申報資料，產業化經驗，cGMP工廠建設等方面都需探索積累。 我國干細胞治療產品采取雙線監管。 國家藥監局已受理5項按照1類生物藥申報干細胞產品，2016-2018年衛計委備案34項臨床試驗。 干細胞應用臨床試驗適應癥覆蓋廣泛。 包括糖尿病，自身免疫疾病，心臟病，肺部疾病，眼部疾病和神經疾病等。 干細胞治療領域產

7、業化進程相比歐美滯后。 國內尚無產品上市，而歐美國家已有約10個產品上市。 細 胞 治 療 藥 中藥臨床申請總量和生產申請數量持續下降。 中藥新藥IND和NDA共占比17.4%。生產申報量從2011年30余個降低到2016-2017 年的基本沒有。 中藥IND批準率增加，NDA批準率呈向下趨勢。 IND批準率從2012年20-30%升高到60-70%，但NDA批準率從20%左右下滑到近年的10%。 中藥新藥品種申請的劑型以顆粒劑，膠囊和片劑為主。 顆粒劑，膠囊和片劑3 個劑型占到總申請數量的 75. 98% 。 1類中藥申報量少且分散。 2007-2017年中藥1類新藥注冊申報臨床的品種數量共

8、計27個，申報單位分散。 5類中藥申報臨床和生產的數量都大幅減少。 2013-2014年最多達到10個左右之后，近年明顯減少。 6類中藥新藥申報相對較多。 在 1-6 類的中藥新藥申請品種中，6 類申請數量最多，達434件，占全部申請品種數量的69.1%。 中 藥 創新藥企業洞察 化學藥企業 A股按申萬醫藥生物分類，化學藥上市公 司共89家，研發投入超2億元的公司共17 家，超1億元的31家。 從1.1類化學創新藥品種數量來看，國內產 品臨床申報數量TOP3是恒瑞醫藥，正大天 晴和豪森藥業，此外東陽光藥業，百濟神 州，軒竹醫藥和上海醫藥申報數量也超過 了10個。 恒瑞醫藥已有3個1.1類化學創

9、新藥成功上 市，3個目前處于NDA狀態，5個處于臨床3 期，5個處于臨床2期，產品領域主要包括 抗腫瘤、麻醉、糖尿病和心血管疾病等。 正大天晴已有1個1.1類化學創新藥上市， 臨床在研1類化學創新藥還有23個，治療領 域主要覆蓋抗腫瘤和抗感染性疾病。 東陽光藥業，近年來發展勢頭迅猛，1.1類 創新化學藥在研品種18個，擁有抗感染國 家重點實驗室。重點布局丙肝、乙肝和抗 腫瘤新藥等市場需求廣泛的產品，也有1類 創新藥產品進行FDA申報。 抗體藥企業 從生物創新藥品種數量來看，國內產品臨 床申報數量TOP3是恒瑞醫藥，復星醫藥和 海正藥業，此外信達生物和康寧杰瑞產品 數量也超10個。 復宏漢霖是復

10、星醫藥旗下生物藥創新平 臺，目前生物類似物已有6個產品申報臨 床，其中一個產品NDA，3個正在進行3期 臨床。此外，5個1類創新新生物藥申報。 信達生物目前已經有5個1類生物藥申報臨 床，其中一個PD-1單抗已經報生產，另外5 個生物類似物申報臨床，其中的1個產品美 羅華類似物已報生產，另外2個生物類似物 處于臨床3期。 恒瑞醫藥從2015年申報1類抗體新藥，目 前，共有10個1類生物藥。適應癥包括抗腫 瘤，代謝病和骨質疏松。其中卡瑞利珠單 抗已申報生產。還有生物類似物申報。 海正藥業從2012年開始申報第一個單抗類 生物類似物，目前共計8個生物藥產品進行 臨床實驗，其中1個產品進入報產狀態。

11、 細胞治療藥企業 上海恒潤達生CAR-T項目在血液和淋巴瘤領 域布局了10個項目，其中2項已獲臨床批 準；實體瘤領域在研項目8個，其中2項目 完成驗證性臨床，將進行臨床注冊申報。 優卡迪布局了9個CAR-T細胞治療產品，其 中2項已批準臨床。在研項目適應癥既包括 血液腫瘤也包括實體瘤，靶點也較豐富， 包括了CD19，CD22，CD123，BAMA等。 科濟生物CAR-T在研產品管線包括5個品 種，對應多個適應癥，其中包括血液腫瘤 也包括實體瘤。靶點包括熱門的CD19，也 有針對實體瘤靶點GPC3 ，CLD 和GPC3 。 干細胞方面，國家藥監局已受理5個產品， 按照1類生物藥進行申報。包括漢氏

12、聯合， 西比曼，昂賽細胞，三有利和澤生物，羅 蓋肌母細胞。 衛計委備案34項干細胞臨床研究項目，實 施主體都為醫院。適應癥比較廣泛，包括 糖尿病皮膚修復，自身免疫疾病，關節 炎，心臟病，肺部疾病，眼部疾病和神經 疾病等。 中藥企業 A股按照申萬醫藥生物分類中，傳統中藥 上市公司合計70家，研發投入超1億元人民 幣的公司共以上19家，其中天力士和步長 制藥2017年研發投入超5億元。 天士力產品聚焦心腦血管、消化代謝、 抗 腫瘤三大治療領域。在研新藥包括14個6類 中藥新藥，7個1類化學新藥；11個1 類治 療用生物制品。 步長制藥產品涵蓋抗腫瘤和心血管等治療 領域。在研新藥包括3個6類中藥新藥

13、，3個 1類化學藥，2個1類治療用生物新藥。 白云山藥業的中藥研發管線主要進行已上 市品種再研究（消渴丸，滋腎育胎丸，牛 黃安宮丸）和2個5類新藥項目。無化學創 新藥研發，生物藥主要為治療型雙質粒 HBV DNA疫苗項目。 華潤三九中藥研發管線包括5 類中藥2 項， 6 類中藥 1 項，另外包括參附注射液、華 蟾素注射液、氣滯胃痛顆粒等中藥大品種 進行二次開發；另有1個1類化學藥在研。 無生物藥布局。 創新藥政策環境洞察 4 CFDA發布關于發布 化學藥品注冊分類改革 工作方案的公告，將 化藥新藥分為創新藥和 改良型新藥，將原來新 藥定義的“中國新”變成 了“全球性”，有利于促 進醫藥產業轉型

14、升級， 鼓勵新藥研究和創制。 國務院辦公廳關于印 發藥品上市許可持 有人制度試點方案的 通知 在北京、 天 津、上海等 10 個省 （市）開展藥品 MAH 制度試點，藥 品上市許可和生產許 可相分離，有利于促 進藥品創新、優化產 業資源配置等。 “十三五”國家戰略 新興產業規劃：形 成新一代信息技 術、高端制造、生 物醫藥、綠色低 碳、數字創意等5個 產值規模10萬億元 級的新支柱。 中辦-國發辦關于深化 審評審批制度改革鼓勵 藥品醫療器械創新的意 見：改革臨床試驗管 理；加快臨床急需藥品 審評速度；鼓勵創新； 全面實施上市許可持有 人制度；提升技術支撐 能力，全力為創新服 務。 還提到經典名

15、方類 中藥按照簡化標準審評 審批。 人社部門承諾，通 過談判的藥品按乙 類藥品納入管理和 醫保報銷，談判機 制將常態化，成為 高價創新藥醫保準 入的主要途徑。 港交所新制定的 上市規則 允 許尚未盈利和未有 收入的生物科技公 司在作出額外披露 及制定保障措施后 在主板上市。 CFDA發布細胞 治療產品研究與 評價技術指導原 則（試行）， 為免疫細胞治療 和干細胞治療按 照藥品途徑申報 打開了通路。 國務院機構改革方案公 布，原CFDA整合進入市 場監督管理總局，組建 國家藥品監管管理局 （由市場總局管理）， 單獨組建組建國家醫療 保障局。統一了藥品采 購，定價和支付權利。 2016年3月 20

16、16年5月 2016年12月 2017年6月 2017年12月2018年2月 2017年12月2017年10月 業界關注已久的4+7藥 品帶量采購政策公布， 這是醫保局組建后第一 次大手筆發揮其整合后 的采購職能，也是國內 藥品招標歷史上最大規 模的跨區域聯合采購。 這將極大的壓縮仿制藥 利潤空間，倒逼企業進 行創新。 2018年11月 證監會發行部開通 “獨角獸”綠色通道 對包括生物科技、 云計算在內的四個 行業的“獨角獸”， 立即向發行部報 告，符合相關規定 者可以實行“即報 即審”。 2018年7月 CFDA和國際人用藥 品注冊技術協調會 （ICH）同時宣 布，ICH正式批準 CFDA成

17、為其成員， 中國接軌國際最高 標準，將加快創新 藥進中國，也會加 快中國藥品走向世 界。 2017年9月 2018年3月 NMPA發布接受藥品境外臨 床試驗數據的技術指導原則， 對接受境外臨床試驗數據的適 用范圍、基本原則、完整性要 求、數據提交的技術要求以及 接受程度均給予明確。進口藥 品進入中國將會大大提速，進 口藥物國內外上市時間差越來 越短，中國企業未來將直面跨 國藥企的沖擊。 近年，政府部門出臺了多項鼓勵和促進創新藥研發，解決創新藥支付的政策，但也面臨著跨國藥企加速進入中國的激烈競爭。 以新藥上市數來衡量，中國目前處于第三梯 隊，對全球創新的貢獻大約為2%，與第一梯 隊的美國（約 6

18、0%）和第二梯隊的國家（日 韓和西歐）仍有很大差距。預計到到 2030 年，以研發出的“新活躍成分”計算，中國對 全球醫藥創新的貢獻將進入第二梯隊。 目前中國醫藥企業研發投入總量和比例都遠 低于國際跨國藥企。預計未來10年內，我國 將涌現一批市值超千億的創新藥公司，領先 企業研發費將超百億，研發占營收比例將逐 步提高到20%以上。 目前大量申報臨床的國產創新藥將逐漸進 入收獲期，預計3年后每年國產獲批化學創 新藥6-8個，生物創新藥4-6個，其中產生1- 2 個 First-in-Class 的原創新藥。同時，未來 十年將出現 6-8 個全球年銷量超過10 億美 元的重磅藥物。 國內技術領先的

19、企業已經開啟創新藥的國際 化步伐，預計未來10年內，我國將涌現一批 市值超千億的創新藥公司，領先企業研發費 將超百億，研發占營收比例將逐步提高到 20%以上。 由于醫藥行業高風險，長周期的特點，創新 藥研發成本巨大，且不斷增加，合作共贏成 為創新藥研發的趨勢。加之小型生物醫藥企 業國際研發能力不足，很多國內外醫藥企業 都選擇通過權益轉讓License-in引進或者共同 開發的模式，以減小風險和放大收益。 包括基因編輯，細胞免疫治療和單克隆抗體 等生物技術飛速發展，跨國制藥公司華人專 家大量回流創業，加之資本的追捧，良好的 市場前景和國家出臺新藥評審政策利好的刺 激，未來生物制品藥物申報量將繼續

20、快速增 長。 有豐富藥品研發經驗的跨國藥企華人專家大 量回流創業，備受投資機構歡迎，容易獲得 資金。未來初創的專業研發型小公司將成為 新藥發現的主力軍。 目前我國藥品批文仿制藥比例超95%。仿制 藥在處方藥銷售中的比例將逐步下降，預 計十年后處方藥中的仿制藥將從目前的 85%左右下降到 50%。 創新藥未來發展八大趨勢 創新藥開發的格局 短期內不會改變 中國藥企研發投入和 營收占比將大幅提升 中國創新藥即將 迎來收獲期 小公司將成為新藥 研發的主力軍 中國創新藥將 逐步實現國際化 未來十年后，中國創新藥 占市場比將超50% 生物制品藥物即將 迎來蓬勃發展 中國創新藥研發國際 合作將越來越頻繁

21、目錄 Contents 3 創新藥概況篇1 中藥創新藥篇5 化學創新藥篇2 4 抗體創新藥篇 細胞治療創新藥篇 6 藥物分類 藥物定義優點缺點發展現狀 小分子 主要是指化學合成藥物，通常分子量 小于1000的有機化合物 可口服；多作用機制； 成本低 不能作用于蛋白相 互作用; 選擇性低， 容易產生副作用 小分子化學藥物研究較早， 發展最成熟，目前占約70%的 市場，小分子靶向藥 大分子 主要包括多肽、蛋白質（包括抗體 藥）、聚糖與核酸類藥物，臨床上常 開發成抗體及疫苗。 特異性強，可以作用 于蛋白相互作用；副 作用小，開發成功率 高 不能口服，不能作 用于細胞內靶點； 成本高，不穩定 近20年

22、發展迅速，2017年全 球銷售額前十藥物中，有7個 為生物藥 細胞 治療 主要包括干細胞，免疫細胞（DC細胞， CIK細胞，DC-CIK細胞，NK細胞，T細 胞） 干細胞，腫瘤CART等 可以治療無藥可治的 疾病。具有治愈的潛 力 高成本；目前應用 有限；商業化途徑 不明 發展很快，美國已有2款治療 白血病的CAR-T產品上市，全 球有10多個干細胞產品上市， 國內外有大量CART細胞和干 細胞產品處于臨床階段 基因 治療 將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正 或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?， 以達到治療目的 CRISPR-Cas 9；siRNA Viruses等靶向基因而 具有治愈的潛力 高成本

23、；目前應用 有限；給藥困難 發展迅速，目前已有少數產 品上市 活體 微生物 主要指有活性的微生物，如雙歧三聯 活菌、雙歧桿菌活菌等 腸道菌等調節宿主代 謝，CNS，免疫等功能 目前應用有限；制 造和給藥，質量控 制困難 雙歧三聯活菌、雙歧桿菌活 菌已應用于治療腸道疾病。 其他治療方向的微生態藥物 目前處于起步階段。 按照注冊分類方式，藥品可分為化學藥，生物藥和中藥。其中生物藥包括抗體，細胞治療藥，疫苗，蛋白類激素等。 按照藥品形態分類可以分為小分子，大分子，細胞治療，基因治療和活體微生物。近二十年來，抗體藥物、細胞療法、基因治療、腸道菌活體藥 物等新藥物形式發展迅速。從市場份額來看，小分子仍是

24、占比最大，目前全球醫藥市場占有率約70%。未來會形成多種藥物形式共存的格局。 7 原料藥 制劑藥中藥飲片中藥制劑 抗 體 藥 血 液 制 品 疫 苗 細 胞 治 療 基 因 治 療 干 擾 素 激 素 酶 細 胞 因 子 藥品 化學藥生物藥中藥 化學新藥與創新藥界定 2007年藥品注冊管理辦法界定： 新藥，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。 2016 年 3 月發布的關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告( 2016 年第 51 號) 將化藥新藥分為創新藥和改良型新藥： 創新藥是指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品; 改良型新藥是在已上市活性成分的物質基礎上，

25、對結構、劑型、給藥途徑、適應證 等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。 對新藥的定義從“中國新”提升至“全球新”。 化學藥分類調整的背景： 國產仿制藥注冊比重較大， 重復申報現象突出， 注冊申請積壓嚴重， 醫藥企業創新研發能力不足。 化學藥分類調整的目的： 促進醫藥產業轉型升級， 提高藥品質量， 解決注冊申請積壓， 鼓勵新藥研究和創制。 8 化藥注冊分類改革新藥界定變化明顯，注重創新型和臨床價值 化學藥品注冊分類調整的變化： 分類依據改變，注重臨床價值 新藥的范圍縮小，門檻提高 仿制藥的范圍擴大，研發難度提高 進口藥品不再享受新藥待遇 多組分化合物不再扶持 首仿品種“新藥監測期+ 招標檔期”

26、紅利消失 新注冊分類新分類包含的情形新監測期 07版 注冊分類 07版 監測期 1類，境內外均未 上市的創新藥 含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，具有臨床 價值的原料藥及其制劑 5年 1.1類 1.2類 5年 5年 2類，境內外均未 上市的改良型新 藥 2.1 含有用拆分或合成等方法制得的已知活性成分的光學異 構體，或對已知活性成分成鹽（或包含氫鍵或配位鍵的 鹽），或改變已知鹽類活性成分的酸根，堿基或金屬元素， 或形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、整合物或包含 物），且具有明顯臨床優勢的原料藥及其制劑 3年 1.3類 4類 5年 3年 2.2 含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統

27、），新 處方工藝，新給藥途徑，且具有明顯臨床優勢的制劑 4年 2類 5類 4年 3年 2.3 含有已知活性成分的新復方制劑，且具明顯臨床優勢4年1.5類4年 2.4 含有已知活性成分的新適應癥的制劑3年1.6類 3類，仿制境外上 市但境內未上市 的原研藥品的藥 品 具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規格、適應癥、 給藥途徑和用法用量的原料藥及制劑 3.1類 3.2類 3.3類 3.4類 4年 3年 3年 4類，仿制境內已 上市原研藥品的 藥品 具有與原研藥相同的活性成分，劑型，規格，適應癥，給 藥系統和用法用量的原料藥及其制劑 6類 5類，境外上市的 藥品申請在境內 上市 5.1 境外上市的

28、原研藥品申請在境內上市 5.2 境外上市的非原研藥品申請在境內上市 9 生物藥注冊分類與創新藥界定（1類為新藥） 分類界定分類界定 1類未在國內外上市銷售的生物制品9類 與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸 位點突變、缺失，因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物 進行化學修飾等） 2類單克隆抗體10類與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等） 3類基因治療、體細胞治療及其制品11類 首次采用DNA重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織 提取或者發酵技術等） 4類變態反應原制品12類 國內外尚未上市銷售的

29、由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為 全身給藥的制品 5類 由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備 的具有生物活性的多組份制品 13類 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品 6類由已上市銷售生物制品組成新的復方制品14類改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項） 7類已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品15類已有國家藥品標準的生物制品 8類含未經批準菌種制備的微生態制品 10 修訂中的中華人民共和國藥品管理法修正案和藥品注冊管理辦法（修訂稿）將生物藥分為創新藥、改良新藥和生物類似物三大類。 中藥注冊分類與新藥界定 分類界定說明 1類 未在國內上市

30、銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的 有效成份及其制劑。 是指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成份及其制劑， 其單一成份的含量應當占總提取物的90%以上。 2類新發現的藥材及其制劑。 是指未被國家藥品標準或省、自治區、直轄市地方藥材規范（統稱“法定標準”）收載的藥材及其 制劑。 3類新的中藥材代用品。 是指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態藥材的未被法定標準收載 的藥用物質。 4類藥材新的藥用部位及其制劑。是指具有法定標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。 5類 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的 有效部位及其制

31、劑。 是指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數類成份組成的有 效部位及其制劑，其有效部位含量應占提取物的50以上。 6類 未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。 6.1中藥復方制劑； 6.2天然藥物復方制劑； 6.3中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。 中藥復方制劑應在傳統醫藥理論指導下組方。主要包括：來源于古代經典名方的中藥復方制劑、 主治為證候的中藥復方制劑、主治為病證結合的中藥復方制劑等。 天然藥物復方制劑應在現代醫藥理論指導下組方，其適應癥用現代醫學術語表述。 中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑包括中藥和化學藥品，天然藥物和化學藥品，以及中 藥

32、、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。 7類改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。 8類改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。 9類仿制藥。是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。 2007年版的藥品注冊管理辦法將中藥注冊分別為9類，其中1-6類為新藥，7-8類按照新藥程序申報，正在修訂中的藥品注冊管理 辦法將重新界定分類，中藥、天然藥物注冊分類可分為：創新藥、改良性新藥、經典名方藥、同方類似藥和進口藥五類。 11 我國醫藥工業細分板塊營收與增速 3819.9 4240.35 46

33、14.21 5034.94991.7 5730.9 6303.71 6816.04 7534.7 8340.6 1259.4 1495.63 1699.94 1956.36 2165.3 5065 5806.46 6167.39 6697.05 5735.8 2381.4 2749.77 3164.16 3350.173311 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 2013年2014年2015年2016年2017年 2013-2017年醫藥工業細分板塊主營業務收入（億元） 化學藥品原料藥制造化學藥品制劑制造中藥飲片加工 中成藥制造生物藥品制造 20.3% 3

34、4.0% 8.8% 23.4% 13.5% 2017年醫藥工業細分板塊主營業務收入占比 化學藥品原料藥制造化學藥品制劑制造 中藥飲片加工中成藥制造 生物藥品制造 數據來源：國家工信部消費品工業司，發改委產業協調司，華夏基石 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 2013年2014年2015年2016年2017年 2013-2017年醫藥工業細分板塊增速（%） 化學藥品原料藥制造化學藥品制劑制造 中藥飲片加工中成藥制造 生物藥品制造 近年醫藥工業細分板塊中增速較快的為中藥飲片和化學藥原料制造，受到監管政策收緊，中藥注射劑下滑嚴重，中成藥制造增速較慢。 我國醫藥工業板塊

35、細分領域中，最大占比為化學藥品制劑，其次為中成藥制造和生物藥品。 12 2013-2016年醫藥工業營業收入數據由工信部消費品司發布，2017年由發改委產業協調司發布，統計口徑可能存在差異。 國內創新藥銷售占比格局推演 數據來源：國金證券，華夏基石 藥品大類分為廣義新藥（包括Novel 和 Me-too/better）、廣義仿 制藥（New Generic 和 Launched Generic）和中國特色藥品（如中 藥注射劑、部分輔助用藥等）。 未來創新藥的整體市場份額會逐漸提升，中短期內仿制和仿創仍 是主流。 長期來看，醫藥產業伴隨國際競爭升級， 原創藥所占 比重將會最大。 未來中藥注射劑和

36、輔助用藥市場份額將逐漸降低。 35%35% 15% 5% 40%40% 25% 15% 20% 15% 20% 10% 0% 2% 20% 25% 5% 8% 20% 45% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 2010年2016年2022年E2030年E 中國特色藥一般仿制藥首仿藥仿創藥（me-too/better）首創新藥 國內藥品銷售占比格局推演 13 新藥研發產業鏈-產業發展促進了分工細化 藥物發現CRO： 藥明康德、 康龍化成、 美迪西、 睿智化學 臨床實驗CRO： 泰格醫藥、 博濟醫藥 化學藥CMO： 合全醫藥、 凱萊英、 藥石科技、 九州藥業、 博騰股份 生

37、物藥CMO： 藥明生物 CSO企業： 康哲藥業、 億騰醫藥、 泰凌醫藥、 先鋒醫藥、 斯邁康、 眾佳 醫藥研發醫藥制造醫藥流通 醫療機構 患者/消費者 OTC藥品 新藥研發產業鏈 衍生 CRO企業 衍生 CMO企業 衍生 CSO企業 醫療 保險 藥物發現 化合物合成 合成工藝 制劑研究 化合物合成 藥物中間體 制劑生產 14 創新藥研發流程 2014 年發表于 Nature Biotechnology 的Clinical development success rates for investigational drugs中統計了從 2003 年到 2011 年的 7372 個原創新 藥在各個

38、階段的成功率。結果顯示，臨床 I 期成功率為 64.5%，臨床 II 期成功率為 32.4%，臨床 III 期成功率為 60.1%，上市申請成功率為83.2%，全 流程成功率為 10.4%。 Me too類新藥臨床II 期試驗的成功率遠高于原研新藥，風險主要在于臨床 III 期階段的頭對頭試驗，需要證明效果非劣于原研競品。 64.5% 32.4% 60.1% 83.2% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% phase 1phase2phase3NDA 臨床實驗各階段成功率 NDA/BLA 15 確定靶標 篩選化合

39、物 確定先導化合物 優化先導化合物 確定候選化合物 臨床前階段 臨床1期臨床2期臨床3期臨床4期 2-3年 1年 2年3年上市后開展 研發的臨床研究階段，費用占研發支出70% 研發的臨床前研究階段， 費用占研發支出比重30% 申請 上市 申請 臨床試驗 路徑1 2-3年2-3年 化合物研究階段 計算機輔助藥物設計路徑2 發 現 前 階 段 250種5種 1種獲FDA 批準藥物 1期2期3期 志愿者數量 20-100100-500 1000-5000 創新藥研發是一項高風險、高投入和高回報工作 包括合成工藝、提 取方法、理化性質 及純度、劑型、處 方篩選、制備工 藝、檢驗方法、質 量標準、穩定性

40、、 藥理、毒理、動物 藥代等。 調研、 整理 文獻 數據來源：Nature Review-Drug Discovery 一個創新藥（first-in-class）往往需要約十年時間，十億資金投入 創新藥往往“萬里成一”，屬于資本、技術和“運氣”密集型行業 200-300 種化合物 5000-10000 種化合物 5-10種 化合物 16 計算機藥物分子設計 或提取等途徑獲得的 新化學物質在特定藥 理模型篩選得到先導 化合物及系列類似 物，再進行定量構效 關系研究。（高通量 篩選、高內涵篩選、 虛擬篩選） 觀察人體對 新藥的耐受 程度和藥代 動力學 初步評價藥 物對目標適 應證患者的 治療作用和

41、 安全性 進一步驗證 藥物對目標 適應證患者 的治療作用 和安全性 藥物發現臨床前期臨床試驗FDA審核規模生產 1 跟蹤仿制階段 （1950s-1985） 我國處于缺醫少藥的狀 態，國家的藥企是以計 劃經濟模式，舉全國之 力滿足生命衛生安全最 基本要求。 仿制藥質量不高，產能過剩， 且加入WTO后不再能無償仿 制國外產品，新藥研究開始 轉入以新化學結構為主要目 標的階段。期間，有一批具 有自主知識產權的新藥研發 成功，但仍處于模仿創新層 面，大多數為國外已有新藥 的跟進，多為me-too或me- better等快速模仿創新品種。 國家政府層面多部門出臺政 策支持新藥研發，包括上市 許可人制度，

42、加快評審，臨 床機構備案，一致性評價等。 我國新藥研究將實現新的歷 史轉變，加強原始創新，從 “跟跑”向“并跑”和“領跑”跨越， 開創我國新藥研究的第三個 階段First in class階段。 中國藥物研發的發展歷程 2 新藥研發初期 （1985-2000） 3 新藥研發崛起 （2000-2015） 4 新藥研發爆發 （2015-2030） 國內企業還缺乏新藥研發 的意識和技術，新藥難進 入醫保，新藥研發政策缺 乏，導致新藥研發處于基 本停滯的狀態，產品以粗 放的仿制藥為主，成長出 了一批優秀企業，包括恒 瑞，海正，正大天晴等。 17 我國創新藥研發升級路線 第一步 首先從“仿制”轉型為 “

43、創新”，即從研制 “me-too”產品做起， 如恒瑞醫藥研制的艾 瑞昔布即是“me-too” 類藥物 第二步 研制“me-better”產品， 即在原 NCE 結構基礎上 進行二次創新，雖然有 結構上“仿”的特點，但 更具有其自身的獨特優 勢，比如貝達藥業的埃 克替尼、恒瑞醫藥的阿 帕替尼 第三步 研發“best-in-class” （BIC）產品，是“me- better”中更為高級的一 種，例如輝瑞的萬艾 可，其與一些系列化 合物同時被發現，但 最終只有其一個成 藥，這在當時就是BIC 第四步 研發“first-in-class”（FIC） 產品，即全新化合物，且 靶點也是新的，此類藥物

44、研發風險極高。 我國新藥研發已經啟動由單純仿制（1.0 版）向 me too 和專利引進（2.0 版）以及自主創新、與海外同步發展（3.0 版）升級通道。 首創藥（FIC）一般會占市場份額約80%左右，后面仿創藥物市場機會相對很少。 隨著進口藥品在國內上市時間差縮短甚至同步，國內Me too類創新藥的市場風險會大大增加。 需要有不同于原研藥的亮點，實現差異化的創新藥才有生存空間。 18 國內創新藥研發四大集群 大企業集群 創新性小公司集群 傳統藥企由仿制到創 新，逐步布局創新藥 領域 由單品種起步自主進 行創新藥的研發 深圳奧薩制藥 專業研發公司集群科研院所集群 跨國藥企工作經歷的創 始人通過

45、License-in和自 主研發方式研發創新藥 中科院上海藥物研究所 研究所和高校通過與企 業合作的方式聯合研發 創新藥 19 中國與全球創新藥企業研發投入及營業額占比 18.49 17.59 15.95 15.29 8.46 8.44 8.36 7.13 7.05 6.16 6.03 5.76 5.53 12.71% 10.70%8.30% 7.40%7.99% 5. 5.27% 6.54% 3.83% 3.90% 6.75% 3.99% 0.00% 2.00% 4.00% 6.00% 8.00% 10.00% 12.00% 14.00% 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 1

46、0.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 2017年中國A股和港股研發投入大于5億元公司研發投入 額 （億人民幣）及占營業額比例 研發投入研發投入占營業額比 中國創新藥企業在研發投入近年雖有增長，但總量和比例上都還不足?？鐕扑幑狙邪l投入數額大，占營收比例高。按照申萬行業分類，2017年 A股所有醫藥生物類公司的研發投入總和為320億元人民幣，不及1家跨國公司投入。 我國制藥企業數量仍有5000余家，相比美國200多家，呈現“亂、散、小”的行業特點，導致了中國藥企在研發方面的不足。 數據來源：wind，華夏基石 115.18 99.82 89.72 83.6 76

47、.57 64.11 61.83 59.15 57.7457.57 21.20% 24.90% 18.30% 23.10% 14.60% 30.90% 15.60% 45.50% 14.80% 25.60% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 0 20 40 60 80 100 120 140 2017 年度全球藥企研發投入10強企業研發投入額 （億美金）及占營業額比例 研發投入研發投入占營業額比 20 我國1.1類新藥臨床申請情況 15 13 21 24 29 49 62 74 76 100 10 6 14 13 19 27 23 24 26 62

48、 3 4 3 1 1 4 2 2 0 1 020406080100120140160180 2008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 化學藥生物制品中藥 1.1類化學藥注冊申報數量從2011-2016年保持高速增長，為1類新藥申報臨床的主要類別，2017年1類新藥申報量占比61.3% 生物制品注冊2013-2016年間申報數量基本保持穩定，2017年呈現爆發式增長，同比2016年增長2.4倍。 中藥1類新藥注冊申報持續低迷，每年申報量在0-4個。 數據來源：藥渡，華夏基石 21 22 生產風險 生產設備和工 藝水平

49、生產質量風險 原材料風險 技術風險 研發成功的不確定性 產品被替代和生命周 期風險 技術流失風險 資金風險 融資困難或選擇不當 資金供給非時效性 項目預算錯誤 通貨膨脹 利率匯率稅率的變動 管理風險 風險意識不夠 分工不合理 組織構架不合理 決策失誤 環境風險 醫藥產業政策 產品價格和支付管制 社會穩定性 知識產權保護 市場風險 市場接受能力 產品擴散速度 產品競爭情況 新藥研發主要 6 大類風險 不批準原因分析 安全性問題有效性問題 研究資料規范性和 真實性問題 研發立題問題 質量和工藝研究 問題 毒理學研究設計或 方法學存在問題，不 能提供充分的非臨床 安全性依據 已有的非臨床安全 性研究結果提示毒性 明顯，安全劑量范圍 狹窄 臨床試驗設計、方法 學或研究質量控制存 在問題， 無法評價 品種的安全性 已有的臨床研究數據 顯示不良反應嚴重， 可能的風險大于臨床 獲益 臨床前藥效學試驗設 計或方法學不合理， 無法提供非臨床有效 性依據; 已有的臨床前藥效學 研究結果顯示藥效作 用不理想( 有效性擔 憂) 臨床試驗設計、方法 學或研究質量控制存 在問題，無法評價品 種的有效性 已有的臨床研究數據 表明品種療效低，上 市價值不大 研究資料不規范， 原始記錄等欠完整 詳細，研究質量控 制差 研究資料存在真實 性問題，涉嫌