醫藥生物行業跟蹤報告：創新藥系列研究CAR-T迎來技術突破中國公司有望分享全球市場-20211102（15頁）.pdf

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1、實體瘤周圍形成的腫瘤微環境(TME)中包含著多種具有免疫抑制能力的細胞，例如調節性 T 細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)等，還過度表達 TGF、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的細胞因子。這些因素構成的免疫抑制環境能夠顯著降低 CAR-T 細胞的療效。一種設計策略是通過基因編輯使 CAR-T 細胞能夠分泌促進增殖的細胞因子 IL-7 和促進遷移的趨化因子CCL19/CCL21，從而增強CAR-T 細胞的增殖及向腫瘤組織浸潤的能力，以獲得持久療效。719 CAR-T：IL7 及CCL19 對淋巴器官中T 細胞區的維持具有重要作用。在小鼠中的實驗結果表明，719 CAR-T 能夠

2、消除小鼠的腫瘤，生存率達 100%，療效顯著優于普通CAR-T。當前 Noile-Immune 正在通過該策略開發多種自體或異體CAR-T，其合作伙伴包括武田制藥、Autolus、Adaptimmune 和傳奇生物。721 CAR-T：CCL21 能夠將 nave T 細胞及樹突狀細胞招募至T 細胞區，有助于抗原呈遞及T 細胞的激活，此外 CCL21 還具有抗血管生成的作用。臨床前研究表明，721 T細胞可以提高對小鼠實體瘤的治療效果。此外，即使不進行預處理化療，CycloCAR T 細胞也能強效抑制腫瘤生長，療效優于 719 CAR-T。當前科濟藥業利用該策略建立CycloCAR 平臺，正在

3、開發針對CLDN18.2、GPC3 和間皮素等多個不同靶點的CAR-T 細胞療法。腫瘤微環境中存在多種抑制 CAR-T 細胞抗腫瘤療效的細胞因子，例如 TGF。為進一步增強CAR-T 療效，正在研發多種針對TGF 的增強型CAR-T，包括在裝載顯性突變TGF受體以阻斷 CAR-T 細胞對TGF的應答，或利用CRISPR/Cas9 敲除TGFRII 基因。通過調節 Treg 細胞也能克服其對 CAR-T 細胞的抑制作用，例如改造靶向 EGFRvIII 的CAR-T 細胞分泌 EGFR 雙特異性T 細胞接合抗體(BiTE)，能夠增強 T 細胞和 Treg 的抗腫瘤作用，有望用于治療膠質母細胞瘤。傳

4、奇生物開發的 LB2102 是一款靶向 DLL3 的 CAR-T 療法。DLL3 是一種在小細胞肺癌(SCLC)和某些神經內分泌腫瘤中廣泛表達的潛在靶點。LB2102 使用了VHH 抗體技術和克服腫瘤微環境抑制因素的增強型 CAR-T 技術。它攜帶著兩個識別 DLL3 的 VHH 抗體片段，和一個能被腫瘤微環境中信號激活的跨膜蛋白。臨床前體內研究顯示，與傳統CAR-T 療法相比，LB2102 更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T 細胞和浸潤腫瘤的CAR-T 細胞數目都顯著提升。自體 CAR-T(autologous CAR-T)不是常規意義上的藥品，而是一種個性化治療技術，需要病人自身的 T 細胞在體外轉導-擴增-回輸，病人等待治療的時間長達 3 星期，而且部分病人不能產生合格的T 細胞導致治療無法進行。異體CAR-T(allogeneic CAR-T)，也即通用型CAR-T，對來自健康捐贈者的T 細胞進行改造。其生產成本更低，可靈活、多次給藥，使用、分發和存儲方式與抗體藥物類似。